들어가는말 1981년미국질병통제예방센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 는동성연애자및마약사용자집단에서치명적인감염질환이발생했다고보고하였다. 이질병은환자의면역상태를결핍시켜카포시육종및뉴모시스티스카리니폐렴, 림프종등을유

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은찬 풍
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1 연구논문, Research article HIV/AIDS 치료제개발현황 질병관리본부국립보건연구원감염병연구센터바이러스질환연구과윤철희, 이소림, 김기순 * * 교신저자 : tigerkis@nih.go.kr, An overview regarding development of therapeutic drugs against HIV/AIDS Yoon Cheol-Hee, Lee Sorim, Kim Kisoon Division of Viral Disease Research, Center for Infectious Disease Research, KNIH, KCDC Background: Current anti-human immunodeficiency virus (anti-hiv) drugs can reduce HIV-associated morbidity, prolong survival, and prevent HIV transmission. However, the drug resistance is an emerging problem worldwide, because of chronic therapy without interruption during patient s life span. To overcome the drug-resistance, development of anti-hiv drugs is continued with finding new therapeutic targets that are essential for HIV replication. Current status: The discovery of HIV as the causative agent of acquired immune deficiency syndrome (AIDS) and an increasing understanding of the viral replication cycle have been instrumental in research of anti-hiv drug. Anti-HIV drug discovery has been focused on targeted inhibition of HIV using specific pharmacological agents. Since the approval of Zidovudine (AZT) in 1987, over 30 anti-hiv drugs belonging to six distinct classes based on their biological function and resistance profiles are being used: (1) nucleoside-analog reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), (2) non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), (3) integrase inhibitors (INSTIs), (4) protease inhibitors (PIs), (5) fusion inhibitors, and (6) co-receptor antagonists. Additionally, several anti-hiv drugs are being developed, such as long active drugs, humanized antibody, and prodrug metabolized to active form in patients. In this review, we will outline the developmental history of anti-hiv drugs with their basic principles and limitations due to drug resistance. Future perspective: Anti-HIV drugs are being developed to overcome the drug resistance, adverse effects, and limited adherence shown in earlier drugs. Currently, reverse transcriptase, protease, and integrase inhibitors are available for patient care. Although several anti-hiv drugs are effective for patient treatment, researchers have to continue discovering new therapeutic targets before resistance to current drugs emerges. Furthermore, research and development focused on agents that target persistent HIV reservoirs should be strengthened, which may lead to prolonged drug-free remission and HIV cure. Keywords: Human immunodeficiency virus (HIV), anti-hiv drug, Therapeutic target, Drug resistance

들어가는말 1981년미국질병통제예방센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 는동성연애자및마약사용자집단에서치명적인감염질환이발생했다고보고하였다. 이질병은환자의면역상태를결핍시켜카포시육종및뉴모시스티스카리니폐렴, 림프종등을유발하게하였으며, 결국환자를사망케하는것이특징이었다.

