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1 대한내과학회지 : 제 91 권제 1 호 갑상선암환자에서방사성요오드치료후발생한만성골수성백혈병 2예 연세대학교의과대학강남세브란스병원 1 내과, 2 병리과, 3 핵의학과, 4 외과 박해열 1 최성은 2 유영훈 3 장항석 4 박정수 4 이경화 1 김유리 1 Chronic Myeloid Leukemia Following Radioactive Iodine Treatment for Thyroid Cancer: Two Case Reports and a Literature Review Hae Yeul Park 1, Sung-eun Choi 2, Young Hoon Ryu 3, Hang Seok Change 4, Cheong Soo Park 4, Kyoung Hwa Lee 1, and Yu Ri Kim 1 Departments of 1 Internal Medicine, 2 Pathology, 3 Nuclear Medicine, and 4 Surgery, Gangnam Severance Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea The incidence of thyroid cancer has increased rapidly worldwide, although most patients can survive for a long time without developing symptoms. While most thyroid cancers are treated with thyroidectomy alone, some patients are given additional radioactive iodine (RAI) in the form of 131I to treat thyroid cancer metastasis. RAI is associated with acute and chronic complications. Secondary malignancies are the most important in long-term cancer survivors. While many studies have reported the occurrence of acute myeloid leukemia after high-dose RAI, there are few reports on chronic myeloid leukemia (CML) after low-dose RAI treatment. Moreover, previous cases of CML following thyroid cancer were reported before the tyrosine kinase inhibitor (TKI) era. Here, we describe two cases of CML following thyroid cancer that were successfully treated with second-generation TKIs. (Korean J Med 2016;91:70-74) Keywords: Chronic myeloid leukemia; Thyroid cancer; Protein-tyrosine kinase 서론갑상선암의발생률은급격하게증가하고있으며, 대부분의환자에서는 5년생존율이 100% 에육박할정도로장기생존이가능하다고보고되고있다 [1]. 갑상선암환자에서생존 율을높이고삶의질을향상시키기위해잔여암을제거하는것은매우중요한치료전략으로, 131 I 형태의방사성요오드는잔여갑상선의절제, 보조요법또는전이암의조절에널리사용되고있다 [2]. 하지만, 방사선요오드는침샘염, 구내염, 골수형성부전증을일으키고이차성암을유발하는등의 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Yu Ri Kim, M.D., Ph.D. Division of Hematology, Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Gangnam Severance Hospital, 211 Eonju-ro, Gangnam-gu, Seoul 06273, Korea Tel: , Fax: , glassy@yuhs.ac Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- Hae Yeul Park, et al. Chronic myeloid leukemia following thyroid cancer - 다양한급성, 만성합병증을일으킬수있어주의가요구된다 [2]. 방사성요오드로치료받은갑상선암환자들에서백혈병이발생할확률은방사성요오드치료를받지않은환자들보다 2.5배높은것으로알려져있다 [3,4].

