백혈병 (Leukemia) (1) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 혈액암은인체에서가장성장속도가빠른혈액세포에서발생하는암이다. 그동안혈액암의치료에는화학 항암제를근간으로한항암화학요법이가장큰치료효과가있었다. 하지만최근 10 여년에걸쳐새로운치료 법이개발되면서현재조혈모세포이

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세윤 빈
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저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 혈액암은인체에서가장성장속도가빠른혈액세포에서발생하는암이다. 그동안혈액암의치료에는화학 항암제를근간으로한항암화학요법이가장큰치료효과가있었다. 하지만최근 10 여년에걸쳐새로운치료 법이개발되면서현재조혈모세포이식과함께표적항암제들도치료성적향상에크게기여하고있다.

1 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 혈액암은인체에서가장성장속도가빠른혈액세포에서발생하는암이다. 그동안혈액암의치료에는화학 항암제를근간으로한항암화학요법이가장큰치료효과가있었다. 하지만최근 10 여년에걸쳐새로운치료 법이개발되면서현재조혈모세포이식과함께표적항암제들도치료성적향상에크게기여하고있다. 혈액암중백혈병은혈액또는골수속에있는혈액세포 ( 특히백혈구 ) 가비정상적으로무한증식하는혈액종양의일종이다. 즉제대로성숙하지못한백혈구가대량으로혈액속에존재하는데, 이는정상적인백혈구세포의수를감소시켜면역기능은물론산소운반이나영양공급과같은기본적인혈액의기능을수행할수없게한다. 백혈병에는치명적인백혈병 ( 급성백혈병 ) 과서서히진행되어만성적이되는백혈병 ( 만성백혈병 ) 이있고, 다시골수성과림프구성으로구분한다. 따라서백혈병은급성골수성백혈병, 급성전골수구백혈병, 급성림프모 구백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병으로크게분류할수있다. 성인에서대표적으로발생하는백혈병은급성골수성백혈병과만성골수성백혈병이고급성림프구성백혈병은 드물게발생한다. 소아에서는급성림프구성백혈병이가장흔하게발생한다. 만성림프구성백혈병은우리나라 에서는서양에비해매우드물게발생한다. 백혈병의치료에는화학항암제, 표적항암제및조혈모세포이식등이주로사용된다. 화학항암제는암세포의각종대사경로에작용하여암세포에대하여세포독성이나성장억제효과를나타내는약제를총칭하며그작용기전과화학구조에따라세포독성항암제에는알킬화제, 항대사제, 식물성알칼로이드, topoisomerase 억제제, 항암성항생물질등으로분류할수있다. 이러한화학항암제의대부분을차지하는세포독성항암제는빠르게증식하는세포에작용하므로암세포 뿐아니라정상세포중빠르게성장하는세포에게도영향을주어부작용이흔하게발생한다. 이에비해

2 2/23 표적항암제는발암과정의특정표적인자만을선택적으로억제하여암세포를선택적으로공격하는치료제로 화학항암제보다부작용이적다. 조혈모세포이식은백혈병, 악성림프종, 다발성골수종등혈액암환자에게강력한항암화학요법또는전신 방사선요법을시행하여암세포는물론환자자신의정상조혈모세포까지모두제거한다음새로운조혈모 세포를이식해주는치료법이다. 이제까지불치병으로알려졌던백혈병은체계적인항암화학요법의시행, 표적항암제및면역항암제의개발 과조혈모세포이식의발달로인해완치가가능한병으로바꾸어지는시대로전환되고있다. 혈액 (Blood) 혈액은골수 (bone marrow) 에서만들어진후혈관을통해끊임없이순환하면서생명을지키고유지하는중요한역할을한다. 혈액은크게혈구 (blood cell) 와혈장 (plasma) 으로나누어진다. 혈구에는적혈구, 백혈구및혈소판으로이루어져있고혈장에는주로수분으로이루어져있으며생명유지에필수적인전해질, 혈액응고인자, 단백성분등도함께함유되어있다. 혈액은심장의박동에의해동맥, 모세혈관, 정맥을통해순환하면서체내모든세포와접촉하게된다. 폐는대기중의산소를공급받아이를필요로하는세포로전달하고신장에서는세포들로부터운반된노폐물 을제거하도록하는역할을한다. 물질의수송 1. 산소 (O 2 ) 의운반 혈액중적혈구 (red blood cell, erythrocyte) 는인체내에서 O 2 를필요로하는모든세포들에게 O 2 를운반해주는역할을한다. 적혈구내에는철 (iron) 성분을가지고있는헤모글로빈 (hemoglobin) 이들어있다. 이적혈구한개당약 3백만개정도의많은헤모글로빈이들어있으므로적혈구는 ' 헤모글로빈보따리 ' 라고할수있다. 이들은폐에서공기중의 O 2 를받아조직으로 1일에약 600l의 O 2 를운반해준다. 이는분압차에의해확산되어적혈구내헤모글로빈의 O 2 포화도가동맥혈의경우 96% 이고정맥혈의경우 64% 이다. 옥시헤모글로빈 (oxyhemoglobin) 은 O 2 와결합된헤모글로빈이며밝은붉은색을띤다. 옥시헤모글로빈을 가지고있는적혈구는동맥을통해각조직의세포들로가서산소를전해주고대신세포의노폐물중하나인

