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용민 오
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1 원저 ISSN 일산병원학술지 2018;17(2):75-79 뇌전이된비소세포폐암환자를대상으로 Gefitinib(Iressa) 의치료효과분석 국민건강보험일산병원종양혈액내과 김용태 Effect of Gefitinib with Brain Metastasis from Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Yong Tai Kim Department of Hematology-Oncology, National Health Insurance Service Ilsan Hospital, Goyang, Korea Background: This study evaluated the clinical efficacy and safety of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), gefitinib, as a first line therapy for brain metastases in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation. Method: A retrospective examination of patients who were treated with gefitinib as a 1st line therapy to treat brain metastasis in patients with an EGFR mutation. Result: Twenty patients were enrolled from March 2001 to September Their median age was 62 years (45-82). ECOG performance grade 1 included six patients (30.0%), grade 2 and 3 included 10 (50.0%) and 4 (20.0%) patients, respectively. Eighteen patients (90.0%) had adenocarcinoma, 2 patients (10.0%) large-cell carcinoma and 12 patients (60.0%) were never smokers. An exon 21 mutation was found in 9 patients (45.0%) and 11 patients (55.0%) had exon 19 deletion. Response rate was 40.0% and disease control rate was 80.0%. Progression-free survival was 12.0 months (95% CI; months) and overall survival was 18.0 months (95% CI; months). Few hematologic or non-hematologic or skin rash side-effects were reported. Conclusion: EGFR-TKI, gefitinib, was effective and tolerable as a first line targeted chemotherapy for treatment of brain metastasis in patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation. Key Words: Brain metastasis, Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor (EGFR-TKI), Gefitinib 서론 비소세포폐암에서뇌전이는흔히생길수있는뇌의종양으 로, 최근에평균수명의증가와새로개발된여러종류의항암치 책임저자 : 김용태 경기도고양시일산동구일산로 100 국민건강보험일산병원종양혈액내과전화: (031) , 팩스: ytkim@nhimc.or.kr * 본연구는국민건강보험일산병원의연구비지원으로이루어졌음 (NHIMC 2017CR061). 료로인한생존기간의연장이많아짐에따라그발생빈도는점차 증가하고있다. 뇌전이암의경우원발부위중에서가장흔한부 위는폐이며문헌에따르면전체뇌전이암중 15-20% 라고보고 되고있다. 1 비소세포폐암의뇌전이의경우예후가불량한것으 로알려져있으며뇌신경학적인손상으로인하여두통, 인지기능 의장애, 반신부전마비, 경련등다양한임상증상이나타난다. 이러한뇌전이와연관된증상인뇌압상승으로인하여항암치료를 정상적으로받기어려운경우가많으며, 일부의항암제는오심, 구토를심하게일으키는관계로뇌압을더욱상승시켜증상을악 화시킨다. 2 최근들어분자생물학적분석의발달로항암치료도 기존의항암화학치료에서표적치료제로바뀌어가고있다. 과거 뇌전이가있는경우를포함해항암화학치료가어려웠던환자들 Volume 17 Number 2 December