2 - Hae Yeul Park, et al. Chronic myeloid leukemia following thyroid cancer - 다양한급성, 만성합병증을일으킬수있어주의가요구된다 [2]. 방사성요오드로치료받은갑상선암환자들에서백혈병이발생할확률은방사성요오드치료를받지않은환자들보다 2.5배높은것으로알려져있다 [3,4]. 갑상선암환자에서방사선요오드치료와관련된급성골수성백혈병발병의위험성은많은연구에서보고되었지만, 만성골수성백혈병은보고된사례가많지않다 [5]. 치료와관련된만성골수성백혈병은타이로신키나제억제제가나오기이전에는고식적인약물들로치료하였다. 본연구에서는유두상갑상선암환자에서방사성요오드치료후발생한만성골수성백혈병을 2세대타이로신키나제억제제를사용하여성공적으로치료한증례 2예를보고하고자한다. 증례증례 1 환자 : 35세남자주소 : 건강검진상우연히발견된백혈구증가증, 혈소판증가증현병력 : 건강검진상우연히발견된백혈구증가증, 혈소판증가증을주소로방문하였다. 과거력 : 50개월전림프절전이가있는유두상갑상선암에대해서양측갑상선전절제술및중심경부림프절절제술을시행받았고방사성요오드 (200 mci) 치료를받았다. 갑상선스캔검사상갑상선바탕에요오드의지속적인축적이관찰되어 30 mci 의방사성요오드치료를추가적으로받았다. 이후환자는갑상선호르몬치료를하면서재발없이지냈다. 신체검사소견 : 혈압은 140/80 mmhg, 체온은 36.5, 맥박은분당 78회, 호흡수는분당 20회였다. 의식은명료하였고, 결막은창백하지않았으며, 촉지되는림프절은없었다. 비장은늑골하 1 cm 정도촉지되었다. 복부의압통은없었으며장음은정상이었다. 사지의발진이나점상출혈은없었다. 검사실소견 : 혈액검사상백혈구 /L ( 중성구 77.5%, 림프구 6.5%, 단핵구 1.7%, 호염기구 7.6%, 호산구 2. 4%), 혈색소 12.6 g/dl, 혈소판 1, /L 이었다. 생화학검사는혈액요소질소 13.5 mg/dl, 크레아티닌 1.09 mg/dl, as partate transaminase (AST) 26 IU/L, alanine transaminase (ALT) 26 IU/L, 총빌리루빈 0.4 mg/dl, 알부민 5.0 g/dl였다. Lactate dehydrogenase 1230 IU/L ( 참고치 ) 로상승되어있었다. 방사선학적소견 : 단순흉부방사선검사상심비대소견은없었다. 복부초음파상경도의지방간과 11.6 cm의비장비대소견이보였다. 병리학적소견 : 말초혈액검사상백혈구수는 /L였고중성구가 77.5%, 골수흡인조직검사상세포과다, 과립구계 / 적혈구계비율의증가, 좌측이동을동반한적혈구계, 과립구계세포의성숙, 많은소형거대핵세포가관찰되었다 (Fig. 1A). 골수세포염색체분석에서는 46, XY, t(9;22)(q34;q11.2)[13] 가관찰되었다 (Fig. 1B). 치료및경과 : Sokal score 1.38 (Hasford score 1441) 로고위험군만성골수성백혈병진단하에 dasatinib 100 mg으로치료를시작하였고, 1개월에완전혈액학적반응에도달하였으며 3개월째 break point cluster region-abelson (BCR-ABL)1 transcripts real-time quantitative polymerase chain reaction (RQ-PCR) 은진단시 relative ratio 에서 , A B Figure 1. Morphologic and cytogenetic study. (A) Bone marrow biopsy showing hypercellularity and increased myeloid proliferation and eosinophils ( 400). (B) Karyotype revealing 46 chromosomes, XY, t(9;22)(q34;q11.2)[13]

- 대한내과학회지 : 제 91 권제 1 호통권제 671 호 2016 - A B Figure 2. Morphologic and cytogenetic study. (A) Bone marrow biopsy showing increased cellularity and myeloid proliferation ( 100).

