나. 주요내용 (1) 대상질환의특성 건선 (Psoriasis) 1)2) - 건선은표피를이루는각질형성세포의빠르고과다한증식으로특징지어지는면역질환이며은백색인설로덮여있고경계가뚜렷한홍반성구진및원형판을형성하는만성염증성피부질환임. - 건선의가장흔한형태는판상건선 (plaque typ

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미영 강
5 years ago
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1 탈츠프리필드시린지주 ( 익세키주맙, 유전자재조합 )( 한국릴리 ( 유 )) 가. 약제정보 구분내용 심의대상구분 결정신청 주성분함량 ixekizumab 80mg(1mL/ 관 ) 제형및성상 눈에보이는입자를포함하지않고투명에서유백광을띄는무색에서연노랑내지는연갈색의용액이주사침이부착된무색투명한프리필드시린지에든주사제 효능ㆍ효과용법ㆍ용량의약품분류품목허가일 광선요법또는전신치료요법을필요로하는중등도에서중증의성인판상건선 제 0 주에 160mg(80mg 씩 2 회주사 ), 제 2,4,6,8,10,12 주에 80mg, 그이후에는 4 주마다 80mg 씩피하투여. 142 ( 자격요법제 ( 비특이성면역억제제포함 )): 전문의약품 2017 년 12 월 5 일 - 1 -

2 나. 주요내용 (1) 대상질환의특성 건선 (Psoriasis) 1)2) - 건선은표피를이루는각질형성세포의빠르고과다한증식으로특징지어지는면역질환이며은백색인설로덮여있고경계가뚜렷한홍반성구진및원형판을형성하는만성염증성피부질환임. - 건선의가장흔한형태는판상건선 (plaque type psoriasis) 이고흔한부위는팔꿈치, 무릎, 둔열및두피이며, 수지상세포와대식세포가 IL-23, TNF-α 를분비하는데, 이들은다른면역세포들을활성화시킴. 이후활성화된면역세포들이일련의단계를거쳐 IL-17 을만들고, 이는각질형성세포의증식및일련의면역반응을일으키는물질이분비되도록자극시켜건선의증상인두껍고딱딱한각질 ( 인설 ), 가려움등의원인이됨. 1) Harrison's Principles of Internal Medicine, 19th ed Ch. 71: Eczema, Psoriasis, Cutaneous Infections, Acne, and Other Common Skin Disorders 2) Dermatology 4th ed, Ch 8: Psoriasis - 2 -

3 건선의중증도 3) 는 PASI(Psoriasis Area and Severity Index) 점수및피부면적 (BSA, Body surface Area) 에따라나눔. PASI 는건선병변의면적과홍반, 인설과같은임상양상을고려하여 0 점부터 72 점까지산정하는방법이고, BSA 는전체피부면적가운데건선이차지하는부위의비율임. BSA>10% 또는 PASI >10 이면서 DLQI >10 인경우 중등도에서중증건선으로정의함. 치료제에대한반응평가는치료시작시점대비 PASI 가 75% 이상줄어드는경우치료를지속하고, PASI 가 50% 미만으로줄어들었을경우, 치료제변경이권고됨. Systemic biological therapy for psoriasis 4) - 기존전신치료 (Methotrexate 와 Cyclosproin 등 ) 에반응하지않는중증건선 (PASI 10 이상, DLQI 10 초과인경우 ) 환자에게사용하는생물학적제제중하나로해당약제를투여할것을권고하고있으며, 첫번째생물학적제제에효과가없는경우다른생물학적제제로변경할것을고려할수있음. - 반응평가는 12 주시점 5) 에 PASI 75 달성하거나 PASI 50 을달성하고 DLQI 가 5 점감소한경우적절한반응이있는경우로정의함. (2) 약제특성 신청품은인간화 IgG4 단클론항체로서정상염증및면역반응에관여하는사이토카인인 interleukin-17a 에선택적으로작용하여 IL-17 수용체와의결합을저해하는 IL-17A inhibitor 임. 6) 3) Mrowietz U et al. Definition of treatment goals for moderate to severe psoriasis: a European consensus.arch Dermatol Res Jan; 303(1): ) NICE pathway, Systemic biological therapy for psoriasis, ) 평가시점 (Adalimumab, Ustekinumab: 16 주, Etanercept, Secukinumab, Ixekizumab: 12 주 ) 은상이함. 6) Harrison's Principles of Internal Medicine, 20e Ch. 353 Systemic Sclerosis (Scleroderma) and Related Disorders - 3 -