2 YT Kim. Effect of Gefitinib with Brain Metastasis from Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) 도표적항암치료가가능해졌다. 3 하지만뇌전이가된비소세포 폐암인경우에이러한표적치료제 gefitinib 의효과와생존기간 연장에어느정도도움이되는지대한데이터는제한적이다. 4 이 에본연구는뇌전이암중에서가장흔한비소세포암의뇌전이환 자를대상으로 epidermal growth factor receptor(egfr) 변 이가있는 1차치료제로표적항암제인 gefitinib 의치료효과인 반응률및부작용정도를분석하고환자의전체생존기간과무진 행생존기간을조사하고자한다. 1. 대상 대상및방법 2001 년 3월부터 2017 년 9월까지본원혈액종양내과에서비 소세포폐암 stage IV로진단받고 EGFR 돌연변이양성이면서, 뇌전이가확인된환자의의무기록을대상으로후향적으로분석하 였다. 조사대상은항암치료로 1차로표적치료제 gefitinib 을사 용한환자로제한하였으며, 예상생존기간이 12 주이상인경우, 반응평가가가능한뇌전이병소가있는환자를대상으로하였다. 2. 방법 본연구는비소세포폐암, EGFR 돌연변이양성이면서, 뇌전이 로진단을받은환자를대상으로표적항암제 gefitinib 을사용하 였다. Gefitinib 은 1일 1회 250mg 을매일복용하였고한주기 를 28 일로정의하였다. 약물투여는진행성병변을보이거나심 각한부작용이관찰될때, 환자의전신상태가약물을투여하기어 려울정도로악화되거나, 환자가항암치료를원하지않을때중단 하였다. Gefitinib 투여후치료효과판정을위해서 3개월간격 또는병의진행이의심될때흉부전산화단층촬영과뇌전이병 변이포함된 Brain CT scan 및 Brain MRI, 필요시전신골주사 검사나 PET CT 검사를진행하였다. 뇌전이악화를의심할만한 증상이새로생겼을경우 brain MRI 검사를시행하였다. 대상환 자는 ECOG scale 1-3인환자를포함하여진행하였고치료반응 평가는 Response Evaluation Criteria in Solid Tumor (RECIST) 1.1 version 을기준으로평가하였다. 반응평가는 RECIST 1.1 기 준으로완전관해 (complete response), 부분관해 (partial res- ponse), 안정질환 (stable disease), 진행질환 (progressive dis- ease) 로분류하였고, 질병조절율 (disease control rate, DCR) 은 완전관해, 부분관해, 안정질환으로유지되는것으로정의하였다. 무진행생존기간(progression free survival, PFS) 은치료시작 일로부터질병의진행일이나질환으로인한사망일로, 전체생존 기간(overall survival, OS) 은치료시작부터사망까지의기간으 로정의하였다. 항암치료중생겨나는독성판정은매주기마다 National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) version 4.0 에따라조사하였다. 3. 통계 본연구에조사된환자를대상으로무진행생존기간 (progression free survival, PFS), 전체생존기간(Overall survival, OS) 를 Kaplan-Merier method 로분석하였다. 결과 1. 환자의특성 (Patients characteristics) 2001년 3월부터 2017년 9월까지총 20명의자료를후향적 으로분석하였다. 전체환자중남자는 6 명(30.0%) 여자는 14명 (70.0%) 이본연구에조사되었다. 환자의중앙나이는 62 세(45-82 세) 였다. 전신상태는 ECOG 1인경우가 6 명(30.0%) 2인경우 가 10 명(50.0%) 3인경우가 4 명(20.0%) 였다. 진단당시병리학 적인소견은 adenocarcinoma 가 18 명(90.0%) 였고 large cell carcinoma 가 2 명 (10.0%) 로조사되었다. 대상환자의과거흡연 력은비흡연자가 12 명 (60.0%), 흡연경험이있었던환자가 8명 (40.0%) 이었다. EGFR mutation 종류는 exon 21 이상이 9명 (45.0%) exon 19 deletion 이 11 명 (55.0%) 였다. 뇌전이부분에 방사선치료를한환자는 15 명 (75.0%) 이었다 (Table 1). 2. 치료반응 전체환자 20명전부가 1차항암치료이상을시행하였으며치 료에의한반응평가가가능하였다. 전체적인치료반응률은완전 관해는없었고 8명에서부분관해를보여 40.0% 였다. 안정병변은 8명으로 40.0% 였으며질병조절률은 80.0% 였다. 뇌전이부분만 반응평가를시행한결과완전관해는없었고 7명에서부분관해를 보여 35.0% 였다. 안정병변은 9명으로 45.0% 였으며질병조절률 은 80.0% 였다(Table 2). 3. 생존기간 20명의중앙무진행생존기간은 12.0 개월(95% CI ) 76 Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital

김용태. 뇌전이된비소세포폐암환자를대상으로 Gefitinib(Iressa) 의치료효과분석 Table 1. Characteristics of the patients. Sex No (%) 20 Male 6 (30.0%) Female 14 (70.0%) Age years Median 62 Range 45-82 ECOG No (%) 1 6 (30.

3 김용태. 뇌전이된비소세포폐암환자를대상으로 Gefitinib(Iressa) 의치료효과분석 Table 1. Characteristics of the patients. Sex No (%) 20 Male 6 (30.0%) Female 14 (70.0%) Age years Median 62 Range ECOG No (%) 1 6 (30.0%) 2 10 (50.0%) 3 4 (20.0%) Histologic type No (%) Adenocarcinoma 18 (90.0%) Large cell carcinoma 2 (10.0%) Brain Radiotherapy Yes 15(75.0%) No 5 (25.0%) Smoking history No (%) Never smoker 12 (60.0%) Ever smoker 8 (40.0%) EGFR mutation No (%) Exon 21 L858R 9 (45.0%) Exon 19 deletion 11 (55.0%) EGFR: Epidermal growth factor receptor Fig 1. Progression free survival (PFS) Table 2. Clinical response rale. No (%) Response Brain Response Complete response (CR) 0 (0.0%) 0 (0.0%) Partial response (PR) 8 (40.0%) 7 (35.0%) Stable disease (SD) 8 (40.0%) 9 (45.0%) Progressive disease (PD) 4 (20.0%) 4 (20.0%) Overall response rate (ORR) 8 (40.0%) 7 (35.0%) Disease control rate (DCR) 16 (80.0%) 16 (80.0%) Fig 2. Overall survival (OS) 이었고전체중앙생존기간은 18.0 개월(95% CI ) 로 조사되었다 (Figs 1, 2). 었고 1단계가 1 명(5.0%), 2단계가 2 명(10.0%) 으로조사되었다 (Table 3). 4. 치료독성 고찰 치료독성은전체 20 명모두가평가가능하였다. 심각한독성 으로치료를포기한환자는없었다. 혈액학적인독성을조사해보 았을때 2 명 (10.0%) 에서 2단계백혈구감소증을보였고 3명 (15.0%) 에서혈소판감소증이관찰되었다. 비혈액적독성에서는 피부발진이대표적이었으며전체 20명의환자중 3명이관찰되 비소세포폐암은다른장기의종양과는달리진단당시에증상 이거의없으며증상이있어도기침, 가래등단순한감기폐렴같 은호흡기감염으로오인하는경우가많아발견시, 이미수술을 하지못하는진행성병기인경우가대부분이다. 진행성병기중 이미다른장기에혈행성전이가된경우도많으며, 뇌전이도비 Volume 17 Number 2 December