2 들어가는말 1981년미국질병통제예방센터 (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) 는동성연애자및마약사용자집단에서치명적인감염질환이발생했다고보고하였다. 이질병은환자의면역상태를결핍시켜카포시육종및뉴모시스티스카리니폐렴, 림프종등을유발하게하였으며, 결국환자를사망케하는것이특징이었다. 처음이질병을보이는집단이주로남성동성연애자였기에 치료제로써개발되었다. 이후비뉴클레이시드역전사효소저해제, 단백분해효소저해제, 바이러스침입저해제및바이러스통합효소저해제들이순서대로개발되었다. 최근에는기존약물의효과를개선시키거나새로운패러다임의 HIV 치료제개발이계속진행되고있다. 이글에서는이들약제들의개발과정및그작용기전등을살펴보고, 나아가최근개발되고있는항바이러스제들을살펴봄으로써미래의 HIV/acquired immune deficiency syndrome(aids) 치료제개발방향을제시해보고자한다. 처음에는남성동성연애자관련면역결핍증 (Gay-related immunodeficiency syndrome, GRID) 으로불리었다. 1983년프랑스파스퇴르연구소의뤽몽따니에그룹에서림프종환자의림프절에서레트로바이러스한종이분리되었고, 후에이바이러스가 human immunodeficiency virus(hiv) 로밝혀졌다. 이후많은연구를통해이바이러스의생활사가밝혀지게되면서치료제및진단기술이신속히개발될수있었다. HIV의가장큰특징은역전사과정으로이과정을차단하는치료제개발전략이가장먼저적용되었고 1987년뉴클레오시드계열역전사효소저해제인 Zidovudine(azidothymidine, AZT) 이최초의 HIV 몸말 1983년 HIV 발견이후 HIV의생활사가밝혀졌으며, 이들연구결과를토대로 HIV 증식을저해하는치료제가개발되어왔다. HIV는 CD4+ 세포의수용체 CD4와보조수용체 (CCR5, CXCR4) 에결합한후숙주세포안으로침투한다. 침투한후바이러스 RNA 게놈은역전사효소에의해 DNA로변형된후핵으로이동하여숙주세포의염색체에통합효소 (integrase) 에의해삽입이 Figure 1. Stages of the HIV-1 life cycle that are targeted by antiretroviral drugs[2] Nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors (NRTIs), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs), integrase strand transfer inhibitors (InSTIs) and allosteric integrase inhibitors (ALLINIs)

Figure 2. FDA-approved individual antiretroviral drugs and drug combinations[3] 된다. 삽입된바이러스 DNA(provirus) 는바이러스전사인자 Tat(Trans-activator of Transcription) 와숙주의여러인자들의도움을받아바이러스의 mrna가발현된다.

3 Figure 2. FDA-approved individual antiretroviral drugs and drug combinations[3] 된다. 삽입된바이러스 DNA(provirus) 는바이러스전사인자 Tat(Trans-activator of Transcription) 와숙주의여러인자들의도움을받아바이러스의 mrna가발현된다. 발현된바이러스 mrna의일부는자손바이러스의게놈이되고, 일부 mrna는바이러스의외막단백질 (gp120, gp41) 과비리온형성에필요한여러단백질로번역되어숙주세포막을싸고세포밖으로나가게된다. 이때비리온내에서바이러스단백분해효소 (protease) 에의해바이러스가성숙 (maturation) 되어비로소감염력이있는바이러스로변모한뒤인접한다른세포에재감염되어새로운 바이러스생활사가시작된다 (Figure 1)[2]. 이러한바이러스의생활사에서꼭필요한단계는항-HIV 약제개발을위한타겟으로선정되었으며, 현재이들중 5가지단계를각각차단하는항-HIV 약제약 30여종이개발되었다. 항-HIV 약제개발의타겟으로사용된 5가지단계는보조수용체 CCR5와의결합단계, 바이러스막과숙주세포막의융합단계, 바이러스 DNA 합성 ( 역전사 ) 단계, 바이러스 DNA의숙주세포염색체로의통합단계그리고마지막으로바이러스성숙단계 (maturation) 이다. 1987년최초역전사효소저해제 Zidovudine 부터최근의통합효소

4 Table 1. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs Generic name Brand name FDA approval date Zidovudine (ZDV) Retrovir 1987 Didanosine (ddi) Videx 1991 Zalcitabine (ddc) Hivid 1992 Stavudine (d4t) Zerit 1994 Lamivydine (3TC) Epivir 1995 Abacavir (ABC) Ziagen 1998 Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) Viread 2001 Emtricitabine (FTC) Emtriva 2003 Tenofovir alafenamide fumarate (TAF) Vemlidy 2016 Figure 3. Nucleoside reverse transcriptase inhibitors, X-ray crystal structure of HIV-1 NRTI[4] 저해제 Elvitegravir 까지각단계를저해하는 30 여종의 HIV 저해제등 6 종류로분류된다 [2,3,4]. 치료제들이개발되어환자치료에이용되고있다 [2,3](Figure 2). 현재까지개발된 HIV 치료제는작용기전및화학적형태로 역전사효소저해제 ( 뉴클레오사이드계열, 비뉴클레오사이드계열 ), 단백분해효소저해제, 통합효소저해제, CCR5 길항제, 막융합 1. 역전사효소저해제 (Reverse transcriptase inhibitors, RTIs)