4 (3) 교과서및임상진료지침 신청품은교과서 7)8)9)10)11)12)13) 에서판상건선치료에효과적인약제로소개하고있으며임상진료지침 14)15) 에서다른생물학적제제와유사하게판상건선치료제로권고되고있음. 7) Goodman & Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 13th ed, ) Treatment of Skin Disease: Comprehensive Therapeutic Strategies, 5th, ) Current Medical Diagnosis & Treatment ) Kumar and Clark's Clinical Medicine, 9th ed ) Andrews' Diseases of the Skin, 12th ed ) Skin Disease: Diagnosis and Treatment, 4th ed ) Basic & Clinical Pharmacology, 14th ed ) NICE pathway, Systemic biological therapy for psoriasis, ) Guidelines for biologic therapy for psoriasis, the British Association of Dermatologists,

5 (4) 임상시험결과 신청품의임상문헌으로체계적문헌고찰 2 편, 무작위대조군시험 6 편이검색됨. [ 네트워크메타분석 ] 16) 성인의중등도 - 중증판상건선환자에게면역조절제 17) 의직접비교무작위배정 3 상임상시험대상으로 34 편을선정하여네트워크메타분석을시행한결과, - PASI 75 18)19) 반응률은신청품 (RR 20) 17.89, ), infliximab(17.25, ), secukinumab(rr 15.37, ) 순으로효과적이었으며 PASI 90 21) 반응률지표에서도신청품이가장효과적이었음. 22) [ 네트워크메타분석 ] 23) 성인의중등도 - 중증판상건선환자에서건선치료제 24) 의무작위배정임상시험을대상으로 109 개의연구를선정하여네트워크메타분석을시행한결과, - PASI 90 반응률은신청품 (RR 25) 32.45, 95% CI ), secukinumab(rr 26.55, 95% CI ), ustekinumab(rr 16) Loos et al, Comparative Effectiveness of Targeted Immunomodulators for the Treatment of Moderate- to-severe Plaque Psoriasis: A Systematic Review and Network Meta Analysis, Journal of the American Academy of Dermatology (2018), Epub ahead of print. doi: / j.jaad ) 총 8 개약물 (adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, apremilast) 18) PASI 75: baseline PASI 대비 75% 이상의개선을보인환자의분율 19) PASI(Psoriasis Area and Severity Index): 판상건선에서병변의중증도를평가하고등급화하기위해사용하는체계로신체를 4 부분으로구분하여이들부위의홍반 (redness) 과경화 (thickness), 인설 (scale) 을척도로평가하고, 최종공식을통해계산된 PASI 는 0 에서 72 사이의값을가짐. 20) relative risk 21) PASI 90: baseline PASI 대비 90% 이상의개선을보인환자의분율 22) RR(95%CI) PASI 75 기준 PASI 90 기준 ixekizumab vs placebo Ixekizumab 17.89( ) 75.22( ) RR(95%CI) PASI 75기준 PASI 90기준 Ixekizumab vs Biologics Secukinumab 1.16( ) 1.38( ) Ustekinumab 1.28( ) 1.65( ) Adalimumab 1.37( ) 1.86( ) Etanercept 1.87( ) 3.15( ) Infliximab 1.07( ) 1.16( ) 23) Sbidian E. et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev Dec 22;12:CD ) 총 19 개약물 (acitretin, ciclosporin, fumaric acid esters, methotrexate, apremilast, tofacitinib, ponesimod, etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab, ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab, tildrakizumab, alefacept, itolizumab) 25) risk ratio - 5 -

