1. 인체방어의개요 * 세포분자면역학제 6 판 1 장 - 학습목표 - 1) 면역학의역사와학문적발전을설명할수있어야한다. 2) 선천적방어를정의할수있어야한다. 3) 세포성면역과체액성면역을정의할수있어야한다. < 서론 > - 면역 (immunity) 이라는말의어원 면제되다 는의미의 immunitas라는라틴어에서유래함. 즉감염성질병으로부터보호한다는의미. - 면역계 (immune system) 는면역에관여하는세포와분자들에의해구성되는시스템으로, 감염성미생물에대한방어가주된기능이다. - 면역반응 (immune response) : 면역계가외래물질의침입에대해집합적이고협동적으로나타내는반응을말함. 하지만면역반응은비감염성외래물질에대해서도유발될수있다. - 면역학의역사 기원전 5세기경 : 아테네의투키디데스가역병 (plague) 이라는감염에대한면역을최초로언급 고대중국 : 천연두에서회복된환자의피부부스럼을어린이에게흡입시키는습관이있었음 1796년 : 에드워드제너가천연두에대한종두법발견 1800년 : 다산정약용의 마과회통 이라는책자에종두법의기록이나옴. 1879년 : 지석영에의해종두법시행 1960년대이후 : 면역학및관련분야눈부신발전 1980년 : WHO에서천연두박멸선언 ( 지구상에서박멸된첫번째질병 ) - Vaccine: 소 혹은 소에서부터 라는의미의라틴어 vaccinus 에서유래된말로, 제너의업적을기리기위해사용되고있음 ( 표1-1) I. 선천면역과적응면역 - 미생물에대한방어는초기의선천면역반응과후기의적응면역반응에의해매개된다. ( 그림 1-1, 표 1-2) - 선천면역 (innate immunity) 미생물에대한일련의초기반응을담당하는자연혹은본래면역작용으로, 미생물, 손상된세포산물, 반복된감염원에대해서반응한다. 감염이전에이미존재하던면역작용. 계통발생학적으로숙주방어의가장오래된면역체계 선천면역의필수성분 1 상피조직및상피관련장벽 : 항미생물물질등의화학적및물리적장벽 - 1 -
2 포식세포와자연살해 (NK) 세포 3 혈액단백질 : 보체계성분, 염증반응인자 4 사이토카인 : 선천면역세포의기능조절 - 적응면역 (adaptive immunity) 감염성인자에노출되어자극됨으로서특정미생물에대해유도되는면역작용으로, 침입원에대해특이성을나타내며동일미생물의반복적인노출에의해더강력한반응을나타낸다. 특이면역 (specific immunity): 특정한미생물혹은분자를구분하여특이적으로반응하는성질로, 강력한보호반응이경험에의해획득되므로획득면역 (acquired immunity) 이라고도한다. 항원 (antigen): 특이면역을유발하거나그반응의표적이되는외래물질 적응면역의성분 : 림프구와항체등이포함됨 - 많은병원성미생물의경우선천면역에저항할수있는능력을획득하고있어, 보다강력한기전이필요하 다. 미생물에대한선천면역반응은적응면역반응을자극하며적응면역에영향을미친다. II. 적응면역반응의유형 - 적응면역에는체액성면역 (humoral immunity) 과세포매개면역 (cell-mediated immunity) 라는두가지유형이있으며, 이들은각기다른면역계성분에의해매개되며각기다른유형의미생물을제거한다. ( 그림 1-2) - 체액성면역 B림프구혹은 B세포에의해생성되어혈액과점막분비물내에존재하는항체에의해매개되는반응으로, 항체는미생물항원을인식하여미생물의감염력을중화 (neutralization) 또는제거하는역할을한다. 분비형항체에의한체액성면역은세포외미생물및이로부터분비되는독소에대한주된방어기전이다. 항체는유형별로각기다른작동기전을활성화시킨다 : 포식작용유도, 염증매개자의방출촉발등 < 체액성면역의주요연구역사 > 1890년 : 폰베링과시바사부로키타사토는항디프테리아혈청의전달실험 ( 이입실험 ) 을통해항혈청에의한독소의중화작용을입증하고, 혈청내활성성분을항독소 (antitoxin) 라명명함. 1900년대초 : 칼랜드스타이너는독소에대한체액성면역반응을입증하고, 항체라는용어를도입 1900년대 : 폴에를리히는항원-항체반응의특이성에관한이론을발표 - 2 -