5 Table 2. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTIs Generic name Brand name FDA approval date Nevirapine (NVP) Viramune 1996 Delavirdine (DEL) Rescriptor 1997 Efavirenz (EFV) Sustiva 1998 Etravirine (ETR) Intelence 2008 Extended-release Nevirapine Viramune XR 2011 Rilpivirine (RPV) Edurant 2011 Figure 4. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, X-ray crystal structure of HIV-1 RT and action mode of NNRTI[4] 1987 년최초의 HIV 치료제로뉴클레오시드계열역전사효소 개발되면서최근까지 NNRTI 는계속개발되고있다. 저해제 (Nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) 계열의 Zidobudine(3'-azido 3'-deoxythymidine, AZT) 이개발된이후뉴클레오시드계열의다양한역전사효소저해제들이속속들이개발되었다. 이후뉴클레오시드계열약제에대한내성이증가되면서 1996년비뉴클레오사이드역전사효소저해제 (Non nucleoside reverse-transcriptase inhibitor, NNRTI) 인 nevirapine(nvp) 이 가 ) 뉴클레오시드계열역전사효소저해제 (Nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NRTIs) NRTIs는미 FDA에서최초로승인된항-HIV 약물군이다. 이들은주로전구체로복용하며, 이후숙주세포에들어가인산화되어뉴클레오티드형태로변환되면서약물로써활성을

6 Table 3. Protease inhibitors Generic name Brand name FDA approval date Saquinavir (SQV) Invirase 1995 Ritonavir (RTV) Norvir 1996 Indinavir (IDV) Crixivan 1996 Nelfinavir (NFV) Viracept 1997 Amprenavir (APV) Agenerase 1999 Atazanavir (ATV) Reyataz 2003 Fosamprenavir (FPV) Lexiva 2003 Tipranavir (TPV) Aptivus 2005 Darunavir (DRV) Prezista 2006 Figure 5. Protease inhibitors, the crystal structure of HIV-1 protease and action mode of PI[4] 갖게된다. 현재까지개발된 NRTI 는 8 종이며최근엔 Tenofovir 의 약리활성을증가시킨 Tenofovir alafenamide fumarate(taf) 가 뉴클레오티드와의 3-5 인산에스터결합을차단함으로써 DNA 합성을종료시키는작용기전이있다 (Figure 3)[4]. 개발사용되고있다 (Table 1). 이들은공통적으로뉴클레오시드의 당분자의 3-OH( 수산화기 ) 가없기때문에바이러스의 DNA 합성과정에서 DNA 가닥에껴들어가 DNA 체인의다음에오는 나 ) 비뉴클레오시드역전사효소억제제 (Non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors, NNRTIs)

7 Figure 6. Peptide sequences of enfuvirtide and its action mode[5] NNTRIs는 NRTIs와다르게바이러스 DNA합성종료자로서역할하지않고, 역전사효소의활성부위근처의소수성낭 (hygrophobic pocket) 에직접결합하여효소의구조를변화시킴으로써효소작용을억제한다 (Figure 4)[4]. 따라서기존의 NRTIs와의교차내성은없다. 최근까지도개발되고있는역전사효소저해제이며, 이들약물을단독투여하면 HIV가내성획득에취약하고, 다른 NNRTIs에대한교차내성이있다. 따라서이약제는다른계열의항-HIV 약제와함께투여한다. 현재까지승인된약제는 6종이있다 (Table 2). 2. 단백분해효소억제제 (Protease inhibitors, PIs) 1990년대중반이후다양한 HIV의단백분해효소저해제들 (PIs) 이개발되었다. HIV의단백분해효소는감염력이없는 중요한효소이다. 따라서단백분해효소저해제는 HIV 신약분야에서매력적인타겟으로각광받았다. 이러한단백분해효소저해제가개발된초기에는이효소가바이러스증식에매우중요한역할을하며, 크기도 11 kda로매우작기때문에내성발생이적을것으로기대하였다. 그러나 PIs로치료한환자들에서내성돌연변이가매우높은빈도로발생하였으며, 특히모든 PIs는효소의활성부위에결합하는유사한화학구조를가지고있기때문에교차내성에취약한단점이있는것으로밝혀졌다. 따라서현재 PIs들은 3가지항-HIV 약제를투여하는 칵테일요법 에만주로사용된다. 또한 PIs를오래사용하면지방의체내분포가변하고지질대사에이상이나타난다는단점이있다. 따라서 2006년 Darunavir 이후더이상신규 PI는개발되지않고있다 [4]. 3. 막융합억제제 (Membrane fusion inhibitor) 비리온 (virion) 에함유되어있는 Gag 와 Gag-Pol 의전구체 단백질을절단시켜감염력이있는성숙된바이러스로변화시켜주는 1997 년 crystal 구조연구에서 HIV 의막융합단백질 gp41 의