4 YT Kim. Effect of Gefitinib with Brain Metastasis from Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) Table 3. Adverse events. Hematologic toxicities Neutropenia NO (%) Grade 2 2 (10.0%) Thrombocytopenia Grade 2 2 (15.0%) Febrile neutropenia 0 (0.0%) Non Hematologic toxicity Skin rash Grade 2 2 (10.0%) 소세포폐암에서자주전이되는장소이다. 비소세포폐암의가장 흔한전이부위는반대쪽폐로, 뇌전이가가장호발하는전이장 소는아니지만전이성뇌종양만으로볼때가장흔한원인은폐암 이차지하며, 이는높은전이와관련된사망의원인이된다. 뇌전 이가있는비소세포폐암환자의치료는뇌압의상승을우선감소 시키고, 5 뇌전이로인한경련, 정맥혈전증같은신경계합병증의 치료를잘하는것이비소세포폐암치료자체와더불어중요한 역할을한다. 비소세포폐암뇌전이환자의경우치료시혈관뇌 장벽(blood brain barrier) 과관련하여병변내로의항암제투과 도가낮으므로. 비소세포폐암뇌전이환자의경우치료시일반 적으로반응률이저하되며, 이러한원인이나쁜예후와장기생존 이어려운이유가된다. 6 최근뇌전이에대한표적치료제치료효 과에대한관심이증가하고있다. 현재진행성비소세포폐암의 표준적인 1차항암화학요법은백금계항암제를기반으로하는 병용화학요법이다. 그러나이러한항암치료는독성이심하고쉽 게재발하는단점이있으며환자가뇌전이가있는경우, 뇌전이 증상으로인한지속적인치료가불가능하여전체적인항암치료의 효과를저하시키고장기생존이어렵게하는원인이되고있다. 이러한이유로유전자변이가있는경우표적치료제가뇌전이폐 암환자치료에시도되고있는데, 대표적인약제가 EGFR tyrosine kinase 의작용을억제시키는항암제다. 이러한표적치료가기존 의세포독성을기반으로한항암치료와비교하여좋은치료효과 를보인다는연구결과들이발표됨에따라뇌전이환자를대상으 로도치료에시도되고있는데, 본연구약제인 gefitinib 이그중 하나이다. 7 본연구에서 EGFR 변이가있는뇌전이환자를대상 으로 1차치료방법으로 gefitinib 을사용한결과를보면치료반 응률이 40.0% 였다. 이는 Hao 등이발표한외국문헌 8 ( 치료반응 률 36.5%, 질병조절률 87.2%, 무진행생존기간 11.2 개월, 전체 생존기간 13.6 개월) 과비교해서유사한반응률을보여주고있다. 본연구에서조사된질병조절률은 80.0% 였다. 뇌전이만따로반 응평가를조사한결과완전관해는없었고 7명에서부분관해를보 여 35.0% 였다. 안정병변은 9명으로 45.0% 였으며질병조절률은 80.0% 였다. 전체반응률과뇌전이부분에대한반응률을비교해 볼때 gefitinib 의뇌장벽투과로인한반응률의감소는크지않 다고사료되며, EGFR 변이가있는뇌전이환자의경우상기약제 의효과가있다고판단할수있다. 무진행생존기간결과는 개월 (95% CI ) 로역시 Hao 등이발표한외국문헌 ( 무진행생존기간은 11.2 개월(95% CI )), 전체중앙 생존기간은 13.6 개월(95% CI ) 과비교할때증가된 결과를보여주고있다. 전체생존기간 (Overall survival, OS) 의 경우본원연구결과는 18.0 개월(95% CI ) 로참고문헌 보다증가된생존기간을나타낸다. 이러한결과를볼때뇌전이가 된비소세포폐암환자라도전신상태가양호하면 gefitinib 과같 은표적치료제는다른장기전이치료와동등한효과를낼수있 으며 9 생존기간을연장하고, 삶의질을증가시켜줄수있음을보 여주고있다. 항암치료와관련된부작용면에서도비교적심하지 않아항암치료와연관된감염으로사망하거나치료를중단한환 자는없었으며, 혈액학적독성도심한경우가 2단계로 15.0% 에 서생긴백혈구감소증, 15.0% 의환자에서생긴혈소판감소증 있었다. 이들은대증적치료후항암치료를계속해서시행할수 있었다. 비혈액학적독성인피부부작용은심한독성이 2단계로 스테로이드연고사용후호전되어항암치료를유지할수있었다. 그외에 1단계독성이 5.0% 2단계독성이 10.0% 로각각조사되 었으나대증적치료후항암치료를예정대로진행하였다. 결론적 으로뇌전이가있으면서진행성비세포성폐암으로진단된환자 의경우, 유전자분석상 EGFR 유전자돌연변이가있으면 1차치 료로서표적항암제인 gefitinib 이치료반응률과질병조절률에 서효과를기대할수있다. 이는기존세포독성항암제의치료효 과보다뛰어난것으로평가할수있다. 또한무진행생존기간과 전체생존기간이참고문헌 8,9 과비교할때뇌전이병변이있더라 도충분히생존기간연장에기여할수있음을보여주고있다. 이 러한결과를고려한다면 EGFR 유전자돌연변이가있는환자인 78 Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital

