대한민국약전포럼 (Korean Pharmacopoeial Forum) 대한민국약전포럼은대한민국약전을비롯하여대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집및대한민국약전외의약외품기준등과관련한식품의약품안전평가원의연구결과로마련된개정 ( 안 ) 에대하여각분야전문가들의의견을수렴하여과학적타당

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1 ISSN 발 간 등 록 번 호 Korean Pharmacopoeial Fourm Korean Pharmacopoeial Fourm Vol. 11, No.2 December 2014 공정서 개정안 Drafts for Revision 대한민국약전 일반시험법 신규수재(안) 대한민국약전 의약품각조 유연물질시험법 개정(안) 대한민국약전 의약품각조 확인시험법 개정(안) 대한민국약전 의약품각조 용출시험법 개정(안) 의약품 정보 Pharmaceutical Information 라만 분광법(Raman Spectroscopy)을 이용한 의약품 원료 분석기술 대한민국약전 통합 고시 생물학적제제 기준 및 시험방법의 개정방향 특별기획 Special Topics 식품의약품안전처 안전기술 육성 중장기계획(안) - 의약품 분야 2015년 R&D과제를 중심으로 - 학술논문 Original Articles Vol. 11, No.2 December 2014 의약품의 엔도톡신 기준 설정 외국약전 정보 Foreign Pharmacopoeial Information 외국약전 동향 및 이슈 식약처 표준품 MFDS Reference Standards 의료제품 표준품 관리개선 정책 추진 방향 화학의약품 표준품의 분양

2 대한민국약전포럼 (Korean Pharmacopoeial Forum) 대한민국약전포럼은대한민국약전을비롯하여대한민국약전외한약 ( 생약 ) 규격집및대한민국약전외의약외품기준등과관련한식품의약품안전평가원의연구결과로마련된개정 ( 안 ) 에대하여각분야전문가들의의견을수렴하여과학적타당성을높이기위해발간하고있습니다. 이포럼을통해수렴된다양한의견은식품의약품안전처의공정서개정 ( 안 ) 으로반영될수있으며, 행정예고및중앙약사심의위원회자문등을거쳐최종적으로개정됩니다. 이포럼은법률적인구속력을갖지않으며, 관련고시및규정의제 개정에따라변경될수있음을알려드립니다. 대한민국약전포럼안내 : 1 대한민국약전포럼은독자들의의견과학술논문투고및평론을환영하며, 본포럼에대한의견, 학술논문투고및평론이있을경우식품의약품안전평가원의약품규격연구과로보내주시기바랍니다. 충청북도청주시흥덕구오송읍오송생명2로 187 오송보건의료행정타운식품의약품안전평가원의료제품연구부의약품규격연구과 ( ) 전화 : 팩스 : 대한민국약전포럼 Vol.11, No.2는식품의약품안전처연구개발사업관리규정에따라 ( 재 ) 한국보건공정서연구회에기술용역의뢰하여간행되었으며, 오탈자가있는경우 ( 재 ) 한국보건공정서연구회로알려주시기바랍니다. 서울특별시은평구진흥로 163, ( 재 ) 한국보건공정서연구회 ( ) 전화 : 팩스 :

3 대한민국약전포럼 Korean Pharmacopoeial Forum Vol. 11 No. 2 December 2014 목 차 Contents 공정서개정안 Drafts for Revision 대한민국약전일반시험법신규수재 ( 안 ) 3 - 폴리아크릴아미드겔전기영동법 3 - 총단백질정량법 : 자외선측정법, 로리법 9 대한민국약전의약품각조유연물질시험법개정 ( 안 ) 라미프릴 레파글리니드 테라조신염산염수화물 토르세미드 18 대한민국약전의약품각조확인시험법개정 ( 안 ) 나프록센 노르게스트렐 주사용독소루비신염산염 독시사이클린하이클레이트캡슐 독시사이클린하이클레이트수화물 디곡신정 디곡신주사액 라니티딘염산염 리보스타마이신황산염 리팜피신캡슐 린코마이신염산염주사액 린코마이신염산염캡슐 메스트라놀 메토르니다졸정 메틸도파수화물 메틸도파정 메프로바메이트정 바클로펜정 부설판정 주사용세폭시킨나트륨 시럽용세프포독심프록세틸 세프포독심프록세틸정 스트렙토마이신황산염 주사용스트렙토마이신황산염 시메티딘염산염 시소마이신황산염 시럽용아목시실린 아목시실린정 시럽용아지트로마이신 아지트로마이신캡슐 알로푸리놀 주사용암피실린나트륨 클래리트로마이신 클래리트로마이신서방정 클래리트로마이신정 시럽용클래리트로마이신 42

4 대한민국약전의약품각조용출시험법개정 ( 안 ) 콜린알포세레이트캡슐 결정글루코사민황산염캡슐 L-시스틴캡슐 46 의약품정보 Pharmaceutical Information 라만분광법 (Raman Spectroscopy) 을이용한의약품원료분석기술 48 대한민국약전통합고시 52 생물학적제제기준및시험방법의개정방향 54 특별기획 Special Topics 식품의약품안전처안전기술육성중장기계획 ( 안 ) - 의약품분야 2015 년 R&D 과제를중심으로 - 55 학술논문 Original Articles 의약품의엔도톡신기준설정 65 외국약전정보 Foreign Pharmacopoeial Information 외국약전동향및이슈 77 식약처표준품 MFDS Reference Standards 의료제품표준품관리개선정책추진방향 104 화학의약품표준품의분양 106

5 3 공정서개정안 Drafts for Revision 대한민국약전포럼 제 권 호 대한민국약전 일반시험법신규수재 ( 안 ) 폴리아크릴아미드겔전기영동법폴리아크릴아미드겔전기영동법 (PAGE) 은생물학적제제내단백질의정성적분석이나단백질순도를위한정량적분석에사용된다. 전기영동분석법은의약품내단백질의동질성을확인하고평가하는데적합한방법이다. 이방법은정제된단백질의분자량을측정하거나혼합되어있는단백질의조성을결정하는데널리사용된다. 곧바로사용할수있는겔과시약들이널리판매되고있으며, 시험의유효성요건을충족하고동일한결과를얻을수있다면, 여기에서언급된것들을대체하여사용할수있다. 전기영동법은전기장하에서전하를가진물질이반대전하를갖고있는전극으로이동하는원리를이용한다. 겔전기영동법에서입자는분자여과작용을하는겔매트릭스와의상호작용에의하여이동이저지된다. 전기력에의한분자여과라는대립작용에의해입자의크기, 모양및전하의종류에따라, 겔에서의이동속도는달라진다. 이러한물리화학적특성들의차이로인해혼합물내거대분자들이전기영동시다른속도로이동하여분리된다. 폴리아크릴아미드겔의특성폴리아크릴아미드겔의여과특성은양기능성비스아크릴아미드가폴리아크릴아미드사슬과교차결합할때생성되는삼차원적섬유망이형성되면서공극이만들어진다. 이러한중합현상은과황산암모늄과 N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민 ( 테메드 ) 에의해촉매된다. 겔의아크릴아미드농도가증가하면형성된겔의공극크기는감소한다. 겔의공극크기는겔의여과특성을변화시켜겔에서의단백질의이동성을결정한다. 겔의농도가높으면겔이쉽게부서져다루기힘들고, 공극크기가작아지면단백질이겔을통해이동하는속도가느려지기때문에, 사용할수있는아크릴아미드의농 도에는한계가있다. 따라서분석하고자하는단백질에대한분리가최적화될수있도록아크릴아미드농도조절을통해겔의공극크기를결정하며, 아크릴아미드와비스아크릴아미드각각의조성변화가이러한사용되는겔의물리적특징을반영한다. 겔의조성과더불어단백질의상태도전기영동법에서단백질이동에중요한요소이다. 단백질의전기영동상에서의이동은전하를띤기들의해리상수 (pk) 값과분자크기에따라결정된다. 또한완충액의종류, 농도, ph, 온도, 전기장의세기, 지지체의특성에의해서도영향을받는다. 변성폴리아크릴아미드겔전기영동이방법은분자량이 14, ,000 달톤범위내단백질분석에서주로사용되지만, 농도기울기겔이나특정완충액시스템등다양한기법을이용하면분자량범위를넓힐수있다. 변성폴리아크릴아미드겔전기영동법은단백질을겔에주입하기전, 단백질응집을최소화하기위해강한음이온계면활성제 (Detergent) 인도데실황산나트륨과함께가열하는방법으로단백질의약품의품질평가에가장흔히사용되는전기영동방법이다. 이렇게변성된단백질들은도데실황산나트륨과결합하여음전하를띠게되며단백질형태와관계없이일정한전하대질량비를나타낸다. 단백질과결합하는도데실황산나트륨양은분자량에비례하며아미노산서열과는무관하기때문에, 도데실황산나트륨-단백질복합체는폴리아크릴아미드겔상에서단백질의크기에따라이동하게된다. 전기영동법은에서도데실황산나트륨-단백질복합체는분자량에대해반비례하여이동하는것으로가정한다. 따라서도데실황산나트륨-단백질복합체중작은것은큰것보다빠르게음극

6 4 으로이동한다. 이에따라보정용폴리아크릴아미드겔에서의상대적이동거리로부터각단백질분자량의측정이가능하며, 분리된각단백질밴드로순도를측정할수있다. 그러나단백질에 N- 또는 O-당화가된경우, 단백질분자량측정에중대한영향을미치게된다. 왜냐하면당단백질의당질화부위에는일정한전하대질량비로도데실황산나트륨이붙지않기때문이다. 따라서번역후 (post-translational) 변형된 (modified) 단백질의분자량은반드시폴리펩티드사슬의분자량과일치하지는않는다. 환원조건단백질은디설피드결합에의해그형태가유지되기도한다. 2-메르캅토에탄올또는디티오스레이돌 (DTT) 로처리하면단백질의삼차구조가풀리면서도데실황산나트륨과결합하게된다. 이러한조건하에서단백질들의분자량은적절한분자량표준품의존재하에서선형회귀를적용하여산출할수있다. 비환원조건경우에따라단백질을환원조건으로분석하는것이바람직하지않을때도있다. 2-메르캅토에탄올또는디티오스레이돌같은환원제로처리하지않으면, 디설피드결합이그대로보존되어단백질의삼차구조가유지된다. 더욱이비환원단백질은도데실황산나트륨으로완전히포화되지않기때문에, 일정한질량비로도데실황산나트륨이결합하지않는다. 분자량표준품과검체가유효분석을위한유사구조를갖고있어야하기때문에, 환원조건으로분석하는것보다단백질분자량이덜정확할수있다. 그럼에도불구하고이러한조건의겔에서분리된밴드를통해분석하고자하는단백질의순도를측정할수있다. 불연속완충액시스템의전기영동두개의인접한서로다른겔, 즉위쪽압축겔과아래쪽분리겔로이루어진불연속완충시스템의전기영동법이단백질혼합물의분석에서가장많이사용한다. 두개의겔은서로다른공극크기, ph, 이온강도로이루어진다. 또한두 겔과전기영동완충액에다른이동성이온들이사용된다. 이러한완충액의불연속성은많은용량의검체를압축겔에농축하여분리도를높여준다. 전기를흘려주면검체사이로전압강하가형성되면서단백질이압축겔로이동하고그뒤를따라전기영동완충액의글리신염이압축겔로이동한다. 앞쪽에빠르게이동하는염화이온과뒤쪽에비교적느리게이동하는글리신염이온으로만들어진이동경계지역이형성된다. 이렇게앞과뒤에위치한이온들사이에형성된높은전압차의이동경계지역을단백질이이동하게된다. 이로인해검체의주입량에상관없이모든단백질은좁은영역에농축되어분리겔로들어가게된다. 공극이큰압축겔은대부분단백질의이동을방해하지않으며단백질이퍼지는것을막아주는역할을한다. 압축겔과분리겔사이의경계면에서단백질은분리겔의제한적공극크기때문에이동방해를받게된다. 그러나분리겔에들어오면단백질의이동은겔매체의상대적으로작은공극크기에의해더욱느려지게된다. 그러나, 글리신염이온은트리스히드록시메틸아미노메탄과글리신염에의해형성된균일한 ph 영역에서이동하여단백질보다빠르게이동하게된다. 분리겔은단백질이분자량에따라분리될수있게해준다. 불연속수직완충도데실황산나트륨-폴리아크릴아미드겔제조겔농축용액 30% 아크릴아미드-비스아크릴아미드용액아크릴아미드 290 g과메틸렌비스아크릴아미드 10 g을미온수 1 L에녹인용액을만들어여과한다. [ 아크릴아미드와메틸렌비스아크릴아미드는저장하는동안각각아크릴산과비스아크릴산으로변하는데, 이러한탈아민반응은빛과알칼리에의하여촉매된다. 따라서이용액의 ph는 7.0 또는그이하이어야하며, 차광한용기에넣어냉장보관한다. 장기간보관하지않는다.] 과황산암모늄용액물 1 L 당 100 g의과황산암모늄용액을소량만들어 4 에서보관한다. [ 과황산암모늄은아크릴아미드와메틸렌비스아크릴아미드를중합시키는유리기를제공하며, 천천히분해되기때문에장기간보관하지

7 5 표 1. 분리겔준비 조성용량 (ml) / 겔용량 용액조성 5 ml 10 ml 15 ml 20 ml 25 ml 30 ml 40 ml 50 ml 6% 폴리아크릴아미드겔 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드 % 폴리아크릴아미드겔 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드 % 폴리아크릴아미드겔 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드 % 폴리아크릴아미드겔 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드 % 폴리아크릴아미드겔 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드 % 폴리아크릴아미드겔 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드

8 6 표 2. 압축겔준비 조성용량 (ml) / 겔용량 용액조성 1mL 2mL 3mL 4mL 5mL 6mL 8mL 10mL 물 % 아크릴아미드- 비스아크릴아미드용액 mol/l 트리스완충액 도데실황산나트륨용액 과황산암모늄용액 테메드 않는다.] 테메드 (N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민) (TEMED) 전기영동에적합한것을사용한다. [N,N,N',N'-테트라메틸에틸엔디아민( 테메드 ) 은과황산암모늄으로부터유리기가형성되는것을촉매하면서아크릴아미드와메틸렌비스아크릴아미드의중합을촉진시킨다. 테메드는유리염기로만작용하기때문에낮은 ph에서중합반응이저해된다.] 도데실황산나트륨용액물 1 L당 100g의도데실황산나트륨 ( 전기영동법에적합 ) 용액을만들어서실온에보관한다. 1.5 mol/l 트리스완충액 - 트리스히드록시메틸아미노메탄약 90.8 g 을 500 ml 플라스크에넣어물 400 ml에녹이고, 염산으로 ph 8.8로맞춘후물을첨가하여희석한다. 1 mol/l 트리스완충액 - 트리스히드록시메틸아미노메탄약 60.6g을 500 ml 플라스크에넣고 400 ml 물에녹이고, 염산으로 ph 6.8 로맞춘후물을첨가하여희석한다. 겔판준비두개의유리판 ( 예, 10 cm x 8 cm), 폴리테트라풀루오로에틸렌콤 (Comb), 두개의간격판, 주형틀을부드러운세제로닦고, 물로깨끗이세척한후, 종이타월또는티슈로닦아서말린다. 두개의간격판을두개의유리판사이의짧은면을따라끼운다. 유리판과간격판을손으로누르면서조임쇠를각각끼워고정한다. 겔을부어넣을준비가되도록조임쇠가없는긴면을겔주형틀의밑부분에고정하여겔주형을만든다. 겔준비불연속완충도데실황산나트륨-폴리아크릴아미드겔에서는분리겔과압축겔의아크릴아미드- 비스아크릴아미드의조성, 완충액, ph가다르기때문에, 분리겔을먼저부어굳히고압축겔을부어야한다. 분리겔삼각플라스크에표 1과같이원하는농도의아크릴아미드용액을필요한양만큼준비한다. 주어진순서대로성분들을섞되, 필요시과황산암모늄용액과테메드용액을첨가하기전에용액에기포가생기지않을때까지진공을걸어준다. 표 1과같이과황산암모늄용액과테메드를적당량을첨가하여흔들고, 즉시준비된겔판사이공간에붓는다. 이때콤이빨길이 1 cm 정도를포함하여, 압축겔을위한충분한공간을남겨둔다. 이후, 수분으로포화시킨이소부탄올을분리겔용액위에조심스럽게부어주고, 겔이실온에서중합되도록한다. 약 30분후중합이끝나면이소부탄올을버리고분리겔위쪽을물로여러번씻어서이소부탄올과중합되지않은아크릴아미드를제거한다. 세척후, 종이타월로분리겔에남아있는용액을제거한다. 압축겔삼각플라스크에표 2와같이원하는농도의아크릴아미드용액을필요량만큼준비한다. 필요시과황산암모늄용액과테메드용액을첨가하기전에용액에기포가생기지않을때까지진공을걸어준다. 표 2와같이과황산암모늄용액과테메드를적정량첨가한후즉시분리겔위에붓고, 깨끗한콤을압축겔용액에기포가생기지않도록조심해서끼운다. 끼운콤의빈공

9 7 간을압축겔용액으로완전히메운다. 겔을실온에서중합하도록한다. 전기영동분리검체완충액 1 트리스히드록시메틸아미노메탄 1.89 g, 도데실황산나트륨 5.0 g, 브롬페놀블루 50 mg, 글리세린 25.0 ml를정제수 100 ml 에녹인다. 염산으로 ph를 6.8로조정하고, 추가로정제수를첨가해최종부피가 125 ml이되도록만든다음잘섞어서보관한다. 검체완충액 1은사용하기직전에검체와같은양으로일대일로섞어사용한다. 검체완충액 2 ( 환원조건 ) - 트리스히드록시메틸아미노메탄 1.89 g, 도데실황산나트륨 5.0 g, 브롬페놀블루 50 mg, 글리세린 25.0 ml를정제수 100 ml에녹인다. 환원시약인 2-메르캅토에탄올 12.5 ml을첨가한다. 염산으로 ph를 6.8로조정하고, 추가로정제수를첨가해최종부피가 125 ml이되도록만든다음잘섞어서보관한다. 2-메르캅토에탄올대신에다른환원시약인디티오스레이돌를사용해야할경우에는트리스히드록시메틸아미노메탄 1.93 g, 도데실황산나트륨 5.0 g, 브롬페놀블루 50 mg, 글리세린 25.0 ml를정제수 100 ml에녹인다. 최종적으로디티오스레이돌농도가 100 mmol/l 이되도록미리첨가하고, 추가로정제수를첨가해최종부피가 125 ml이되도록만든다음잘섞어서보관한다. 전기영동완충액 - 트리스히드록시메틸아미노메탄 g, 글리신 g, 도데실황산나트륨 50.0 g을정제수에충분히녹인후정제수를더해 5 L로만들어서전기영동완충액 10 배원액을만든다. 사용하기직전이원액을정제수로 10배희석하고 ph를 로맞춘다. 실험방법압축겔이중합이끝나충분히굳으면, 압축겔에검체가들어갈틈을만들기위해넣었던콤을조심스럽게제거한다. 생성된틈은즉시정제수나전기영동완충액으로세척하여남아있을수있는중합되지않은아크릴아미드를제거한다. 필요시주사바늘로그틈을정돈해준다. 겔판을전기영동장치에조심스럽게장착한다. 겔을전기영동장치에올려놓고, 전기영동완충액을위쪽과아래쪽탱크에채운다. 압축겔의 검체틈사이의기포들은구부러진주사바늘로제거해준다. 압축겔의완충효과가없어질수가있기때문에, 압축겔에검체를주입하기전에는예비전기이동을하지않는다. 검체를주입하기전에압축겔을전기영동완충액으로조심스럽게씻어준다. 위의시약제조부분에명시된방법에따라만들어진검체완충액으로검체를일대일로섞어서시험액을만들고표준품도같은방법으로만든다. 압축겔에검체와표준품적당량을주입한다. 전기영동제조사마다기기사용방식이차이가있으므로, 제조사에서제시한방법으로조건을맞추어실험목적에맞게전기영동을실행한다. 단백질분리의최적조건은전기영동을실시할때시간과전압이제조사에서제시한것과달라질수도있다. 전기영동의실시간진행사항은염료의이동상태를통해알수있다. 이때염료가분리겔로이동을잘하는지확인하고, 염료가겔의하단에도달하면전기영동을멈춘다. 겔을전기영동장치로부터분리하여압축겔을잘라버린후단백질염색작업을한다. 단백질검출쿠마시염색은가장많이사용되는단백질염색법으로밴드당 1 10 μg 정도까지단백질양을확인할수있다. 은염색은밴드안의단백질양이 ng 정도까지검출할수있는훨씬민감한염색법이다. 모든염색단계는회전교반기위에서천천히실온에서교반한다. 염색시손이염색될수있으므로장갑을착용한다. 시약 시액쿠마시염색액 - 정제수, 메탄올, 초고순도아세트산 (5 : 4 : 1) 을섞은용액 1 L에 1.25g 의쿠마시브릴리안트블루 R-250을용해한다음여과지로여과하고실온에서보관한다. 탈색액 - 물, 메탄올, 초고순도아세트산 (5 : 4 : 1) 용액고정액 I - 물, 메탄올, 트리클로로아세트산 (5 : 4 : 1) 용액고정액 II - 메탄올 250 ml을 500 ml 플라스크에넣고포름알데히드 0.27 ml를첨가한후정제수로희석하여 500mL로용량을맞춘다.