8 Figure 7. Chemical structure of CCR5 antagonist (Maraviroc)[4] 바이러스막외부 2개의도메인 (heptad repeats, HRs) 을구성하는각각 3개의헬릭스가상호결합하면서 6개의 coiled-coil 구조 (sixhelix bundle) 를이루며바이러스막과세포막이서로융합되는것이밝혀지면서, 이과정을차단하는펩타이드가개발되었다 (Figure 6). 이는 2003 년 Enfuvirtide(T-20, Fuzeon) 라는이름으로미식약청 (Food and Drug Administration, FDA) 의승인을받아주로기존약물로치료가어려운환자를대상으로주사제로써처방되고있다 [5]. 4. CCR5 길항제 (Antagonist) 5. 통합효소 DNA가닥전달저해제 (Integrase strand transfer inhibitors, INSTIs) 역전사가종료되면바이러스 DNA는숙주의염색체에끼어들어가프로바이러스 (provirus) 가된다. 그때부터비로소바이러스는자신의유전자를발현하고자신의후손을만들어낼수있다. 이렇게바이러스 DNA가숙주의염색체에삽입될때필요한것이통합효소 (integrase) 이며, 이는바이러스의생활사의핵심적인단계를책임지고있다. 이통합효소는가장최근개발된 항 -HIV 약물의타겟이다. 통합효소는 3 -OH 그룹을절단하고 Maraviroc(MVC, brand name Selzentry) 은 HIV의보조수용체인 CCR5 길항제로 2007년개발된소분자약물이다 (Figure 7). 이는 CCR5 보조수용체의소수성낭 (pocket) 에결합하여그구조를변형시켜바이러스의막단백질 gp120의 V3 loop가 CCR5에결합하는것을방해하여바이러스의숙주세포침투를막는다. 이약제는숙주의보조수용체를타겟으로함에도바이러스단백질에직접결합하여작용하는다른항-HIV 약물과는다른내성기전을이용해내성을획득할수있음이알려졌다. 이약제에대한내성획득기전으로는바이러스의 gp120의 CCR5 대신 CXCR4로의감염경로변형, Maraviroc 보다강한 CCR5와의결합력강화, 이후바이러스의 DNA가닥을숙주염색체로전달해통합하는일련의작용을한다. 그중통합효소저해제들은바이러스 DNA가닥을전달하는기능을타겟으로하여개발되었고, 이들을통합효소 DNA가닥전달저해제 (INSTI) 로부른다. 2007년 Raltegravir(RAL) 가가장먼저통합효소저해제로개발되었고, 이후 2013년 Dolutegravir(DTG), 2014년 Elvitegravir(ETG) 가순차적으로개발되었다 (Table 4). 이들은통합효소의활성부위 (active site) 와바이러스 DNA가결합하기위해필요한 2개의마그네슘이온과결합하여통합효소의활성부위와 DNA와의결합을차단한다 (Figure 8)[4,7]. Maraviroc-CCR5 복합체를인식해침투하는능력을획득하는경우 등이다 [4,6]. 6. 최근개발되고있는 HIV/AIDS 신약