- 세포매개면역 T 림프구에의해매개되며, 바이러스나일부세균과같은세포내미생물을파괴하거나, 또는감염 의근원을제거하기위하여감염된세포를사멸시키는작용이다. < 세포매개면역의주요연구역사 > 1883년 : 엘리매치니코프는큰포식세포가불가사리유충을포식하는현상을통해숙주세포가면역반응의주된매개자라는세포성이론을주창 1990년대 : 암로스라이트경은혈청내인자들이미생물을둘러싸미생물의식균작용을증강시킨다는옵소닌화 (opsonization) 과정을관찰함 1950년대 : 조지매카니스는리스테리아감염방어실험에서세포성면역을입증함 - 능동면역 (active immunity) 과수동면역 (passive immunity) 능동면역 : 외래항원의노출에의해유발되는면역으로, 면역접종된개체가능동적으로면역반응을유도하여항원을제거하는작용 수동면역 : 특이적으로면역접종된개체의혈청이나림프구를다른개체에옮겨주게되면, 전달받은수용자는특정항원에노출된경험이없어도면역반응이유발되러항원과반응하게되는데, 이를수동면역이라한다. 이때혈청이나림프구를다른개체에전달하는것을입양전달 (adoptive transfer) 라한다. - 미생물성항원에대한면역반응은그항원과이전에접촉한경험이있는개체에서만측정가능하며, 반응을나타내는개체에대해서는 감작 (sensitized)' 되었다고하며, 그반응은 감수성 (sensitivity)' 의척도가되어임상적으로도감염의진단과예후판단에의미를갖는다. III. 적응면역반응의주요특성 - 외래항원에대한체액성및세포매개면역반응은여러기본적인특성을가지고있다 ( 표1-3) 1 특이성과다양성 : 면역반응은특정항원분자의구조적부위에대해특이적이며 ( 그림1-4), 각림프구에의해특이적으로인식되는항원부위를결정기 (determinant) 혹은에피토프 (epitope) 라부른다. 2 림프구레퍼토리 : 개체내림프구가갖는특이성의전체수를말하며, 면역계는 10 7 10 9 개의각기다른항원결정기를구분한다. 이특성에의해다양성이확보된다. 3 기억작용 : 항원에의한미감작림프구의자극은장기간생존할수있는기억세포의생성을유도하며, 이기억세포는항원제거에있어서미감작림프구에비해훨씬효율적이다. 4 클론확장 : 항원에노출된후림프구는세포의수가현저하게증가하는클론확장 (clonal expansion) 의특성을보인다. 5 전문화 : 면역계는각기다른미생물에대해독특하고특이적인반응을나타내는데, 이것을림프구의전문화 (specialization) 라한다. 6 위축과항상성 : 정상적인면역반응은항원자극후시간의경과에따라약해지며휴지기의상태로돌아가는항상성 (homeostasis) 의특성을갖는다. 이러한면역반응의위축 (contraction) 은항원에의해촉발 - 3 -
된반응이항원을제거하는기능을하며, 림프구의생존과활성화에필요한필수적인신호가제거되기때문에일어나게된다. ( 그림1-4) 7 자기에대한무반응성 ( 자기관용 ): 정상적인면역계는자기 (self) 와비자기 (non-self) 를인식하여반응하고, 이를제거하는능력을갖는다. 이때자기에대한무반응은관용 (tolerance) 라불리며여러기전에의해유지된다. 만일자기항원에대한면역반응이유발될경우, 자가면역질환 (autoimmune disease) 이초래된다. IV. 적응면역계의세포성분 - 면역계의주된세포는림프구, 항원제시세포 (antigen-presenting cell, APC), 그리고작동세포 (effector cell) 이다. - 림프구 림프구에는항원의인식방식과작동기능면에서독특한림프구하위집단이있다 ( 그림 1-5) B 림프구 : 항체를생산하는유일한세포이며, 세포표면과세포외항원을인식하여항체생성형질세포 (plasma cell) 로분화하여체액성면역의매개자로서기능한다. T 림프구 : 세포내미생물성항원을인식하며이들미생물혹은감염된세포를파괴하는기능을갖는다. T림프구는항원에대한제한된특이성을가지며, 이들은주조직적합성복합체 (major histocompatibility, MHC) 내유전자에의해부호화되어세포표면에발현된펩티드항원만을인식한다. T 림프구는기능적으로구별되는 3종류의세포군이있으며, 보조 (helper) T세포, 세포독성 (cytotoxic) 혹은세포용해성 T세포 (cytolytic T lymphocyte, CTL), 조절 T세포 (regulatory T cell) 등이있다. 보조 T세포는사이토카인분비가, CTL은바이러스나세포내미생물에감염된세포의제거가, 조절 T세포는면역반응을억제가주된기능이다. 세번째부류의림프구로서자연살해 (natural niller, NK) 세포가있으며, 이세포는바이러스및세포내미생물에대한선천면역에관여한다. 각기다른부류의림프구는 CD분자 라는표면단백질의발현에의해구별할수있다. - 항원제시세포 (APC) APC 는항원을포획하여특정림프구에제시함으로서적응면역을개시하고발달시키는세포이다. 가장고도로전문화된 APC 는수지상세포 (dendritic cell, DC) 이다. - 작동세포 작동세포는항원미생물을제거하는면역세포로서, 활성화 T 세포, 단핵포식세포, 그리고백혈구등 이각기다른면역반응에서작동세포로관여한다. - 4 -