3 3/23 CO 2 를받아온다. CO 2 를받으면적혈구내의헤모글로빈은카복시헤모글로빈 (carboxyhemoglobin) 으로 변하고색깔도검붉게된다. 2. 영양분의운반 혈액은체내모든세포로 O 2 외에탄수화물, 단백질, 지질, 무기질등을공급한다. 이영양분들은소화작용을거쳐작은분자들로분해되어소장에있는혈관으로흡수되어간문맥 (portal vein) 을통해간으로이동된다. 간에서흡수된포도당의일부는 glycogen으로변환 저장되며나머지포도당은다른영양소와함께혈액을통해각조직에공급된다. 3. 노폐물의운반및체내 ph 조절 생체내의세포들은끊임없는대사과정을통하여에너지를얻으며이에따라부산물로서노폐물이생성된다. 혈액은포도당의산화부산물인 CO 2 와 lactic acid( 불완전연소시발생 ) 외에단백질산화부산물인암모니아, 지질산화부산물인케톤, 과산화지질등의대사노폐물외에필요이상의체내수분및전해질등을적절한배설장소로운반, 제거한다. CO 2 는폐정맥을통해폐로운반되어외부로배출되며, 암모니아는간에서독성이적은요소로변환되어 신동맥으로흘러가신장에서기타노폐물과함께배출된다. 조직에서생성된 O 2 는혈액내에서 H + 를생성 하게되며, 시간이흐름에따라 H + 이축적되면체액의 ph 가떨어진다. ph 의급격한변화는곧체내단백질 효소를변형시켜기능이크게떨어지는결과를초래하므로 H + 농도를조절해야한다. 혈액속에는다양한 혈장단백질과헤모글로빈외에다량의 HCO 3 - 이완충역할을하여 ph 를조절한다. 또한혈액은조직액과서로수분을교환하여조절하며혈장내단백질이나염분은혈액중의삼투압을 일정하게유지시킨다. 인체의체액량은체내의전해질함량에따라변화하는데, 혈액은이변화에따라신장 으로유입하는양이조절되기때문이다. 4. 호르몬의운반 호르몬은생존및항상성을유지하기위해내분비계통의조절을받는다. 즉화학물질인호르몬은내분비 기관인뇌하수체, 갑상선, 췌장등에서분비되어혈액을따라표적기관으로수송되어특정한생리학적반응 을일으켜서체내의변화를조절한다.

4 4/23 5. 적정체온의유지 혈액은조직에서생긴열을흡수하며폐, 피부등에서수분증발또는배설로인하여소모된체온차를 혈액이전신순환하면서균등하게조절한다. 면역 내제면역 (Innate immunity) 내제면역 ( 선천면역또는자연면역 ) 은비특이적인방법으로숙주가감염되지않도록방어하는면역세포의 작용으로특정의병원체를기억하지않고즉각적으로반응하는면역체계이다. 적응면역과는달리면역력이 장기간지속되지않으며포괄적인방법으로병원체를처리한다. 내재면역을담당하는세포에는과립구 (granulocyte), 단구 (monocyte), 비만세포 (mast cell), 수지상세포 (dendrocyte) 등이있다. 이중과립구는과산화효소 (peroxidase) 를가지고있어외부로부터침입해오는세균들로부터신체를보호한다. 과립구중의하나인호중구 (neutrophil) 는세균이인체에침입하는즉시그수가크게증가하며대식세포 (macrophage) 와함께다양한세균들의표면에있는공통성분을인지 결합하여식세포작용 (phagocytosis) 을하며생물학적활성물질인 cytokine을분비한다. 이 cytokine들은인근에있는혈관을확장시켜국소혈류를증가시키고체액의누출을증가시키는염증효과를나타내는한편근처의다른백혈구를불러오는역할을한다. 호산구 (eosinophil) 는피부나소화기관의내벽이나호흡기도의내벽과같이외부에접해있는부위에다량군집되어외부로부터체내로들어오는독성물질을해독하는역할을한다. 단구는혈관을돌아다니면서대식세포 (macrophage) 로분화하며백혈구중에서가장크고운동성이있어 병원체나독소가침입하면호중구와함께혈관밖으로빠져나가침입한병원체를식세포작용으로처리한다. 비만세포는위장관계나호흡기계의점막하부조직과피부의진피층과표피층바로아래결합조직에고 농도로존재한다. 이세포는외부에서병원체가침입하면즉시 histamine 을분비, 국소혈관들의투과성을 급속히높여서호중구와대식세포등이혈관밖에있는병원체로이동할수있도록도와준다. 적응면역 (Adaptive immunity) 적응면역 ( 후천면역또는획득면역 ) 은병원체또는항원에대한특이적반응으로면역기억 (immunological memory) 이가능한데, 체내친입한특정한병원체에대한 1 차적인반응 (primary response) 은 2 일 2 주정도 소요되며이후형성된면역기억으로인해동일한병원체가다시침입해왔을때에는보다강화된수준의 2 차

5 5/23 반응 (secondary response) 이일어나게된다. 적응면역을담당하는세포는림프구 (lymphocyte) 로 B 세포와 T 세포가있다. 성숙한림프구이전인미성숙림프구는지금까지항원과접촉하지않은림프구로서혈액과림프사이를순환하다가호중구나대식세포가제시하는항원을인지 접촉되면순환을멈추고림프아구 (lymphoblast) 로전환되면서성숙하기시작한다. 이때각미성숙림프구는병원체의여러표면분자들중오직한개의항원수용체의특이성만가지게된다. 따라서각림프구마다특이성이모두다르며수백만가지의다양한항원수용체특이성을가지게된다. 이어림프아구는거듭분열을계속하여수많은클론 (clone) 을형성하며효과세포 (effector cell) 로분화한다. 효과세포중 B 세포는항체를분비하고 T 세포는감염세포를파괴하거나면역계의다른세포들을활성화시키는역할을한다. 이효과세포들은더이상돌아다니지않고감염부위에있는호중구와대식세포가분비한 cytokines의신호를따라감염부위로이동한다. 시간이지나면서대부분의항원특이세포들은예정된프로그램에따라죽고 ( 세포자멸사, apoptosis), 일부만항원이사라진뒤에도기억세포 (memory cell) 로남게되어나중에같은병원체가다시체내에침입하면보다빠르고효과적인반응을보이게된다. 인공면역 (Artificial immunity) 항체는외부에서침입한균이나내부에서생긴암세포에대해인체내에서만든무기라고할수있다. 인체에해를끼치는세포를기억해두었다가예전과같은세포가다시나타나면재빨리항체를만들어내서그세포를공격한다. 하지만암환자의경우자가면역기능이약해졌기때문에제대로암세포를공격하지못한다. 이렇게암환자의약해진자가면역대신인공항체를다량으로공급해서암세포를공격하게만드는것이인공면역차원의항체표적치료이다. 따라서예전에는불가능했던인공면역이꾸준한연구를통해자연살해세포 (natural killer cell, NK cell) 를적극적으로유도해서암세포를공격하게하거나항체의구조를다시디자인해서공격유도능력을가지도록만들어암세포만집중해서공격하게되었다. 또한독성이강해서쓸수없었던화학항암제에항체를붙여암세포에만작용하게함으로써소량으로도효과를볼수있게되었다. 골수 (Bone Marrow) 와조혈모세포 (Hematopoietic Stem Cell) 골수는우리인체에서가장큰장기이며매우활발한기능을한다. 출생시에는유일한조혈기관이고 4 세 까지는모든골수에서조혈작용을한다. 이후성인이되면두개골, 늑골, 흉골, 견갑골, 쇄골, 척추골, 골반,