9 Figure 8. Integrase strand transfer inhibitors, the crystal structure of virus integrase and action mode of INSTI[4,7] 가 ) 장시간작용약물 : Cabotegravir(CAB) + Ripivirine (RPV) 환자몸에서장시간작용하는항바이러스제로는 약보다환자의편리함을증가시켜주는것으로보고되었다. 장시간 작용하는약물이개발되면환자는몇달에한번씩만복용하면 됨으로환자의삶의질을매우높일수있을것으로기대한다 [8]. Cabotegravir 와 Ripivirine 이있다. 현재개발중인통합효소저해제 Cabotegravir(CAB, GSK744) 는반감기가최대 40일이며나노파티클형태인 nanosuspension 은 21~50 일이며, 최장 90일에 1회복용으로도바이러스의증식을효과적으로억제할수있다. Ripivirine(RPV) 은이미개발된비뉴클레오시드계열역전사효소저해제 (NNTRI) 로 25 mg 알약의반감기가최대 50일이고장시간작용하는 nanosuspension은반감기가최대 90일까지가능하다. 최근무작위 2b상임상시험결과둘의약물을혼합하여복용시최대 8주 (56일) 간격으로복용한환자의 94% 에서혈중바이러스의농도를 50 copies/ml 이하로유지할수있어기존매일먹는 나 ) Bictegravir(BIC) Bictegravir(BIC) 는통합효소저해제로개발되었으며, 이는 2종의역전사효소저해제와함께 3중복합제 BIC/FTC/TAF 형태로임상3상연구를거쳐 2018년미 FDA에서승인되었다. 이 3중복합처방제는임상연구에서 Dolutegravir(DTG) 가포함된 3중복합제 DTG/FTC/TAF 와유사한바이러스증식억제효능을보였으며, 약물역효과는오히려덜한것으로밝혀졌다. 또한 BIC는내성발생이적고, DTG에서보이는내성돌연변이에대해서도효과가높은것으로밝혀졌다. 이의반감기는 18시간이다 [9]

10 Table 4. Integrase strand transfer inhibitors, INSTIs Generic Name Brand Name FDA Approval Date Raltgravir (RAL) Isentress 2007 Dolutegravir (DOL) Tivicay 2013 Elvitegraivr (ELV) Vitekta 2014 다 ) Doravirine(MK-1439) 차세대비뉴클레오시드계열역전사효소저해제 (NNRTI) 로최근임상3상연구를진행하였다. Doravirine은다른항-HIV 약물들과병용사용시약물간상호간섭작용이거의없었으며, 다른항-HIV 약물에서나타나는악성콜레스테롤저밀도지방단백질 (LDL) 등의수치가비교그룹보다감소하였으며, 중추신경계 (CNS) 부작용도거의없었다. 보강연구결과여부에따라 FDA 승인이주목된다 [10]. 치료제들이개발되고있다. HIV에한번감염되면완치되지않고평생약을복용해야한다. 이렇듯 HIV가완전히제거되지않는상황에서지속적으로약물에접한바이러스와이를회피하기위한내성돌연변이가축적되어더이상그약물로는제압되지않는새로운바이러스로재탄생하게된다. 내성획득력이뛰어난 HIV에대항하기위해인류는뉴클레오시드계열역전사효소저해제이후다양한치료타겟을개발해그를차단할수있는약물개발에 힘을쏟고있다 년대중반에는바이러스의완숙을억제하는 라 ) Fostemsavir(BMS ) Fostemsavir(FTR) 는체내에서 Temsavir(TMR) 로대사되어바이러스의 gp120에결합하여보조수용체 CCR5, CXCR4와의결합을차단함으로써 HIV의숙주세포침입을억제한다. 이는다른종류의항레트로바이러스약물과교차저항이없었다 [11]. 단백분해효소저해제 Saquinavir 등이개발되었고, 뉴클레오시드계열의역전사효소저해제의높은내성발생빈도와교차내성을극복하기위한비뉴클레오시드역전사효소 Nevirapine 등이개발되었다. 2가지이상의치료타겟이개발되면서내성발생을최소하기위해 3가지이상의치료타겟약물을동시에처방하는 다중항레트로바이러스약물치료법 (Combination Anti-Retroviral 마 ) Ibalizumab(Trogarzo) Ibalizumab은숙주세포의 CD4에높은친화도로결합하는인간화면역글로불린 G4 단클론항체이다. 이는 CCR5와 CXCR4 친화성바이러스모두숙주세포로의침입을저해하며기존의항레트로바이러스치료제와교차저항이없었다. 2018년 3월미 FDA에서다제내성 HIV를치료하기위해사용허가가났고매 14일마다정맥주사로치료하며, 다른항레트로약제와병용사용을권고하고있다 [12,13]. Therapy, cart) 이일반적인 HIV/AIDS 치료방법으로자리잡게되었다. 그럼에도불구하고바이러스는완전히사라지지않고지속적으로약물에노출되면서다제내성이발생하는등내성문제는계속되고있다. 2000년대들어와서는내성을극복하기위해새로운치료타겟을찾기시작했고, 2003년바이러스의침투과정을타겟으로하는 Enfuviritide가개발되었으며, 몇년후 2007년에는 CCR5 길항제 Maraviroc이개발되기도하였다. 이들약물또한다양한형태의내성을유발시키면서, 더강력한 HIV 치료제개발이필요하게되었다. 그중바이러스의핵산을숙주의 맺는말 1983 년 HIV 가처음발견되고 4 년만인 1987 년최초의 HIV 치료제인 Zidovudine 이개발된이후 30 년동안 30 여종의 HIV 염색체안으로삽입시키는통합효소가새로운치료타겟으로각광받게되었고, 2007년최초의통합효소저해제인 Raltegravir 가개발되었다. 이후 2013년 Dolutegravir, 2014년 Elvitegravir, 그리고가장최근인 2018년복합제제의원료약제로 Bictegravir가개발되었다. HIV와인류의싸움은더욱치열해지고있으며,

