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혜옥 야
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1 2008 년도대한췌담도학회춘계학술대회 Session I: Unusual Presentations of Bile Duct Cancer 조기담관암 (Early Bile Duct Cancer, Non-icteric) 연세대학교의과대학내과학교실 이세준 서론담관암은담관폐쇄에따른황달로인하여초기에발견되어비교적절제가능성이높을것으로예상되었으나총담관에서발생하는담관암의일부에해당되는내용이며총간관이나간내담관에서발생하는담관암은진행이상당히되어야황달이나타나기때문에절제가능성이높지않다. 1,2 담관암의반수이상은절제불가능한상태로발견되며절제가능했던담관암도실제로대부분진행된병기에서발견되어절제를시행했기때문에대부분재발되어예후가좋지않다. 그래서담관암도치료성적을높이기위해서는다른암과마찬가지로조기발견이중요하며초기에절제되어야좋은예후를나타내리라고기대된다. 1,2 담관암도다른장관의조기암과비슷한개념의조기담관암개념이역시일본에서처음논의되기시작하여점차공감을얻어가고있다. 3 담관은조직학적으로점막하층과고유근층을구분하기가어렵기때문에조기담관암은암의침윤이섬유근층 (fibromuscular layer) 내에국한되어있고림프절전이의유무에는상관없으며원격전이가없는암으로정의된다. 4,5 전체담관암의 3 10% 정도를차지하며진행담관암과는임상적, 조직병리학적으로차이가있으며진행담관암에비해서는월등히좋은예후를보이는특징을가지고있다. 3,6 조기담관암의정의담관암은담관상피세포에서발생하는암으로진행하면서심부로침윤하게된다. 담관은조직학적으로한층의원주세포로구성된점막상피와그다음에다른장관처럼점막하층과고유근층이분명하게구분되지않고치밀한섬유조직과근육세포가혼재되어있는섬유근층으로구성되어있고바깥에외피층 (adventitia) 이있다. 4,6 조기담관암은암의침윤이섬유근층내에국한되어있고림프절전이의유무에는상관없으며원격전이가없는암으로정의된다. 4,6 그러나실제절제된조직에조기담관암의정의를적용하는데있어서까다로운점은담관의이섬유근층이담관내에서도균일하게존재하지않으며, 담관의직경이가늘어지면섬유근층을구분하는것이불가능해지거나아예없어진다. 담관이가늘어지면서그나마있던섬유근층이소실되는것은담관의해부학적위치에따라조기담관암의정의를적용시키는데있어서차이가생기게되었다. 전통적으로담관암은간외담관암과간내담관암으로구분된다. 대개간외담관암은총담관, 총간관과좌, 우간내담관의주분지에서발생하는암을포함한다. 간내담관암은간실질에둘러싸여있는작은간내담관에서발생하는암이며대개종괴형태로나타난다. 1 담관암이지만간외담관암과간내담관암을구분하는이유는발생학적으로두담관은다르며, 조직학적으로도차이가있으며암발생의원인이나임상증상, 그리고예후등이많이다르기때문에함께묶어서같은암으로 3

2 년도대한췌담도학회춘계학술대회 보기에많은어려움이생기게된다. 그래서조기담관암은정의상담관의섬유근층을기준으로하기때문에간외담관과굵은간내담관 ( 대개 1 4분지 ) 에서만그나마섬유근층을확인할수있어서이들담관에서만정의할수있고이보다더가는간내담관에서는섬유근층이아주희미하거나없기때문에조기담관암의개념을적용하기어렵다. 그래서말초간내담관암 (peripheral cholangiocarcinoma) 에는섬유근층을기준으로하는조기담관암의개념을적용시키기는어렵다. 5 조기담관암의최초언급은 1983년일본담도학회에서섬유근층을넘어서지않은담관암은넘어선담관암에비해좋은예후를보이는것을발견하면서조기암으로서의개념이싹트기시작했다. 조기담관암은절제된담관암에서도많아야 10% 미만으로나타나기때문에담관암이드문서구에서는아직증례가치정도로만인정되고있으며담관암절제술이많은우리나라와일본에서만그개념이통용되기시작했고문헌보고도두나라에서주로나오고있다. 3,4,6-11 조기담관암의유병율조기담관암은서구에서는 American Joint Committee on Cancer (AJCC) 병기에따르면 T1에속하게된다. 1998년에제정된 5th 편집판에서는 T1a (tumors invading subepithelial connective tissue) 와 T1b (tumors invading the fibromuscular layer) 로구분되었으나실제담관에서엄밀하게이층을구분하는것이쉽지않아서 2002년 6th 개정판에서는 T1 (tumors confined to the bile duct) 으로뭉뚱그려졌다. 12 섬유근층을기준으로하는조기담관암에비해 AJCC T1 담관암은조직학적층에따른예후의차이를보여주지못하는단점이있어서이전체를조기담관암으로포괄적으로분류시키기엔무리가있겠다. 담관암은어차피간내담석증이나간흡충증같은지역적인위험인자때문에아시아지역에서호발하는암이다. 담관암은영상진단기술의발전으로과거에비해발생빈도가증가되긴하였으나아직지역적인편차가심한암이다. 2 서구에서는 10만명당 1 2명정도인것에비해아시아지역에서는 10만명당 16 96명의유병율을나타낸다. 1 그렇기때문에절제조직의병리학적자료를 Table 1. The clinical difference between the early and advanced bile ducat cancer Characteristics Early BDC Advanced BDC Demographic data Age 7th decade 7th decade Gender Male preponderance Male preponderance Symptom Asymptomatic Frequent (40%) Rare Jaundice Non-icteric (80%) Icteric Abdominal Pain Rare, vague Frequent, localized Weight loss Rare Frequent Laboratory data Total bilirubin Usually normal (70%) Markedly elevated ALP Elevated Markedly elevated GGT Elevated Markedly elevated CA 19-9 (>100 U/mL) Less than 15% 55 65% BDC: Bile duct cancer, LN: Lymph nodes, ALP: Alkaline phosphatase, GGT: gamma glutamyl transferase.