6 6/23 상완골과대퇴골일부에서만혈구가생성된다. 또한이들조혈기관의골수도약 50% 는지방조직으로대체 되어있으며각종질환상태에서는조혈세포가차지하는비율 ( 정상성인은 50%) 즉세포충실도 (cellularity) 가 변화하게되며간이나비장과같은골수외조혈 (extramedullary hematopoiesis) 이나타날수도있다. 조혈모세포는골수전구체 (myeloid progenitor) 와림프구전구체 (lymphoid progenitor) 를생산하는모 ( 母 ) 세포로서골수혈액에서약 1% 가존재한다. 대부분조혈모세포는골수에있지만말초혈액에도소량존재하고신생아의제대혈 ( 탯줄과태반에있는혈액 ) 에도존재한다. 이러한조혈모세포는특징적으로자기와동일한세포를만들수있는자기복제능력과말초혈액에서성숙한혈구들로분화할수있는혈구분화능력을가지고있어일생동안지속적인조혈이가능하다. 그림 1. Hematopoietic Stem Cell 혈액세포중백혈구 (leukocyte) 는골수계 (myeloid) 와림프구계 (lymphocyte) 로구분한다. 전체백혈구중골수계가 50~60% 를차지하고내재면역을담당하며, 림프구계가 35~45% 를차지하고적응면역을담당한다. 또한백혈구는과립구 (granulocyte) 와무과립구 (agranulocyte) 로구분한다. 과립구는세포질내에다량의과립이들어있으며호중구 (neutrophil), 호염기구 (basophil), 호산구 (eosinophil) 이있다. 반면무과립구는세포질내에특별한과립을가지고있지않은백혈구로림프구 (lymphocyte) 및단구 (monocyte) 가있는데림프구는다른백혈구와달리골수가아닌흉선과림프절, 내피계에서분화된다.

7 7/23 그림 2. 혈구의종류 골수계 골수계는과립구 (granulocyte) 와단구 (monocyte) 로구분한다. 과립구에는호중구 (neutrophil), 호산구 (eosinophil) 및호염기구 (basophil) 가있다. 호중구는전체백혈구의 50~70% 를차지하며세균감염시일차적으로세균을포식하여방어기능을발휘하는데, 이는 chemokine 또는여러세포에서나오는여러종류의화학물질의농도경사를따라감염부위로이동한다. 호산구는포식작용을하고운동성이있으며, 주로기생충에대한방어를담당한다. 호염기구는포식작용은없으며과립을분비하여제1형알레르기반응을유발한다. 단구는말초혈액백혈구의 3~8% 를차지하며조직에따라생성하는 cytokine이다르고환경도다르기때문에다양한대식세포 (macrophage) 또는수지상세포 (dendritic cell) 로분화된다. 분화가끝난세포는각조직에따라기능과세포막표지가다양하다. 대식세포는수명이길고포식작용을하며 lysozyme과 mitochondria를가지고있다. 대식세포는포식작용외에도 T 세포로의항원전달, cytokine 분비기능이있다. 또한 IgG의 Fc 부위를인지하는수용체와보체 C3b를인지하는수용체를표면에가지고있어항체나보체와결합한항원, 세균또는바이러스의포식작용을돕는다. 수지상세포 (Dendritic cell) 는골수전구세포또는림프전구세포에서유래된문어모양의세포로서전문 적인항원제시세포 (antigen presenting cell, APC) 의역할을담당하며 cytokine 을생성한다. 미성숙수지상 세포는여러조직과혈액에서발견된다.

8 8/23 림프구계 림프는거미줄처럼퍼져순환하는인체의면역조직으로병원체의필터와배수의역할을담당하고있다. 림프관 (lymph vessel) 은림프계의통로이며체내특정부위에서발생한악성종양이다른부위로전이하는통로역할도한다. 림프관도중에는림프조직으로이루어진림프절 (lymph node) 이있으며림프절에서림프구가형성된다. 림프구는혈관계와림프계를순환하면서림프절에서수지상세포등항원제시세포에의해특정항원과결합하여활성화되고증식되어그항원을가진세균또는세포들을제거하는역할을한다. 림프구에는 B와 T 세포가있고이세포들은골수에서생성되지만 B 세포는혈관에서성숙하며 T 세포는흉선 (thymus) 으로이동하여성숙해진다. B 세포는항체를생성하며항원과결합하여면역반응에관여한다. 즉항원수용체로서세포표면에 IgG 분자를가지고있으며활성화되면항체인 IgG을분비하여감염체를사멸한다. T 세포에는보조 T 세포 (helper T lymphocyte, Th) 는크게보조 T 세포에의한면역조절, 세포성면역 및체액성 ( 항체 ) 면역의조절기능을가지고있다. 면역조절에관여하는세포에는 Th1, Th2, Th17, Threg ( 조절 T 세포 ) 등이있다. 이중 Th1 세포는 interferon γ와 TNF-β를분비시키고이중 interferon γ는대식세포의분화를조절한다. Th2 세포는여러종류의 interleukin( 특히 IL-4) 을분비시켜 B 세포의형질세포분화를조절한다. 또한 Th17 세포는 IL17을분비시켜호중구의분화를조절한다. Threg 세포는항상성을유지하며자가면역등을차단하는역할을한다. 세포성면역에관여하는세포에는세포독성 T 세포 (cytotoxic T lymphocyte, CTL) 가있는데, 이세포는보조 T 세포와수지상세포와접촉한후생성된다. 이세포는 granzyme 또는 performin과같은세포독성물질을분비하여자신이인지할수있는특정항원을가진세균또는바이러스에감염된세포, 이식편조직및세포또는종양세포를세포자멸사 (apoptosis) 를유발시킨다. 또한보조 T 세포는체액성면역에도관여하는데, 이세포는 B 세포표면에있는항원제시세포를인지하여 cytokine 등을분비시켜형질세포에서항체를생성하도록한다. 백혈병 (Leukemia) 백혈병은혈액또는골수속에있는혈액세포 ( 특히백혈구 ) 가비정상적으로무한증식하는혈액종양의 일종이다. 백혈병은미성숙한백혈구가증식하여대량으로혈액속에존재하는데, 이러한백혈구의증식에 비해정상적인혈구의수가극도로감소하면서면역기능은물론산소운반이나영양공급과같은기본적인

9/23 혈액의기능을수행할수없게된다. 또한비정상적인백혈구는자가면역질환과유사한반응을일으켜정상 조직을파괴하기도한다. 1827년백혈병이열, 허약, 요석, 그리고간과비장의비대등의증상을가진질환으로처음알려졌으며당시환자의혈액이 귀리죽 과같아이를백혈구때문이아닌가추측하였다.