10 8 질산은액 - 1 mol/l 수산화나트륨용액 40 ml과암모니아수 3 ml의혼합액에 200 g/l 의질산은용액 8 ml를교반하면서한방울씩첨가한후정제수를가하여 200 ml가되게만든다. 현상액 - 2% 시트르산용액 2.5 ml과포름알데히드 0.27 ml을물로희석하여 500 ml를만든다. 정지액 - 10% 아세트산쿠마시염색겔을충분히담글수있을만큼의양의쿠마시염색액에넣고 1시간이상교반한후쿠마시염색액을제거한다. 그리고충분한양의탈색액으로교반기에서천천히겔을탈색시킨다. 염색된단백질밴드가투명한배경으로부터분명히구분되어보일때까지탈색액을여러번바꾸면서탈색시킨다. 겔이탈색이잘되면, 검출감도가높아져소량의단백질까지확인할수있다. 음이온교환수지나작은스펀지를탈색액에조금넣으면, 탈색을빨리진행시킬수있다. 이과정에서사용되는산-알코올용액들은겔안의단백질을완전히고정하지않기때문에, 얇은겔상에있는저분자단백질들이탈색할때소실될수있다. 그러나고정액 I에 1시간정도먼저처리한다음겔을쿠마시염색액에넣어염색하면탈색할때저분자단백질들의소실을막을수있다. 은염색겔을충분히적실수있는정도의양의고정액 II을준비하여 1시간정도천천히교반한후, 고정액 II를제거하고, 새로운고정액 II를넣어 1시간이상또는밤새처리한다. 고정액 II를버리고겔을충분한양의물로 1시간동안교반한다. 겔을 1% 글루타르알데히드용액에 15 분간담근후, 충분한양의정제수로 15분간씩교반하면서두번세척한다. 겔은질산은액에 15분간담근후, 충분한양의물로 5분씩세번교반하여세척한다. 질산은액은암실에서실험할때마다새로만들어야한다. 겔을현상액에약 1분간현상하여단백질밴드가잘확인될정도가되면, 과하게현상되는것을막기위해서, 정지액에겔을 15분간교반한다음정지액을버리고정제수로다시교반한다. 겔건조 겔은염색방식에따라다른건조방법을사용한다. 쿠마시염색을한경우탈색후겔을 100g/L 글리세린용액에 2시간이상처리하고, 은염색을한경우는 100g/L 글리세린용액에 2시간이상처리한이후, 20g/L 글리세린용액에 5분간처리하는세척과정을추가한다. 두장의다공성셀룰로오스필름을물에 5 10 분간담근후, 이중한장을건조대에올려놓고조심스럽게겔을들어셀룰로오스필름위에올려놓는다. 포집된기포를제거한후겔바깥쪽주변에적당한양의물을부어기포가생기지않도록막는다. 두번째셀룰로오스필름을올려놓고포집된기포를제거한다. 건조틀조립을마치면건조될때까지실온에둔다. 분자량결정단백질의분자량은이미알려진분자량을가진지표단백질들의이동거리와비교해서결정한다. 사용되는지표단백질들은분자량을정확히알고있는단백질혼합물이어야하고염색이균일하게되어야한다. 다양한범위의분자량지표단백질들을포함하고있는지표단백질농축원액을적절한검체완충액에희석하고시험검체와함께같은겔에부하한다. 염색후단백질밴드 ( 지표또는검체단백질 ) 의분리겔위로부터의이동거리를재서, 브롬페놀블루염료의위치를확인하여염료의브롬페놀블루이동거리로나눈다. 이렇게얻어진표준화된이동거리를브롬페놀블루염료에대한상대적인단백질의상대이동도라고하며, RF 수치라고부른다. RF 수치대비지표단백질의분자량 (MR) 의로그그래프를만드는데, 약간 S자형이될수도있다. 미지의단백질수치가그래프상의직선상에위치한다면 RF에대한 log MR 커브로부터선형외삽회귀분석법으로미지의분자량을측정할수있다. 유효성검증분자량지표단백질들중가장작은크기의단백질이겔전체길이의 80% 이내로전개되거나, 의약품단백질과의약품단백질의이량체또는의약품단백질에서유래한유연불순물들이서로분리되지않았다면그시험은유효하지않다. 각단백질의상대이동도 RF와로그분자량

11 9 사이에선형관계를이루면서각단백질간의분리가나타난다. 추가적인검증요구사항들은각의약품각조에명시되어있다. 불순물의정량의약품각조에불순물단백질한도가규정되는경우, 해당검체액을희석하여불순물단백질한도측정용표준액을만들어야한다. 예를들어불순물단백질함량이의약품단백질함량의 5% 가기준이라면, 의약품단백질검액을희석액으로 1 : 19 비율로희석하여, 5% 함량기준의불순물단백질한도측정용표준액을만들어서사용해야한다. 전기영동결과, 검체액에서주밴드이외에는어떤불순물밴드도 5% 함량표준액에서얻어진밴드보다더커서는안된다. 검증된조건하에서밀도측정기를사용, 주밴드의밀도값을기준으로불순물의밀도값을상대화함으로서불순물의양을측정할수있다. 총단백질정량법자외선측정법단백질용액은주로티로신과트립토판과같은방향족아미노산에의해 280 nm의파장에서자외선을흡수한다. 이러한특성을이용하여용액속의단백질을정량할수있다. 단백질을용해하기위해사용되는완충액이물에비해상대적으로높은흡광도를갖는다면완충액안에는간섭물질이존재하는것이다. 이러한간섭작용은보정액을완충액으로사용하여제거하거나최소화할수있다. 측정하고자하는단백질농도가낮으면셀 (cell) 에단백질이흡착되어측정값이감소될수있다. 이문제는단백질농도를높이거나완충액을만들때비이온성계면활성제를사용하여해결할수있다. 검액측정할검체를조제된완충액으로희석하여단백질농도가 mg/ml이되도록한다. 표준액측정할표준물질을같은완충액으로희석하여검체의단백질농도와같게만든다. 조작법측정하는동안검액, 표준액, 보정액을같은온도로유지한다. 조제된완충액을보정액 으로이용하고검액과표준액을석영셀에넣은후 280nm에서흡광도를측정한다. 측정된단백질농도의값은해당흡광도가직선으로된검량선구간에있을때정확한값을구할수있다. 빛산란검체의빛산란에의해단백질량측정의정확도가떨어질수있다. 용액속의단백질이 250 nm 300 nm 파장에서측정되는크기라면빛의산란으로인해검체의흡광도가증가하게된다. 320 nm, 325 nm, 330 nm, 335 nm, 340 nm, 345 nm, 350 nm 파장에서검체의흡광도를측정하여, 280 nm 파장에서의빛산란에의한흡광도를계산할수있다. 파장의로그값에대해측정된흡광도의로그값을플롯 (plot) 하고, 선형회귀에따라표준곡선을만든다. 곡선을외삽하여 280 nm 파장에서의흡광도의로그값을계산하며, 이값의진수 (antilogarithm value) 가빛산란에의한흡광도가된다. 280 nm에서측정된총흡광도에서빛산란에의한흡광도를뺀값이용액내의단백질의흡광도이다. 검액이혼탁할경우단백질흡착이안되는 0.2 μm 여과막을사용하여여과하거나원심분리를이용하여빛산란에의한영향을감소시킬수있다. 계산법검액안의단백질농도는다음식으로구하며, 필요한경우흡광계수를적용할수있다. C U = C S (A U / A S ) C U : 검액안의단백질농도 C S : 표준액의단백질농도 A U : 검액의흡광도값 A S : 표준액의흡광도값로리법로리법은폴린시액 ( 인몰리브덴산텅스텐산시액 ) 내인몰리브덴산텅스텐산이단백질에의해환원되고이로인해발색이 750 nm 파장에서최대흡광도를보이는원리를이용한방법이다. 폴린시액은단백질내티로신과반응하여상온에서 20 30분간발색되었다가서서히발색이사라진다. 이방법은간섭물질에민감하기때문에검체로부터단백질을침전시킨후사용한다. 대부분의간

12 10 섭물질은발색을감소시키지만일부계면활성화제는발색을약간증가시킨다. 고농도의염은인몰리브덴산텅스텐산과단백질결합체를침전시킬수있다. 단백질의종류에따라다른강도의발색반응을나타낼수있어, 가능한표준물질과검체단백질은동일한종류의단백질을사용한다. 표준물질이따로없을경우에는단백질정량용알부민등으로대체한다. 검체내에단백질로부터간섭물질을분리하고자할경우검체액을준비하기전에간섭물질을아래의간섭물질제거방법에따라분리한다. 정확한측정을위해검체의농도가충분할경우에는희석배수를높여간섭물질의영향을최소화할수있다. 모든완충액이나시액조제시정제수를사용한다. 검액적당한양의검체를완충액으로희석하여표준곡선범위안에들어가도록검체액을준비한다. 완충액내적정 ph 범위는 이다. 표준액측정할단백질에대한표준물질을조제된완충액으로용해시킨다. 이용액을같은완충액으로희석하여최소 5개농도의표준희석액을만든다. 표준희석액은단백질함량이 μg/ml 범위내에있어야한다. 공액 (Blank) 검액과표준액을만들기위해사용되는완충액을사용한다. 황산구리시액 100 mg 황산구리와 0.2 g 타르타르산나트륨을정제수로용해하여 50 ml 가되게한다. 10g 탄산나트륨을정제수로용해하여 50 ml 되게한다. 천천히탄산나트륨용액을황산구리용액에가하여진탕혼합한다음 24시간이내에사용한다. 알칼리성구리시액구리시액과도데실황산나트륨액 (50g/L) 과수산화나트륨용액 (32g/L) 을 (1:2:1) 로혼합한다음상온에서보관하고 2주이내에사용한다. 폴린시액희석액 5 ml 폴린시액을 55 ml 정제수로희석한다음, 황갈색병에옮긴후상온에서보관한다. 조작법 1 ml 알칼리성구리시액을각각 1 ml의표준액, 검체액과공액에가한후진탕혼합한다. 10분간정치시킨후 0.5 ml 폴린시액희석액을가하고진탕혼합한다음, 30분간상온에서정치시킨후보정액을공액으로사용하여 750 nm에서흡광도를측정한다. 간섭물질간섭물질을제거하기위해측정전 검체에트리클로로아세트산을가하여단백질을침전시킨후측정할수있다. 이방법은희석액으로부터단백질을농축시키는데사용될수있다. 측정할검체에 0.1 ml 트리클로로아세트산액 (1.5 g/l) 을가한다음교반기로교반시킨후 10분간상온에정치시킨다. 다시 0.1 ml 트리클로로아세트산 (720 g/l) 을가한후교반기로교반시킨다. 그다음 3000 x g에서 30분간원심분리한다. 상층액을버리고잔류된액은파이펫으로제거한다. 단백질침전물은 1 ml 알칼리성구리시액을가하여녹인다. 계산법흡광도와단백질농도간의관계는비선형이지만, 검량곡선농도구간이충분히작을경우에는선형에근접하며, 이때표준액의농도와흡광도간의선형회귀식을이용하여검체의농도를결정한다.

13 11 공정서개정안 Drafts for Revision 대한민국약전포럼 제 권 호 대한민국약전의약품각조유연물질시험법개정 ( 안 ) 다음과같이라미프릴등 4 품목에대하여유연물질시험법의개정 ( 안 ) 을마련하였으며이에대하여 많은의견을수렴하고자한다. 라미프릴 Ramipril 라미프릴 Ramipril ( 현행과같음 ) ( 현행과같음 ) 성상 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 융점 ( 생략 ) 비선광도 ( 생략 ) 순도시험 1) 팔라듐 ( 생략 ) 2) 유연물질이약약 25 mg을정밀하게달아이동상 A에녹여정확하게 25 ml로하여검액으로한다. 따로라미프릴표준품약 25 mg을정밀하게달아이동상 B를넣어녹여정확하게 50 ml로한다. 이액 1.0 ml에이동상 B를넣어정확하게 100 ml로하여표준액으로한다. 검액및표준액각 10 μl씩을가지고다음조건으로시험한다. 검액에서얻은주피크이외의피크면적을가지고다음식에따라유연물질의양을계산할때라미프릴유연물질 Ⅰ, 라미프릴유연물질 Ⅱ, 라미프릴유연물질 Ⅲ 또는라미프릴유연물질 Ⅳ는 0.5 % 이하이고, 다른개개의유연물질은 0.1 % 이하이며총유연물질의양은 1.0 % 이하이다. C 유연물질의양 (%)=100F C S T A A F : 유연물질에대한보정인자 ( 라미프릴유연물질 Ⅲ는 2.4, 다른개개의유연물질은 1.0) C S : 표준액중라미프릴의농도 (mg/ml) T S 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 ( 현행과같음 ) 융점 ( 현행과같음 ) 비선광도 ( 현행과같음 ) 순도시험 1) 팔라듐 ( 현행과같음 ) 2) 유연물질이약약 125 mg 을정밀하게달 아이동상 B 에녹여정확하게 5 ml 로하여 검액으로한다. 이액 1 ml 를취하여이동상 을넣어정확하게 100 ml 로한다. 이액 5 ml 를취하여이동상을넣어정확하게 10 ml 로하여표준액으로한다. 검액및표준액 20 μl 씩을가지고다음조건으로액체크로마토그 래프법에따라시험한다. 각액의피크면적을 자동적분법에따라측정하여유연물질의양을 구할때, 검액에서얻은라미프릴에대한상대 유지시간이 0.78 인라미프릴유연물질 Ⅰ, 상 대유지시간이 1.29 인라미프릴유연물질 Ⅱ, 상대유지시간이 1.57 인라미프릴유연물질 Ⅲ 또는상대유지시간이 1.67 인라미프릴유연물 질 Ⅳ 는 0.5 % 이하이다. 또한개개미지유연 물질은 0.1 % 이하이며, 총유연물질의양은 1.0 % 이하이다. 다만, 0.05 % 보다작은피크 는제외한다. 유연물질의양

14 12 C T : 검액중라미프릴의농도 (mg/ml) A T : 검액에서얻은개개피크의면적 A S : 표준액에서얻은라미프릴의피크면적 C S : 표준액중라미프릴농도 (mg/ml) C T : 검액중라미프릴농도 (mg/ml) A T : 검액에서얻은각유연물질의피크면적 A S : 표준액에서얻은라미프릴피크면적 rf : 라미프릴피크에대한각유연물질피크의감도계수라미프릴유연물질 Ⅰ : 1.04 라미프릴유연물질 Ⅱ : 1.14 라미프릴유연물질 Ⅲ : 2.13 라미프릴유연물질 Ⅳ : 1.21 기타유연물질 : 1.00 조작조건 검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 210 nm) 칼 럼 : 안지름약 4.0 mm, 길이약 25 cm 인스테인레스강관에 3 μm의액체크로마토 그래프용옥타데실실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 65 부근의일정온도 이동상 : 이동상 A 및이동상 B를가지고다 음과같이단계적또는농도기울기적으로제어 한다. 이동상 A - 과염소산나트륨 2.0 g을물 800 ml 및트리에틸아민 0.5 ml의혼합액에녹이 고인산으로 ph를 3.6 ± 0.1로맞추고아세 토니트릴 200 ml를넣어섞는다. 이동상 B - 과염소산나트륨 2.0 g을물 300 ml 및트리에틸아민 0.5 ml의혼합액에녹이 고인산으로 ph를 2.6 ± 0.1로맞추고아세 토니트릴 700 ml를넣어섞는다. 시간 ( 분 ) 이동상 A 이동상 B (vol%) (vol%) 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 조작조건 검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 210 nm) 칼 럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 25 cm 인스테인레스강관에 3 μm의액체크로마토 그래프용옥타데실실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 65 부근의일정온도 이동상 : 이동상 A 및이동상 B를가지고다 음과같이단계적또는농도기울기적으로제어 한다. 이동상 A - 과염소산나트륨 2.0 g을물 800 ml 및트리에틸아민 0.5 ml의혼합액에녹이 고인산으로 ph를 3.6 ± 0.1로맞추고아세 토니트릴 200 ml를넣어섞는다. 이동상 B - 과염소산나트륨 2.0 g을물 300 ml 및트리에틸아민 0.5 ml의혼합액에녹이 고인산으로 ph를 2.6 ± 0.1로맞추고아세 토니트릴 700 ml를넣어섞는다. 시간 ( 분 ) 이동상 A 이동상 B (vol%) (vol%) 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 유량 : 1.0 ml/ 분 유량 : 1.3 ml/ 분

15 13 시스템적합성시스템의성능 : 표준액 10 μl를가지고위의조건으로시험하여용량비 75 : 25 단계에서라미프릴의유지시간이 16 ~ 19 분이되도록조정한다. 따로라미프릴표준품, 라미프릴유연물질 Ⅰ 표준품, 라미프릴유연물질 Ⅱ 표준품, 라미프릴유연물질 Ⅲ 표준품및라미프릴유연물질 Ⅳ 표준품각 5.0 mg씩을달아이동상 B에녹여 10 ml로한다. 이액 10 μl를가지고위의조건으로조작할때라미프릴유연물질 Ⅰ, 라미프릴유연물질 Ⅱ, 라미프릴유연물질 Ⅲ 및라미프릴유연물질 Ⅳ의상대유지시간은각각약 0.8, 1.0, 1.3 및 1.5이고, 라미프릴유연물질 Ⅰ 피크와라미프릴피크의분리도는 3.0 이상이다. 또검액 10 μl를가지고위의조건으로시험할때라미프릴의유지시간은 16 ~ 19 분이고대칭계수는 0.8 ~ 2.0이다. 시스템의재현성 : 표준액 10 μl씩을가지고위의조건으로시험을 5 회반복할때라미프릴피크면적의상대표준편차는 5.0 % 이하이다. 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 시스템적합성검출의확인 : 표준액 1 ml를정확하게취하여이동상을넣어정확하게 10 ml로한다. 이액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때라미프릴피크의 S/N 비가 10 이상임을확인한다. 시스템의성능 : 표준액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때라미프릴피크의이론단수및대칭계수는각각 단이상, 1.5 이하이다. 시스템의재현성 : 표준액 20 μl씩을가지고정량법의조건으로시험을 6 회반복할때라미프릴피크면적의상대표준편차는 10.0 % 이하이다. 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 레파글리니드 Repaglinide 레파글리니드 Repaglinide ( 현행과같음 ) ( 현행과같음 ) 제법 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 비선광도 ( 생략 ) 순도시험 1) 중금속 ( 생략 ) 2) 유연물질이약약 0.1 g을정밀하게달아메탄올을넣어녹여정확하게 10 ml로하여검액으로한다. 검액 0.1 ml에메탄올을넣어정확하게 10 ml로하여표준액으로한다. 검액및표준액 3 μl씩을가지고다음조건으 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 ( 현행과같음 ) 비선광도 ( 현행과같음 ) 순도시험 1) 중금속 ( 현행과같음 ) 2) 유연물질이약약 0.1 g을정밀하게달아메탄올을넣어녹여정확하게 10 ml로하여검액으로한다. 이액 1 ml를취하여메탄올을넣어정확하게 100 ml로한다. 이액 1 ml를취하여메탄올을넣어정확하게 10 ml

16 14 로액체크로마토그래프법에따라시험하여검 액의레파글리니드이외의피크면적을자동적 분법에따라측정할때각유연물질의양은 0.1 % 이하이고총유연물질의양은 0.5 % 이하이다. 다만, 레파글리니드유연물질 Ⅰ {(S)-3- 메틸 -1-[2-(1- 피페리디닐 ) 페닐 ] 부 틸아민, N- 아세틸 -L- 글루타메이트염 } 의양 은다음식에서구한값에보정계수 2 를곱한 다. 유연물질의양 (%) = A i A A i : 검액에서얻은각유연물질의피크면적 A S : 표준액에서얻은레파글리니드의피크면 적 S 로하여표준액으로한다. 검액및표준액 3 μl씩을가지고다음조건으로액체크로마토그래프법에따라시험한다. 각액의피크면적을자동적분법에따라측정하여유연물질의양을구할때, 검액에서얻은레파글리니드에대한상대유지시간이 1.18인레파글리니드유연물질 Ⅰ, 상대유지시간이 0.21인레파글리니드유연물질 Ⅱ 또는상대유지시간이 0.96인레파글리니드유연물질 Ⅲ은 0.1 % 이하이고, 총유연물질의양은 0.5 % 이하이다. 다만, 0.05 % 보다작은피크는제외한다. 유연물질의양 C S : 표준액중레파글리니드농도 (mg/ml) C T : 검액중레파글리니드농도 (mg/ml) A T : 검액에서얻은각유연물질의피크면적 A S : 표준액에서얻은레파글리니드피크면적 rf : 레파글리니드피크에대한각유연물질피크의감도계수 레파글리니드유연물질 Ⅰ : 3.36 레파글리니드유연물질 Ⅱ : 0.68 레파글리니드유연물질 Ⅲ : 0.93 기타유연물질 : 1.00 조작조건검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 240 nm) 칼럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 12.5 cm인스테인레스강관에 5 μm의액체크로마토그래프용옥타데실실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 45 부근의일정온도이동상 : 이동상 A 및이동상 B를가지고다음과같이단계적또는농도기울기적으로제어한다. 이동상 A - 인산이수소칼륨 3 g을물 1000 ml에녹이고 1 mol/l 수산화나트륨시액을넣어 ph를 7.0으로조정한다. 이동상 B 메탄올 조작조건검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 240 nm) 칼럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 12.5 cm인스테인레스강관에 5 μm의액체크로마토그래프용옥타데실실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 45 부근의일정온도이동상 : 이동상 A 및이동상 B를가지고다음과같이단계적또는농도기울기적으로제어한다. 이동상 A - 인산이수소칼륨 3 g을물 1000 ml에녹이고 1 mol/l 수산화나트륨시액을넣어 ph를 7.0으로조정한다. 이동상 B -메탄올

17 15 시간 ( 분 ) 이동상 A 이동상 B (vol%) (vol%) ~ ~ ~ ~ 시간 ( 분 ) 이동상 A 이동상 B (vol%) (vol%) ~ ~ ~ ~ 유량 : 1.0 ml/ 분시스템적합성시스템의성능 : 레파글리니드표준품 0.1 g, 레파글리니드유연물질 Ⅰ 표준품, 레파글리니드유연물질 (3-에톡시-4-에톡시카르보닐페닐아세트산 ) Ⅱ 표준품및레파글리니드유연물질 Ⅲ {(S)-2-에톡시-4-[2- [[2-페닐 -1-[2-(1-피페리디닐) 페닐 ] 에틸 ] 아미노 ]-2-옥소에틸] 벤조산 } 표준품각 1 mg씩을메탄올에녹여 10 ml로한액을시스템적합성용액으로한다. 이액을 3 μl를가지고위의조건으로조작할때레파글리나이드의유지시간에대한유연물질 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅰ의상대유지시간은각각 0.3, 0.9 및 1.6이다. 시스템의재현성 : 표준액 3 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때상대표준편차는 10 % 이하이다. 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 유량 : 1.0 ml/ 분시스템적합성검출의확인 : 표준액 5 ml를정확하게취하여이동상을넣어정확하게 10 ml로한다. 이액 3 μl를가지고위의조건으로조작할때레파글리니드의피크면적은표준액의피크면적의 % 가되는것을확인한다. 시스템의성능 : 표준액 3 μl를가지고위의조건으로조작할때레파글리니드피크의이론단수및대칭계수는각각 단이상, 1.5 이하이다. 시스템의재현성 : 표준액 3 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때레파글리니드의피크면적의상대표준편차는 10.0 % 이하이다. 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 테라조신염산염수화물 Terazosin Hydrochloride Hydrate 테라조신염산염수화물 Terazosin Hydrochloride Hydrate ( 생략 ) ( 현행과같음 ) 성상 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 순도시험 1) 중금속 ( 생략 ) 2) 유연물질가 ) 테트라히드로-2-퓨란카르복실산 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 ( 현행과같음 ) 순도시험 1) 중금속 ( 현행과같음 ) 2) 유연물질가 ) 테트라히드로-2-퓨란카르복실산 ( 현행과같음 )

18 16 나 ) 1-[( 테트라히드로-2-퓨라닐 ) 피페라진 ( 생략 ) 다 ) 기타유연물질이약을가지고정량법의검액원액과같이조작하여검액으로한다. 따로시트르산나트륨이수화물 6.0 g과시트르산 (100) 4.0 g을물에녹여 1000 ml로하여희석액 (1) 로한다. 따로물 아세토니트릴 메탄올혼합액 (60 : 30 : 10) 을희석액 (2) 로한다. 따로테라조신유연물질 I {1-(4-아미노 -6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐) 피페라진, 디하이드로클로라이드 } 표준품을정밀하게달아희석액 (1) 에녹여정확하게 0.5 mg/ml로하여유연물질표준원액 (1) 로한다. 따로테라조신유연물질 II {1-(4-하이드로옥시-6,7- 디메톡시-2-퀴나졸리닐 )-4-[( 테트라하이드로-2푸라닐 ) 카보닐 ] 피페라진 } 표준품을정밀하게달아메탄올에녹여정확하게 0.5 mg/ml 로하여유연물질표준원액 (2) 로한다. 따로테라조신유연물질 III {1,4-비스(4-아미노 -6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐) 피페라진, 디하이드로클로라이드 } 표준품을정밀하게달아희석액 (2) 에녹여정확하게 0.1 mg/ml로하여유연물질표준원액 (3) 으로한다. 100 ml 용량플라스크에희석액 (2) 60 ml를넣고정량법의표준원액 5.0 ml, 유연물질표준원액 (1) 4.0 ml, 유연물질표준원액 (2) 4.0 ml 및유연물질표준원액 (3) 20 ml를넣고희석액 (2) 로정확하게 100 ml로한다. 이용액 10.0 ml를정확하게취하여이동상을넣어정확하게 100 ml로하여표준액으로한다. 검액및표준액각각 20 μl씩을가지고다음의조건으로액체크로마토그래프법에따라시험하여각액의각각의피크면적을자동적분법으로측정한다. 다음식에따라유연물질량을구할때, 테라조신유연물질 I은 0.3 % 이하, 테라조신유연물질 III은 0.4 % 이하이며, 테라조신피크이전에용리되는개개유연물질은 0.3 % 이하이고나머지개개유연물질은 0.1 % 이하이고총유연물질은 0.6 % 이하이다. 나 ) 1-[( 테트라히드로 -2- 퓨라닐 ) 피페라진 ( 현행 과같음 ) 다 ) 기타유연물질 이약약 0.4 g 을정밀하게 달아이동상에녹여정확하게 200 ml 로하여 검액으로한다. 이액 1 ml 를취하여이동상 을넣어정확하게 100 ml 로한다. 이액 1 ml 를취하여이동상을넣어정확하게 10 ml 로하여표준액으로한다. 검액및표준액 20 μl 씩을가지고다음조건으로액체크로마토그 래프법에따라시험한다. 각액의피크면적을 자동적분법에따라측정하여유연물질의양을 구할때, 검액에서얻은테라조신염산염에대 한상대유지시간이 0.35 인테라조신유연물질 Ⅰ 은 0.3 % 이하, 상대유지시간이 1.73 인테 라조신유연물질 Ⅲ 은 0.4 % 이하이며테라조 신피크이전에용리되는개개유연물질은 0.3 % 이하이고, 상대유지시간이 1.17 인테라조신 염산염유연물질 Ⅱ 및나머지개개유연물질 은 0.1 % 이하이고 0.6 % 이하이다. 다만, 0.05 % 보다작은피크는제외한다. 유연물질의양 C S : 표준액중테라조신염산염농도 (mg/ml) C T : 검액중테라조신염산염농도 (mg/ml) A T : 검액에서얻은각유연물질의피크면적 A S : 표준액에서얻은테라조신염산염피크면 적 rf : 테라조신염산염피크에대한각유연물질 피크의감도계수 테라조신유연물질 Ⅰ : 1.03 테라조신유연물질 Ⅱ : 1.41 테라조신유연물질 Ⅲ : 0.69 기타유연물질 : 1.00 테라조신유연물질 I 또는테라조신유연물질 III 의