3 이세준 : 조기담관암 5 더많이갖고있는아시아지역의자료를토대로하는것이더합리적인결정이라고본다. 지금까지발표된일본과우리나라의문헌자료로조기담관암은절제된담관암의 3 10% 정도를차지한다. 3,4,6-11 조기담관암의임상적특징조기담관암은남자에서호발하고호발연령대는 60대로진행담관암과별다른차이가없다. 그러나진행담관암에서복통이나황달같은증상이많은것에비해조기담관암환자들은대개무증상이며 80% 이상의환자에서황달이없다는것이특징이다 (Table 1). 5,11 조기담관암환자들에서간내담석증, 간흡층증, 담관유두종, 담관낭종과췌담관합류이상같은선행위험인자들을가지고있는빈도가높은데이런위험인자때문에추적검사를계속하기때문에상대적으로많이발견된다고생각한다. 11 원발성경화성담관염의예가많지않은데그이유는아시아지역에서서구에비해원발성경화성담관염의유병율이적기때문이라고여겨진다. 조기담관암환자들은황달이나타나는경우가많지않으나생화학적검사에서담즙정체성소견 을보이기때문에검사를시작하는경우가많다. 70% 의조기담관암환자에서 total bilirubin은정상범위인데 alkaline phosphatase와 gamma glutamyl transferase의상승소견이나타난다 (Table 1). 이두효소는담관세포기원이기때문에담관폐쇄가없어 total bilirubin 상승은없어도만성담관자극때문에상승된것같다. 담관암표지자로알려진 CA 19-9 상승이조기담관암선별에도움이되지않는데암을의심할만한 100 U/mL 이상인경우가 15% 정도밖에되지않는다. 5 암진단의민감도를높이기위해 cut-off 값을낮추면많은양성담관질환환자가포함되며조기담관암환자에서는간내담석증이나간흡충증같은만성양성위험인자동반율이높기때문에특이도가떨어진다는단점이있다. 조기담관암의조직병리학적특징담관암은육안모양에따라세가지형태로나눌수있는데종괴형 (mass forming), 담관주위침윤형 (periductal infiltrating) 과담관내성장형 (intraductal growing) 이다. 진행담관암은대부분담관주위침윤형이나종괴형으로나타난다. 조기담관암은대부분담관내성장형이 % 정도를차지할정도 Table 2. The histopathologic difference between the early and advanced bile ducat cancer Characteristics Early BDC Advanced BDC Gross finding Gross type Intrductal growing (>60 %) Periductal infiltrative Intraductal polypoid Mass forming Microscopic finding Histopathology Papillary carcinoma (30-90%) Adenoca (>90%) Tubular adenoca (10-67%) LN metastasis 7 20% >80% Vascular invasion Rare >40 50% Perineural invasion Rare >88% Prognosis after resection Excellent Poor 5-year survival rate Tumor-free margins % 20 40% Positive margins 80 87% <5% BDC: Bile duct cancer, LN: Lymph nodes, Adenoca: Adenocarcinoma