9 9/23 혈액의기능을수행할수없게된다. 또한비정상적인백혈구는자가면역질환과유사한반응을일으켜정상 조직을파괴하기도한다. 1827년백혈병이열, 허약, 요석, 그리고간과비장의비대등의증상을가진질환으로처음알려졌으며당시환자의혈액이 귀리죽 과같아이를백혈구때문이아닌가추측하였다. 1845년비장의비대로죽은환자혈액의색이모두같다고보고되었고이에백혈구증가증 (leucocythemia) 라하였다가 1856년백혈병 (leukemia) 이라는용어를사용하게되었다. 1889년빠르게성장하고치명적인백혈병 ( 급성백혈병 ) 과서서히자라서만성적이되는백혈병 ( 만성백혈병 ) 을구분하였다. 또한백혈구가골수에서만들어진다는것을알게되면서골수성 (myeloid, 그리스어로 myelos는 bone) 이라는용어로제안되었다. 이후백혈병은골수성 (myeloid) 과림프구성 (lymphocytic) 으로분류되었다. 그림 3. 백혈병의분류 증상 증상은백혈병종류에따라약간씩다르지만일반적으로발열및야간발한, 두통, 쉽게멍이생기거나 출혈, 뼈및관절통증, 비장비대및통증, 겨드랑이, 목, 샅고랑의림프절부종및비대, 잦은감염, 피로감

10 10/23 및소약감, 체중감소및식욕저하등이나타난다. 급성백혈병의증상 급성백혈병은골수에서미성숙한세포가증식되어정상적인성숙한혈구의생성이감소되기때문에이와연관된여러증상이나타난다. 주요증상으로는정상백혈구감소 ( 면역력저하 ) 로인해발열및감염의위험이높고, 정상적혈구감소 ( 산소공급감소 ) 로인해쇠약감, 피로감, 숨차는증상등이나타나고, 정상혈소판감소 ( 혈액응고부전 ) 로인해잇몸출혈, 코피, 멍등의출혈성경향이나타날수있다. 그밖에도백혈병세포가골수를가득채우면서뼈나관절통증이발생할수있고중추신경계를침범하는경우에는두통, 구토, 시력저하등의증세가나타날수있으며기타간이나비장침범으로인해복부팽만감의증세또한나타날수있다. 따라서환자는기운이없고창백하며감기몸살증상이계속되고, 비출혈이나거나치과치료후지혈이 되지않고피부에점상출혈이생긴다. 여성의경우월경이멈추지않는증상등이나타날수있다. 드물게 골반이나대퇴부에심한통증을호소하는경우도있다. 만성백혈병의증상 만성백혈병은초기에는별증상이없거나가벼운경우가대부분이다. 하지만병이진행되면발열, 빈혈, 출혈등의급성백혈병과같은증상이나타난다. 만성백혈병중만성골수성백혈병은특징적으로비장또는간이 비대되는경우가많다. 일부환자는비장비대로병원을찾게되면서진단되는경우도있다. 1. 만성기의증상 만성기증상으로피로, 체중감소, 식욕부진, 복부팽만, 조기포만감, 발한, 비장비대, 간비대등이나타난다. 2. 가속기의증상 가속기증상으로빈혈과필라델피아염색체외에부가적인염색체이상이발견될수있고, 백혈병세포가 골수이외의신체조직기관에침범할수있으며비장이더커지는등급성백혈병과유사한증상이나타난다.

11 11/23 3. 급성기의증상 급성기는급성백혈병으로전환되는시기이며가속기의증상이지속되는데비장이더욱커지고감염과출혈 이빈번해지며백혈구응혈증에의한폐와뇌혈관의혈류저하로폐렴, 호흡곤란, 어지러움, 운동능력의부조 화등이나타난다. 또한겨드랑이와사타구니부위에림프선비대가올수있다. 진단 백혈병의진단에는기본적으로신체검진과병력을확인하며혈액검사와골수검사, 면역표현형검사 ( 유세포검사등 ), 세포유전학검사 ( 염색체검사등 ), 분자생물학검사등을시행하는데, 이중혈액검사를우선시행한다. 백혈병의확실한진단은골수검사를시행하여골수에백혈병세포가증식되어있는지를확인하고이외몇가지특수염색및염색체검사를시행하여백혈병이있다면어떤종류인지를확인하는것이다. 급성백혈병은백혈병모세포가 20% 이상일경우로정의된다. 또한백혈병세포의특성을알기위하여세포화학검사, 유세포검사, 염색체검사및분자생물학적검사등이시행된다. 이중염색체검사결과가매우중요하다. 1. 혈액검사 혈액검사는말초정맥에서혈액을채취하여백혈구, 혈색소, 혈소판등의혈액세포수를측정하고혈액의 이상유무를확인한다. 급성백혈병환자의경우이들수치가모두떨어져있는경우가많다. 병이진행하면 골수에서증식하던백혈병세포가혈액으로나오기때문에비정상적인백혈구의수치가높게나타난다. 2. 골수검사 골수검사는기본혈액검사에서악성질환이의심되면시행할필요가없다. 골수검사는도말검사와조직검사를모두시행하여진단하게되며결과는 2 3일정도소요된다. 골수검사에서급성백혈병으로확인되면골수성인지림프모구성인지를먼저구별하게된다. 하지만 10% 미만에서골수성및림프모구성의구별이되지않거나혼재되어있는혼합형의양상을보이기도한다. 3. 기타 기본적인혈액및골수검사외에도골수를채취하여면역표현형의분석, 염색체검사와분자유전학적검사 를아울러시행하여진단및분류에활용한다. 또한병의경과를전망하는데지표로삼고향후치료의경과