19 17 T 양 (%) = S C : 표준액중의해당유연물질의농도 (mg/ml) A T : 검액중해당유연물질피크면적 A S : 표준액중해당유연물질피크면적 개개유연물질의양 (%) = C : 표준액중의테라조신염산염표준품의농도 (mg/ml) A i : 검액중개개유연물질피크면적 A r : 표준액중테라조신피크면적 조작조건검출기, 칼럼, 이동상, 유량등은정량법의조작조건에따라시험한다. 시스템적합성시스템의성능 : 표준액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때상대유지시간은테라조신유연물질 I은약 0.2, 테라조신은 1.0, 테라조신유연물질 II는 1.48, 테라조신유연물질 III 은 2.57이다. 테라조신및테라조신유연물질 II 피크의분리도는 9.0 이상이다. 테라조신피크의이론단수는 단이상이고테라조신유연물질 III 피크의대칭계수는 2.5 이하이다. 시스템의재현성 : 표준액 20 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때테라조신의피크면적의상대표준편차는 2.0 % 이하이고, 테라조신유연물질 III의피크면적의상대표준편차는 5.0 % 이하이다. 측정범위 : 검체를주입한다음 60 분건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 조작조건검출기, 이동상, 유량등은정량법의조작조건에따라시험한다. 칼럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 25 cm인스테인레스강관에 5 μm의액체크로마토그래프용옥틸실릴실리카겔을충전한다. 측정범위 : 검체를주입한다음 40 분시스템적합성검출의확인 : 표준액 5 ml를정확하게취하여이동상을넣어정확하게 10 ml로한다. 이액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때테라조신염산염의피크면적은표준액의피크면적의 % 가되는것을확인한다. 시스템의성능 : 표준액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때테라조신염산염피크의이론단수및대칭계수는각각 단이상, 1.5 이하이다. 시스템의재현성 : 표준액 20 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때테라조신의피크면적의상대표준편차는 10.0 % 이하이다. 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 )

20 18 토르세미드 Torsemide 토르세미드 Torsemide ( 현행과같음 ) ( 현행과같음 ) 성상 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 순도시험 1) 중금속 ( 생략 ) 2) 유연물질정량법의검액을검액으로한다. 따로토르세미드유연물질 Ⅰ {4-[(3-메틸페닐 ) 아미노 ]-3-피리딘설폰아미드} 표준품, 토르세미드유연물질 Ⅱ {N-[(n-부틸아미노) 카르보닐 ]-4-[(3-메틸페닐) 아미노 ]-3-피리딘설폰아미드 } 표준품및토르세미드유연물질 Ⅲ {N-[( 에틸아미노 ) 카르보닐 ]-4-[(3-메틸페닐 ) 아미노 ]-3-피리딘설폰아미드} 표준품을각각약 8 mg을정밀하게달아메탄올 30 ml를넣어녹이고 8 분이상초음파처리하여녹인다음 0.02 mol/l 인산이수소칼륨완충액 45 ml을넣고실온으로식힌다음이동상을넣어정확하게 100 ml로한다. 이액을이동상으로적절하게희석하여 1 ml 중약 mg이함유되도록하여표준액으로한다. 검액및표준액 20 μl를가지고정량법의조건으로액체크로마토그래프법에따라시험한다. 각액의유연물질 Ⅰ, 유연물질 Ⅱ 및유연물질 Ⅲ의피크면적을자동적분법에따라측정하여식 (1) 에따라각유연물질의양을구할때유연물질 Ⅰ는 0.5 % 이하, 유연물질 Ⅱ는 0.3 % 이하, 유연물질 Ⅲ는 0.2 % 이하이다. 또식 (2) 에따라이외다른각유연물질의양을구할때 0.1 % 이하이고이들유연물질의합계량은 0.2 % 이하이며유연물질 Ⅰ, 유연물질 Ⅱ, 유연물질 Ⅲ를포함하는전체유연물질의양은 1.0 % 이하이다. 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 ( 현행과같음 ) 순도시험 1) 중금속 ( 현행과같음 ) 2) 유연물질정량법의검액을검액으로한다. 이액 1 ml 를취하여이동상을넣어정확하게 100 ml 로한다. 이액 2 ml 를취하여이동 상을넣어정확하게 10 ml 로하여표준액으 로한다. 검액및표준액 20 μl 씩을가지고 다음조건으로액체크로마토그래프법에따라 시험한다. 각액의피크면적을자동적분법에 따라측정하고유연물질의양을구할때, 검액 에서얻은토르세미드에대한상대유지시간이 0.45 인토르세미드유연물질 Ⅰ 은 0.5 % 이하 이고, 상대유지시간이 0.60 인토르세미드유연 물질 Ⅱ 는 0.3 % 이하이며, 상대유지시간이 2.08 인토르세미드유연물질 Ⅲ 는 0.2 % 이하 이다. 또한개개미지유연물질은 0.1 % 이하 이며, 개개미지유연물질의총합은 0.2 % 이 하이며, 총유연물질의양은 1.0 % 이하이다. 다만, 0.05 % 보다작은피크는제외한다. 유연물질의양 C S : 표준액중토르세미드농도 (mg/ml) C T : 검액중토르세미드농도 (mg/ml) A T : 검액에서얻은각유연물질의피크면적 A S : 표준액에서얻은토르세미드피크면적 rf : 토르세미드피크에대한각유연물질피크 의감도계수 CS A 유연물질의양 (%)=100 C A T T S (1) C S : 표준액중각유연물질의농도 (mg/ml) 토르세미드유연물질 Ⅰ : 0.80 토르세미드유연물질 Ⅱ : 1.16 토르세미드유연물질 Ⅲ 및기타유연물질 : 1.00

21 19 C T : 검액중이약의농도 (mg/ml) A S : 표준액에서얻은각유연물질의피크면적 A T : 검액에서얻은각유연물질의피크면적 A 기타유연물질의양 (%)=100 i A S (2) A i : 검액에서얻은유연물질 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ 이외 각유연물질의피크면적 A S : 검액에서얻은전체피크의합계면적 시스템적합성시스템의성능 : 토르세미드표준품및토르세미드유연물질 Ⅰ 표준품을각각 3 mg씩달아메탄올 3 ml에녹이고 8 분이상초음파처리한다음 0.02 mol/l 인산이수소칼륨완충액 4.5 ml를넣고실온으로식힌다음이동상을넣어정확하게 10 ml로한액 20 μl를가지고정량법의조건으로시험할때토르세미드유연물질 Ⅰ 피크및토르세미드피크의분리도는 1.0 이상이고각피크의대칭계수는 2.0 이하이다. 시스템의재현성 : 표준액 20 μl씩을가지고정량법의조건으로시험을 6 회반복할때토르세미드의피크면적의상대표준편차는 10.0 % 이하이다. 수분 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 조작조건검액, 검출기, 이동상및유량은정량법의조작조건을따른다. 칼럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 15 cm인스테인레스강관에 5 μm의액체크로마토그래프용옥타데실실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 40 부근의일정온도시스템적합성검출의확인 : 표준액 5 ml를정확하게취하여이동상을넣어정확하게 20 ml로한다. 이액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때토르세미드의피크의 S/N 비가 10 이상임을확인한다. 시스템의성능 : 표준액 20 μl를가지고위의조건으로조작할때토르세미드피크의이론단수및대칭계수는각각 5000 단이상, 1.5 이하이다. 시스템의재현성 : 표준액 20 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때토르세미드의피크면적의상대표준편차는 10.0 % 이하이다. 수분 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 )

22 20 공정서개정안 Drafts for Revision 대한민국약전포럼 제 권 호 대한민국약전의약품각조확인시험법개정 ( 안 ) 다음과같이의약품각조 36 품목에대한확인시험의개정 ( 안 ) 을마련하였으며이에대한의견을수렴하고자한다. 나프록센 Naproxen 나프록센 Naproxen 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 10 mg을메탄올 5 ml에녹이고물 5 ml를넣은다음요오드화칼륨시액 2 ml 및요오드산칼륨용액 (1 100) 5 ml 를넣어흔들어섞을때액은노란색 ~ 연한갈색을나타낸다. 여기에클로로포름 5 ml를넣어흔들어섞을때클로로포름층은연한자주색을나타낸다. 2) 이약의에탄올 (99.5) 용액 (1 300) 1 ml 에과염소산히드록실아민 에탄올 (99.5) 시액 4 ml 및 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 에탄올 (99.5) 시액 1 ml를넣어잘흔들어섞은다음미온탕에 20 분간방치한다. 식힌다음과염소산철 (III) 육수화물 에탄올 (99.5) 시액 1 ml를넣어흔들어섞을때액은자주색을나타낸다. 3) 이약및나프록센표준품의에탄올 (99.5) 용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 4) 이약및나프록센표준품을건조하여적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 비선광도 ( 생략 ) 융점 ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제 1) 이약및나프록센표준품의에탄올 (99.5) 용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약및나프록센표준품을건조하여적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 비선광도 ( 현행과같음 ) 융점 ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 )

23 21 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 노르게스트렐 Norgestrel 노르게스트렐 Norgestrel 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 1 mg을에탄올 (95) 2 ml에녹여황산 1 ml를넣을때자주색을나타낸다. 이액에자외선 ( 주파장 365 nm) 을쪼일때주황색형광을낸다. 2) 이약및노르게스트렐표준품을건조하여적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 융점 ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 이약및노르게스트렐표준품을건조하여적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 융점 ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 주사용독소루비신염산염 Doxorubicin Hydrochloride for Injection 주사용독소루비신염산염 Doxorubicin Hydrochloride for Injection 성상 ( 생략 ) 확인시험이약의표시량에따라독소루비신염산염 10 mg ( 역가 ) 에해당하는양을취하여메탄올을넣어 100 ml로한다. 이액 5 ml 에메탄올을넣어 50 ml로한액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 231 ~ 235 nm, 250 ~ 254 nm, 477 ~ 481 nm, 493 ~ 497 nm 및 528 ~ 538 nm에서흡수극대를나타낸다. ph ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 수분 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 불용성이물시험 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. ph ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 수분 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 불용성이물시험 ( 현행과같음 )

24 22 주사제의불용성미립자시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 독시사이클린하이클레이트캡슐 Doxycycline Hyclate Capsules 독시사이클린하이클레이트캡슐 Doxycycline Hyclate Capsules 제법 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 1 캡슐의내용물을취하여가루로한다음황산 2 3 방울을넣으면노란색을나타낸다. 2) 이약을가루로하여약 10 mg ( 역가 ) 을달아물 20 ml에넣어녹이고질산은시액을넣으면액은백탁된다. 3) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 수분 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 수분 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 독시사이클린하이클레이트수화물 Doxycycline Hyclate Hydrate 독시사이클린하이클레이트수화물 Doxycycline Hyclate Hydrate 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약및독시사이클린표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 결정성 ( 생략 ) 비선광도 ( 생략 ) ph ( 생략 ) 흡광도 ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 수분 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 이약및독시사이클린표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약의수용액 (1 20) 은염화물의정성반응 2) 를나타낸다. 결정성 ( 현행과같음 ) 비선광도 ( 현행과같음 ) ph ( 현행과같음 ) 흡광도 ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 수분 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 )

25 23 디곡신정 Digoxin Tablets 디곡신정 Digoxin Tablets 성상 ( 생략 ) 확인시험이약을가루로하여표시량에따라 디곡신 0.5 mg에해당하는양을달아메탄올 2 ml를넣어 10 분간흔들어섞은다음여과하여여액을검액으로한다. 따로디곡신표준품 0.5 mg을메탄올 2 ml에녹여표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에메탄올 물혼합액 (7 : 3) 을전개용매로하여약 10 cm 전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에새로만든톨루엔설폰클로로아미드나트륨삼수화물용액 (3 100) 1 용량에트리클로로아세트산의에탄올 (95) 용액 (1 4) 4 용량을넣어혼합한액을고르게뿌리고 110 에서 10 분간가열한다음자외선 ( 주파장 366 nm) 을쪼일때검액및표준액에서얻은반점의 Rf 값은같다. 순도시험 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 순도시험 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 디곡신주사액 Digoxin Injection 디곡신주사액 Digoxin Injection 성상 ( 생략 ) 확인시험이약의표시량에따라 1 ml 중디곡신 0.25 mg을함유하도록필요할경우메탄올을넣어검액으로한다. 따로디곡신표준품 0.5 mg을메탄올 2 ml에녹여표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에메탄올 물혼합액 (7 : 3) 을전개용매로하여약 10 cm 전개한다음 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다.

26 24 박층판을바람에말린다. 여기에새로만든톨루엔설폰클로로아미드나트륨삼수화물용액 (3 100) 1 용량에트리클로로아세트산의에탄올 (95) 용액 (1 4) 4 용량을넣어혼합한액을고르게뿌리고 110 에서 10 분간가열한다음자외선 ( 주파장 366 nm) 을쪼일때검액및표준액에서얻은주반점의 Rf 값은같다. 순도시험 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 불용성이물시험 ( 생략 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 생략 ) 주사제의실용량시험 ( 생략 ) 알코올수 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 불용성이물시험 ( 현행과같음 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 현행과같음 ) 주사제의실용량시험 ( 현행과같음 ) 알코올수 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 라니티딘염산염정 Ranitidine Hydrochloride Tablets 라니티딘염산염정 Ranitidine Hydrochloride Tablets 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 유연물질시험의검액및표준액에서얻은주반점의 R f 값은같다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 3) 이약을가루로하여표시량에따라라니티딘염산염 0.1 g에해당하는양을달아물 2 ml 를넣고흔들어섞은다음여과한다. 여액은염화물의정성반응을나타낸다. 순도시험 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 2) 이약을가루로하여표시량에따라라니티딘염산염 0.1 g에해당하는양을달아물 2 ml 를넣고흔들어섞은다음여과한다. 여액은염화물의정성반응을나타낸다. 순도시험 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 리보스타마이신황산염 Ribostamycin Sulfate 리보스타마이신황산염 Ribostamycin Sulfate 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 20 mg을인산염완충액 (ph 6.0) 2 ml에녹이고닌히드린시액 1 ml를 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제

27 25 넣어가열할때액은청자색을띤다. 2) 이약및리보스타마이신황산염표준품 0.12 g씩을물 20 ml에녹여각각검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μ L씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에인산이수소칼륨용액 (3 40) 을전개용매로하여약 10 cm 전개시키고박층판을바람에말린다. 여기에 0.2 % 닌히드린 물포화 1-부탄올시액을고르게뿌리고 100 에서 10 분간가열할때검액에서얻은주반점및표준액에서얻은반점은자갈색을띠며이들 R f 값은같다. 3) 이약의수용액 (1 5) 2 ml에염화바륨시액 1방울을넣을때액은백탁한다. 비선광도 ( 생략 ) ph ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 1) 이약및리보스타마이신황산염표준품 0.12 g씩을물 20 ml에녹여각각검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μ L씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에인산이수소칼륨용액 (3 40) 을전개용매로하여약 10 cm 전개시키고박층판을바람에말린다. 여기에 0.2 % 닌히드린 물포화 1-부탄올시액을고르게뿌리고 100 에서 10 분간가열할때검액에서얻은주반점및표준액에서얻은반점은자갈색을띠며이들 R f 값은같다. 3) 이약의수용액 (1 5) 은황산염의정성반응 1) 을나타낸다. 비선광도 ( 현행과같음 ) ph ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 리팜피신캡슐 Rifampicin Capsules 리팜피신캡슐 Rifampicin Capsules 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약의내용물을꺼내어잘섞고필요하면가루로한다. 이약의표시역가에따라약 20 mg ( 역가 ) 에해당하는양을메탄올 100 ml에녹여여과한다. 여액 5 ml에 0.05 mol/l 인산염완충액 (ph 7.0) 을넣어 100 ml 로한액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm, nm, nm 및 nm에서흡수극대를나타낸다. 2) 이약을가루로하여표시역가에따라약 0.1 g을달아유리마개플라스크에넣고메탄올 10 ml를넣어수분간세게흔들어섞고여과하 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 이약의내용물을꺼내어잘섞고필요하면가루로한다. 이약의표시역가에따라약 20 mg ( 역가 ) 에해당하는양을메탄올 100 ml에녹여여과한다. 여액 5 ml에 0.05 mol/l 인산염완충액 (ph 7.0) 을넣어 100 ml 로한액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm, nm, nm 및 nm에서흡수극대를나타낸다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다.

28 26 여검액으로한다. 따로리팜피신표준품적당량을달아메탄올에녹여 1 ml 당 5 mg을함유하는용액을만들어표준액으로한다. 검액및표준액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다음아세톤또는클로로포름 에탄올혼합액 (2 : 1) 을전개용매로하여전개한다음박층판을바람에말린다. 검액및표준액에서얻은빨간색반점의 R f 값은같다. 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 린코마이신염산염주사액 Lincomycin Hydrochloride Injection 린코마이신염산염주사액 Lincomycin Hydrochloride Injection 성상 ( 생략 ) 확인시험이약의표시량에따라 린코마이신염산염수화물 30 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아물 30 ml를넣어검액으로한다. 따로린코마이신염산염표준품 10 mg ( 역가 ) 를물 10 ml에녹여표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μl 씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에아세트산암모늄 150 g을물 800 ml 에녹이고암모니아수 (28) 를넣고 ph를 9.6으로맞춘다음물을넣어 1000 ml로한다. 이액 80 ml에 2-프로판올 40 ml 및아세트산에틸 90 ml를넣어흔들어섞고위층을전개용매로하여약 15 cm 전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에과망간산칼륨용액 (1 1000) 을고르게뿌릴때검액에서얻은주반점및표준액에서얻은반점의 R f 값은같다. ph ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. ph ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 )

29 27 불용성이물시험 ( 생략 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 생략 ) 주사제의실용량시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 불용성이물시험 ( 현행과같음 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 현행과같음 ) 주사제의실용량시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 린코마이신염산염캡슐 Lincomycin Hydrochloride Capsules 린코마이신염산염캡슐 Lincomycin Hydrochloride Capsules 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약내용물을가지고표시량에따라린코마이신염산염으로서 50 mg ( 역가 ) 에해당하는양과린코마이신염산염표준품 50 mg ( 역가 ) 을달아메탄올 10 ml에녹여검액및표준액으로한다. 검액및표준액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에 2-부타논 아세톤 물혼합액 (8 : 4 : 1) 을전개용매로하여약 10 cm 정도전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에 0.5 % 과망간산칼륨용액을뿌리고 10 분후에 0.2 % 브로모페놀블루용액을뿌릴때검액및표준액에서얻은파란색반점의 R f 값은같다. 2) 정량법에따라시험하여얻은크로마토그램에서검액과표준액중의내부표준물질의유지시간에대한린코마이신의유지시간비는같다. 수분 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 수분 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 메스트라놀 Mestranol 메스트라놀 Mestranol 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 2 mg을황산 에탄올 (99.5) 혼합액 (2 : 1) 1 ml에녹일때액은자주색을나타내며황록색형광을낸다. 2) 이약및메스트라놀표준품의에탄올 (99.5) 용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 이약및메스트라놀표준품의에탄올 (99.5) 용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도

30 28 측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 3) 이약및메스트라놀표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 비선광도 ( 생략 ) 융점 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약및메스트라놀표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 비선광도 ( 현행과같음 ) 융점 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 메트로니다졸정 Metronidazole Tablets 메트로니다졸정 Metronidazole Tablets 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약을가루로하고표시량에따라메트로니다졸약 0.1 g에해당하는양을정밀하게달아 0.1 mol/l 염산시액을넣어정확하게 100 ml로한다. 이액을때때로세게흔들어섞으면서 30 분간방치한다음원심분리하여위의맑은액 1 ml를취하여 0.1 mol/l 염산시액을넣어 100 ml로한다. 이액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm에서흡수극대를나타낸다. 2) 이약을가루로하고표시량에따라 메트로니다졸 0.20 g에해당하는양을달아아세톤 20 ml를넣어 10 분간강하게흔들어섞은다음원심분리하여위의맑은액을검액으로한다. 따로메트로니다졸표준품 0.10 g을아세톤 10 ml에녹여표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μl 씩을박층크로마토그래프용실리카겔 ( 형광제첨가 ) 을써서만든박층판에점적한다. 다음에아세톤 물 아세트산에틸혼합액 (8 : 1 : 1) 을전개용매로하여약 10 cm 전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에자외선 ( 주파장 254 nm) 을쪼일때검액과표준액에서얻은주반점의 R f 값은 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 이약을가루로하고표시량에따라메트로니다졸약 0.1 g에해당하는양을정밀하게달아 0.1 mol/l 염산시액을넣어정확하게 100 ml로한다. 이액을때때로세게흔들어섞으면서 30 분간방치한다음원심분리하여위의맑은액 1 ml를취하여 0.1 mol/l 염산시액을넣어 100 ml로한다. 이액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm에서흡수극대를나타낸다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다.