4 년도대한췌담도학회춘계학술대회 로육안적으로담관내용종모양으로나타나는것이큰차이점이다 (Table 2). 3,9,10 조기담관암과진행담관암의현미경적소견차이는진행담관암은 90% 이상이선암 (adenocarcinoma) 인데반하여조기담관암에서선암이차지하는비중은 10 67% 정도이고 30 90% 에서유두암 (papillary carcinoma) 이다. 3 유두암은특히담관내용종모양으로자라기때문에조기담관암의육안형태에담관내성장형이많은것과잘일치하고있다. 진행담관암의대부분은림프절전이와신경주위침윤이흔한데이에비해8 조기담관암은 7 20% 에불과하고이런점이다른위장관에서의조기암과같은양상으로나타나는점이고이런주변지역 (locoregional) 침범이적은이유가양호한예후와관련이있다. 4 조기담관암의진단 내시경역행성담도조영술 (endoscopic retrograde cholangiography, ERC) 을이용한생검이나솔질세포진검사 (brush cytology) 를할수있고, 이렇게채취된조직에서 k-ras나 p53 돌연변이유무를검사하거나염색체배수이상 (aneuploidy) 이나염색체이상등을검사하여검사의신빙성을높이려는노력을할수있다. 간내담관에서는담도경을이용한방법이병변의접근성에유리하기때문에좋으나검사에시간이많이걸리고침습적인단점이있다. 내시경초음파 (enodscopic ultrasonogrpahy) 나관강내초음파 (intraductal ultrasonography, IDUS) 를이용한진단들도보조적으로많이시행되고있다. Positron emission tomography (PET) 은 1 cm 이상의종괴형이나담관내성장형에는진단가치가있으나침윤형담관암에는진단율이떨어지는단점이있고, 만성염증성담관질환에서도위양성을보이는단점이있다. 1 조기담관암환자들은검진이나다른이유로생화학적검사나초음파검사를하다가우연히 alkaline phosphatase와 gamma glutamyl transferase의상승같은생화학적담즙정체소견이나담관확장같은소견때문에검사를시작하거나만성담관질환의위험인자를가지고있어서추적검사를하는도중에발견되는경우가대부분이다. 5 담관암이의심되면복부 CT나 MRC (magnetic resonance cholangiography) 검사를받게되나항상조기담관암과양성질환을감별할수는없다. 영상진단소견만가지고절제를한다면조기담관암의비율을높일수는있겠으나반대로양성질환의비율도높아지게되어불필요한수술이늘게된다. 아무리수술기법이발달되었다하지만간담도계수술은상대적으로다른복부외과수술에비해수술후합병증이나사망률이높기때문에 1 불필요한양성담관질환의수술은피하는것이상책이다. 조기담관암진단의특이도를높이기위하여내시경을이용한조직학적검사나분자생물학적기법들이다양하게시도되고있다. 1,5 간외담관의협착이나담관내종양인경우에는 조기담관암의예후조기담관암이진행담관암과극명한차이를보이는것이바로절제후무병기간과예후이다. 진행담관암은완치적절제술을받아도 5년생존율이 15 35% 인반면에 1 조기담관암은절제후에월등히좋은예후를보여재발율은 13% 에불과하며조기담관암의 5년생존율은 % 에달한다 (Table 2). 4,6,7,10,11 조기담관암중에담관내유두암이나담관내성장형은깊이침윤을하지않는대신에담관에동시다발적으로생겨있거나담관에표면적으로넓게발생할수있기때문에절제범위가충분하지않으면재발하기쉽기때문에이런형태의조기담관암은되도록철저한담관조영상분석이나담도경을통한다발성병변과조직검사를통한안내검사 (navigation biopsy) 를시행하는것이바람직하다. 결론진행담관암의예후가매우나쁘기때문에조기담관암의절제후예후가극명하게좋게나타나는

5 이세준 : 조기담관암 7 이유만으로도조기담관암의가치는충분히인정할만하다. 건강검진에대한관심이늘고영상진단의발전으로조기담관암이차지하는비율이늘어는나겠지만무엇보다도중요한것은작은이상에대한의심이다. 생화학적검사나초음파이상소견이동시에보일때는다양한영상진단과침습적인검사를포함해서적극적인검사가추천된다. 참고문헌 1. Lazaridis KN, Gores GJ: Cholangiocarcinoma. Gastroenterology 2005; 128: Olnes MJ, Erlich R: A review and update on cholangiocarcinoma. Oncology 2004; 66: Yamaguchi K. Early bile duct carcinoma. Aust N Z J Surg 1992; 62: Mizumoto R, Ogura Y, Kusuda T: Definition and diagnosis of early cancer of the biliary tract. Hepatogastroenterology 1993; 40: Cha JM, Kim MH, Jang SJ: Early bile duct cancer. World J Gastroenterol 2007; 13: Tsunoda T, Eto T, Koga M, et al: Early carcinoma of the extrahepatic bile duct. Jpn J Surg 1989; 19: Bhuiya MR, Nimura Y, Kamiya J, Kondo S, Nagino M, Hayakawa N: Clinicopathologic factors influencing survival of patients with bile duct carcinoma: multivariate statistical analysis. World J Surg 1993; 17: Kurosaki I, Tsukada K, Watanabe H, Hatakeyama K: Prognostic determinants in extrahepatic bile duct cancer. Hepatogastroenterology 1998; 45: Tamada K, Tomiyama T, Wada S, et al: Cholangiographic findings of early-stage extrahepatic bile duct carcinoma. J Gastroenterol 2001; 36: Lim JH, Jang KT, Choi D, Lee WJ, Lim HK: Early bile duct carcinoma: comparison of imaging features with pathologic findings. Radiology 2006; 238: Cha JM, Kim MH, Lee SK, et al: Clinicopathological review of 61 patients with early bile duct cancer. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2006; 18: Greene FL, Page DL, Fleming ID, et al: AJCC cancer staging manual. 6th ed. New York: Springer-Verlag, 2002:

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120304강신용 Clinical Features and Prognostic Factors Influencing Long-term Survival in pt2 Gallbladder Carcinoma Patients Purpose: The prognosis of gallbladder carcinoma is unfavorable, and the depth of invasion,