5 김용태. 뇌전이된비소세포폐암환자를대상으로 Gefitinib(Iressa) 의치료효과분석 경우적극적인항암치료권유와장기적치료및추적관찰이필요 하리라사료된다. 10 다만본연구는단일기관연구인관계로등록 된환자수의제한되었다는점과후향적분석이라는한계점을가 지고있지만, 본조사결과는특히뇌전이를동반한비소세포폐 암환자의치료반응률및생존기간예측에좋은자료가될것으 로생각된다. REFERENCES 1. Dempke WCM, Edvardsen K, Lu S, Reinmuth N, Reck M, Inoue A. Brain Metastases in NSCLC - are TKIs Changing the Treatment Strategy? Anticancer Res 2015;35(11): Nagpal S, Riess J, Wakelee H. Treatment of leptomeningeal spread of NSCLC: a continuing challenge. Curr Treat Options Oncol 2012;13(4): Wang H, Yu X, Fan Y, Jiang Y. Multiple treatment modalities for brain metastasis in patients with EGFRmutant non-small-cell lung cancer. Onco Targets Ther 2018;11: Wang X, Xu Y, Tang W, Liu L. Efficacy and Safety of Radiotherapy Plus EGFR-TKIs in NSCLC Patients with Brain Metastases: A Meta-Analysis of Published Data. Transl Oncol 2018;11(5): Skeie BS, Eide GE, Flatebø M, Heggdal JI, Larsen E, Bragstad S, et al. Quality of life is maintained using Gamma Knife radiosurgery: a prospective study of a brain metastases patient cohort. J Neurosurg 2017;126(3): Zeng Y, Liao H, Qin T, Zhang L, Wei W, Liang J, et al. Blood-brain barrier permeability of gefitinib in patients with brain metastases from non-small-cell lung cancer before and during whole brain radiation therapy. Oncotarget 2015;6(10): Zimmermann S, Dziadziuszko R, Peters S. Indications and limitations of chemotherapy and targeted agents in non-small cell lung cancer brain metastases. Cancer Treat Rev 2014;40(6): Bai H, Xiong L, Han B. The effectiveness of EGFR-TKIs against brain metastases in EGFR mutation-positive nonsmall-cell lung cancer. Onco Targets Ther. 2017;10: Iuchi T, Shingyoji M, Sakaida T, Hatano K, Nagano O, Itakura M, et al. Phase II trial of gefitinib alone without radiation therapy for Japanese patients with brain metastases from EGFR-mutant lung adenocarcinoma. Lung Cancer 2013;82(2): Liao L, Ji X, Ge M, Zhan Q, Huang R, Liang X, et al. Characterization of genetic alterations in brain metastases from non-small cell lung cancer. FEBS Open Bio. 2018;8(9): Volume 17 Number 2 December

원저 ISSN 일산병원학술지 2017;16(2): Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) 변이가있는 70 세이상의고령의진행성 Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) 환자를대상으로 1

원저 ISSN 일산병원학술지 2017;16(2): Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) 변이가있는 70 세이상의고령의진행성 Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) 환자를대상으로 1 원저 ISSN 2093-9272 일산병원학술지 2017;16(2):134-138 Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) 변이가있는 70 세이상의고령의진행성 Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) 환자를대상으로 1 차치료로써 Gefitinib (Iressa ) 단독요법의치료효과및부작용에관한연구 국민건강보험일산병원종양혈액내과