31 29 같다. 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 메틸도파수화물 Methyldopa Hydrate 메틸도파수화물 Methyldopa Hydrate 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 10 mg에닌히드린시액 3 방울을넣고수욕에서 3 분간가열할때액은보라색을나타낸다. 2) 이약및메틸도파표준품의 0.1 mol/l 염산시액용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 3) 이약및메틸도파표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 이약및메틸도파표준품의 0.1 mol/l 염산시액용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약및메틸도파표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 메틸도파정 Methyldopa Tablets 메틸도파정 Methyldopa Tablets 제법 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약을가루로하고표시량에따라메틸도파 0.1 g에해당하는양을달아물 10 ml를넣고때때로흔들어섞으면서수욕에서 5 분간가열한다. 식힌다음매분 2000 회전으로 5 분간원심분리하고위의맑은액 1방울을여과지에묻혀더운바람으로말린다음여기에닌히드린시액 1 방울을겹쳐묻히고 100 에서 5 분간가열할때보라색을나타낸다. 2) 1) 의맑은액 0.5 ml에 0.05 mol/l 황산시액 2 ml, 타르타르산철 (II) 시액 2 ml 및암모니아시액 4방울을넣고흔들어섞을때액은 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제

32 30 어두운보라색을나타낸다. 3) 1) 의위의맑은액 0.7 ml에 0.1 mol/l 염산시액을넣어 20 ml로한다. 이액 10 ml 에 0.1 mol/l 염산시액을넣어 100 ml로한액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 277 ~ 283 nm에서흡수극대를나타낸다. 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 3) 이약을가루로하고표시량에따라메틸도파 0.1 g에해당하는양을달아물 10 ml를넣고때때로흔들어섞으면서수욕에서 5 분간가열한다. 식힌다음매분 2000 회전으로 5 분간원심분리하고위의맑은액 0.7 ml에 0.1 mol/l 염산시액을넣어 20 ml로한다. 이액 10 ml에 0.1 mol/l 염산시액을넣어 100 ml로한액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 277 ~ 283 nm에서흡수극대를나타낸다. 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 메프로바메이트정 Meprobamate Tablets 메프로바메이트정 Meprobamate Tablets 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약을가루로하여표시량에따라메프로바메이트약 0.8 g에해당하는양을달아무수에탄올 5 ml를넣고때때로흔들면서끓기직전까지 5 분간가열한다. 식힌다음헥산 15 ml에여과하고흔들어섞는다. 생긴침전을흡인여과하고 60 에서건조한다. 이결정의융점은 103 ~ 107 이며처음녹기시작해서완전히녹을때의온도차이는 2 이하이다. 2) 1) 에서얻은결정을가지고 메프로바메이트 의확인시험 1) 에따라시험한다. 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 바클로펜정 Baclofen Tablets 바클로펜정 Baclofen Tablets 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약을가루로하여표시량에따라 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제

33 31 바클로펜 10 mg에해당하는양을달아물 10 ml를넣어잘흔들어섞은다음여과한다. 여액 5 ml에닌히드린시액 1 ml를넣고이하 바클로펜 의확인시험 1) 에따라시험한다. 2) 이약을가루로하여표시량에따라바클로펜 25 mg에해당하는양을달아 0.1 mol/l 염산시액 50 ml를넣어 15 분간흔들어섞은다음여과한다. 여액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 257 ~ 261 nm, 264 ~ 268 nm 및 272 ~ 276 nm에서흡수극대를나타낸다. 3) 이약을가루로하여표시량에따라바클로펜 10 mg에해당하는양을달아메탄올 아세트산 (100) 혼합액 (4 : 1) 2 ml를넣어잘흔들어섞은다음원심분리하여위의맑은액을검액으로한다. 따로바클로펜표준품 10 mg을메탄올 아세트산 (100) 혼합액 (4 : 1) 2 ml에녹여표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 20 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔 ( 형광제첨가 ) 을써서만든박층판에점적한다. 다음에 1-부탄올 물 아세트산 (100) 혼합액 (4 : 1 : 1) 을전개용매로하여약 10 cm 전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에자외선 ( 주파장 254 nm) 을쪼일때검액및표준액에서얻은반점의 R f 값은같다. 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 1) 이약을가루로하여표시량에따라바클로펜 25 mg에해당하는양을달아 0.1 mol/l 염산시액 50 ml를넣어 15 분간흔들어섞은다음여과한다. 여액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 257 ~ 261 nm, 264 ~ 268 nm 및 272 ~ 276 nm에서흡수극대를나타낸다. 3) 이약을가루로하여표시량에따라바클로펜 10 mg에해당하는양을달아메탄올 아세트산 (100) 혼합액 (4 : 1) 2 ml를넣어잘흔들어섞은다음원심분리하여위의맑은액을검액으로한다. 따로바클로펜표준품 10 mg을메탄올 아세트산 (100) 혼합액 (4 : 1) 2 ml에녹여표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 20 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔 ( 형광제첨가 ) 을써서만든박층판에점적한다. 다음에 1-부탄올 물 아세트산 (100) 혼합액 (4 : 1 : 1) 을전개용매로하여약 10 cm 전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에 0.2% 닌히드린 불포화 1-부탄올시액을고르게뿌리고 100 에서 10분간가열할때검액에서얻은주반점및표준액에서얻은반점은자갈색을띠며 R f 값은같다. 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 부설판정 Busulfan Tablets 부설판정 Busulfan Tablets 제법 ( 생략 ) 확인시험이약을가루로하여아세톤으로여러번추출하고이추출액을모두합하여바람을보내면서수욕에서증발건고하고그잔류물을가지고 부설판 의확인시험 1) 및 2) 에따라 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험이약을가루로하여아세톤으로여러번추출하고이추출액을모두합하여바람을보내면서수욕에서증발건고하고그잔류물을가지고 부설판 의확인시험 1) 및 2) 에따라

34 32 시험한다. 또그잔류물의융점은약 115 이다. 붕해시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 주사용세폭시틴나트륨 Cefoxitin Sodium for Injection 시험한다. 붕해시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 주사용세폭시틴나트륨 Cefoxitin Sodium for Injection 성상 ( 생략 ) 확인시험 세폭시틴나트륨 의확인시험 1), 2) 및 3) 에따라시험한다. ph ( 생략 ) 수분 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 불용성이물시험 ( 생략 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 시럽용세프포독심프록세틸 Cefpodoxime Proxetil for Syrup 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 세폭시틴나트륨 의확인시험 1), 2) 에따라시험한다. ph ( 현행과같음 ) 수분 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 불용성이물시험 ( 현행과같음 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 시럽용세프포독심프록세틸 Cefpodoxime Proxetil for Syrup 제법 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약을가루로하여세프포독심 10 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아히드록실아민염산염시액 2 ml를넣어녹이고 5 분간방치한다음산성황산암모늄철 (Ⅲ) 시액 1 ml 를넣고흔들어섞을때액은적갈색을나타낸다. 2) 이약을가루로하여세프포독심 1 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아물 4 ml를넣어녹이고얼음으로식히면서묽은황산 1 ml를넣은다음새로만든아질산나트륨용액 (1 100) 1 ml를넣어흔들어섞고 2 분간방치한다. 다시얼음으로식히면서아미도황산암모늄용액 (1 100) 1 ml를넣어잘흔들고 1 분간방치한다음염산 N-(1-나프틸 )-에틸렌디아민염산염시액 1 ml를넣으면액은자주색을나타낸다. 3) 이약을가루로하여세프포독심 15 mg ( 역 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제 1) 이약을가루로하여세프포독심 15 mg ( 역

35 33 가 ) 에해당하는양을달아아세토니트릴을넣어녹여 1000 ml로한다. 이용액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm에서흡수극대를나타낸다. ph ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 가 ) 에해당하는양을달아아세토니트릴을넣어녹여 1000 ml로한다. 이용액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm에서흡수극대를나타낸다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. ph ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 세프포독심프록세틸정 Cefpodoxime Proxetil Tablets 세프포독심프록세틸정 Cefpodoxime Proxetil Tablets 제법 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약을가루로하여세프포독심 10 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아히드록실아민염산염시액 2 ml를넣어녹이고 5 분간방치한다음산성황산암모늄철 (Ⅲ) 시액 1 ml 를넣고흔들어섞을때액은적갈색을나타낸다. 2) 이약을가루로하여세프포독심 1 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아물 4 ml를넣어녹이고얼음으로식히면서묽은황산 1 ml를넣은다음새로만든아질산나트륨용액 (1 100) 1 ml를넣어흔들어섞고 2 분간방치한다. 다시얼음으로식히면서아미도황산암모늄용액 (1 100) 1 ml를넣어잘흔들고 1 분간방치한다음염산 N-(1-나프틸 )-에틸렌디아민염산염시액 1 ml를넣으면액은빨강띤보라색을나타낸다. 3) 이약을가루로하여세프포독심 15 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아아세토니트릴을넣어녹여 1000 ml로한다. 이용액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 232 ~ 236 nm에서흡수극대를나타낸다. 수분 ( 생략 ) 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제 1) 이약을가루로하여세프포독심 15 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아아세토니트릴을넣어녹여 1000 ml로한다. 이용액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때파장 nm에서흡수극대를나타낸다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 수분 ( 현행과같음 )

36 34 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 스트렙토마이신황산염 Streptomycin Sulfate 스트렙토마이신황산염 Streptomycin Sulfate 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 50 mg을물 5 ml에녹인액에닌히드린시액 1 ml 및피리딘 0.5 ml를넣고 10 분간가열하면액은보라색을나타낸다. 2) 이약및스트렙토마이신황산염표준품 10 mg씩을물 10 ml에녹이고검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 이들액 10 μl 씩을박층크로마토그래프용실리카겔로만든박층판에점적한다. 인산이수소칼륨용액 (7 100) 을전개용매로하여약 12 cm 전개한다음바람에말린다. 여기에 1,3-디히드록시나프탈렌의에탄올 (95) 용액 (1 500) 희석시킨황산 (1 5) 혼합액 (1 : 1) 을고르게뿌린다음약 150 에서약 5 분간가열할때검액에서얻은주반점및표준액에서얻은주반점은같은색깔과같은 R f 값을나타낸다. 비선광도 ( 생략 ) ph ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 이상독성부정시험 ( 생략 ) 히스타민 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 이약및스트렙토마이신황산염표준품 10 mg씩을물 10 ml에녹이고검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 이들액 10 μl 씩을박층크로마토그래프용실리카겔로만든박층판에점적한다. 인산이수소칼륨용액 (7 100) 을전개용매로하여약 12 cm 전개한다음바람에말린다. 여기에 0.2% 닌히드린 불포화 1-부탄올시액을고르게뿌린다음약 100 에서약 5 분간가열할때검액에서얻은주반점및표준액에서얻은주반점은같은색깔과같은 R f 값을나타낸다. 비선광도 ( 현행과같음 ) ph ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 이상독성부정시험 ( 현행과같음 ) 히스타민 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 주사용스트렙토마이신황산염 Streptomycin Sulfate for Injection 주사용스트렙토마이신황산염 Streptomycin Sulfate for Injection

37 35 성상 ( 생략 ) 확인시험 스트렙토마이신황산염 의확인시험 2) 에따라시험한다. ph ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 불용성이물시험 ( 생략 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 스트렙토마이신황산염 의확인시험에따라시험한다. ph ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 불용성이물시험 ( 현행과같음 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 시메티딘염산염 Cimetidine Hydrochloride 시메티딘염산염 Cimetidine Hydrochloride 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약및시메티딘염산염표준품을각각 15 mg씩을달아 0.05 mol/l 황산시액에녹여정확하게 100 ml로하고이들액 5.0 ml에 0.05 mol/l 황산시액을넣어정확하게 50 ml로하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약및시메티딘염산염표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 이약및시메티딘염산염표준품을각각 15 mg씩을달아 0.05 mol/l 황산시액에녹여정확하게 100 ml로하고이들액 5.0 ml에 0.05 mol/l 황산시액을넣어정확하게 50 ml로하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약및시메티딘염산염표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 3) 이약의수용액은염화물의정성반응 2) 을나타낸다. 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 시소마이신황산염 Sisomicin Sulfate 시소마이신황산염 Sisomicin Sulfate

38 36 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 50 mg을물 5 ml에녹여브롬시액 0.3 ml를넣을때용액의색은곧없어진다. 2) 이약및시소마이신황산염표준품 15 mg ( 역가 ) 씩을달아각각물 5 ml에녹여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 메탄올 클로로포름 암모니아수 (28) 아세톤혼합액 (2 : 2 : 1 : 1) 을전개용매로하여약 15 cm 전개한다음박층판을꺼내어바람에말린다. 박층판에 0.2 % 닌히드린 물포화 1-부탄올시액을고르게뿌리고약 100 에서약 5 분간가열할때검액및표준액에서얻은주반점은자주색 ~ 적갈색을띠고 Rf 값은같다. 3) 이약은황산염의정성반응을나타낸다. 비선광도 ( 생략 ) ph ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 이약및시소마이신황산염표준품 15 mg ( 역가 ) 씩을달아각각물 5 ml에녹여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 메탄올 클로로포름 암모니아수 (28) 아세톤혼합액 (2 : 2 : 1 : 1) 을전개용매로하여약 15 cm 전개한다음박층판을꺼내어바람에말린다. 박층판에 0.2 % 닌히드린 물포화 1-부탄올시액을고르게뿌리고약 100 에서약 5 분간가열할때검액및표준액에서얻은주반점은자주색 ~ 적갈색을띠고 Rf 값은같다. 2) 이약은황산염의정성반응을나타낸다. 비선광도 ( 현행과같음 ) ph ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 시럽용아목시실린 Amoxicillin for Syrup 시럽용아목시실린 Amoxicillin for Syrup 제법 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약아목시실린약 20 mg 에해당하는양을달아물 10 ml를넣어녹이고페링시액 1 ml를넣으면즉시자주색을나타낸다. 2) 이약수용액 (1 5000) 2 ml에황산수은 (Ⅱ) 의 2.5 mol/l 황산용액 (3 20) 1 ml를넣어수욕에서 2 분간가열하고여기에아질산나트륨용액 (1 1000) 1 ml를넣고 2 분간가열하면적갈색이나타난다. 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제

39 37 3) 이약아목시실린약 0.2 g 에해당하는양및아목시실린표준품약 0.2 g을달아 0.1 mol/l 염산시액을넣어녹여정확하게 50 ml 로하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 이들액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에메탄올 클로로포름 물 피리딘혼합액 (9 : 8 : 3 : 1) 을전개용매로하여전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에닌히드린 0.3 g을메탄올 100 ml에녹인용액을박층판에고르게뿌리고 110 에서 15 분간가열할때검액및표준액에서얻은반점의 Rf 값은같다. ph ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 분포 ) ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 1) 이약아목시실린약 0.2 g 에해당하는양및아목시실린표준품약 0.2 g을달아 0.1 mol/l 염산시액을넣어녹여정확하게 50 ml 로하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 이들액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에메탄올 클로로포름 물 피리딘혼합액 (9 : 8 : 3 : 1) 을전개용매로하여전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에닌히드린 0.3 g을메탄올 100 ml에녹인용액을박층판에고르게뿌리고 110 에서 15 분간가열할때검액및표준액에서얻은반점의 Rf 값은같다. ph ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 분포 ) ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 아목시실린정 Amoxicillin Tablets 아목시실린정 Amoxicillin Tablets 제법 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약아목시실린약 20 mg 에해당하는양을달아물 10 ml를넣어녹이고페링시액 1 ml를넣으면즉시자주색을나타낸다. 2) 이약수용액 (1 5000) 2 ml에황산수은 (Ⅱ) 의 2.5 mol/l 황산용액 (3 20) 1 ml를넣어수욕에서 2 분간가열하고여기에아질산나트륨용액 (1 1000) 1 ml를넣고 2 분간가열하면적갈색이나타난다. 3) 이약아목시실린약 0.2 g 에해당하는양및아목시실린표준품약 0.2 g을달아 0.1 mol/l 염산시액을넣어녹여정확하게 50 ml 로하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 이들액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에메탄올 클로로포름 물 피리딘혼합액 (9 : 8 : 3 : 1) 을전개용매로하여전개한다음박층판 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 2) 삭제 1) 이약아목시실린약 0.2 g 에해당하는양및아목시실린표준품약 0.2 g을달아 0.1 mol/l 염산시액을넣어녹여정확하게 50 ml 로하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 이들액 10 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에메탄올 클로로포름 물 피리딘혼합액 (9 : 8 : 3 : 1) 을전개용매로하여전개한다음박층판

40 38 을바람에말린다. 여기에닌히드린 0.3 g을메탄올 100 ml에녹인용액을박층판에고르게뿌리고 110 에서 15 분간가열할때검액및표준액에서얻은반점의 Rf 값은같다. 수분 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 을바람에말린다. 여기에닌히드린 0.3 g을메탄올 100 ml에녹인용액을박층판에고르게뿌리고 110 에서 15 분간가열할때검액및표준액에서얻은반점의 Rf 값은같다. 수분 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 시럽용아지트로마이신 Azithromycin for Syrup 시럽용아지트로마이신 Azithromycin for Syrup 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 정량법의검액및표준액에서얻은주피크의유지시간은같다. 2) 아지트로마이신캡슐 의확인시험 2) 에따라시험한다. ph ( 생략 ) 수분 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 2) 삭제 ph ( 현행과같음 ) 수분 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 아지트로마이신캡슐 Azithromycin capsules 아지트로마이신캡슐 Azithromycin capsules 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약의내용물을가지고필요하면가루로하여정량법의검액및표준액에서얻은주피크의유지시간은같다. 2) 이약의내용물및아지트로마이신표준품적당량씩을정밀하게달아클로로포름 메탄올혼합액 (1 : 1) 에녹여 1 ml 중 1 mg ( 역가 ) 이되게하여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 50 μl씩을박층크로마토그래프용실리카겔 ( 형광제첨가 ) 을써서만든박층판에점적한다. 다음에헥산 아세트산 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 이약의내용물을가지고필요하면가루로하여정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 2) 삭제

41 39 에틸 디에틸아민혼합액 (150 : 50 : 20) 을전개용매로하여전개한다음박층판을 100 에서 10 분간가열한다음바닐린 3 g을에탄올 (95) 100 ml를넣어녹이고황산 1.5 ml 를넣은액을고르게뿌리고 100 에서 10 분간다시가열할때검액및표준액에서얻은검정색반점의 R f 값은같다. 수분 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 수분 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 알로푸리놀 Allopurinol 알로푸리놀 Allopurinol 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 0.1 g에물 50 ml를넣어가온하여녹인다. 이액 5 ml에암모니아시액 1 ml 및질산은시액 1 ml를넣을때흰색의침전이생긴다. 2) 이약및알로푸리놀표준품의수용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 3) 이약및알로푸리놀표준품을건조하여적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 순도시험 ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 이약및알로푸리놀표준품의수용액 ( ) 을가지고자외가시부흡광도측정법에따라흡수스펙트럼을측정할때같은파장에서같은강도의흡수를나타낸다. 2) 이약및알로푸리놀표준품을건조하여적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 순도시험 ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 주사용암피실린나트륨 Ampicillin Sodium for Injection 주사용암피실린나트륨 Ampicillin Sodium for Injection 성상 ( 생략 ) 확인시험 암피실린수화물 의확인시험에따라시험한다. 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 암피실린나트륨 확인시험에따라시험한다.

42 40 삼투압비 ( 생략 ) ph ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 수분 ( 생략 ) 무균시험 ( 생략 ) 엔도톡신 ( 생략 ) 불용성이물시험 ( 생략 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 삼투압비 ( 현행과같음 ) ph ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 ) 수분 ( 현행과같음 ) 무균시험 ( 현행과같음 ) 엔도톡신 ( 현행과같음 ) 불용성이물시험 ( 현행과같음 ) 주사제의불용성미립자시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 클래리트로마이신 Clarithromycin 클래리트로마이신 Clarithromycin 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 이약 5 mg에황산 2 ml를넣고흔들어섞을때액은적갈색을나타낸다. 2) 이약 3 mg에아세톤 2 ml를넣고다시염산 2 ml를넣으면액은주황색을나타내고즉시빨간색 짙은보라색으로변한다. 3) 이약및클래리트로마이신표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 4) 이약및클래리트로마이신표준품 10 mg씩을클로로포름 4 ml에녹여검액및표준액으로한다. 이들액을가지고박층크로마토그래프법에따라시험한다. 검액및표준액 5 μl 씩을박층크로마토그래프용실리카겔을써서만든박층판에점적한다. 다음에클로로포름 메탄올 암모니아수 (28) 혼합액 (100 : 5 : 1) 을전개용매로하여약 15 cm 전개한다음박층판을바람에말린다. 여기에황산을고르게뿌린다음약 105 에서 10 분간가열할때검액및표준액에서얻은반점은암자색을띠고, 그 R f 값은같다. 결정성 ( 생략 ) 비선광도 ( 생략 ) 융점 ( 생략 ) 순도시험 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 이약 5 mg에황산 2 ml를넣고흔들어섞을때액은적갈색을나타낸다. 2) 이약 3 mg에아세톤 2 ml를넣고다시염산 2 ml를넣으면액은주황색을나타내고즉시빨간색 짙은보라색으로변한다. 3) 이약및클래리트로마이신표준품을가지고적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때같은파수에서같은강도의흡수를나타낸다. 4) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 결정성 ( 현행과같음 ) 비선광도 ( 현행과같음 ) 융점 ( 현행과같음 ) 순도시험 ( 현행과같음 )

43 41 수분 ( 생략 ) 강열잔분 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 수분 ( 현행과같음 ) 강열잔분 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 클래리트로마이신서방정 Clarithromycin Delayed-Release Tablets 클래리트로마이신서방정 Clarithromycin Delayed-Release Tablets 제법 ( 생략 ) 확인시험이약을가루로하고클로로포름으로추출하여 1 ml 당클래리트로마이신 2.5 mg의농도로하여 클래리트로마이신 의확인시험 4) 에따라시험한다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 클래리트로마이신정 Clarithromycin Tablets 클래리트로마이신정 Clarithromycin Tablets 성상 ( 생략 ) 확인시험이약을가루로하여표시량에따라클래리트로마이신 60 mg ( 역가 ) 에해당하는양을달아아세톤 40 ml를넣어 10 분간진탕하여섞은후, 매분 4000 회전으로 5 분간원심분리한다. 위의맑은액 30 ml를취하여, 용매를제거하여얻은잔류물을가지고, 적외부스펙트럼측정법의브롬화칼륨정제법에따라측정할때, 파수 2980 cm-1, 2940 cm-1, 1734 cm-1, 1693 cm-1, 1459 cm-1, 1379 cm-1 및 1171 cm-1 부근에서흡수를나타낸다. 수분 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. 수분 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 )

44 42 시럽용클래리트로마이신 Clarithromycin for Syrup 시럽용클래리트로마이신 Clarithromycin for Syrup 성상 ( 생략 ) 확인시험 1) 클래리트로마이신 의확인시험 4) 에따라시험한다. 2) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. ph ( 생략 ) 건조감량 ( 생략 ) 용출시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 성상 ( 현행과같음 ) 확인시험 1) 삭제 1) 정량법의검액에서얻은주피크의유지시간은표준액에서얻은주피크의유지시간과같다. ph ( 현행과같음 ) 건조감량 ( 현행과같음 ) 용출시험 ( 현행과같음 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 )

45 43 공정서개정안 Drafts for Revision 대한민국약전포럼 제 권 호 대한민국약전의약품각조용출시험법개정 ( 안 ) 콜린알포세레이트캡슐 Choline Alphoscerate Tablets 콜린알포세레이트캡슐 Choline Alphoscerate Tablets ( 현행과같음 ) ( 현행과같음 ) 제법 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 붕해시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 용출시험 < 신설 > 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 ( 현행과같음 ) 붕해시험 ( 삭제 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 용출시험이약 1 정을취하여시험액으로물 900 ml를써서제 2 법에따라매분 50 회전으로시험한다. 용출시험개시 45 분후에용출액을여과하여검액으로한다. 따로콜린알포세레이트표준품약 mg을정밀하게달아물에녹여 25 ml로한다. 이액을여과한다음 5.0 ml를취하여물에녹여 50 ml로하여표준액으로한다. 검액및표준액 50 μl씩을가지고다음조건으로액체크로마토그래프법에따라시험하여각액의콜린알포세레이트의피크면적 A T 및 A S 를측정한다. 이약의 45 분간의용출률이 85 % 이상일때적합하다. 콜린알포세레이트 (C 8 H 20 NO 6 P) 의표시량에대 한용출률 (%) = 콜린알포세레이트표준품의양 (mg) T S 360 C : 1 정중콜린알포세레이트 (C 8 H 20 NO 6 P) 의 표시량 (mg) 조작조건 검출기 : 시차굴절계 칼럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 25.0 cm 인

46 44 정량법 ( 생략 ) 저장법 ( 생략 ) 스테인레스판에 5 μm의액체크로마토그래프용아미노프로필실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 38 부근의일정온도이동상 : 60 % 아세토니트릴유량 : 1.5 ml/ 분시스템적합성시스템의재현성 : 표준액 10 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때피크면적의상대표준편차는 2.0 % 이하이다. 정량법 ( 현행과같음 ) 저장법 ( 현행과같음 ) 결정글루코사민황산염캡슐 Crystallized Glucosamine Sulfate Capsules 결정글루코사민황산염캡슐 Crystallized Glucosamine Sulfate Capsules ( 현행과같음 ) ( 현행과같음 ) 제법 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 붕해시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 용출시험 < 신설 > 제법 ( 현행과같음 ) 확인시험 ( 현행과같음 ) 붕해시험 ( 삭제 ) 제제균일성시험 ( 현행과같음 ) 용출시험이약 1 정을취하여시험액으로물 900 ml를써서제 2 법에따라매분 50 회전으로시험한다. 용출시험시작 45 분후에용출액을여과하여검액으로한다. 따로글루코사민염산염표준품약 mg을정밀하게달아물에녹여 20 ml로한다. 이액을여과한다음 5.0 ml를취하여물에녹여 50 ml로하여표준액으로한다. 검액및표준액 20 μl씩을가지고정량법의조건으로액체크로마토그래프법에따라시험하여각액의글루코사민황산염의피크면적 A T 및글루코사민염산염의피크면적 A S 를측정한다. 이약의 45 분간의용출률이 80 % 이상일때적합하다. 글루코사민황산염 [(C 6 H 13 CNO 5 ) 2 H 2 SO 4 ] 의표시량에대한용출률 (%) T = 글루코사민염산염표준품의양 (mg) S