12 12/23 관찰과미세잔류병의추적등에유용하게사용하고있다. 치료 혈액암은전신을순환하는혈액내혈액세포에발생하는암이기때문에위암, 폐암등고형암과는달리진단될때이미전신에퍼져있으므로신속한치료는생명과직결된다. 또한혈액암은인체에서가장성장속도가빠른혈액세포에서발생한암이기때문에세포독성항암제를근간으로한항암화학요법으로가장큰치료효과를얻을수있다. 혈액암은빨리성장한다는특성외에도암세포채취와체외배양이용이하고염색체검사, 유전자검사, 유세포검사등진단과병태생리연구에용이하기때문에표적항암치료제들의개발도선구적으로이루어져왔다. 급성백혈병은많은환자가 6~7개월안에생존이결정된다. 이기간내에치료가되지않아불응성백혈병으로진행이될때더이상의치료가어렵거나재치료에실패하는등치료성적이매우불량해지기때문에신속한치료가가장중요하다. 기본적치료로는다양한항암제와방사선조사가시행되지만완치를위해서는조혈모세포이식술이필요한경우가있다. 급성백혈병치료의일차목표는완전관해 (complete remission) 이다. 완전관해는암덩어리로생각하면약 1000분의 1~10,000분의 1 수준으로줄어든것을말한다. 백혈병진단후최대한빠른시간안에 1차관해유도요법을시행되어야한다. 관해에도달하면환자에따라차이가있을수있지만대부분 1~3회정도의공고요법을시행하게된다. 또한상당수환자는최종치료법이라할수있는조혈모세포이식을시행할수도있다. 따라서항암화학요법의치료목적은암의종류와진행정도에따라다르지만암세포를사멸하여다시재발하지못하게하는완치에있다. 하지만완치가불가능하다면암세포의증식을조절 (control) 하여암의성장이나암세포가퍼지는것을억제함으로써생명을연장하고최선의삶의질을제공하는데있다. 또한암이상당히진행되었을경우에는암으로인한여러증상을완화 (palliation) 하여삶의질을향상시켜야한다. 항암요법의종류 1. 선행항암화학요법 (Neoadjuvant chemotherapy) 선행항암화학요법은고형암에서암의크기가너무큰경우크기를줄여수술을쉽게할수있도록하기 위해또는방사선치료의범위를줄여부작용을줄이고효과적으로방사선이전달될수있도록하기위한 목적으로시행하는치료법이다.

13 13/23 2. 보조항암화학요법 (Adjuvant chemotherapy) 보조항암화학요법은암을수술이나방사선요법으로치료한후남아있는미세한암세포의성장을억제하여 재발율을낮추고치유율을높이기위한목적으로시행하는치료법이다. 3. 동시항암화학방사선요법 (Concomitant chemoradiotherapy) 동시항암화학방사선요법은항암화학요법과방사선치료를동시에시행하는치료법이다. 이는항암화학요법 고유의전신적치료효과외에도국소종양에대한방사선치료의효과를증강시키기위한목적으로시행한다. 4. 완화적화학요법 (Palliative chemotherapy) 완화적항암화학요법은전이또는재발된환자에있어완치보다는질병의완화, 통증조절등을목적으로 시행하는치료법이다. 5. 구제항암화학요법 (Salvage chemotherapy) 구제항암화학요법은일차항암화학요법 (first-line chemotherapy) 에실패한경우다음단계로시도하는이차 항암화학요법 (second-line chemotherapy) 을총괄하는치료법이다. 일차치료보다는효과를기대할확률이떨어 지지만종양에따라일부의환자에서는완치도가능하다. 6. 국소항암화학요법 (Regional chemotherapy) 이다. 국소화학요법은척추강내주입, 동맥내주입, 복강내주사등신체내특정부위에항암제를투여하는치료법 7. 관해유도요법 (Induction therapy) 관해유도요법은완전관해 (complete remission) 를유도하기위해백혈병의진단후제일먼저투여하는일차단계의항암화학요법이다. 완전관해는진단당시동반되었던임상증상들이소실되고말초혈액에서혈구수치들이정상화되며골수에서백혈병세포가 5% 미만으로관찰되는상태이다. 만약관해가되지않으면재관해요법을시행하는경우가있으며, 완전관해가되었다고판단되면관해후치료를시작해야한다.

14 14/23 8. 관해후요법 (Postremission therapy) 관해후요법에는공고요법, 유지요법, 자가조혈모세포이식, 동종조혈모세포이식, 중추신경계재발방지 요법등이있다. 이러한요법을선택하는데있어백혈병의특성을우선고려해야하며그외에도나이, 전신 수행상태, 합병증유무, 관해유도의경과등도함께고려한다. 1) 공고요법 (Consolidation therapy) 공고요법은관해유도후남아있는미세잔류백혈병세포들을제거하여완치율과장기생존율을높일수있는치료법이다. 공고요법은관해유도요법과동일하거나다른약제들을사용하며 1차공고요법은관해유도요법에서회복된직후즉시시행한다. 동종조혈모세포이식은 2차공고요법후관해상태에서시행한다. 조혈모세포이식을하지않는경우라도장기적인생존과질환의재발억제를위해서 4회의공고치료를받아야한다. 2) 강화요법 (Intensification) 강화요법은유도요법때보다고용량의항암제를투여하는것으로공고요법사용되었던약제를병용하여투여하게되며, 강화요법이끝난후에는계속해서표준유지요법을시행한다. 조혈모세포이식은고위험군에서만 1차관해시에시행한다. 공고요법후에도잔존할수있으므로관해유도요법때보다고용량의항암제를사용하여강화요법을시행한다. 특히조혈모세포이식은가장강력한관해후치료의방법이라할수있다. 3) 유지요법 (Maintenance therapy) 유지요법은공고요법후약 2 년간시행하는항암화학요법을의미한다. 투여방법 항암제의투여용량은허가사항을기준으로하지만관련임상문헌등참조환자상태와진료의사의의학적판단에따라적용할수있다. 백혈병은일반적으로이전에치료를받지않은경우항암치료후백혈구및혈소판수치가대개 9 10일에감소하여 14 18일째에최저치에도달하며 21일부터회복이되고 28일까지완전히회복된다. 따라서 1주기 (cycle) 는 3 4주로최소한매 3주기 (cycle) 또는 3개월마다필요 적절하게반응을평가하며질병이진행되거나심각한부작용이있는경우에는투여를중단한다. 아울러각요법별투여기간이명시되지않은수술후보조요법은각암종별가이드라인및임상근거문헌에따라적절한기간동안