3 - 대한내과학회지 : 제 91 권제 1 호통권제 671 호 A B Figure 2. Morphologic and cytogenetic study. (A) Bone marrow biopsy showing increased cellularity and myeloid proliferation ( 100). (B) Karyotype revealing 46, XY, t(9;22)(q34;q11.2)[15]. 6개월째음성소견을보였으며, 핵형분석에서는 46, XY[25] 로완전세포유전학적반응및주요분자유전학적반응에도달하였고, 18개월째외래추적관찰중이다. 증례 2 환자 : 60세남자주소 : 전신쇠약감현병력 : 전신쇠약감으로방문하였다. 과거력 : 33개월전림프절전이가있는좌측갑상선의유두암에대해서양측갑상선전절제술및중심경부림프절절제술을시행받았다. 추가적으로 130 mci 의방사성요오드치료를받았으며, 이후갑상선호르몬치료를하면서재발없이지냈다. 신체검사소견 : 혈압은 110/60 mmhg, 체온은 36.5, 맥박은분당 72회, 호흡수는분당 16회였다. 의식은명료하였고, 결막은창백하지않았으며, 촉지되는림프절은없었다. 간과비장은촉지되지않았으며복부의압통은없었고장음은정상이었다. 사지의발진이나점상출혈은없었다. 검사실소견 : 혈액검사상백혈구 /L ( 중성구 74.0%, 림프구 15.9%, 단핵구 5.8%, 호염기구 1.8%, 호산구 1.5%), 혈색소 12.1g/dL, 혈소판 /L 소견을보였다. 생화학검사는혈액요소질소 11.6 mg/dl, 크레아티닌 0.73 mg/dl, AST 28 IU/L, ALT 24 IU/L, 총빌리루빈 0.3 mg/dl, 알부민 3.8 g/dl였다. Lactate dehydrogenase 778 IU/L ( 참고치 ) 로증가되어있었다. 방사선학적소견 : 단순흉부방사선검사상심비대소견은없었다. 복부전산화단층촬영상간의혈관종과신낭종소 견외에특이소견은없었다. 병리학적소견 : 골수흡인조직검사상세포충실도가증가되어있었으며, 과립구계 / 적혈구계비율의증가소견이관찰되었다 (Fig. 2A). 골수세포염색체분석에서는 46, XY, t(9;22)(q34;q11.2)[15] 가관찰되었다 (Fig. 2B). 치료및경과 : Sokal score 0.73 (Hasford score 729) 으로저위험군만성골수성백혈병진단하에 nilotinib 300 mg 1일 2회요법으로치료를시작하였고, 1개월에완전혈액학적반응, 3개월째 BCR-ABL1 transcripts RQ-PCR은진단시 relative ratio 에서 relative ratio , 6개월째음성소견을보였으며핵형분석에서는 46, XY[20] 완전세포유전학적반응및주요분자유전학적반응에도달하였고, 18개월째외래추적관찰중이다. 고찰 131 I 형태의방사성요오드는갑상선암치료에널리사용되고있고갑상선암의생존율을높이는데기여하고있다 [2]. 방사성요오드가널리사용되고있는만큼이것의장기합병증에대한관심이많아지고있으며, 최근국내에서는갑상선암치료후발생한만성골수성백혈병증례 16예가보고되었으나방사성요오드치료와의관계나치료결과에대한언급은없었다 [6]. 지금까지갑상선암환자에서방사성요오드치료후발생한만성골수성백혈병은전세계적으로약 10건이보고되었다 (Table 1). 본증례를포함해서 12명의만성골수성백혈병환자들에게투여된방사성요오드용량의중앙값은 230 mci ( 범위 mci) 였고, 나이의중앙값은 47세 ( 범

4 - 박해열외 6 인. 갑상선암치료후진단된만성골수성백혈병 - Table 1. Reports of chronic myeloid leukemia following radioactive iodine treatment in thyroid cancer patients Authors (published year) Age/Gender I dose (mci) Time interval from RAI (months) Treatment Ozarda, et al. (1961) 75/F Busulfan Brincker, et al. (1973) 76/F Myleran Bundi, et al. (1977) 55/M Not treated Torng, et al. (1984) 37/M No information Walgraeve, et al. (1991) 43/M No information Advan, et al. (1992) Middle-aged/F No information Shimon, et al. (1995) 35/M Hydroxyurea 51/M Interferon-α Alfiar, et al. (1997) 57/F Hydroxyurea Wang, et al. (2005) 27/M Hydroxyurea Pavithran, et al. (2005) 26/M Interferon/cytarabine Present report 35/M Dasatinib 64/M Nilotinib RAI, radioactive iodine; F, female; M, male. 위 27-76세 ) 그리고방사성요오드투여일로부터만성골수성백혈병이진단되기까지의기간의중앙값은 72개월 ( 범위 개월 ) 이었다. 