47 45 정량법 이약 20 캡슐이상을가지고그내 용물의질량을정밀하게단다. 글루코사민황산 염 ((C 6 H 13 NO 5 ) 2 ᆞH 2 SO 4 ) 약 0.25 g 에해당 하는양을정밀하게달아 250 ml 용량플라스 크에넣고물로표선을맞추고이액 10.0 ml 를취하여 250 ml 용량플라스크에넣고 물로표선까지채워검액으로한다. 따로글루 코사민황산염표준품약 0.25 g 을정밀하게달 아 250 ml 용량플라스크에넣고물로표선을 맞추고이액 10.0 ml 를취하여 250 ml 용 량플라스크에넣고물로표선까지채워표준액 으로한다. 검액, 표준액및물 ( 공시험 ) 각 5 ml 씩을공시험관에취하여 0.5 mol/l 탄산 수소나트륨액에 2 % 의아세틸아세톤을녹인 아세틸아세톤용액 ( 쓸때만든다 ) 2 ml 를넣 고잘섞어증기욕중에서정확하게 20 분간 가열한다. 찬물로식히고무수에탄올 12 ml 와 4- 디메틸아미노벤즈알데히드시액 2 ml 를 순서대로넣은다음잘섞고 증 기욕중에서정확하게 10 분간가온한다음 식힌다. 검액및표준액을가지고공시험액을 대조로하여자외가시부흡광도측정법에따라 시험할때파장 530 nm 에서의흡광도 A T 및 A S 를측정한다. 글루코사민황산염 ((C 6 H 13 NO 5 ) 2 ᆞH 2 SO 4 ) 의 양 (mg) T = 글루코사민황산염표준품의양 (mg) S 용액 (Ⅰ) : 2 mol/l 과망간산칼륨용액과 4 mol/l 염산액의용량혼합액. 용액 (Ⅱ) : 물 150 ml 에아세트산 (100) 3 ml 를넣고요오드화칼륨 1 g, o- 톨리딘 100 g 을녹여여과한액 C : 1 정중글루코사민황산염 [(C 6 H 13 CNO 5 ) 2 H 2 SO 4 ] 의표시량 (mg) : 글루코사민황산염의분자량 (456.42) / (2x 글루코사민염산염분자량 (215.63)) 정량법 이약 20 캡슐이상을가지고그내 용물의질량을정밀하게단다. 글루코사민황산 염 ((C 6 H 13 NO 5 ) 2 ᆞH 2 SO 4 ) 약 100 mg 에해당 하는양을정밀하게달아물 50 ml 를넣어 녹인다. 이액을여과한다음여액 25 ml 를 취하여물을넣어 100 ml 로하여검액으로 한다. 따로글루코사민염산염표준품 100 mg 을정밀하게달아물에녹여 20 ml 로한다. 이액을여과한다음여액 5 ml 를취하여물 을넣어 50 ml 로하여표준액으로한다. 검 액및표준액 20 μl 를가지고다음조건으로 액체크로마토그래프법에따라시험하여각액 의글루코사민황산염의피크면적 A T 및글루 코사민염산염의피크면적 A S 를측정한다. 글루코사민황산염 ((C 6 H 13 NO 5 ) 2 ᆞH 2 SO 4 ) 의 양 (mg) T = 글루코사민염산염표준품의양 (mg) S : 글루코사민황산염의분자량 (456.42) / (2x 글루코사민염산염분자량 (215.63)) 조작조건 검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 195 nm) 칼 럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 15 cm 인스테인레스강관에 5 μm 의액체크로마토그 래프용아미노프로필실릴실리카겔을충전한다. 칼럼온도 : 35 부근의일정온도 이동상 : 인산염완충액 (ph 7.5) 아세토니트 릴혼합액 (30 : 70) 유량 : 1.5 ml/ 분 시스템적합성 시스템의재현성 : 표준액 10 μl 씩을가지 고위의조건으로시험을 6 회반복할때피

48 46 저장법 ( 생략 ) 크면적의상대표준편차는 2.0 % 이하이다. 인산염완충액 (ph 7.5) 인산수소이칼륨 7 g을물 900 ml에넣고수산화암모늄 0.5 ml을넣은후인산으로 ph를정확하게 7.5로조정하고물을넣어 1000 ml로한다. 저장법 ( 현행과같음 ) L- 시스틴캡슐 L-Cystine Capsules L-시스틴캡슐 L-Cystine Capsules ( 현행과같음 ) ( 현행과같음 ) 제법 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 붕해시험 ( 생략 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 용출시험 < 신설 > 제법 ( 생략 ) 확인시험 ( 생략 ) 붕해시험 ( 삭제 ) 제제균일성시험 ( 생략 ) 용출시험이약 1 정을취하여시험액으로 1.0 w/v % 폴리소르베이트 80의용출시험법제 1액 900 ml를써서제 2 법에따라매분 100 회전으로시험한다. 용출시험개시 60 분후에용출액을여과하여검액으로한다. 따로 L - 시스틴표준품약 mg을정밀하게달아시험액에녹여 100 ml로하여표준액으로한다. 검액및표준액 5 μl씩을가지고정량법의조건으로액체크로마토그래프법에따라시험하여각액의 L - 시스틴의피크면적 A T 및 A S 를측정한다. 이약의 60 분간의용출률이 70 % 이상일때적합하다. L-시스틴 (C 6 H 12 N 2 O 4 S 2 ) 의표시량에대한용출률 (%) = L-시스틴표준품의양 T (mg) S 900 정량법이약 20 캡슐이상을가지고그질량을정밀하게달아가루로한다. L-시스틴 (C 6 H 12 N 2 O 4 S 2 ) 약 0.5 g에해당하는양을정 C : 1 정중 L-시스틴 (C 6 H 12 N 2 O 4 S 2 ) 의표시량 (mg) 정량법이약 20 캡슐이상을가지고그내용물의질량을정밀하게단다. L-시스틴 (C 6 H 12 N 2 O 4 S 2 ) 약 0.5 g해당하는양을정밀

49 47 밀하게달아 1 mol/l 염산 10 ml와물을넣어초음파처리한다음물을넣어정확하게 100 ml로하여여과한다. 여액 10 ml를정확하게취하여 0.1 mol/l 염산을넣어정확하게 100 ml로하여검액으로한다. 따로 L- 시스틴표준품약 0.5 g을정밀하게달아검액과같이조작하여표준액으로한다. 검액및표준액 10 μl씩을가지고다음조건으로액체크로마토그래프법에따라시험하여각액의피크면적 A T 및 A S 를측정한다. 하게달아 1 mol/l 염산 15 ml과물 50 ml 를넣어초음파처리한다음물로정확히 100 ml로한다. 여액 10 ml를정확하게취하여 0.1 mol/l 염산을넣어정확하게 100 ml로하여검액으로한다. 따로 L-시스틴표준품약 0.5 g을정밀하게달아검액과같이조작하여표준액으로한다. 검액및표준액 5 μl씩을가지고다음조건으로액체크로마토그래프법에따라시험하여각액의 L - 시스틴피크면적 A T 및 A S 를측정한다. L- 시스틴 (C 6 H 12 N 2 O 4 S 2 ) 양 (mg) T = L-시스틴의표준품의양 (mg) S L- 시스틴 (C 6 H 12 N 2 O 4 S 2 ) 양 (mg) T = L-시스틴표준품의양 (mg) S 조작조건검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 240 nm) 칼럼 : 안지름약 4 mm, 길이약 15 cm인스테인레스강관에 5 μm의액체크로마토그래프용옥타데실실릴실리카겔을충전한다. 이동상 : mol/l 헥산설폰산나트륨의 0.1 % 인산용액 아세토니트릴혼합액 (95 : 5) 유량 : 0.8 ml/ 분저장법 ( 생략 ) 조작조건검출기 : 자외부흡광광도계 ( 측정파장 240 nm) 칼럼 : 안지름약 4.6 mm, 길이약 15 cm 인스테인레스강관에 5 μm의액체크로마토그래프용옥타데실실릴화한실리카켈을충전한다. 칼럼온도 : 25 부근의일정온도이동상 : M 헥산설폰산나트륨의 0.1 % 인산용액 아세토니트릴 (95 : 5) 유량 : 0.8 ml/min 시스템적합성시스템의재현성 : 표준액 10 μl씩을가지고위의조건으로시험을 6 회반복할때피크면적의상대표준편차는 2.0 % 이하이다. 저장법 ( 생략 )

50 48 의약품정보 Pharmaceutical Information 대한민국약전포럼 제 권 호 라만분광법 (Raman Spectroscopy) 을이용한의약품원료분석기술 이한주박사 Thermo Fisher Scientific Co. 라만효과 (Raman Effect) 20세기에들어서빛의산란 (Scattering) 현상에대한많은연구가있었다. 1923년 Adolf Smekal은빛을조사한물질로부터산란된빛에는입사된빛의진동수를가진광자 (Photon) 들뿐만아니라피조사된물질의분자진동에의해변화된진동수를가진광자들도포함되어있다고예측하였다. 또한다른진동수를가지는광자들은피조사된물질분자와연관되어있다고생각하였다. 위에언급한이론을토대로인도의물리학자인 Sir Chandrasekhara Venkata Raman 이 1928 년에태양빛을분광하여만든단일파장의빛을벤젠에조사한실험에서다른파장의빛이나오는것을관찰하였고그공로로 1930년노벨물리학상수상과함께그가발견한현상이라만 (Raman) 효과라불리게되었다. 그후라만효과는라만분광법 (Raman Spectroscopy) 이란분야로체계화되어피조사된분자의진동변화를 추적함으로써분자의구조와특성을밝히는진동분광학 (Vibrational Spectroscopy) 이란학문의중요한부분을차지하고있다. 그림 (Fig1) 에서보여주는것처럼물질에단일파장의빛을조사하면산란하는것을볼수있다. 산란되어나오는빛의대부분은입사광과같은파장을가지나극히일부분 (10-6~-8) 은입사광과다른파장을가지게되는데, 전자의경우탄성산란 (Elastic Scatter) 또는레일리산란 (Rayleigh scattering) 이라고하며, 후자는비탄성산란 (Inelastic Scatter) 으로피조사된분자의진동수에의해파장이변하게되는경우로이것을라만산란 (Raman Scatter) 이라고한다. 라만산란에서, 기저상태에있던분자가입사광의에너지를흡수하여장파장의빛이나오는경우를스톡스 (Stokes) 산란이라하고, 반대로여기상태의분자가입사광때문에에너지를잃고기저상태로돌아가며단파장의빛을내는경우를 Fig.1 빛의산란

51 49 안티 스톡스(Anti-Stokes) 산란이라고 한다. 대 서만 쓰이던 라만분광기가 오늘날에는 반도체 레 부분의 분자는 상온에서 기저상태에 있기 때문에 이저 기술과 진보된 전자공학 기술, 그리고 빨라 분자에 조사된 빛 에너지가 분자를 여기상태로 진 데이타 처리 기법으로 인하여 언제 어떤 환경 만들게 된다. 그러므로 스톡스 산란이 안티 스톡 에서도 이용할수 있는 휴대용 기기로 시장에 출 스 산란보다 강도가 강하고 장파장으로 인해 가 시되었다.(Fig.2) 시광선 영역에서 존재하므로 일반적으로 스톡스 산란만 관찰된다. 라만 산란이 잘 일어나는 물질 은 공유 결합을 하고 편극률이 큰 분자이다. 그리 라만 분광법을 이용한 원료의약품 분석 고 라만 산란이 일어나는 분자마다 고유한 라만 스팩트럼을 보여주기에 이를 이용하여 그 물질의 특성과 분자구조를 규명할 수 있다. 의약품 원료의 안전성 확보는 제품의 안전과 직 결된 문제이기에 제약회사들은 원료의약품 품질 라만 분광기기는 일반적으로 단일파장의 광원을 관리에 많은 시간과 노력을 쏟고 있다. 하지만 점 만드는 레이저, 산란된 광선을 한곳으로 초점을 점 다양해져가는 의약품과 변화되는 의약품의 수 맞춰주는 렌즈, 집적된 광선을 파장에 따라 분리 요를 고려할 때 100 % 전수검사를 하기엔 어려 해주는 프리즘, 그리고 분리된 광선들을 감지하는 움이 있으나, 선진국에서는 다국적 제약회사들과 감지기로 구성되어 있다. 아래의 사진 (Fig.2)은 원료의약품 공급회사들에게 100 % 전수검사를 60년대 클래식 라만 분광기와 오늘날의 소형화된 의무화하였고 다른 나라들도 이러한 규정을 점차 라만 분광기를 비교하여 보여준다. 자국 내 제약회사에 적용하는 추세이다. 위에서 서술했듯이 라만효과를 이용한 라만분광 법은 빛을 시료에 조사하여 산란되어 나오는 빛 의 스펙트럼을 분석하는 방법이기 때문에 분석하 고자 하는 시료의 물리적 상태 (고체, 기체, 액체, 온도)에 관계없이 물성을 측정할 수 있다. 그러므 로 소형화된 라만 분광기를 이용하면 별도의 시 료 전처리 없이 원료 입고 시 원료가 담겨져 있 는 투명 용기에 광원을 조사하여 원료의 물성을 확인할 수 있는 장점을 가지고 있다(Fig.3). Fig. 2 라만분광기의 변천 레이저가 본격적으로 상용화 되기 전인 1970년 대까지 라만 분광법은 기술적인 이유로 특수 분 야에 한정되어 유용하게 사용되었다. 당시엔 핵자 기공명분광법(nuclear magnetic resonance spectrometry), 질량분석법(mass spectrometry) 및적외선분광법 (Infrared Spectrometry)이 정 성 정량분석의 표준 기술이었다. 기존에 실험실에 Fig. 3 라만분광법 통한 원료의 물성 확인

52 50 Fig. 4 벤젠고리의활성기위치에따른라만스펙트럼 이렇듯라만분광법을이용하면이성질체를포함한원료들의다양한화학적구조들쉽고빠르게확인할수있다. 그러한사례로벤젠고리에붙어있는활성기위치에따른라만스펙트럼의차이가있다 (Fig. 4). 또한적외선분광법과는달리물은약한라만산란을하기때문에물에의한라만피크는측정되지않아물분자를포함한물질의측정도정확하게할수있다는장점이있다 (Fig.5). 부분입체이성질체 (Diasteromer) 의경우도라만분광법을이용하여쉽게판별할수있다. 휴대용라만분광기를이용하여에페드린과수도에페드린을분석한결과, 에페드린을레퍼런스로놓고탐지한실험에서에페드린과수도에페드린을정확하게판별하였다 (Fig.6). 이외에도라만분광법은의약품제조에들어가는첨가제 (Excipient) 들의확인에도유용하게쓰이고있다. Fig. 5 수화물여부에따른라만스펙트럼

53 51 Fig. 6 라만분광기를이용한에페드린과수도에페드린의판별 맺음말 라만효과를이용한라만분광법은미국약전 (USP) 와유럽약전 (EP) 에등재된시험법으로유효한의약품원료분석방법으로활용되고있다 (USP <1220>, EP ). 세계상위 20위권내의다국적제약회사들은기존 QA 실험실에서휴대용라만분광기를이용하여원료의약품의전수분석에사용하고있다. 다국적제약회사들은각사의제품군에맞는원료의약품라이브러리를구축하고, 관련데이터를다른사이트 ( 국가 ) 에서사용되는휴대용라만분광기들과연계하여사용하고있다. 또한라만분광법의정확한시료판별능력을활용하여아프리카국가들에서말라리아위조의약품탐지에활용하기도한다. 휴대용라만분광기의가장큰장점은실험실에서수시간이걸리던의약품원료분석과정을원료입고단계에서불과수분내에스크리닝분석이가능하도록한것이다. 그리고이러한작업을통하여원료의약품의 100% 전수검사목표를실현할수있을것으로사료된다.

54 52 의약품정보 Pharmaceutical Information 대한민국약전포럼 제 권 호 대한민국약전통합고시 지난 12월 5일 대한민국약전 이전부개정고시되었다 ( 식품의약품안전처고시제 호 ). 이번전부개정고시의추진은 대한민국약전외의약품기준, 대한민국약전외일반시험법 규격기준이약전을인용하고있음에도약전과분리되어사용자의이해및활용에제약이있고, 대한민국약전외의약품기준 에따라제조된의약품이외국에서약전이아니라는이유로국가기준으로인정받지못해수출에걸림돌으로작용되는문제점이있었기때문이다. 또한의약품의적정한품질관리와새로운제형개발활성화를위하여투여경로 적용부위를기준으로의약품제형의분류를세분화하고새로운제형을신설하며, 시험자의안전과환경보호를위하여유해시약을대체하는시험법을추가하였다. 이를통해의약품규격기준을국제기준에따라 대한민국약전 중심으로통합 일원화하여제조 품질관리현장에서의활용도제고및대외신인도를강화하고자하였다. 개정고시되는주요내용은다음과같다. 가. 의약품의제형을투여경로 적용부위를기준으로분류세분화및새로운제형을신설하였다. 1) 현행의약품제형은주로모양 ( 형태 ) 에따른정제등 52종으로제한되어적절한품질기준설정및새로운제형개발에어려움이있어투여경로 적용부위에따라제형을 11 종으로대분류하되형상 모양, 기능 특성순으로분류를세분화하고구강용해필름, 지속성주사제등 12종을추가하였다. 경구 주사등의료현장의사용을고려한투여경로등을제형의분류기준에반영함으로써적정한 품질관리가더욱용이해지고새로운제형개발도활성화될것으로기대된다. 나. 유해시약을대체하는시험법을추가하였다. 1) 클로로포름, 사염화탄소등유해한시약을사용하는시험법은시험자의안전및환경보호를위하여사용을줄이거나대체할필요가있어유해시약을사용하지않더라도의약품품질적합판정을위해실시할때동등한결과를얻을수있는시험법을사용할수있도록하였다. 다. 주사제품질관리기준을명확화하였다. 1) 제제총칙에따라실시하는주사제의엔도톡신시험법이일부의약품각조주사제에기준으로설정되지않아개별품목별로각각시험법검증을거쳐기준을설정해야하는불편이있어, 의약품특성에맞는엔도톡신시험법을구체적으로정하여품질관리를용이하게수행할수있도록하였다. 라. 일반시험법중유도결합플라즈마분석법을신설하였다. 1) 일반시험법중생약시험법에서원자흡광광도계를대신하여유도결합플라즈마분광계및질량분석계를사용할수있도록하고있으나관련시험법이설정되어있지않아시험법활용에어려움이있어유도결합플라즈마분석법을신설하여현장에서손쉽게이용할수있도록하고다른의약품에도원자흡광광도법대신사용할수있도록하였다. 마. 사람인슐린 ( 유전자재조합 ) 등유전자재조합의약품각조 3품목및정제의마손도시험법을신설하여새로운제품개발이활성화될수있도록하였다.

55 53 바. 대한민국약전외의약품기준 ( 식품의약품안전처고시제 호, ) 에실린의약품각조중가스트로필로르가루등 773품목은현재내용대로, 주사용가벡세이트메실산염등 135품목은유해시약대체시험법추가, 주사제엔도톡신시험법추가및그간운영상나타난문제점을보완하여 대한민국약전 으로통합 일원화하였다. 사. 대한민국약전외의약품기준 ( 식품의약품안전처고시제 호, ) 에실린락토민등 25종의성분은별첨규격을 의약품등표준제조기준 의유효성분규격으로사용할수있도록하였다. 이고시시행당시종전의 대한민국약전외의약품기준 또는 대한민국약전외일반시험법 에따라제조판매품목 수입품목으로허가를받거나신고를한품목은이고시시행일부터 1년이되는날까지는종전규격기준에따른기재사항이적혀있는용기, 포장또는첨부문서를사용할수있다. 다만, 이고시시행당시종전의 대한민국약전외의약품기준 에따라제조판매품목 수입품목으로허가를받거나신고를한품목중이고시에실린품목은이고시에따라허가를받거나신고를한것으로본다. 이고시시행당시종전의 대한민국약전외일반시험법 의규격기준으로허가를받거나신고를한품목중해당규격기준이이고시에수재된경우에는이고시의규격기준으로허가를받거나신고를한것으로본다. 이고시시행당시 대한민국약전외의약품기준 및 대한민국약전외일반시험법 에따라제조판매품목 수입품목으로식품의약품안전처장또는지방식품의약품안전청장에게허가를신청하거나신고 ( 변경허가 신고를포함한다 ) 한품목에대하여이고시중그에해당되는규정이있는때에는종전의규정에갈음하여이고시의해당조항에따라허가를신청하거나신고한것으로본다. 이고시시행당시 대한민국약전외의약품기준 및 대한민국약전외일반시험법 에따라제조 수입품목으로식품의약품안전처장또는지방식품의약품안전청장에게허가를신청하거나신고 ( 변경허가 신고를포함한다 ) 한품목의심사는이고시중그에해당되는규정이있는때에는종전의규정에갈음하여이고시의해당조항에따른다.

56 54 의약품정보 Pharmaceutical Information 대한민국약전포럼 제 권 호 생물학적제제기준및시험방법 의개정방향 생물학적제제는생물체에서유래된물질이나생물체를이용하여생성시킨물질을함유한의약품으로서물리적 화학적시험만으로는그역가와안전성을평가할수없는백신, 혈장분획제제및항독소등을말한다. 국내를비롯하여미국, 유럽, 일본등에서는이러한생물학적제제의특수성을고려하여이들제제를관리하고있다. 생물학적제제는 생물학적제제기준및시험방법 로품목허가에필요한최소한의규격및국가출하승인을위한기준을제시하여관리하고있으며, 이는세계보건기구 (WHO) 의권고에따라국가별로설정하도록하고있는사항에부응한다. 국내 생물학적제제기준및시험방법 은생물학적제제에대한시험방법및기준을설정해놓은것으로서식약처고시로운영된다. 생물학적제제기준및시험방법 의역사는예방의약품의면역효과, 부작용억제등엄격한품질관리를위하여 1964년 9월 생물학제제제기준 이제정공포된것을시작으로이후 1977년, 1987 년, 1992년, 1999년, 2005년및 2011년총 6 차의전부개정을거쳐현재의 생물학적제제기준및시험방법 고시에이르고있다. 각국의생기및생기관련공정서는생물학적제제의허가를위한최소한의규격을제시하는역할을하고있다. 국내뿐아니라일본, 미국, 유럽모두공정서에제시된최소한의규격을준수하고, 제품별로출발물질, 제조과정, 안정성등에따라일괄적인기준과시험방법을정할수없어, 품목별특성에따라제조자의자가기준을검토하여인정하고있으며, 각기준의공통적인부분을 생물학적제제기준으로서관리한다. 또한최소한의기준및시험방법이설정된국내의 생물학적제제기준및시험방법 를비롯한각국생물학적제제관련공정서는각국생물학적제제국가출하승인시험에활용되고있다. 모든국가에서생물학적제제에대해서는제품이허가되어도국가출하승인을받아야만최종적으로제품이출하될수있는자격을갖게된다는것은생물학적제제에만해당되는특징이다. 그러므로현재는허가시에자사기준에따라품질관리를하고있기때문에어떤생물학적제제가공정서에수재되어있다는사실이곧허가를받을수있다는것을의미하지는않으며, 각국에서는의약품허가체계와는별도로공정서를운영하고있다고할수있다. 유럽약전등에수재된제제의기준등과국내 생물학적제제기준및시험방법 을비교해볼때국내의경우내용이간략하게축약해서수재하고있는경우가많으며, 유사제제에대해서도통합되어수재되어있기보다는각각개별적으로수재되어있다. 따라서생물학적제제를보다더효율적으로관리하기위해서는개정간격, 국내개발현황, 품목별공통점과차이점, 특성등을고려하여, 현재의기준및시험방법의양식및내용에정비가필요할것으로생각된다. 이에현재 생물학적제제기준및시험방법 의개정을위해준비중에있다.