15 15/23 투여하여야한다. 반응평가기준및방법 반응평가기준은항암화학요법을시행하면서얼마나치료효과가있는지를일정한시간간격에따라평가하게된다. 시기는항암화학요법별투여주기특성과환자상태등을고려하여일반적으로 2~3 cycle 치료후평가한다. 혈액암 ( 백혈병, 다발골수종및림프종등 ) 은다양한특성을감안하여각암종별가이드라인을원칙으로한다. 다만급성림프모구백혈병은급성골수성백혈병의기준과동일하게적용한다. 평가방법은통증감소및증상완화와같은주관적인증상도중요하지만종양의크기감소, 종양표지자소실, 고칼슘혈증소실, 골수침범정상화등도같은객관적인지표로평가한다. 따라서신체검진과혈액검사 ( 종양표지자검사 ), 엑스선, 컴퓨터단층촬영 (CT), 자기공명영상 (MRI) 등과같은검사을통해치료반응을평가한다. 치료효과평가 1. 완전관해 (Complete remission, CR) 완전관해는관해유도를위한항암치료나이식후에암세포가관찰되지않는경우로모든질병의증상이없어지고혈액과골수가정상적인모양과기능을되찾는경우를말한다. 병의관해를확인하기위해서는항암치료후골수가회복된이후에골수검사를하여야한다. 이때골수검사소견에서골수의미성숙골수모세포가 5% 이하이어야한다. 관해유도가성공적으로이루어지면다음치료를하는데있어서유리한입장이되고좋은예후를기대할수있다. 하지만완전관해는병이완치 (cure) 되었다는것과는다르며여전히미세하게암세포들이남아있을수있다. 2. 부분관해 (Partial remission, PR) 부분관해는항암치료나이식후에도암세포가관찰될정도로남아있는경우이다. 부분관해는적어도 4 주 간격으로 2 번의관찰을통하여측정되어지는모든암세포가 50% 이상감소를보이는경우이다. 3. 진행성질환 (Progressive disease, PD) 진행성질환은진행하는경우, 종양크기가 25% 이상증가한경우또는새로운종양이관찰되는경우이다.

16 16/23 4. 안정질환 (Stable disease, SD) 안정질환은완전관해 (CR), 부분관해 (PR) 또는진행성질환 (PD) 에해당되지않는경우이다. 즉신체검진, 혈액검사, 방사선검사등으로평가시치료전인지되었던암의크기가 50% 미만으로감소하거나 25% 미만 으로증가한것으로이상태가최소한 1 개월이상지속되며새로운병변의출현이없는경우이다. 5. 생존률 (Survival rate) 생존률은항암치료시작후일정기간이지나몇명이생존하는지비율을 % 로수치이다. 6. 전체생존기간 (Overall survival, OS) 전체생존기간은항암치료시작부터사망에이르는시간으로환자별편차가크기때문에 average 가아닌 median 값을기준으로한다. 7. 무진행생존기간 (Progressive free survival, PFS) 무진행생존기간은객관적인암진행혹은사망전까지의기간이다. 8. 진행소요기간 (Time to progression, TTP) 진행소요기간은암진행이관찰될때까지의기간이며진행없는사망은제외한다. 8. 무질병생존기간 (Disease free survival, DFS) 무질병생존기간은암재발혹은사망까지의기간이다.

17 17/23 백혈병에사용하는항암제의종류 항암제에는화학항암제 (chemotherapy), 표적항암제 (targeted therapy), 면역항암제 (immunotherapy), 면역억제제 (immunosuppressant), 면역중재제 (immunomodulator) 등이있는데, 이중백혈병에주로사용하는항암제는화학항암제및표적항암제이다. 화학항암제 ( 또는항암화학요법제 ) 에는세포독성항암제 (cytotoxic agent), 호르몬항암제등이있는데, 세포독성항암제는암세포의각종대사경로에작용하여암세포에대하여세포독성 (cytotoxicity) 이나성장억제효과 (cytostatic effects) 를나타내는약제를총칭하며, 지금까지개발된항암제는그작용기전과화학구조에따라알킬화제 (alkylating agent; nitrogen mustard, nitrosourea, alkyl sulfonate, triazine 등 ), 항대사제 (antimetabolte; folate 유사체, pyrimidine 유도체, purine 유도체 ), 천연물질 (natural material: camptothecin, epipodophyllotoxin, taxene, vinca alkloid, antibiotics, enzyme 등 ) 으로구분할수있다. 화학항암제들은약제에따라암세포내표적이다양하며세포의 DNA 복제, 전사, 번역과정을차단하거나세포생존에중요한단백질의작용을방해하여괴사 (necrosis) 나세포자멸사 (apoptosis) 의과정을통해암세포를사멸하게한다. 이러한항암제가작용하는대사경로는암세포에만특이한것이아니고정상세포에도동일하기때문에항암제투여시정상조직의손상즉독성은불가피하다고할수있다. 하지만암세포와정상세포의대사사이에는양적인차이가존재하고이로인하여항암제는암조직에보다큰독성을나타내게되는데, 이러한항암제의선택적독성 (selective toxicity) 을이용하여임상적으로항암화학요법이가능하며치료지수 (therapeutic index, TI) 가클수록정상조직의독성은피하면서암세포를없앨수있어안전한항암제라고할수있다. 화학항암제의대부분을차지하는세포독성항암제는빠르게증식하는세포에작용하므로암세포뿐아니라정상세포중빠르게성장하는세포에도영향을주어부작용을흔하게발생하게된다. 이에비해표적항암제는발암과정의특정표적인자만을선택적으로억제하여암세포를선택적으로공격하는치료제로화학항암제보다부작용이적다. 표적항암제는말그대로암세포에만많이나타나는특정단백질이나특정유전자변화를표적으로암의성장과발생에관여하는신호를차단함으로써암세포만선택적으로사멸시키는항암제이다. 표적치료를하려면우선조직검사나수술로떼어낸암의특성을먼저파악해야한다. 즉암이가진유전체정보를정밀하게분석하여그암만이가진유전자의돌연변이를찾아내는것이다. 다음그돌연변이를표적으로작용하는약제를투여하는데, 이는같은암이라도유전자검사결과에따라다른약제가사용되기때문이다. 따라서표적항암제는암의성장과발암에관여하는특별한분자의활동을방해하여암이성장하고퍼지는 것을막는약제이다. 분자와세포변화에초점을맞추어보면표적항암제는비교적정상세포의손상을최소화

18/23 하면서선택적으로암세포만공격하기때문에탈모나구토등의부작용을최소화할수있는장점이있다. 하지만표적이없는상태에서표적항암제를사용하게되면효과도기대할수없을뿐더러항암제의독성만 늘어나는결과를초래할수있다. 세포독성항암제 (Cytotoxic agents) 그림 4.