6 19.91, 95% CI ) 순으로효과가좋았으며 PASI 75 반응률, PGA(0,1) 26) 지표에서도신청품이가장효과적이었음. - 중대한이상반응 (Serious adverse effect, SAEs) 발생은위약군대비차이가없었음. 27) [secukinumab 과간접비교 ] 28) 건선치료제로사용되는동일기전의 secukinumab 과신청품의효과와삶의질을비교하기위해간접비교한결과, - 12 주시점에서 PASI 90, 100 반응률은신청품군이 secukinumab 군에비해통계적으로유의하게높았음. 29) - 삶의질지표인 DLQI(Dermatology life quality index) 는통계적으로유의하지않았음. [ustekinumab 과직접비교 ] 30) 만성판상건선으로진단받은 18 세이상의환자 (n=302) 를대상으로다기관, 이중맹검, 1:1 무작위배정평행대조군 3 상임상시험을수행한결과, - 1 차평가지표인 12 주시점의 PASI 90 반응률은신청품군에서 ustekinumab 투여군대비유의하게개선됨.(72.8% vs 42.2%, P<0.001) - 2 차평가지표인 12 주시점의 PASI 75, PASI 100, spga 31) (0), spga(0,1), DLQI(0,1) 32) 이 ustekinumab 투여군대비유의하게개선됨. - 중대한이상반응발생은 ustekinumab 투여군에서 5 명 (3.0%), 신청품투여군에서 3 명 (2.2%) 에서나타났고 (p=0.735), 이상반응발생으로 26) Physician Global Assessment. 임상의의전반적인전반적평가이며, 0(clear), 1(minimal), 2(mild), 3(moderate), 4(severe), 5(very severe) 로평가됨. 27) ixekizumab(rr 1.12, 95% CI ) 28) Warren R.B. et al. Matching-adjusted indirect comparison of efficacy in patients with moderate-to-severe plaque psoriasis treated with ixekizumab vs. secukinumab Br J Dermatol May;178(5): ) PASI 75 반응률은세가지방법중 Bucher 방법의경우에만통계적으로유의하게높았음. RR(95%CI) PASI 90기준 PASI 100기준 ixekizumab vs secukinumab(risk difference,%) Bucher method 11.7%( , P<0.001) 11.7%( , P<0.001) SG total 12.7%( , P<0.001) 12.7%( , P<0.001) SG separate 13.1%( , P<0.001) 13.1%( , P<0.001) 30) Reich et al. Comparison of ixekizumab with ustekinumab in moderate to severe psoriasis: 24-week results from IXORA-S, a Phase 3 study. Br J Dermatol May ) static Physician's Global Assessment. 측정시점에서의중증도를측정방법. 32) 피부관련삶의질측정도구로, 건선을포함한다양한피부상태에서타당성이검증되었음증상, 감정등 10 개문항으로구성되어있고 0-3 점으로총합이 30 점이며높은점수일수록삶의질에미치는영향이큼