57 55 특별기획 Special Topics 대 한 민 국 약 전 포 럼 제 권 호 식품의약품안전처 안전기술 육성 중장기계획(안) - 의약품 분야 2015년 R&D과제를 중심으로 - 1. 중점투자분야 1) 중장기 투자전략 추진방향 가급적 년간 사업추진을 통한 도달 목표를 정하고 예산 인력 등의 지속 투입을 통해 사업범위 등 외연 확대 핵심투자 사업은 신규 기존 추진사업별로 중요성 시급성을 평가하여 선정 새로운 사업은 국민 생활과 밀접하고 의약품 안전을 제고할 수 있는 사업 발굴 기존 사업의 외연확대도 안전 시스템의 확충과 급변하는 대외환경의 능동적 대처측면에서 추진 년 대 핵심 투자사업 및 중장기 대 추진전략 선전 년 중장기 대 핵심 투자 사업 대 추진전략 전략 제조 수입 유통과정의 의약품 품질 지속강화 확대 전략 약화사고에 대한 선제적 예방체계 확충 전략 소비자의 의약품 접근성 및 안정적 치료기회 보장 전략 마약류 오남용에 대한 근원적 예방 전략 능동적 의약품 안전관리 국제협력 체계 구축 전략 글로벌 경쟁 신제품 개발 등 제약산업의 성장 잠재력 확충 중장기 대 추진전략 주요내용 추진전략 제조 수입 유통과정의 의약품 품질 지속강화 확대 허가단계 대한민국약전 국제조화 컨텐츠 확대

58 56 생산단계 제조공정상 유해물질 중금속 폴리염화비닐 등 관리강화 유통단계 국제기준에 의한 제조업체 현장감시 및 지원 불법 위조약 감시 역량 확충 및 국내외 감시현황 분석 목표달성에 필요한 핵심기술 투자필요 분야 대한민국약전 국제조화 컨텐츠 확대 대한약전 국제조화 컨텐츠 확대 중심 연구로 개편 일반시험법 일반정보 및 첨가제 확대 년 내 국제 수준의 규격기준 운영 기술 확보 개년 재심사 완료의약품 희귀의약품 규격기준 추가 및 각조정비 개년 유연물질 시험 등 표준품 대체시험법 개발 개년 관련과제 대한민국약전 일반시험법 국제조화 연구 대한민국약전 일반정보 개선 연구 대한민국약전 의약품각조 개선 연구 대한민국약전 표준품 대체시험법 개발 연구 대한민국약전 첨가제 기준 연구 <참고> 합계 미 유럽 평균 미 유럽 비교 일본 과 비교 실린 품목수 첨가제 일반시험법 일반정보 연도 통합약전 규격기준 정비 각조1부(항생 (종전 KPC 등재품) 각조 2부 물질 외 기타) 각조 1부 특허만료신약, 의약품 각조 특허만료신약, (항생물질) 희귀의약품신설 기준규격 선진화 희귀의약품신설 특허만료신약, 희귀의약품 신설 100 건 100 건 100 건 25건 목표 통합 대한민국약전 국제조화 완료 및 각조 전면 정비 신약, 희귀의약품 등 기준 규격 신설 (300건) USP 등 선진 외국약전 수준의 첨가제 기준규격 확보 개정 국내 별첨규격 전면 고시화 (200건) 표준스펙트럼 마련 표준스펙트럼 마련 표준스펙트럼 마련 유연물질표준품 유연물질표준품 유연물질표준품 표준품 대체시험법 개발 대체시험법 개발 대체시험법 개발 대체시험법 개발 20건 건 첨가제 첨가제 첨가제 기준규격 기준규격 확대 기준규격 확대 확대 100 건 2018 표준스펙트럼 마련 유연물질 표준품 대체시험법 개발 완료 (75건) 30건

59 57 연도 목표 일반시험법확대신설 일반정보확대신설 일반시험법개정및신설 일반시험법개정및신설 30 종 50 종 일반정보개정및신설 일반정보개정및신설 30 종 50 종 USP 등선진외국약전수준의일반시험법확대신설 (80 건 ) 해외선진외국약전수준의일반정보확대신설 (80 건 ) 제조공정상유해물질중금속폴리염화비페닐등관리강화및유해물질검사평가안전한의약품에대한국민의높은안전요구수준과제조과정중에발생되는비의도적유해물질의안전성문제에대한과학적대응필요사회적이슈화되었거나제조과정중발생가능성있는극미량의중금속미생물등비의도적유해물질을대상으로유해물질시험방법개발유통의약품에대해주기적으로비의도적발생유해물질모니터링분석및발생추이등조사분석유해물질모니터링결과에대한위해평가기술개발유해물질발생원인분석을통한저감기술개발및품질관리개선방안마련관련과제의약품중비의도적유해물질분석및위해성평가연구 연도 목표 비의도적유해물질검사방법개발, 유통의약품모니터링및위해성평가 의약품비의도적유해물질모니터링 중금속 (4종) 중금속 (3종) 환경유래물질 미생물 ( 대장균등 ) (PCBs) 포장재 (2 건 ) 용제류 공정중생성우려물질 환경유래물질 공정중생성우려물질 환경유래물질 (1,000 품목 ) (1,000 품목 ) (1,000 품목 ) (1,000 품목 ) 검사방법개발 ( 연 2 종 ) 모니터링및위해성평가 ( 연 1,000 품목 ) 유해물질위해평가 모니터링결과에따른위해평가 저감화기술개발 위해평가및방안마련 (II) 저감화기술개발 국제기준에의한제조업체현장감시및지원현장의안정적표준품공급지원필요 종표준품을확립공급관리필요 공급중이나분양수요가급격한증가추세로현장요구를반영한안정적 기업에서요청하는표준품우선공급선진국형제조확립및품질검증관리체계도입을통한국가표준품신뢰성제고베타락탐의교차오염관련미국유럽의가이드라인중제조시설에적용되는사항으로연구를통하여국내시설기준령시행규칙의의약품제조소작업소시설기준에반영여부검토가필요

60 58 관련과제 β 계의약품제조관리에대한연구의약품표준품제조확립연구의약품표준품관리개선연구 불법위조약감시역량확충및국내외감시현황분석인터넷등통신이동수단의확대로무허가불법의약품의국경없는거래확산및위조의약품유통양급격증가로불법위조약유통관리현황파악및신속분석법개발필요국내외위조의약품유통경로등현황및관리동향조사위조의약품감시적발등을위한검색기술개발및모니터링기술마련국내외유통위조의약품분석법조사및정보수집국내외위조의약품주요성분에대한첨단분석기술개발관련과제위조의약품첨단분석법개발연구국내외위조의약품유통및관리현황연구 연도 목표 위조의약품국내유통방지체계마련 국내 외위조의약품유통및관리등현황파악 위조의약품등불법의약품정보 DB 마련 위조의약품의과학적감시기반구축 위조의약품신속검사기술마련 위조의약품성분분석법개발 위조의약품신속검사기술개발 위조의약품성분분석법개발 위조의약품성분분석법개발 위조의약품성분분석법개발 (5 건 ) (3 건 ) (4 건 ) (3 건 ) 위조의약품분석기술개발 (15 건 ) 추진전략약화사고에대한선제적예방체계확충부작용예측시판후유익성위해성균형평가실시의약품정보빅데이터를통한부작용예측확대맞춤형정보제공안전조치약화사고예방을위한약바로쓰기사업 목표달성에필요한핵심기술시판후유익성위해성균형평가실시 투자필요분야 관련과제피임제사용실태조사연구스테로이드외용제부작용조사연구 의약품정보빅데이터를통한부작용예측확대의료정보연계의약품정보구축 임상허가부작용보고까지전주기부작용예측시스템확립

61 59 의약품 허가 정보와 시판 후 안전성 정보 통합연계 분석기법 개발 의약품 허가 시 임상 평가 정보와 시판 후 수집된 안전성 유효성 정보 비교분석 기술 개발 첨단 기술을 활용한 의약품 부작용 유해사례 및 약물유해반응 등 간 인과성 평가 분석 기술 개발 의약품 부작용의 인과관계 규명을 위한 약물역학 평가 기법 개발 시판 의약품의 주기적 유익성 위해성 평가 가이드라인 개발 연구 신약 희귀의약품 등 임상적 안전성 및 유효성 지속 관찰이 필요한 의약품의 위해완화전략 위해성 관리계획 등 가이드라인 개발 연구 관련과제 전주기 의약품 안전성 유효성 데이터 분석 활용방안 연구 연도 2015 연계분석 기술 개발 허가 정보 및 시판후 안전성 정보 수집 ICT 기반 부작용 평가 기술 개발 PBRER 평가기술 개발, RMP 운영기술 ICT기반의 부작용 관리 최신동향 조사분석 국내외 조사, 사례분석, 통합연계 분석방법 개발 실용화 고도화 부작용 평가 시뮬레이션 기술 개발 실용화 고도화 2019 평가매뉴얼(사례집) 개발 RMP 평가기술(매뉴얼) 개발 목표 허가, 임상연구 등 의약품 관리 연계분석 기술 개발 (1건) ICT 기반 부작용 평가 기술 개발 (1건) 평가 기술 개발 (1건) 현장적용 및 평가 평가기술 실용화 및 고도화 약화사고 예방을 위한 약바로쓰기 교육 교재 개발 연구 추진 관련과제 약물오남용 사례를 통한 계층별 의약품안전교육 교재 및 의약품 사용과오 예방 교육 교재 개발 연구 추진전략 소비자의 의약품 접근성 및 안정적 치료기회 보장 접근성 향상 안전강화 및 정보취약계층 대상 의약품 안전사용 정보 제공 한국인에 맞는 의약품적정사용 정보 제공 임상시험심사위원회 시스템 도입 지원 치료기회 보장 시장취약영역 의약품 지원 목표달성에 필요한 핵심기술 투자필요 분야 정보취약계층 대상 의약품 안전사용 정보 마련 정보취약계층을 위한 의약품 안전사용 정보 개발 시각장애인 다문화가정 등의 특성을 고려한 안전사용 정보개발 심사절차의 표준화

62 60 노인 청소년 임산부 시각장애인용복약정보교육컨텐츠개발 중국베트남등다문화가정을위한외국어복약정보컨텐츠개발 알기쉬운의약품안전사용정보확대개발 소비자전문가등전문지식이해능력에따른대상자구분및사용설명서작성표시기재기술연구 의 약사등전문가를위한질환별의약품안전사용콘텐츠개발 쉬운용어 픽토그램 동영상만화형식의안전사용매뉴얼개발 관련과제 정보취약계층을위한맞춤형의약품안전사용정보개발연구 연도 목표 특수 취약계층의약품안전사용정보제공 누적 42 종누적 50 종누적 58 종 4 개언어 5 개언어 6 개언어 특수취약계층의약품안전사용정보제공 (58 종 ) 안전정보제공 (6 언어 ) 우리나라의약품사용양상모니터링을통해한국인에맞는의약품적정사용정보마련 관련과제의약품오남용및 금기의약품등의후향적적정사용평가연구 임상시험심사위원회심사절차의표준화및시스템도입지원임상시험의과학적윤리적심사를수행하는각병원의임상시험심사위원회의표준심의절차에대한가이드라인마련전산을이용한심의시스템운영관리표준모델개발 관련과제 심의절차표준화및 시스템도입에대한연구 시장취약영역의약품지원개발취약분야인허가외사용의약품의안전성유효성평가근거확보를위한지원소아항암치료미숙아폐동맥고혈압치료등임상연구지원관련과제 허가외사용 의약품안전성유효성연구

63 61 연도 연구대상 발굴 시장취약영역 의약품 지원 목표 매칭펀드 조성을 통한 임상시험 지원 마련 임상시험 결과를 활용한 제품 개발 착수 허가외 사용의약품 임상시험 등 안전성 유효성 평가 실시 10건 추진전략 건 16건 마약류 오남용에 대한 근원적 예방 인프라 마약류 오남용 예방정보 개발 목표달성에 필요한 핵심기술 투자필요 분야 마약류 오남용 예방정보 개발 의료용 마약류의 허가사항 사용 실태 등을 파악하여 현실적인 오남용 기준 회 사용용량 처방 기간 등 을 마련 마약류 통합관리 시스템을 통해 파악된 사례별로 오남용 여부 판단 및 행정 처분 등 사후관리를 위한 과제 관련과제 의료용 마약류 오남용 기준 마련 연구 추진전략 능동적 의약품 안전관리 국제협력 체계 구축 국제협력 국가간 목표달성에 필요한 핵심기술 국가 간 체결 및 협력 사업 확대 투자필요 분야 체결 및 협력 사업 확대 지역규제 협력기구와 협력채널 확보 규제조화센터 성공적 운영을 통한 국제사회 리더로 서의 우리나라 위상제고 관련과제 아시아 중남미 등 국산의약품 진출을 위한 규제지원 방안 연구

64 62 추진전략 글로벌경쟁신제품개발등제약산업의성장잠재력확충 허가전단계의약품제품화생물학적동등성시험기술지원신기술응용의약품분석모델개발허가단계글로벌경쟁력있는제품개발지원을위한가이드라인등기반마련제품화글로벌시장진출허가특허연계해설서마련 목표달성에필요한핵심기술투자필요분야의약품제품화생물학적동등성시험기술지원허가신고받은모든전문의약품에대해생동성시험을실시하는경우의약품의특성을고려하지않는불필요한생동성시험으로시험대상자위험노출및기업개발비용행정비용낭비초래의약품의특성및국제기준을고려하여생동성시험을면제할수있는과학적근거마련필요생물학적동등성시험수행시특성관련자료수집및예비시험수행에많은시간과비용이요구되어비용절감및시험기간단축을위한성분별생물학적동등성시험가이드라인마련필요현재재평가재심사품목중심으로여개성분권고사항을마련하였으며년까지재평가품목약개성분및재심사품목에대해생물학적동성시험권고사항마련예정관련과제성분별생물학적동등성시험에따른권고사항마련연구생물학적동등성시험면제기준국제조화연구 신기술응용의약품분석모델개발반응표면분석법첨단기술을이용한의약품분석법탐색모델제시의약품시험분석법개발시무작위로변수를변화시키는방법대신다변량통계기법을이용하여계획적이고효율적으로분석시최적의조건을탐색관련과제반응표면분석첨단기술을이용한의약품분석모델개발연구 글로벌경쟁력있는제품개발지원을위한가이드라인등기반마련나노약물주성분등원료평가기법나노의약품제제학적평가기법및나노의약품임상적유효성평가기법개발나노약물형상에대한평가기법나노제형블록공중합체미셀제제등의표면특성에대한평가기법개발등나노기술응용의약품의품질평가를위한시험법또는일반정보개발암세포표적지향나노의약품등의임상시험가이드라인등개발관련과제나노기술기반의약품평가체계구축연구

65 63 연도 종합목표 나노약물평가기법개발나노제형제제학적평가기법개발나노의약품임상적유효성평가기법개발 나노약물품질특성평가법나노약물임상특성평가법 (1 건 ) (1 건 ) 나노제형 ( 리포좀등 ) 평가법 나노제형 ( 덴드리머등 ) 평가법 (1 건 ) (1 건 ) 나노의약품유효성평가기술개발지표개발 / 임상연구정보구축 (1 건 ) 나노약물평가법제시 (2 건 ) 나노제형평가법제시 (2 건 ) 임상시험가이드라인개발 (1 건 ) 허가특허연계해설서마련년한미체결로도입된의약품허가특허연계제도본격시행년월에따른제도이해및대응전략수립을위한해설서마련국내외제도조사비교관련실태등현황조사활용사례용어정리등관련과제의약품허가특허연계제도해설서개발연구

66 64 <2015 년의약품분야 R&D 과제목록 > 순번 과제명 의약품등안전관리 1) 의약품안전관리연구 1 정책 제도선진화연구 1 IRB 심의절차표준화및 eirb 시스템도입에대한연구 2 β-lactam계의약품제조관리에대한연구 3 아시아, 중남미등국산의약품진출을위한규제지원방안연구 4 성분별생물학적동등성시험에따른권고사항마련연구 5 의약품허가특허연계제도해설서개발연구 6 생물학적동등성시험면제기준국제조화연구 7 피임제사용실태조사연구 8 스테로이드외용제부작용조사연구 9 의약품오 남용및 DUR 금기의약품등의후향적적정사용평가연구 10 의료용마약류오남용기준마련연구 2 심사 평가과학화연구 11 대한민국약전일반시험법국제조화연구 12 대한민국약전일반정보개선연구 13 대한민국약전의약품각조개선연구 14 대한민국약전표준품대체시험법개발연구 15 대한민국약전첨가제기준연구 16 의약품표준품제조 확립연구 17 의약품표준품관리개선연구의약품중비의도적유해물질분석및위해성평가연구 18 -중금속( 납, 비소, 카드뮴, 수은, 안티몬 ) 및폴리염화비페닐 (PCBs) 19 허가외사용 (off label) 의약품안전성유효성연구 (Ⅱ) 3 국민안전사용관리연구 20 위조의약품첨단분석법개발연구 21 국내 외위조의약품유통및관리현황연구 22 전주기의약품안전성 유효성데이터분석활용방안연구약물오남용사례를통한계층별의약품안전교육교재및 23 의약품사용과오 (Medication error) 예방교육교재개발연구 24 정보취약계층을위한맞춤형의약품안전사용정보개발연구 5) 신기술응용의료제품안전관리 1 의약품신기술응용연구 25 나노기술기반의약품평가체계구축연구 26 반응표면분석첨단기술을이용한의약품분석모델개발연구

67 65 학술논문 Original Articles 대한민국약전포럼 제 권 호 의약품의엔도톡신기준설정 Establishment of endotoxin limits of pharmaceuticals 백완숙 3, 전인구 2, 이민화 1, 김인규 8, 이소영 3, 김은정 1, 정현주 1, 강민지 2, 이덕형 4, 윤성애 5, 나준식 6, 유동균 7, 이은희 3, 강찬순 1, 김길수 1 1 ( 재 ) 한국보건공정서연구회, 2 동덕여자대학교, 3 한국의약품시험연구원, 4 삼진제약, 5 동아제약, 6 대한약품공업, 7 일동제약, 8 식품의약품안전청 Abstracts The aim of this study is to establish the limit of endotoxin on the pharmaceuticals. 29 items listed in the Korean Pharmaceutical Compendia were selected as sample and the endotoxin limit was calculated according to Bacterial Endotoxin Test, General Tests of Korean Pharmacopoeia. And the contents of endotoxin in the samples were assayed according to Bacterial Endotoxin Test process and apparatus and the experimental values were compared with calculated limits of endotoxin of the samples, and then final endotoxin limits of the samples were prepared. Keywords : Endotoxin Limits, Pharmaceuticals, Korean Pharmacopoeia, Korean Pharmaceutical Codex Ⅰ. 서론최근국제적으로의약품을비롯하여식품, 화장품등모든분야에서동물실험을자제하고그대체시험법을확립하고자노력하고있는추세이며그일환으로우리나라의식품의약품안전청에서도관련분야제품의평가및품질검사에서동물실험을대체하여이화학적시험법을확립하고있다. 2)-3) 발열성물질시험은주로대용량정맥주사에서제조과정의세균오염으로최종제품에서오염된세균의균체성분에의한발열을방지하기위한규정으로토끼에주사한다음토끼체온상승을기준으로하고있으며주발열원인물질이세포막의구성성분인 lipopolysaccharide 인엔도톡신에의한것이며최근발열성물질시험은엔도톡신시험으로대체되고있다. 4) 엔도톡신은그람음성균의세포막성분인 lipopolysaccharide 로서가장강력한발열성물질이다. 엔도톡신은구조적으로아미노산과지방으로구성된 lipid A 와 polysaccharide chain 으로구성되어있으며 lipid A 는발열성등독성작용을나타내는부위이며 polysaccharide 는면역반응의주체가된다. 엔도톡신의이화학적특성은물에잘녹으며내열성으로 250 에서 30 분동안안전하여주사제의멸균조건에서도파괴되지않으며체내에들어가면발열반응및엔도톡신 shock 유발등여러가지독작용을나타낸다. 대한민국약전을비롯한각국약전에는주사제등의발열성시험으로토끼를사용하는동물시험인발열성물질시험과 Limulus Amebocyte Lysate 를쓰는엔도톡신시험법이일반시험법으로수재되어있다. 5)-8) 이중발열성물질시험법은엔도톡신과비엔도톡신발열성물질을포함한대부분의발열성 교신저자, 김길수 ( ) 서울은평구진흥로 163( 대조동 보승빌딩 ) 2 층 (TEL) (FAX) ( ) kskim@ewha.ac.kr

68 66 물질을검출할수있으며엔도톡신시험법은그람음성균의엔도톡신을정량하는방법이다. 그러나엔도톡신은모든발열성물질중가장강력한발열성물질로발열성의지표이며시험방법도시험관에서시험함으로서정확하고간편하게조작할수있어각국약전에서는이미거의발열성물질시험을대체하여엔도톡신시험법을도입하고있다. 지금까지발열성물질시험은발열성물질오염에의한위험상태의예방으로규제하였으나엔도톡신시험법을도입함으로서의약품제조과정에서미생물의오염을방지할목적으로모든주사제에적용이가능하게되었다. 이연구에서는제 1 보 1) 에이어의약품공정서에수재되어있는주사제중발열성물질시험을엔도톡신시험으로대체하거나관련기준의설정이필요한의약품을선정하여엔도톡신의기준을설정한다. Ⅱ. 실험방법 1. 시약및기기시험에쓴모든기구는유효한방법으로건열처리하는등엔도톡신시험법에대하여간섭이없는것이확인된기구를사용하였다. LAL 시약은 Endosafe 사 ( 미국, South Carolina) 의 KTA 2 을사용하였고, 엔도톡신표준원액 (Control Standard Endotoxin(CSE) ) 및엔도톡신시험용물 (LAL Reagent Water) 또한 Endosafe 사의것으로하였다. ELISA 반응의측정에는 Bio Tek 사의기기를사용하였다. 2. 시료의약품공정서에수재된주사제중에서엔도톡신기준설정이필요한의약품을선정하여국내유통상황을조사하여실험대상시료를정한다. 3. 엔도톡신기준설정한시료에대하여대한민국약전제 9 개정일반정보의엔도톡신의규격값설정에따라계산하여엔도톡신의기준값을설정한다. 대한민국약전에따르면다음식에따라엔도톡신의기준값을계산한다. 5) 엔도톡신규격값 = K/M K ; 발열을일으키는체중 1 kg 당엔도톡신의양 (EU/kg) M ; 체중 1 kg 당 1 시간이내에투여하는주사제의최대량 (mg) 여기에서 K 값은최소발열양을말하며미국 FDA 2) 에서지원자에게엔도톡신표준품을투여할때지원자의과반수가 1 (0.55 ) 의온도상승을야기하는투여량을말하며정맥주사일경우 5.0 EU/kg 으로설정되어있다. 성인체중은미국의경우 70 kg 인반면일본과우리나라는 60 kg 으로계산한다. 4),7) 4. 공동연구설정된기준값의실제적용여부를확인하기위하여공동연구를수행하였다. 시험검체는동일제조일자와제조번호를가진유통품목을구입하여실험이가능한제조회사 4, 연구소 1 및대학시험실 1 곳과협동하여설정된 protocol ( 표 1) 에따라시험하였다. 표 1. 공동연구를위한시험 Protocol 참여기관실험실 A( 제약업체 ), 실험실 B( 제약업체 ), 실험실 C( 제약업체 ), 실험실 D( 제약업체 ), 실험실 E( 연구소 ), 실험실 F( 대학교 ) 검체구입유통중인해당검체 ( 동일제조소및동일제조번호 ) 를시중에서실험에충분한양을구입하여참여기관에분배한다. 엔도톡신시험법대한민국약전제 9 개정일반시험법중엔도톡신시험법비탁법에따른다. 기구 : 엔도톡신불검출, 이시험에무간섭엔도톡신표준품 : 통일라이세이트시약 : 통일엔도톡신시험용물예비시험 - 검량선의신뢰성확인 - 반응간섭인자시험정량시험 반복시험회수 : 5 회

69 67 5. 검액의조제검체 100 mg 을엔도톡신으로오염되지않은스푼으로일회용멸균 Conical Tube (endotoxin free) 에취한다음 LAL Reagent Water(LRW) 를넣어녹여검체원액으로한다. 검체원액을취하여 LRW 를사용하여필요한농도로희석하여검액으로한다. 이검액을사용하여최대유효희석배수를계산한다. 험법의광학적방법의정량시험에따른다. 1)-3) 9. 통계처리 분산분석 (One-Way ANOVA, 유의수준 : 0.05) 에따라처리한다. 9) Ⅲ. 결과및고찰 6. 검량선의신뢰성확인시험대한민국약전제 9 개정일반시험법엔도톡신시험법의광학적방법의예비시험검량선신뢰성확인시험에따른다. 1)-3) 7. 간섭인자확인시험대한민국약전 9 개정일반시험법엔도톡신시험법의광학적방법의예비시험간섭인자확인시험에따른다. 1)-3) 8. 엔도톡신정량법대한민국약전제 9 개정일반시험법엔도톡신시 대한민국약전외의약품기준에수재된주사제중에서그유통현황을조사하여암브록솔염산염주사액외 28 품목을시료로하여이품목에대한엔도톡신기준및최대유효희석배수를계산하고검량선의신뢰성확인시험과간섭인자확인시험을행하여희석배수를구하였다. ( 표 2) 표 2 에서구한희석배수로각주사제에대하여엔도톡신을대한민국약전제 9 개정엔도톡신정량법광학적방법의비탁법에따라정량한결과는표 3 과같다. 제품명 표 2. 시료의엔도톡신기준의계산값및희석배수 엔도톡신기준계산값 (EU/mg) 희석배수표시량검액의농도 Ambroxol Hydrochloride Injection 10.0 EU/mg 1:50 30 mg 15mg/2mL Benzathine Penicillin G for Injection EU/ 단위 1: 만단위 ( 역가 )/10 ml Clarithromycin for Injection 0.6 EU/mg 1: mg 500 mg/10 ml Clavulanate Potassium ; Ticarcillin Sodium for Injection EU/mg 1: mg 1.6 g/50 ml Dexpanthenol Injection 0.60 EU/mg 1: mg 500 mg/2ml Diclofenac Sodium Injection 4.00 EU/mg 1: mg 75mg/2mL Diclofenac β-dimethylaminoethanol Injection 3.33 EU/mg 1: mg 90mg/2mL Diltiazem Hydrochloride for Injection EU/mg 1:50 10 mg 50mg/5 ml Epirubicin Hydrochloride for Injection 0.98 EU/mg 1: mg 10 mg/5ml Flavin Adenine Dinucleotide Sodium Injection Fructose and Concentrated Glycerin Injection EU/mg 1:50 20 mg 10 mg/ml 0.5 EU/mL 1: ml ( 농글리세린 50g+ 과당 25g) /500mL Fursultiamin Hydrochloride Injection 3.00 EU/mg 1: mg 5mg/mL Gabexate Mesilate for Injection 3.00 EU/mg 1:5 100 mg 100mg/500 ml Hexoprenaline Sulfate Injection EU/mg 1: mg 5μg/2mL Kanamycin Sulfate for Injection 0.30 EU/mg 1: mg 1g/5 ml