18 18/23 하면서선택적으로암세포만공격하기때문에탈모나구토등의부작용을최소화할수있는장점이있다. 하지만표적이없는상태에서표적항암제를사용하게되면효과도기대할수없을뿐더러항암제의독성만 늘어나는결과를초래할수있다. 세포독성항암제 (Cytotoxic agents) 그림 4. Cytotoxic Agents 알킬화제 (Alkylating agents) 알킬화제는가장널리사용되는항암제로서세포주기비특이성 (cell cycle non-specific, CCNS) 항암제이다. 이약제들은유기물질에있는수소원자를알킬기 (alkyl-) 로치환 ( 알킬화, alkylation) 시켜 DNA 자체의구조를파괴하거나 DNA 가닥 (strand) 을공유결합 (cross-linking) 시킴으로서 DNA의복제및전사를방해하는작용을한다. 따라서암세포의성장, 분열및분화를차단하며결국세포자멸사 (apoptosis) 를유도한다. DNA 구조의알킬화는세포주기의어떠한단계에도일어날수가있지만세포독성은증식이진행중인 세포에서가장크다. 또한 DNA 의알킬화는돌연변이유발성이고발암성이여서결과적으로이차성백혈병 발생의원인뿐아니라정자와난자형성에해로운효과를포함하여장기간의심각한합병증을일으키기도한다.

19 19/23 백혈병에사용하는알킬화제에는 nitrogen mustard 로서 cyclophosphamide, chlorambucil, ifosfamide 등과 alkylsulfonate 로서는 busulfan 등이있다. 1. Cyclophosphamide Cyclophosphamide는가장널리사용되는광범위세포독성항암제중의하나이고강력한면역억제제이기도하며현재급성골수성백혈병, 급성림프모구백혈병및만성림프구성백혈병에사용되고있다. 이약제는간의미세소체에서대사된후활성화되고말초조직에서더욱대사되어 phosphoramide mustard와 acrolein이된다. 이약제는출혈성방광염 (hemorrhagic cystitis) 이생길수있는데, 이는소변에서변화없이배설되는대사물인 acrolein에의한다. 따라서표준용량사용시적당한수분공급등이필요하고, 고용량사용시에는 mesna 투여로이러한합병증을예방하는데도움을줄수있다. 특히신장배설시 mesna는활성형으로가수분해되어지고독성 cyclophosphamide 대사물들과복합체를형성하여불활성화시킨다. 2. Chlorambucil Chlorambucil 은구조적으로 mechlorethamine 과유사하며현재만성림프구성백혈병에사용되고있는경구제 이다. 이약제는 aromatic nitrogen mustard 로서 aliphatic nitrogen mustard 보다독성이적고친전자성 (electrophilic) 도적으며서서히 DNA 구조를알킬화시킨다. 3. Ifosfamide Ifosfamide 는 cyclophosphamide 의이성질체로서주로현재급성림프모구백혈병에사용되고있다. 이약제는 cyclophosphamide 보다골수억제작용이적고요독성 (urotoxic) 은보다심하며보통 mesna 와함께투여된다. 4. Busulfan Busulfan은 alkyl sulfonate계알킬화제로서조혈골수간세포 (hematopoietic bone marrow progenitor cell) 에독성이있기때문에현재만성골수성백혈병을포함한골수증식성질환의치료와조혈모이식전고용량을주로사용에사용되고있다. 이약제는표준용량투여후일지라도지속성골수저형성증 (myeloid hypoplasia) 이나타날수있다.

20 20/23 항대사제 (Antimetabolites) 항대사제는구조적으로생체분자와유사하여암세포의성장에필수적인 DNA 또는 RNA 생합성경로의유사기질로작용함으로써암세포를사멸시킨다. 즉 DNA와 RNA의구성성분인 purine 또는 pyrimidine의생합성효소에정상대사물질들과경쟁적으로결합하여그작용을방해한다. 이약제들은세포주기특이성 (cell cycle specific, CCS) 항암제로서 S phase에주로작용한다. 백혈병에사용하는항대사제에는엽산길항제 (methotrexate), purine 길항제 (clofarabine, fludarabine, mercaptopurine, thioguanine 등 ), pyrimidine 길항제 (cytarabine, decitabine 등 ), deoxynucleotide 길항제 (hydroxyurea 등 ) 이있다. 1. 엽산길항제 (Methotrexate) Methotrexate는백혈병을일시적으로경감시킨최초의항암제이며융모막암 (choriocarcinoma) 에도최초로완치 (cure) 라는용어사용할수있게한약제이며단독사용으로도유효하지만다른항암제와병용시더효과적이다. 이약제는암세포의엽산대사저해하는항대사제로현재급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병에사용되고있다. 이약제는 dihydrofolate reductase(dhfr) inhibitor로서 folate의환원을차단한다. 즉 dihydrofolate(fh2) 가 tetrahydrofolate(fh4) 로되는데필수효소인 dihydrofolate reductase와결합하여 tetrahydrofolate(fh4) 생성을저해하여세포내정상대사과정저해하고결국 DNA, RNA, 단백질합성을저해한다. 이약제는세포주기 S phase에작용하며일부세포에서는 G1 phase를정지시켜 S phase로들어가는것을저해한다. 이약제는엽산및그유도체는높은극성을띠고있으므로세포막을투과하지못하고운반체의도움으로 세포내로들어간다. 이후세포내에서몇분자의 glutamate 의결합으로세포막통과가힘든 methotrexate polyglutamate 형성하며세포내에서오랫동안작용한다. 2. Purine 길항제 Purine 길항제는 purine 유사물질로서세포의 DNA 합성을억제하여항암효과를나타낸다. 현재 clofarabine 은급성림프모구백혈병에사용되고. fludarabine 는급성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병에사용 되며 mercaptopurine 은급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병, 만성골수성백혈병에사용되고있다.