7 인해연구를중단한경우는 ustekinumab 투여군에서 1 명 (0.6%), 신청품투여군에서 2 명 (1.5%) 이었음 (p=0.589). [UNCOVER 1,2,3] 33)34) 중등도에서중증판상건선이있는성인환자 (n=3,866) 를대상으로 ixekizumab 을투여한다기관, 이중맹검, 무작위배정, 3 상임상시험을수행한결과, - 12 주유도요법기간동안, 신청품투여군 (2 주투여군, 4 주투여군 ) 은 12 주시점의 1,2 차평가지표 (PASI 75, PASI 90, PASI 100, spga(0,1) 에서위약군대비유의한개선을보임.(P<0.001). - [UNCOVER-1,2] 신청품투여군은 12 주에 spga(0,1) 인환자를이후재배정하여신청품 80mg 4 주투여군, 12 주투여군, 위약군으로나누어투약하였으며 60 주시점의 spga(0,1) 는각각 73.8%, 39.0%, 7.0% 이었음. - [UNCOVER-3] 12 주시점의높은반응률 (PASI 75, spga(0,1), PASI 90, PASI 100) 은 60 주연장연구기간동안지속됨. 이후 108 주까지연장시험 35) 에서도높은반응률이지속되었음. - [UNCOVER-1,2,3] 위약에비해신청품투여군에서이상반응빈도가높았으며, 감염의위험은위약또는 etanercept 투여군에비해신청품투여군에서더많이보고되었음.(22% vs 26%) [UNCOVER J] 36) 판상건선건선, 홍피성건선및전신성농포건선이있는일본의성인환자 (n=107) 를대상으로다기관, 단일군, 공개 3 상임상연구를 52 주간수행한결과, 52 주차에서 PASI 75 기준을만족한환자의비율은 92.3%, PASI 90 은 80.8%, PASI 100 은 48.7% 이었음. 33) Griffiths et al. Comparison of ixekizumab with etanercept or placebo in moderate-to-severe psoriasis(uncover-2 and UNCOVER-3): resluts from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015;386: ) Gordon et al. Phase 3 Trials of Ixekizumab in Moderate-to-Severe Plaque Psoriasis. N Engl J Med 2016;375: ) Blauvelt et al. Efficacy and safety of ixekizumab for the treatment of moderate-to-severe psoriasis(uncover-2 and UNCOVER-3): results from two phase 3 randomised trials. Lancet 2015;386: ) Saeki et al. Efficacy and safety of ixekizumab treatment for Japanese patients with moderate to severe plaque psoriasis and generalized pustular psoriasis: Results from a 52-week, open-label, phase 3 study. Jounal of Dermatology (4):

8 (5) 학회의견 관련학회의견에따르면, 신청품은효과와안전성이우수하고, 기존생물학적제제 (TNF-α 억제제, IL-12/23 억제제, IL-17A 억제제 ) 를대체할수있으므로기존치료에반응하지않거나우월한치료효과가필요한환자에게급여인정이필요하다는의견을제시함 37). (6) 진료상필수여부 신청품은 광선요법또는전신치료요법을필요로하는중등도에서중증의성인판상건선 에허가받은약제로, 현재동일적응증에허가되어급여되는 secukinumab, ustekinumab, adalimumab 등이등재되어있으므로, 대체가능성등을고려시약제의요양급여대상여부등의평가기준및절차등에대한규정제 6 조 ( 진료상반드시필요한약제 ) 에해당하지않음. (7) 제외국약가집수재현황 신청품은 A7 7 개국 ( 미국, 일본, 독일, 스위스, 영국, 프랑스, 이탈리아 ) 의약가집에수재되어있음. 제외국평가결과 - NICE, PBAC, CEDAC, SMC 에서신청품의급여를권고하고있음. 37) 대한피부과학회 ( ) - 8 -

건선과건선성관절염 (Psoriasis and Psoriatic Arthritis) (2) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 피부장벽은외부로부터피부를보호해주고체내의수분이소실되지않도록방어하는역할을하는데각질형성세포의분화과정이비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에이상이발생하게

건선과건선성관절염 (Psoriasis and Psoriatic Arthritis) (2) 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 피부장벽은외부로부터피부를보호해주고체내의수분이소실되지않도록방어하는역할을하는데각질형성세포의분화과정이비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에이상이발생하게 저자최병철 요약 약학정보원학술자문위원 피부장벽은외부로부터피부를보호해주고체내의수분이소실되지않도록방어하는역할을하는데각질형성세포의분화과정이비정상적으로일어나게되면피부장벽기능에이상이발생하게된다. 건선은피부의각질세포가너무빨리증식되어각질층이비정상적으로두꺼워지는만성염증성피부질환으로인체의면역체계가피부를외부물질로오인, 공격하는일종의자가면역질환이라할수있다. 건선성관절염은건선환자에서생기는인대,