70 68 제품명 엔도톡신기준계산값 (EU/mg) 희석배수표시량검액의농도 Ketoprofen Injection 3.00 EU/mg 1: mg 100mg/2mL L-Ornithine L-Aspartate Injection 0.30 EU/mg 1: mg 500 mg/5ml Mesna Injection 0.07 EU/mg 1: mg 400mg/4mL Ornidazole Injection 0.20 EU/mg 1: mg 500mg/3mL Pefloxacin Methanesulfonate Injection 0.63 EU/mg 1: mg ( 페플록사신으로서 ) 400mg/5mL Piprinhydrinate Injection EU/mg 1: mg 3mg/2mL Piroxicam Injection EU/mg 1: mg 20 mg/ml Potassium Chloride Injection 0.40 EU/mg 1: mg 3g/20mL Protirelin Tartrate Injection EU/mg 1: mg ( 프로티렐린으로서 ) 0.5 mg/ml Sodium Hyaluronate Ocular Injection 1.41 EU/mg 1: mg 8.5 mg/0.85ml 전량취해서물을넣어 50 ml 로하여실험. Sodium Valproate for Injection 5.00 EU/mg 1:50 60 mg 400 mg/4 ml Sulbactam Sodium Amoxicillin Sodium for Injection 0.20 EU/mg 1: mg 750 mg/3.5 ml Sulbactam Sodium Cefoperazone Sodium for Injection Sulbactam Sodium Piperacillin Sodium for Injection 0.08 EU/mg 1: mg 0.07 EU/mg 1: mg ( 세포페라존나트륨 0.5 g + 설박탐나트륨 0.5 g)/10 ml ( 설박탐나트륨 1 g + 피페라실린나트륨 2 g)/20 ml 표 3. 실험결과로얻은엔도톡신정량값및분산분석 품목및기준값 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 비고 Ambroxol Hydrochloride Injection 기준 : 10 EU/mg 1 회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Benzathine Penicillin G for Injection 1회 회 회 회 ESD test 실시 기준 : EU/ 단위 5회 평균

71 69 품목및기준값 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 비고 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Clarithromycin for Injection 기준 : 0.6 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Clavulanate Potassium ; Ticarcillin Sodium for Injection 기준 : EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Dexpanthenol Injection 기준 : 0.60 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Diclofenac Sodium Injection 기준 : 4.00 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Diclofenac β-dimethylami noethanol Injection 기준 : 3.33 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 ESD test 실시

72 70 품목및기준값 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 비고 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Diltiazem Hydrochloride for Injection 기준 : EU/mg Epirubicin Hydrochloride for Injection 기준 : 0.98 EU/mg Flavin Adenine Dinucleotide Sodium Injection 기준 : EU/mg 1 회 회 회 회 회 평균 회 회 회 회 회 평균 회 회 회 회 회 편차가 0 이므로분산분석불필요 편차가 0 이므로분산분석불필요 ESD test 실시 평균 유의수준 5% 에서 outlier를제거한나머지값에대하여 5% 유의수준으로분산분석변동의요인제곱합자유도제곱평균 F 비 P-값 F 기각치 처리 잔차 계 Fructose and Concentrated Glycerin Injection 기준 : 0.5 EU/mL 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요

73 71 품목및기준값 Fursultiamin Hydrochloride Injection 기준 : 3.00 EU/mg 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 1 회 회 회 회 회 평균 비고 ESD test 실시 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Gabexate Mesilate for Injection 기준 : 3.00 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 ESD test 실시 유의수준 5% 에서가장멀리떨어진값도 outlier에해당하지않아서모든값이유효하다고인정하고이에대하여 5% 유의수준으로분산분석변동의요인제곱합자유도제곱평균 F 비 P-값 F 기각치 처리 잔차 계 Hexoprenaline Sulfate Injection 기준 : EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Kanamycin Sulfate for Injection 기준 : 0.30 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요

74 72 품목및기준값 Ketoprofen Injection 기준 : 3.00 EU/mg L-Ornithine L-Aspartate Injection 기준 : 0.30 EU/mg Mesna Injection 기준 : 0.07 EU/mg 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 1 회 회 회 회 회 평균 회 회 회 회 회 평균 회 회 회 회 회 평균 비고 편차가 0 이므로분산분석불필요 편차가 0 이므로분산분석불필요 ESD test 실시 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Ornidazole Injection 기준 : 0.20 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Pefloxacin Methanesulfona te Injection 기준 : 0.63 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 ESD test 실시

75 73 품목및기준값 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 비고 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Piprinhydrinate Injection 기준 : EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 ESD test 실시 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Piroxicam Injection 기준 : EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Potassium Chloride Injection 기준 : 0.40 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요 Protirelin Tartrate Injection 기준 : EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 편차가 0 이므로분산분석불필요

76 74 품목및기준값 Sodium Hyaluronate Ocular Injection 기준 : 1.41 EU/mg 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 1 회 회 회 회 회 평균 비고 ESD test 실시 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Sodium Valproate for Injection 기준 : 5.00 EU/mg 1회 회 회 회 회 평균 ESD test 실시 인자의수준 관측수 합 평균 분산 실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 E 실험실 F 유의수준 5% 에서 outlier를제거한실험결과의편차가 0 이므로분산분석불필요 Sulbactam 1회 Sodium Amoxicillin Sodium for Injection 2회 3회 4회 기준 : 회 EU/mg 평균 ESD test 실시 유의수준 5% 에서가장멀리떨어진값은 outlier 에해당하지만같은값이두실험실에존재한다. 유의수준 1% 에서는 outlier 에해당하지않으므로, 일단모든값이유효한것으로하여유의수준 5% 에서분산분석을실시 변동의요인제곱합자유도제곱평균 F 비 P- 값 F 기각치 처리 잔차 계

77 75 품목및기준값 Sulbactam Sodium Cefoperazone Sodium for Injection 기준 : 0.08 EU/mg Sulbactam Sodium Piperacillin Sodium for Injection 기준 : 0.07 EU/mg 반복횟수 엔도톡신측정값 (EU/mg) 총평균표준편차실험실 A 실험실 B 실험실 C 실험실 D 실험실 E 실험실 F 1 회 회 회 회 회 평균 회 회 회 회 회 평균 비고 편차가 0 이므로분산분석불필요 편차가 0 이므로분산분석불필요 암브록솔염산염주사액을대한민국약전에따라이론적으로계산한엔도톡신기준은 10 EU/mg 이며, 실제시판품에대하여엔도톡신을정량할때 6 개실험실에서 5 회반복시험한결과는표에서와같이모든값이 EU/mg( 검출한도이하 ) 로계산값에훨씬미달되며, 결과의편차가없으므로계산값으로설정한엔도톡신기준의적용이가능하다는것을말해준다. 그외주사용클래리트로마이신, 주사용클라불란산칼륨 티카실린나트륨, 덱스판테놀주사액, 디클로페낙나트륨주사액, 주사용딜티아젬염산염, 주사용에피루비신염산염, 과당 농글리세린주사액, 헥소프레날린황산염주사액, 주사용카나마이신황산염, 케토프로펜주사액, L-오르니틴 L-아스파르트산주사액, 오르니다졸주사액, 피록시캄주사액, 염화칼륨주사액, 프로티렐린타르타르산염주사액, 주사용설박탐나트륨 세포페라존나트륨, 주사용설박탐나트륨 피페라실린나트륨은계산한엔도톡신기준이각각 0.6 EU/mg, EU/mg, 0.60 EU/mg, 4.00 EU/mg, EU/mg, 0.98 EU/mg, 0.5 EU/mL, 30 EU/μg, 0.30 EU/mg, 3.00 EU/mg, 0.30 EU/mg, 0.20 EU/mg, EU/mg, 0.40 EU/mg, EU/mg, 0.08 EU/mg, 및 0.07 EU/mg 이며실제실험을통한엔도톡신함량은 EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mL, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg 및 EU/mg 미만으로암브록솔염산염주사액과마찬가지로결과의편차가없으며미리설정한엔도톡신기준의계산값에훨씬미달되므로각각의엔도톡신계산값을기준으로적용이가능할것으로보인다. 그리고주사용벤자틴페니실린 G, 디클로페낙 β-디메틸아미노에탄올주사액, 푸르설티아민염산염주사액, 메스나주사액, 페플록사신메탄설폰산염주사액, 피프린히드리네이트주사액, 히알루론산나트륨안과용주사액, 주사용발프로산나트륨의경우실험결과에약간의편차가있었으나, ESD(Extreme Studentized Deviate) test 를통해 outlier 를제거한결과의편차가 0 으로암브록솔염산염주사액과같이계산한엔도톡신기준이각각 EU/ 단위, 3.33 EU/mg, 3.00 EU/mg, 0.07 EU/mg, 0.63 EU/mg, EU/mg, 1.41 EU/mg, 5.00 EU/mg 및 0.20 EU/mg 이고실제실험을통한엔도톡신함량은 EU/ 단위, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg, EU/mg 및 EU/mg 미만으로실험의결과값이계산값에훨씬미달되므로각각의

78 76 엔도톡신계산값을기준으로적용이가능할것으로보인다. 플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨, 주사용설박탐나트륨 아목시실린나트륨의경우는 ESD(Extreme Studentized Deviate) test 를통해 outlier 를제거하였음에도미미한편차가존재하여분산분석을실시하였으며, 유의수준 5% 에서 F 비가 F 기각치보다작아유의수준에기각되지않았으므로실험실간오차가존재하지않는것을판단하였다. 다만, 주사용가벡세이트메실산염는 ESD test 를적용하여 outlier 를제거하였고분산분석을실시하였을때유의수준 5% 에서 F 기각치가 F 비보다작아유의수준에기각되어실험실간에유의적인오차가존재하는것으로보였다. 그러나각품목의기준계산값이 EU/mg 과 3.00 EU/mg 인것에비하여실험결과값이 EU/mg 과 EU/mg 인것으로볼때미리설정한엔도톡신기준의계산값에훨씬미달되므로각각의엔도톡신계산값을기준으로적용이가능할것으로보인다. (1997) 5) 대한약전제 9 개정, 식품의약품안전청 (2007) 6) The United States Pharmacopeia National Formulary (USP35-NF30), USP Convention (2012) 7) Japanese Pharmacopoeia, 16 th edition, The ministry of Health, Labour and Welfare of Japan(2011) 8) European Pharmacopoeia 7.0, EDQM(2010) 9) Sanford Bolton, Pharmaceutical Statistics, Marcel Dekker, Inc.(1984) Ⅳ. 감사의말 이연구는식품의약품안전처식품의약품안전평가원의용역연구개발과제를수행한결과임을밝힙니다. Ⅴ. 참고문헌 1) 김길수외 14명, 의약품의엔도톡신기준설정, FDC 법제연구제 7 권제 1 2 호, 1-8 (2012) 2) 김길수외 9명, 의약품공정서품질규격확보를위한연구, 식품의약품안전평가원연구보고서 (2010) 3) 김길수외 12명, [ 대한민국약전외의약품등기준 ] 수재의약품의엔도톡신규격설정연구, 식품의약품안전평가원연구보고서 (2011~2012) 4) Guidance for Industry, Guidance of the limulus amebocyte lysate test, US FDA

79 77 외국약전정보 Foreign Pharmacopoeial Information 대한민국약전포럼 제 권 호 외국약전동향및이슈 의약품국제조화회의 (ICH) 2014년 6월 26일로 ICH의 PDG에서유럽약전, 일본약전및미국약전간조화합의에의해열분석법 (Thermal Analysis) 이채택되었다. 조화된조항은 introduction, thermogravimetry, differential scanning calorimetry이며, 각약전의다음개정에적용될예정이다. 또한 Polyacrylamide Gel Electophoresis(PAGE) 에대한개정안을결의하였으며, 폴리아크릴아미드겔전기영동법에관한사항은이포럼의공정서개정안중일반시험법신규수재안을참조하면된다. 그외가이드라인으로서 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management을공고하였다. 이는 2014년 9월 ICH 운영위원회에서승인한항목으로 ICH Q8에서 Q11의가이드라인을보충하기위한것이며, 제품의라이프사이클에걸쳐사후승인화학물질, 제조및제어 (Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC) 변경관리촉진및효율적인방식의프레임워크제안을위해제공되었다. 이새로운 ICH 가이드라인을통해지속적인개선을촉진하고, 품질보증과공급을사전계획하는등제품의안정적인공급을강화할수있다. 이를통해규제기관 ( 평가자및감사 ) 은사후승인 CMC 변경관리를위한기업의제약품질시스템 (PQSs) 을더잘이해할수있을것이다. 미국약전포럼 (U.S.PHARMACOPEIAL FORUM) Spectroscopy USP는 Spectroscopy와관련된 general chapter인 Spectrophotometry and Light-Scattering <851> 를섹션에따라분리하고자하고있으며, 그일환으로 <855> Nephelometry, Turbidimetry, and Visual Comparison와 <858> Raman Spectroscopy 항의신설을제안하였다. <1120> Raman Spectroscopy는 <858> 의신설로관련번호를변경하여 <1855> 로하였으며, 그외 <730> Plasma Spectrochemistry과이에동반한일반정보항인 <1730> Plasma Spectrochemistry Theory and Practice의신설을제안하였다. 그외 general chapter인 <735> X-Ray Fluorescence Spectrometry 과 Elemental Impurities Procedures <233> 를지원하기위해 <1735> X-Ray Fluorescence Spectrometry의신설을제안하였다. X-Ray Fluorescence(XRF) 기법은액체, 분말, 고체물질의정량적분석을위해사용될수있으며, 이챕터에서는샘플준비, 장치, 질적 XRF 분석 (qualitative XRF analysis), 양적 XRF 분석 (quantitative XRF analysis) 등의주제에대한실제적인정보를제공한다. USP 포럼 40(1) 에수록된 Stimuli article인 An Alignment of Concepts and Content Across the Spectroscopy General Chapters 에서이에관련된개정의근거를제공한다.

80 78 Viscosity 관련 <914> Viscosity Pressure Driven Methods 와관련하여분석도구를추가하여 <911> Viscosity Capillary Methods, <912> Viscosity Rotational Methods, <913> Viscosity Rolling Ball Method, 및 <1911> Rheometry를신설하고자한다. 이장제안에포함된슬릿점도계나레오미터 (slit viscometer/rheometer) 는점도를측정하기위해필요한샘플의양을줄일수있으며, 고품질의 stand-alone cone-and-plate rheometer를사용하는것과유사하게반복가능한결과를생성한다. 이런마이크로슬릿기술에의해적은양의샘플을쓰는것이생물학적제제의조기개발에이점으로작용할것이다. Plastic packaging system <661> Containers Plastics은 USP 의견수렴을통해새로이개정되고있으며, Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction <661> 라는제목으로변경될예정이다. 여기서는제약업계에서쓰는 Construction 및포장시스템의플라스틱재료에대한시험에이론적근거를제공할것이다. 잘특성화된재료를사용하는것이그재료의물리성질및특성상포장시스템의조건에맞을수있기때문에, 패킹시스템을구성하는데에잘특성화된재료를사용하는것이그것의용도에적합한패킹시스템이되는가장좋은방법이다. 두번째로, 새로운 general test chapter인 Plastic Materials of Construction <661.1> 에서는 Identity, Biocompatibility (biological reactivity), General physicochemical properties, Additives, Extractable metals을수립할때어떤물질을잘특성화된것으로간주해야하는지여부를결정하는데도움이될것이다. 의약품플라스틱포장은사용목적에적합해야 한다. 즉, 포장은적절하게의약품을보호하고, 의약품과서로호환성이있으며, 안전하게사용할수있는재료로구성되어야한다. 화학적관점에서, 약학적용도에사용되는플라스틱포장은약학생성물의성분이포장의표면에흡착되지않는것이어야하고, 포장의내부에흡수되지않으며, 포장하면움직임이없어야한다 ( 호환성 ). 또한, 포장은안정성에영향을미칠만한양의의약품에축적되거나 ( 호환성에역점을두는 ) 독성의위험이나타날수있는 ( 안전에역점을두는 ) 물질을방출하지않아야한다. 세번째 general test chapter인, Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use <661.2> 는플라스틱포장시스템에대한시험방법및기준을제공할것이다. PF 39(6) [Nov. Dec. 2013] 에발간된 A Stimuli article인 USP Plastic Packaging General Chapters: An Overview는 <661> 챕터의새로운구성과방법및특이성선택에대한이론적근거를일반적인접근방식으로설명한다. 또한, 새로운 general chapter인, The Evaluation of Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction with Respect to Their User Safety Impact <1661> 가 USP 포럼 40(6) [Nov. Dec. 2014] 에서소개될예정이다. 이 chapter의목적은 <661> 챕터의기초를형성성하는주요컨셉 (key concepts) 에대한의사소통이며, 이시리즈챕터들을설정하고응용및적용을명확히하기위한것이다. 따로 <1661> Evaluation of Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction with Respect to Their User Safety Impact라는 general information항을개설하여 <661>Plastic Packaging Systems and Their Materials of Construction, <661.1> Plastic Materials of Construction 및 <661.2> Plastic Packaging Systems for Pharmaceutical Use 의이론적이해를돕고있

81 79 다. Ophthalmic Products Ophthalmic Ointments <771> 는제목을포함한텍스트전체에걸쳐 " 준비 (preparations)" 를 " 제품 (products)" 로교체하고, 제목에현재챕터에포함되지합성제제와의혼동을피하도록했다. 따라서제목은 <771> Ophthalmic Products Quality Tests로변경할것을제안하였으며, 입자 (particulate) 및이물 (foreign matter) 에대한조건을명확히하고세균독소에대한허용기준을포함하였다. 또, 여과물 (leachables) 및추출물 (extractables) 에대한추가정보를포함하였다. 관련정보로는 <1771> Ophthalmic Products Performance Tests가있으며, 이에대한추가정보및이론적근거는 PF40(6) 의 Stimuli article인 Ophthalmic Products Replies to Comments Received에서찾아볼수있다. 제제균일성시험새로운일반시험법챕터인 <909> Uniformity of Dose from Oral Suspensions in Multiple-Unit Containers는여러번사용하도록포장된 oral suspensions(multiple-unit oral suspensions) 로부터채취량 (delivered dose) 의균일성을언급한다. 채취량의균일성 (Uniformity of delivered dose) 은 oral suspention에서고체의구성물 (components) 들이시간이지나면서내려앉는경향이있는것을볼때주의해야할부분이다. 쓰기전에용기를흔들어주는것은고형을흩어지게하기 (resuspend) 위해필요하다. 만약용기의내용물을쓰기전에제대로흔들지않고부피에따라채취하면 (delivered), 처음사용할때 (initial doses) 에는줄어든의약품성분량을쓰게되고, 그때문에이후사용량은권고량을초과하게된다. 하지만용기의내용물을흔드는것은사용을위해측정된 suspension의부피에공 기를혼입시킴으로서채취량에서추가적인변화의원인이될수있다. 게다가용기에남아있는 suspension의부피가제거된용량만큼감소하면서, 흔드는동안의공기혼입가능성또한변하여채취량에서추가적인변화가생기게한다. 여기서제안된 general chapter는용기로부터내용물을채취하여사용하는양의균일성을평가한다. 시험에따라사용량의샘플을각용기로부터시스템적으로취하였으며한용기를쓰는동안의사용량의변화를평가하였다. Sterile product packaging USP에서는여론수렴을위해 general information chapter인 Sterile Product Packaging Integrity Evaluation <1207> 에대한광범위한개정을약전포럼에서선보였다. 챕터 <1207> 의원래내용이수정되었고또한관련된 4 개의챕터 (<1207>, <1207.1>, <1207.2> 및 <1207.3>) 로세분화하였다. <1207.1> Package Integrity and Test Method Selection는무균포장의무결성을보장하기위해사용되는포장무결성검사방법의범위를설명한다. 누출 (leaks) 을유발하는포장결함의종류에대하여설명하고, 그검출에관한정보가제공된다. 검출한계는다른누출 (leak) 시험방법에대해상세히설명한다. <1207.2> Package Integrity Leak Test Technologies는선택과누출시험기술의적절한사용을가이드하는정보를제공한다. 이누출시험방법은두가지주요카테고리즉결정론및확률로나누어진다. 각누출테스트기술의경우, 해당챕터에서는설명을제공하고, 활용, 테스트장비및테스트파라미터를설명한다. 또한이약전포럼에함께실린 Stimuli article 는내용의개정과세분의배경, 역사및이론적근거를제공한다. <1207.3> Package Seal Quality Test Methods는포장봉인품질을특징화하고모니터

82 80 링하는데에유용한시험방법을요약한것이다. 이방법은누출시험이아닌포장의무결성및누출에영향을미칠수있는포장밀봉특성에관한추가데이터를제공하지않는다. 이챕터의목적은포장밀봉품질시험기술의선택및이용을안내하기위한정보를제공하는것이다. 통계적방법에관한일반정보 <1210> Statistical Tools for Procedure Validation는새로운 general information chapter로서 Validation of Compendial Procedures <1225> 에비교하여분석방법의검증에사용할수있는통계적인방법을제공하는목적으로제안되었다. 특히이챕터에서는통계적인관점에서다음과같은분석성능특성즉, 정확도, 정밀도, 범위, 검출한계, 정량한계, 선형성을모두설명한다. 이제안된새챕터에서논의되는추가적으로관련된논점인통계적평형 (statistical equivalence) 의 TOST(two one-sided test), 허용구간 (tolerance intervals), 예측구간 (prediction intervals), 관련아카이케정보기준 (Akaike Information Criterion(AICc)), 베이지안분석 (Bayesian analysis), 실험설계 (experimental design), 측정 (calibration), 그리고변화량풀링전략 (variance pooling strategy) 을설명한다. 생물학적시험 bioassay에관한 4개의 general information 챕터를개발하였다 : Biological Assay Chapters Overview and Glossary <1030>, Design and Development of Biological Assays <1032>, Biological Assay Validation <1033>, 그리고 Analysis of Biological Assays <1034>. 후반의 <1032>. <1033>, <1034> 는 2012년 8 월 1일에, 1030은 2013년 12월 1일에공식화되었다. 이새챕터들로인해현재의 general chapter <111> 를대폭바꾸었다. 개정은 1000보다적은숫자의번호가매겨진챕터에맞도록 topics의세트를크게줄이도록하였다. 이버전은 PF 39(4) 에서제안한버전에수렴된의견을반영한것이다. 주요변경사항으로는 <111> 의활용범위를명확히하고서로다른무게 (alternate weights) 를요구하는것에대한기준 ( 척도 ) 을개정하였으며, 기존의 <111> 에맞는 weighted method에대한 formula를개정하였다. <111> 을인용하고있는각조 (monographs) 와챕터들은이챕터가공식화되면필요한 content 를포함하도록개정되거나필요하다면동시에업데이트될것이다. 인간면역글로불린제제에서디프테리아독소 ( 항독소 ) 에대항하는항체를정량화할수있는 in vitro방법에대한필요로서새로운 general test chapter인 <162> Diphtheria Antitoxin Potency Testing for Human Immune Globulins를제안하고있다. 디프테리아항독소 potency의측정이면역글로불린제품에요구되며, 이를위해전통적으로사용되어온 in vivo rabbit assay가여기서는 in vitro방법에서검증하도록대안을제안하였다. 또한, 새로운 general information chapter인 <1025> Pancreatin은 pancreatin과 pancrelipase의최종의약품에대한유효성분으로서제조에서의고려사항및크레아틴의특성에대해설명한다. pancreatin과 pancrelipase 제품에대한 USP monographs의개정안이곧발표될예정이다. 이챕터에서는외래물질의시험및제어와주요효소인아밀라아제, 리파제, 프로테아제가아닌판크레아틴의효소적구성요소를기술하는등 monographs의범위를벗어나는부분에대해고려하여안정성과품질을재검토하였다 년부터변경되지않았던 <1041> Biologics에대해내부사항의정의및참조를업데이트하고공정서적요구사항과이클래스에속

83 81 하는제품및더많은 monographs의미래지향적인관계를설명하기위해이 general chapter의개정을제안한다. General Chapters 중 general chapter Biotechnology-Derived Articles <1045> 는현재의내용이구식이되었고기술적접근방법은지금다른 general chapters에서다루어지므로삭제할것을제안했다. 그러나현재챕터에수재된정보는여전히유용하며, 생명공학기반의문단에대한일반적인정의, 이러한제품에대한공정서적기준의사용및품질관리에대한일반적인내용을포함하고있다. 따라서, 이러한주제를다루는내용은 general chapter Biologics <1041> 의향후개정에배치될것이다. 세포에의해생산되는생물학적의약품 (biopharmaceuticals) 의공정에서, 의약품성분내에다양한종류와양의잔류호스트세포단백질 (residual host cell proteins (HCPs)) 은가능한한최소로해야한다. <1132> Residual Host Cell Protein Measurement in Biopharmaceuticals에서는디자인, 밸리데이션, immunoassays의수행에관한자세한정보를제공하며그과정을통해잔류 HCPs를측정할수있다. 이챕터는또한 primary immunoassay를보완하기위한 orthogonal methods를서술하고있다. Compendial microbiological methods에대한대안이될만한 assay methodology들의선택과수행에관한가이던스를제공하는개정을 <1223> Validation of Alternative Microbiological Methods에추가하였다. 개정된내용에서는 candidate alternative methods를평가하고, 분석기술을고르고, 궁극적으로그방법을실제제품에적합하도록하는데필요한중요한단계들 (steps) 을서술하고있다. 이단계들은대체시험법의확인, 그시험법이 standard compendial method에대한대체방법으로서동등 (equivalent) 하고적합 (applicable) 한지에대한 증명, 장치선정에대한사용자특이성 (user specifications) 의개발 (development) 을담고있으며규제하는것은아니다. 이에추가로, 동등성 (equivalence) 을증명하기위한 4가지구별되는옵션의개요 (outline) 를서술한다. 유럽약전포럼 (PHARMEUROPA) Pharmeuropa 26.3에서는 EP 의약품각조일부에대한개정이이루어졌으며일반시험법 Potentiometric Determination of ph에서 ph미터의측정에쓰는 buffer의선택을더유연성있게바꾸고처음측정을 ph4.0에서하도록하는의무사항을삭제하였다. 또, buffer로서시장에활용할수있는확인된 reference material의사용을허가하였다 Raman Spectrometry의경우, 시험법의명칭을 Raman Spectroscopy로변경하고 PAT환경에서의이기술의잠재적사용법과시중에유통되는장비들을적용할수있도록업데이트하였다. 또한각구분된섹션에서정량적, 정성적사용을나타내었다. 그외 5.3 Statistical analysis of results of biological assays and tests에서섹션 7.6의평형시험 (Equivalence testing) 에분명한언급을제안하였다. General chapter는의무사항이아니라는것을소개에서이미알렸으며, 서술되어있지는않으나충분한자료가뒷받침되고능력있는감찰자 (competent authorities) 가동의한다면그방법을쓸수도있다. 그렇긴하지만이평형시험은현재분명하게언급되어있고, 이는만약적절한자료가뒷받침된다면능력있는감찰자에의해이방법이심도있게고려될수도있다는것이다. 좀더자세한사항은 Pharmeuropa Online의 Useful information에서확인할수있을것이다.