V. 미생물에대한면역반응의개관 V-1) 미생물에대한초기선천면역반응 - 개체와그들의환경간의상호작용이많은부위, 즉피부, 위장관및호흡관의상피는미생물의침입을방지하는장벽으로기능한다. - 미생물이상피장벽을통과하여침입하는경우, 상피하조직내큰포식세포 ( 혹은다른포식백혈구 ) 가미생물과결합하고포식한후활성화된다. - 활성화된큰포식세포는포식된미생물제거를위해, 미생물을파괴하는반응성산소종 (reactive oxygen species, ROS) 및용해소체효소들을생산한다. 또한큰포식세포는사이토카인을분비하여백혈구의보충, 염증유발, 선천면역및적응면역의작동을조절한다. - 혈류로침입한미생물은선천면역에서가장중요한혈장단백질인보체의활성화를통해미생물을제거하는작용에의해용해및제거된다. 보체계활성화경로에는미생물표면과의상호작용에의해활성화되는대체경로와항체의매개에의해활성화되는고전경로등이있다. V-2) 적응면역반응 - 적응면역계는미생물과싸우기위해세가지의주된전략을사용한다. 1 분비형항체에의한반응 : 미생물과의결합에의한감염능력차단, 포식세포포식능력증강 2 포식세포에의한미생물포식과보조 T세포에의한포식세포살균능력증강 3 CTL에의한미생물감염세포파괴 - 미생물에대한적응면역은단계적으로발달되며, 각각의림프구는특정한반응에관여한다 ( 그림 1-6) V-3) 미생물성항원의포획및제시 - 적은양의항원을적은수의미감작림프구에전달하여특정림프구를항원특이적으로활성화시키기위해서는, 미생물을포획하여정확한부위에이들을집결시켜야한다. - 수지상세포 (DC) 는중요한항원제시세포로서, 포획된항원단백질을펩티드로분해하여이를 MHC분자와결합된형태로세포표면에발현시킨다. DC는미감작 T림프구가재순환하는배출림프절 (draining lymph node) 부위에상주하면서항원정보를 T세포에전달한다. 또한 DC는비장과같은다른림프조직에들어온미생물항원도제시한다. - 림프조직에들어온온전한미생물이나미생물성항원은본래의형태로특정의 B림프구에인식된다. V-4) 림프구에의한항원인식 - 많은수의항원에반응할수있는특이적인림프구는항원노출이전에이미존재하며, 항원이침입하게되면특정의세포들이선택적으로활성화하게되는데, 이를클론선택가설 (clonal selection hypothesis) 이라한다 ( 그림 1-7). V-5) 세포매개면역 : T 림프구의활성화와세포내미생물의제거 - CD4+ 보조 T 세포의초기반응중하나는 IL-2 를분비하는것인데, IL-2 는항원에의해활성화된림프구에 - 5 -
작용하여이들의증식 ( 클론확장 ) 을자극하는성장인자이다. 이들자손세포중일부는다른종류의사이토카인을분비하는작동세포로분화되거나, 감염부위나염증부위로이동하거나, 혹은활성화되어미생물을제거하는기능을수행한다. - CD4+ 보조 T세포계열의일부작동 T세포는인터페론-감마 (IFN-r) 를분비하는데, 이는큰포식세포를활성화하여항미생물인자의생산을촉진하여큰포식세포가감염성미생물을죽일수있도록돕는다. - 일부의 CD4+ 작동 T세포는 IgE라는항체생산을자극하는사이토카인을분비하여호산구라는백혈구를활성화시킴으로서, 포식되기에는너무큰기생충을죽이는작용을돕는다. - 활성화 CD8+ T세포는세포질내에미생물이은닉해있는감염세포를죽이는 CTL로분화되어, 감염의저장소를제거하는역할을한다. V-6) 체액성면역 : B림프구의활성화와세포외미생물의제거 - 다당류및지질항원은 B세포상의항원수용체분자와결합할수있는다수의동일한항원결정기를가지며, B세포의활성화과정을유도할수있다. 한편단백질항원에대한 B세포의반응은 CD4+ T세포로부터오는활성화신호를필요로한다. - B세포는단백질항원을포식하고펩티드로분해하여보조 T세포에항원정보를전달하는기능을하기도한다. - 항원자극을받은 B세포중일부는항체를생산하는항체분비형질세포 (plasma cell) 로분화되어항체를분비한다. 다당류및지질항원은주로 IgM 항체분비를자극하고, 단백질항원은보조 T세포의작용을통해 IgG, IgA, IgE 등의항체생산을유도한다. - 중쇄동형전환 (heavy chain class switching): 특이성은동일하나기능이다른항체를생산하는작용 - 친화력성숙 (affinity maturation): 보조 T세포가항원에대한친화력이증가된항체생산을자극하는과정. - 항체는미생물과결합하여미생물을 중화 하여감염을방지할수있다. - IgG 항체는미생물을둘러싸포식세포가미생물을포식하는것을도우며, IgG 및 IgM 항체는고전경로에의해보체계를활성화한다. 또한 IgG 항체는태반을통과하여신생아를보호하는기능을한다. - IgA 항체는점막상피에서분비되어호흡기, 소화기계의미생물을중화한다. V-7) 면역기억 - 림프구의초기활성화는장기간생존하는기억세포를생성하는데, 이는감염후수년동안생존할수있다 ( 면역접종의의의 ) - 6 -