11 최근에는매일먹는약에대한불편함을덜기위해통합효소저해제기반의장시간작용제가개발되고있다. 또한 2018년기존의약물과는전혀다른형태인인간화항체 Ibalizumab이개발성공하기도하였다. 항HIV 약물은계속개발되고있지만 HIV를근본적으로완치하기위해선바이러스가잠복감염된세포를찾아내어선택적으로괴사시켜야한다. 그러나아직까지잠복감염세포의특이표지인자조차발견되지않고있다. 또한현재가장각광받고있는통합효소저해제들은기존약물의화학구조를기반으로하여개발되었기에조만간또다른형태의내성이발생할것으로예상된다. 따라서우리는미래에발생할항HIV 약물의내성문제를미리예측하고, 새로운치료타겟을찾아야할것이다. 이와더불어숙주세포에숨어있는 HIV를완전히환자몸으로부터 2017;390: Paul E Sax, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US ): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390: Molina JM, et al. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Abstract 45LB 11. Lalezari J, et al. Attachment inhibitor prodrug BMS in ARVexperienced subjects: week 24 analysis. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Abstract Medscape March "FDA Approves Ibalizumab for Multidrug- Resistant HIV-1" Lewis S, et al. Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections Abstract 449LB. 제거시킬수있는완치기술개발에도더많은열정을쏟아부어야 인류와 HIV 와의싸움에서인류의승리로결판날것이다. 참고문헌 1. F. Barre-Sinoussi, et al. Isolation of a T-Lymphotropic Retrovirus from a Patient at Risk for Acquired Immune Deficiency Syndrome (AIDS). Science. 1983;220: Sarah B, et al. A mechanistic theory to explain the efficacy of antiretroviral therapy. Nature. 2014;12: Tomas Cihlar and Marshall Fordyce Current status and prospects of HIV treatment. Current Opinion in Virology. 2016;18: Eric J. Arts and Daria J. Hazuda. HIV-1 Antiretroviral Drug Therapy. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2:a Lalezari JP, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drugresistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med. 2003;348: Kondru R, et al. Molecular interactions of CCR5 with major classes of small-molecule anti-hiv CCR5 antagonists. Mol Pharmacol. 2008;73: Hare S, et al. Molecular mechanisms of retroviral integrase inhibition and the evolution of viral resistance. Proc Natl Acad Sci. 2010;107: David A Margolis, et al. Long-acting intramuscular cabotegravir and rilpivirine in adults with HIV-1 infection (LATTE-2): 96-week results of a randomized, open-label, phase 2b, non-inferiority trial. Lancet

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