84 82 일본약전포럼 (JAPANESE PHARMACOPOEIAL FORUM) JP forum vol.23.no.3에서는 JP17개정에수재될일반시험법중주사제의불용성이물시험법의개정안을게재하였다. 각시험법의밝기를 1000 lx에서 2000 ~ 3750 lx로변경하였다. 그외, 관찰이어려운경우관찰시간을적절히연장하도록하였다 당쇄시험법 ( 糖鎖試験法 ) 및 6.12 피부에적용하는제제의방출시험법 ( 皮膚に適用する製剤の放出試験法 ) 을신규로수재하고자의견수렴용원고를싣고있다. 표면플라스몬공명법 ( 表面プラズモン共鳴法, Surface Plasmon Resonance) 를신규로소개하였는데, Surface Plasmon Resonance(SPR) 광학측정은표면플라스몬공명이사라질때반사되는빛의각도가변하면서센서칩에서그질량 (mass) 의변화를측정하는방법이다. 이방법은물질사이의결합특이성이나. 결합유사성을찾는분석에주로사용되며, 샘플에서분석물의농도를측정하는데사용되기도한다. 기기장치는프리즘기반의 Kretschmann configuration을항상받아들이는표면플라스몬공명의평균값에의해물질들사이의상호작용을측정하도록디자인되었다. 만약센서칩의금속필름표면에서모두반사되도록하는것에편광을적용한다면, SPR signal이관측된다. 그 signal의각도는센서칩에서질량 (mass) 의위치에따라다양하다. 따라서그 SPR signal은결합또는고정된분자사이의분리와첨가물에의해변하게된다. 이를활용하여만약농도를알고있는물질과비교하여샘플을비교하면해당샘플의농도를얻을수있다. 자세한내용을포럼에일반정보로서수재하였으며, JP 17 개정에반영할것으로보인다. 그외 ICH의조화합의에따른 2.52 열분석법 ( 熱分析法 ) 의개정 ( 안 ) 과 5.02 생약및생약관련제제의미생물한도시험법 ( 生薬及び生薬関連製剤の微生物限度試験法 ) 의개정 ( 안 ) 을싣고있다.

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90 88

91 89

92 90

93 91

94 92

95 93

96 94

97 95 Pharmeuropa 26.3 August Pharmeuropa archives Texts for comment Potentiometric determination of ph Raman spectroscopy Statistical analysis of results of biological assays and tests Acidum picrinicum for homoeopathic preparations (2695) Albendazole (1386) Allergen products (1063) Andrographis herb (2712) Animal epithelia and outgrowths for allergen products (2621) Aujeszky s disease vaccine (inactivated) for pigs (0744) Avian infectious bronchitis vaccine (inactivated) (0959) Avian infectious bursal disease vaccine (inactivated) (0960) Avian paramyxovirus 3 vaccine (inactivated) for turkeys (1392) Bovine leptospirosis vaccine (inactivated) (1939) Bovine viral diarrhoea vaccine (inactivated) (1952) Calf coronavirus diarrhoea vaccine (inactivated) (1953) Calf rotavirus diarrhoea vaccine (inactivated) (1954) Canine adenovirus vaccine (inactivated) (1298) Canine leptospirosis vaccine (inactivated) (0447) Canine parvovirosis vaccine (inactivated) (0795) Chemical precursors for radiopharmaceutical preparations (2902) Clomipramine hydrochloride (0889) Dienogest (2732) Eggdropsyndrome 76 vaccine (inactivated) (1202) Equine herpesvirus vaccine (inactivated) (1613) Equine influenza vaccine (inactivated) (0249) Estradiol valerate (1614) Feline calicivirosis vaccine (inactivated) (1101) Feline chlamydiosis vaccine (inactivated) (2324) Feline infectious enteritis (feline panleucopenia) vaccine (inactivated) (0794) Feline leukaemia vaccine (inactivated) (1321) Feline viral rhinotracheitis vaccine (inactivated) (1207) Fentanyl (1210) Foot-and-mouth disease (ruminants) vaccine (inactivated) (0063) Fowl cholera vaccine (inactivated) (1945) Furunculosis vaccine (inactivated, oil-adjuvanted, injectable) for salmonids (1521) Gefitinib (2866) Haemophilus type b and meningococcal group C conjugate vaccine (2622) Haemophilus type b conjugate vaccine (1219) Histaminum for homoeopathic preparations (2671) Horse-chestnut (1830) Horse-chestnut dry extract, standardised (1829) Hymenoptera venoms for allergen products (2623) Immunosera for veterinary use (0030) Infectious bovine rhinotracheitis vaccine (inactivated) (2674)

98 96 2 Pharmeuropa 26.3 August 2014 Introduction of the Production section in the monographs for besilate salts Introduction of the Production section in the monograph Sultamicillin tosilate dihydrate Mandarin epicarp and mesocarp (2430) Mannheimia vaccine (inactivated) for cattle (1944) Mannheimia vaccine (inactivated) for sheep (1946) Meningococcal group C conjugate vaccine (2112) Meningococcal polysaccharide vaccine (0250) Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) (1128) Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer (1:1) dispersion 30 per cent (1129) Methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:1) (1127) Methacrylic acid - methyl methacrylate copolymer (1:2) (1130) Methylprednisolone (0561) Methyltestosterone (0410) Mites for allergen products (2625) Moulds for allergen products (2626) Mycoplasma gallisepticum vaccine (inactivated) (1942) Neonatal piglet colibacillosis vaccine (inactivated) (0962) Neonatal ruminant colibacillosis vaccine (inactivated) (0961) Newcastle disease vaccine (inactivated) (0870) Nortriptyline hydrochloride (0941) Pasteurella vaccine (inactivated) for sheep (2072) Phenoxyethanol (0781) Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine (adsorbed) (2150) Pneumococcal polysaccharide vaccine (0966) Pollens for allergen products (2627) Porcine enzootic pneumonia vaccine (inactivated) (2448) Porcine influenza vaccine (inactivated) (0963) Porcine parvovirosis vaccine (inactivated) (0965) Pregabalin (2777) Purple coneflower herb expressed juice, stabilised with ethanol (2282) Purple coneflower herb expressed juice, stabilised without ethanol (2894) Pyrantel embonate (1680) Rabbit haemorrhagic disease vaccine (inactivated) (2325) Rabeprazole sodium (2868) Rabeprazole sodium hydrate (2331) Rabies vaccine (inactivated) for veterinary use (0451) Review of the Production statement in the monographs for diisetionate salts Salbutamol (0529) Salbutamol sulfate (0687) Salmonella Enteritidis vaccine (inactivated) for chickens (1947) Salmonella Typhimurium vaccine (inactivated) for chickens (2361) Sitagliptin phosphate monohydrate tablets (2927) Sumatriptan succinate (1573) Swine erysipelas vaccine (inactivated) (0064) Tamoxifen citrate (1046) Thiocolchicoside crystallised from ethanol (2896) Thiocolchicoside hydrate (2814) Trimipramine maleate (0534) Tylosin phosphate bulk solution for veterinary use (1661) Typhoid polysaccharide vaccine (1160)

99 97 Pharmeuropa 26.3 August Vaccines for veterinary use (0062) Vibriosis (cold-water) vaccine (inactivated) for salmonids (1580) Vibriosis vaccine (inactivated) for salmonids (1581) Yersiniosis vaccine (inactivated) for salmonids (1950) Zopiclone (1060)

100 98 Japanese Pharmacopoeial Forum Vol. 23 No. 3 September 2014 Contents Revision Drafts. (1) (1) (2) (1) (2) (3) ( )

101 99 ii (4) (1)

102 100 iii (1) (2) (1) 332 (NAMALWA) (1) (1) Authority Announcements Pharmacopoeial Harmonization. Harmonized Document (1) 1) Thermal Analysis(Sign-off document) 423 2) Polyacrylamide Gel Electrophoresis(Rev. 1) 430 (2) 1) Glucose Anhydrous/Monohydrate 443 2) 454 Ethanol(Rev. 2, corr. 2) 454 Ethanol Anhydrous(Rev. 2, corr. 2) 455 Gelatin, Gelling grade(corr. 2)( ) 456 Gelatin, Non-gelling grade(corr. 2)( ) 462 Mannitol, (Corr. 1) 469 Hypromellose (Rev.1, Corr.1) 470 Methylcellulose (Rev. 2, Corr. 1) 477 Foreign Pharmacopoeial Information USP 499 Useful Information LGC Standards EP 518

103 101 iv Contents in English Revision Drafts Revision Drafts on Dissolution for JP 17. Official Monographs (1) Addition Miglitol Tablets 525 Montelkast Sodium Tablets 526 Pioglitazone Hydrochloride and Glimepiride Tablets 526 Drafts for JP 17. General Rules for Preparations 528. General Tests, Processes and Apparatus (1) Revision 6.06 Foreign Insoluble Matter Test for Injections Reference Standards 528. Official Monographs (1) Addition Ampicillin Sodium-Sulbactam Sodium for Injection 528 Cefalexin Combination Granules 530 Felbinac Cataplasm 532 Levofloxacin Injection 533 Mitiglinide Calcium Hydrate 534 Mitiglinide Calcium Tablets 536 Montelukast Sodium 538 Ozagrel Sodium Injection 541 Ribavirin 542 Ribavirin Capsules 544 Silodosin 545 (2) Revision Benserazide Hydrochloride 548 Cefroxadine Hydrate 548 Gabexate Mesilate 549 Gelatin 549 Ozagrel Sodium for Injection 550 Progesterone Injection 550 Spectinomycin Hydrochloride Hydrate 550 Thiamine Chloride Hydrochloride 551 Tulobuterol Hydrochloride 552 (3) On Unified Revision of the Uniformity of dosage units in Drug Monographs 552 Alacepril Tablets 553 Aldioxa Tablets 553 Alendronate Sodium Tablets 553 Allopurinol Tablets 553 Amiodarone Hydrochloride Tablets 553 Amlexanox Tablets 553 Azathioprine Tablets 553 Bucillamine Tablets 553 Buformin Hydrochloride Tablets 553 Cefalexin Capsules 553 Cefcapene Pivoxil Hydrochloride Tablets 553 Cefditoren Pivoxil Tablets 553 Cefixime Capsules 553 Cefpodoxime Proxetil Tablets 553 Cefteram Pivoxil Tablets 553 Chlorphenesin Carbamate Tablets 553 Cibenzoline Succinate Tablets 553 Cilostazol Tablets 553 Clarithromycin Tablets 553 Clopidogrel Sulfate Tablets 553 Diethylcarbamazine Citrate Tablets 553 Droxidopa Capsules 553 Epalrestat Tablets 553 Faropenem Sodium Tablets 553 Fexofenadine Hydrochloride Tablets 553 Flecainide Acetate Tablets 553 Fluconazole Capsules 553 Fluvoxamine Maleate Tablets 553 Furosemide Tablets 553 Labetalol Hydrochloride Tablets 553 Levofloxacin Tablets 553 Losartan Potassium Tablets 553 Losartan Potassium and Hydrochlorothiazide Tablets 553 Loxoprofen Sodium Tablets 553 Metoprolol Tartrate Tablets 553 Minocycline Hydrochloride Tablets 553 Mizoribine Tablets 553 Naftopidil Orally Disintegrating Tablets 553 Nateglinide Tablets 553 Nizatidine Capsules 553 Phenytoin Tablets 553 Pilsicainide Hydrochloride Capsules 553 Pioglitazone Hydrochloride Tablets 553 Propafenone Hydrochloride Tablets 553 Propylthiouracil Tablets 553 Quetiapine Fumarate Tablets 553 Rebamipide Tablets 553 Roxatidine Acetate Hydrochloride Extended-release Capsules 553 Sarpogrelate Hydrochloride Tablets 553 Sodium Risedronate Tablets 553 Sodium Valproate Tablets 553 Spironolactone Tablets 553

104 102 v Sulpiride Capsules 553 Sulpiride Tablets 553 Tiapride Hydrochloride Tablets 553 Tosufloxacin Tosilate Tablets 553 Tranilast Capsules 553 Troxipide Tablets 553 Ursodeoxycholic Acid Tablets 553 Valsartan Tablets 553 Zaltoprofen Tablets 553 (4) Deletion Serum Gonadotrophin 554 Serum Gonadotrophin for Injection 554. Official Monographs Crude Drugs (1) Revision Artemisia Capillaris Flower 554 Bakumondoto Extract 554 Belladonna Root 554 Burdock Fruit 554 Chotosan Extract 555 Cinnamon Bark 555 Powdered Cinnamon Bark 555 Coptis Rhizome 555 Powdered Coptis Rhizome 556 Daisaikoto Extract 556 Fennel 557 Powdered Fennel 557 Fennel Oil 557 Fritillaria Bulb 557 Gastrodia Tuber 557 Glycyrrhiza 558 Powdered Glycyrrhiza 558 Hangeshashinto Extract 558 Hochuekkito Extract 558 Juzentaihoto Extract 559 Kakkonto Extract 559 Kakkontokasenkyushin'i Extract 559 Lilium Bulb 560 Lithospermum Root 560 Loquat Leaf 560 Lycium Fruit 560 Magnolia Flower 560 Notopterygium 561 Peach Kernel 561 Powdered Peach Kernel 561 Peony Root 561 Powdered Peony Root 562 Phellodendron Bark 562 Powdered Phellodendron Bark 562 Compound Phellodendron Powder for Cata-plasm 562 Phellodendron, Albumin Tannate and Bis-muth Subnitrate Powder 563 Pueraria Root 563 Rikkunshito Extract 563 Saibokuto Extract 563 Saikokeishito Extract 564 Saireito Extract 564 Scopolia Extract and Ethyl Aminobenzoate Powder 564 Scopolia Rhizome 565 Scutellaria Root 565 Powdered Scutellaria Root 565 Senna Leaf 565 Powdered Senna Leaf 566 Shakuyakukanzoto Extract 566 Shimbuto Extract 566 Shosaikoto Extract 567 Shoseiryuto Extract 567 Swertia Herb 567 Powdered Swertia Herb 567 Swertia and Sodium Bicarbonate Powder 567 Tokishakuyakusan Extract 568 Tribulus Fruit 568. Infrared Reference Spectra Benserazide Hydrochloride 568 Cefroxadine Hydrate 569 Mitiglinide Calcium Hydrate 569 Montelukast Sodium 569 Ribavirin 570 Silodosin 570 Thiamine Chloride Hydrochloride 570. Ultraviolet-visible Reference Spectra Mitiglinide Calcium Hydrate 571 Montelukast Sodium 571 Ribavirin 572 Silodosin 572. General Information (1) Addition Surface Plasmon Resonance 573 Additional Revision of the Revision Drafts for JP 17. Official Monographs (1) Addition Diltiazem Hydrochloride Extended-release Capsules 577 Ethyl Icosapentate Capsules 577 Interferon Alfa (NAMALWA) 578. Official Monographs Crude Drugs Additional Expression for Water Determination of Reference Standard used in Assay of Crude Drugs 579

105 103 vi Pharmacopoeial Harmonization.Harmonized Document (1) General Tests 1)Addition Thermal Analysis(Sign-off document) 423 2)Revision, Correction Polyacrylamide Gel Electrophoresis(Rev. 1) 430 (2) Monographs 1)Addition Glucose Anhydrous/Monohydrate 443 2) Revision, Correction Ethanol(Rev. 2, corr. 2) 454 Ethanol Anhydrous(Rev. 2, corr. 2) 455 Gelatin, Gelling grade(corr. 2)( ) 456 Gelatin, Non-gelling grade(corr. 2)( ) 462 Mannitol, (Corr. 1) 469 Hypromellose (Rev.1, Corr.1) 470 Methylcellulose (Rev. 2, Corr. 1) 477 Useful Information PMRJ Reference Standards Ordering Information for Foreign Users 580 Publishing Schedule (Vol.23, No.4): December 2014

106 104 식약처표준품 MFDS Reference Standards 대한민국약전포럼 제 권 호 의료제품표준품관리개선정책추진방안 의료제품표준품은식품의약품안전처외에제약기업, 시험검사기관또는시도보건환경연구원과같은공공기관등에서의약품 ( 화학의약품 ), 생물의약품, 생약, 체외진단용의료기기의적정한품질관리및시험 검사에기준으로사용하는표준물질이다. 식품의약품안전처에서는국제수준의표준품품질관리를통한의료제품신뢰성제고를위해의료제품표준품에대한중장기정책방향을다음과같이설정하여추진하고자한다. 1. 중장기표준품관리기본계획수립 3년주기로중장기표준품정책기본방향을마련하고, 매년정기 수시수요조사를기반으로연도별수급관리기본계획수립하여시행할계획이다. 2. 생산현장수요표준품의안정적공급지원 - 화학의약품표준품분야생산현장의안정적품질관리지원을위해 17 년까지생산현장에서의표준품공급애로사항을해소할예정이다. 기업등에서요청하는표준품, 국내 외적으로구입하기어려운표준품을우선제조 확립하여공급하는등현장수요조사에기반한표준품제조 확립체계로전환하고자한다. - 생물의약품표준품분야 WHO-식약처-기업간연계 협력을통해국가표준품을확립하고, 국가출하승인시험에필요한모든표준품을 18년까지공급할예정이다. 국제 자사표준품은있으나국가표준품이없는표준품중국내제조가능한표준품으로서시험법이통일된제제와분양중인표준품중잔고소진예정품목을우선제조 확립할계획이다. - 생약표준품및체외진단용의료기기표준품분야표준생약, 지표성분및체외진단용의료기기표준품의안정적공급을위해현장의견을반영하여 17년까지안전공급지원대상표준품을 100% 공급할예정이다. 3. 표준품확립신뢰성강화및운영체계확립식품의약품안전처는국내 외적으로의료제품표준품의품질신뢰성을제고하기위하여자체적으로 ISO 인정을추진하고, 표준품제조 확립을수행하는외부기관도 ISO 인정기관을중심으로할계획이다. 4. 국제수준의전주기표준품평가 관리실시의약품허가 ( 신고 ) 검토시품목별로표준품에관한자료제출을의무화하여평가를강화할 현행 개선방안 신청준비 허가후표준품활용업체자체평가 현행과같음 허가신청 표준품자료미제출 표준품자료 로제출 허가심사 평가미실시허가미반영신약제외 평가 허가증에반영 허가후 기준서에반영업체 기준서에반영허가사항반영

107 105 예정이다. 허가신청시품질자료로서표준품에대한자료를 CTD 신청서로제출하고관련내용은허가 ( 신고 ) 증의기준및시험방법에기재하여야한다. 위와같은의료제품표준품에대한관리개선을통해의료제품의품질관리시필요한표준품수요에안정적으로대응하고품질검사의적시성 경제성을확보하고자하며, 국제수준의표준품관리시스템을통해국내의약품품질관리의신뢰성을제고하고제약산업경쟁력을향상시킬수있을것으로기대한다.

108 106 식약처 표준품 MFDS Reference Standards 대 한 민 국 약 전 포 럼 제 권 호 화학의약품 표준품의 분양 식품의약품안전처에서는 의약품 시험검사에 필요한 표준품을 안정적으로 공급하여 의약품 품질관리에 활용되도록 표준품을 제조 확립하고 있으며, 현재 화학의약품표준품(마약류표준품 포함), 생물의약품표준 품, 생약표준품(표준생약, 지표성분), 체외진단용 의료기기표준품 등을 분양하고 있다. 구체적인 정보는 식품의약품안전처 홈페이지( 찾아볼 수 있으며, 여기에서는 최근 분양하기 시작한 화학의약품 표준품의 분양과 분양절차를 소개하고자 한다. 아울러, 식 약처의 표준품 분양과 관련하여 산업체 등에서 문의사항이나 개선사항(포장단위의 다양화 등) 의견을 받고자 한다. 분양 가능 화학의약품 표준품 목록 연번 품명 아세클로페낙 아세트아미노펜 알로푸리놀 베타메타손디프로피오네이트 베타메타손발레레이트 카페인무수물 칸데사르탄실렉세틸 카르베딜롤 클로르페니라민말레산염 실로스타졸 시메티딘 만니톨 독사조신메실산염 플루르비프로펜 푸르설티아민염산염 글리메피리드 관리번호 포장단위 단가 원 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알

109 107 연번 품명 히드로클로로티아지드 이부프로펜 이오프로미드 케토프로펜 락티톨수화물 란소프라졸 레보도파 멜록시캄 메로페넴수화물 메트포르민염산염 메토카르바몰 메트로니다졸 모사프리드시트르산염수화물 니카르디핀염산염 니세르골린 니코란딜 니코틴산아미드 니모디핀 니자티딘 노르에피네프린타르타르산염수화물 프로카인염산염 라니티딘염산염 리팜피신 리스페리돈 사르포그렐레이트염산염 관리번호 포장단위 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 바이알 단가 원

110 108 연번 품명 관리번호 포장단위 심바스타틴 단가 원 바이알 텔미사르탄 바이알 트라마돌염산염 바이알 트리메부틴말레산염 바이알 발사르탄 바이알 화학의약품 표준품 분양 절차 표준품 분양 신청 처리 절차도 처리 절차별 안내 분양신청 분양신청서 관련 서식 를 작성하여 고객지원담당관에 방문접수 우편 또는 팩스 송부 충북 청주시 흥덕구 오송읍 오송생명 로 오송보건의료행정타운 식품의약품안전처 고객지원담당관 전화 인터넷 신청 전자민원창구 팩스 민원신청 전자민원 안내 및 신청 상용표 준품 및 정량용원료 분양

111 109 분양신청처리결과알림 식품의약품안전평가원표준품운영부서가접수된분양신청서를검토하여분양신청처리결과분양품목 포장단위수수료등를고객지원담당관실을통해신청인에게회신 표준품의양도 양수 신청인은운영부서담당자 와양도 양수일정확정 구비서류분양인수증 수입인지또는전자수입인지판매전용사이트 신분증 찾아오시는길 주소 충청북도청주시흥덕구오송읍오송생명로오송보건의료행정타운식품의약품안전처 우