일반적인만성골수성백혈병환자들나이의중앙값은서양에서는 65세인반면, 동양인에서는 세로보다젋은나이에발병하는것으로보고되었으며, 이차적으로만성골수성백혈병이발생한환자들은상대적으로연령이낮았다 [7,8]. 잠복기의범위는알려져있지않지만, 대부분갑상선암에서이차적으로발생한백혈병은 180개월이내에발생하였다 [6]. 기존에보고된 10예의증례들은타이로신키나제억제제가나오기전에진단되었기때문에고식적인약물로치료받았다. 만성골수성백혈병의치료는빠르게발전하고있고타이로신키나제억제제를사용한뒤로치료결과가향상되었으며, 2세대타이로신키나제억제제의사용으로더빠르고깊은반응을얻을수있었다 [9]. 본연구에서는 2세대타이로신키나제억제제로치료받은 2명의환자모두 6개월째에주요분자유전학적반응, 완전세포유전학적반응을보였다. 이차적으로발생한급성골수성백혈병과는달리이차적으로발생한만성골수성백혈병의치료효과는일차성으로발생한만성골수성백혈병과다르지않았다. 방사성요오드치료와만성골수성백혈병발생의연관성에대한정확한병태생리는아직밝혀지지않았으나방사성요오드를포함한이온화방사선은염색체의전좌를유발하는데영향을준다고알려져있고이로인해백혈병이발생하 였을가능성이있다 [5]. 이차적으로발생하는고형암과비교하여방사성요오드치료후이차적으로발생한백혈병은보다저용량의치료에서발생할수있다 [2]. 본연구에서 2명의환자들은림프절전이때문에방사성요오드치료가필수적이었으며, 용량이 230 mci, 130 mci 로상대적으로저용량이었기때문에이것이직접적으로만성골수성백혈병을유발하였을가능성이높지는않다. 그러나이러한경우라하더라도항상이차적으로종양이발생할수있다는위험성을인지하고환자들에게그위험성을알리는것은중요하다. 결론적으로갑상선암을치료한환자들에서는항암치료의장기효과를고려해야하며만성골수성백혈병을포함한이차적종양발생가능성에대한주의깊은관찰이필요하다. 또한갑상선암치료후이차적으로발생한만성골수성백혈병에있어서타이로신키나제억제제는좋은치료옵션이될것이다. 요약저자는갑상선암환자에서방사성요오드치료후진단된만성골수성백혈병에서, 2세대타이로신키나제억제제로치료가되는증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 91, No. 1, 중심단어 : 만성골수성백혈병 ; 갑상선암 ; 단백질타이로신키나제 REFERENCES 1. Jung KW, Won YJ, Kong HJ, Oh CM, Lee DH, Lee JS. Cancer statistics in Korea: incidence, mortality, survival, and prevalence in Cancer Res Treat 2014;46: Lee SL. Complications of radioactive iodine treatment of thyroid carcinoma. J Natl Compr Canc Netw 2010;8: Rubino C, de Vathaire F, Dottorini ME, et al. Second primary malignancies in thyroid cancer patients. Br J Cancer 2003;89: Sawka AM, Thabane L, Parlea L, et al. Second primary malignancy risk after radioactive iodine treatment for thyroid cancer: a systematic review and meta-analysis. Thyroid 2009;19: Wang KL, Lin LY, Chen PM, Lin HD. Chronic myeloid leukemia after treatment with 131 for thyroid carcinoma. J Chin Med Assoc 2005;68: Cho YY, Lim J, Oh CM, et al. Elevated risks of subsequent primary malignancies in patients with thyroid cancer: A nationwide, population-based study in Korea. Cancer 2015;121: Siegel R, Ma J, Zou Z, Jemal A. Cancer statistics, CA Cancer J Clin 2014;64: Au WY, Caguioa PB, Chuah C, et al. Chronic myeloid leukemia in Asia. Int J Hematol 2009;89: Kim DW. Recent advances of management for chronic myeloid leukemia. Korean J Med 2012;83:

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Kaes025.hwp 고위험군유두상갑상선암환자에대한방사성옥소최대허용선량측정법및치료법의검증 Verification of Measurement Methods and Therapeutic Efficacy of Maximum Permissible Dose of I-131 in High Risk Patients with Differentiated Papillary Thyroid Cancer