21 21/23 3. Pyrimidine 길항제 Pyrimidine 길항제에는 cytarabine(cytosine arabinoside), decitabine 등이있는데, 현재 cytarabine 은급성 골수성백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병에사용 되고 decitabine 은급성골수성백혈병에사용되고있다. 이약제들은 pyrimidine 유사물질로서 DNA의합성저해및 RNA의기능장애유도한다. 이중 cytarabine은생체내에서임산화되어활성 AraCTP로변화하는데, 이 AraCTP가 cytidine 2 임산환원효소와 DNA polymerase 등의효소활성을저해하여 DNA 합성 수복을저해하여백혈병세포를선택으로사멸한다. 또한체내의 cytidine deamianse에의해급속하게불활성화된다. 이약제는세포주기 S phase에만유효한데 DNA 합성능력이저하된백혈병세포에대해서도살세포작용과동시에살세포작용농도이하에서는백혈병세포의분화를유도한다. 4. Deoxynucleotide 길항제 (Hydroxyurea) Hydroxyurea 는 ribonucleotide diphosphate reductase 억제제로서현재급 만성골수성백혈병에사용되고 있다. 이약제는세포주기중 S phase 에작용하며일부세포에서는 G1 phase 에서정지시켜 S phase 로들어 가는것을저해한다. 즉 ribonucleotide 에서 deoxyribonucleotide 로 전환하는촉매효소 (ribonucleotide diphosphate reductase) 의 catalytic center 를형성하는 tyrosyl free radical 을파괴함으로써 DNA 의합성을 저해하여세포독성을나타낸다. 천연물질 (Mitomycin) Mitomycin 은 Streptomyces caespitosus 또는 Streptomyces lavendulae 에서분리한 aziridine 을함유한항 생물질로서세포주기 G2 phase 와 S phase 에영향을주어 DNA 합성을억제하며현재만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병에사용되고있다. 토포아이소머라제저해제 (Topoisomerase inhibitors) 토포아이소머라제저해제에는 epidopodophylotoxins, 항생물질, anthracenediones 등이있다. 이약제들 은 DNA 의이중나선구조를조절하는효소인 topoisomerase 의작용을억제하여항암효과를나타낸다.

22 22/23 1. Epidopodophylotoxins(Etoposide) Etoposide는야생맨드레이크식물 (wild mandrake, Podophyllum peltatum) 에서분리한천연식물알카로이드 (natural plant alkaloids) 인 podophyllotoxin의반합성유도체로서현재급성골수성백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병, 만성골수성백혈병에사용되고있다. 이약제는 topoisomerase II를억제하고 DNA의나선파괴함으로써간접적으로 DNA chain 차단하여세포주기의 S phase 후반과 G2 phase에작용하여세포독성을나타낸다. 이약제는암세포의세포막에위치하는 p-glycoprotein의과잉발현으로약물의세포외로방출하여내성을발현하기도한다. 2. 항생물질 (Anthracyclines) 항생물질에는 doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin 등이있다. 이중 doxorubicin과 daunomycin는 Streptomyces peucetius로부터추출한물질이다. 현재 doxorubicin은 1967년에개발된광범위하게사용되는항암제로혈액암에서는급성골수성백혈병, 급성림프모구성백혈병에사용되고있다. Daunomycin은급성골수성백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병, 만성골수성백혈병등혈액암에사용되고있다. 또한 epirubicin은혈액암중급성림프모구백혈병에사용되고 idarubicin은급성골수성백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병에사용되고있다. 이약제들은 DNA 내삽입되어 topoisomerase II에대한작용을통해 DNA 단일및이중나선을절단하여세포주기 S phase의 DNA 및 RNA 합성을억제하는기전을가지고있다. 즉 DNA에결합하여두 base pair 사이에삽입되어 α-helix의구조파괴하고핵산합성의주형 (template) 으로써의작용을차단하여세포독성을나타낸다. 이약제들은계속사용하면약물의암세포내유입을감소시키고, 약물의유출을증가시켜후천성내성을발현하며다수약물에대한저항성을가지고있다. 3. Anthracenediones(Mitoxantrone) Mitoxantrone은심장독성이적어 doxorubicin의대체약제로현재급성골수성백혈병, 급성전골수구성백혈병, 급성림프모구성백혈병, 만성림프구성백혈병에사용되고있다. 이약제는 DNA에삽입되어 DNA 및 RNA 합성을억제하여단구및림프구이동, B 세포및 T 세포의기능및염증성싸이토카인의분비를억제하고수지상세포의세포자멸사를유도하는등전반적으로면역을억제하는작용을한다.

23 23/23 미세소관저해제 (Microtubule inhibitors) 미세소관저해제에는열대식물빈랑자 (Vinca rosea) 에서추출된 vinca alkaloid로서 vincristine, vinblastine 등이있다. 현재 vincristine은급성골수성백혈병, 급성림프모구성백혈병, 만성골수성백혈병, 만성림프구성백혈병에사용되고 vinblastine은급성골수성백혈병에사용되고있다. 이약제들은 tubulin과결합하여세포분열과정중염색체분리에필요한미세소관 (mitotic microtuble) 조립을억제하여세포유사분열중기 (M phase) 에서세포분열을중지시킨다. 즉 tubuline의 subunit가 microtuble로되기위해중합하는것을저해하여 microtuble의 depolymerization을유도함으로써 cellular metaphase를저해하여세포독성을나타낸다. Enzyme 항암제 Enzyme 항암제에는유일하게 L-asparaginase 가있는데, 이약제는현재급성골수성백혈병, 급성림프모구성 백혈병의치료에사용되고있다. 정상세포는 L-asparagine 을스스로합성할수있지만림프구성백혈병암세포 는이를합성하지못하므로외부로부터공급을받아야한다. 이약제는세포외 L-asparagine 를고갈시켜 암세포로의공급을중단시킨다. 참고자료 국내허가사항미 FDA 허가사항심평원항암제공고 2014년 1월호희망지의학정보대한내과학회지 : 제 88 권제 4 호 2015 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호 2015 대한내과학회지 : 제 85 권제 2 호 2013 대한내과학회지 : 제 78 권제 1 호 2010 각종인터넷자료

Janeway's Immunology

Janeway's Immunology Chapter 1 면역학의기초개념 (basic concepts in immunology) 2014 년도 2 학기약품면역학제 2 강 (1/31) 면역학 ( 免疫學, immunology) 정의 (definition) 감염 (infection) 에대항하는우리몸의방어 (defense) 를연구하는학문 면역반응 (immune response) 내재면역 (innate immunity)