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숙희 즙
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1 원저 J Korean Neurol Assoc / Volume / April, 6 저산소성뇌손상후발생한급성간대성근경련간질중첩증을치료하기위한집중적항경련제투여는필요한가? 한림대학교의과대학신경과학교실 최휘철송홍기 Hui-Chul Choi, M.D., Hong-Ki Song, M.D., Ph.D. Department of Neurology, Hallym university College of Medicine, Seoul, Korea 서론 급성뇌손상후나타나는갑작스럽고불규칙적인근육수축이주로체축근육에서발생하여주기적으로가볍게점프하는듯한양상을취하는전신적, 양측성, 비동기성간대성근경련발작을급성저산소성간대성근경련발작 (acute posthypoxic myoclous) 이라하며이런간대성근경련발작이 분이상지속되었을경우임상용어로간대성근경련간질중첩증 (myoclonic status epilepticus) 또는전신적중첩성간대성근경련발작 (generalized status myoclonicus) 이라한다. - 이발작은자극에의해근육수축이더심해질수있으며심폐소생술첫날가장심하게나타나점차적으로소실되는특징이있다. 대부분의간질중첩증은응급질환이며, 발작이치료되지않고지속될경우사망률이증가할뿐아니라항경련제에대한치료반응이나쁘기때문에가능한한빠른시간내에발작을종료시켜야한다. 5 그러나저산소성뇌손상후발생하는급성간대성근경련간질중첩증은적극적인약물치료가필요하다는보고와, 적극적치료를하더라도임상결과에영향을주지않는다 J Korean Neurol Assoc Volume No., 6

2 최휘철송홍기 는등의이견이있고, 치료에사용되는항경련제에대한치료반응도불분명하며어느약제를어느수준까지투여해야할지아직정확한지침이없는실정이다.,6,7 이처럼현재까지저산소성뇌손상후급성간대성근경련간질중첩증의치료에대한정확한근거나치료수준에대한보고가거의없어저자들은 99 년부터 년까지강동성심병원에입원한환자중저산소성뇌손상후발생한급성간대성근경련간질중첩증환자를대상으로저산소증의원인, 임상양상, 발작기간, 뇌파소견등과약물치료결과및임상결과와의상관관계를검토하여항경련제투여원칙과치료의기준점을찾아보고자하였다. 대상과방법. 대상 99 년 월 일부터 년 월 일까지강동성심병원에입원한환자중저산소성뇌손상후간대성근경련간질중첩증이발생하여신경과에의뢰된환자를대상으로하였으며, 병력이나혈액검사에서대사성혹은독성뇌염, 만성알코올중독, 저혈당, 전해질불균형, 약물중독, 심한간손상이있는환자는제외하였다. 그러나급성간대성근경련간질중첩증의원인이저산소증으로는설명할수있으나다른원인을찾을수없었던경우는원인불명으로분류하여대상군에포함하였다.. 급성간대성근경련간질중첩증의정의갑작스럽고불규칙적으로재발되는양상의단수측성근육수축이비대칭또는대칭적으로양측에서자발적으로생기고그주기가불규칙하며 분이상지속된경우로정하였다. 그러나질환의특성상의식회복이란상황이의미가없으므로각각의간대성근경련발작이 분이하더라도주기적으로 차례이상지속된경우도포함하였다.. 의무기록검토저산소성뇌손상후간대성근경련간질중첩증이발생한환자들을대상으로원인별분류와함께사용된치료약제에따른임상경과와결과를파악하였고, 간대성발작의성격과기간, 뇌파, 뇌영상소견에따른임상결과에대해서도후향성조사를하였다.. 통계분석통계분석은 SPSS. 을이용하였고, 원인군별, 발작조절여부군별, 영상소견, 임상결과, 및뇌파결과를독립성검정 (χ ) 과비모수검정방법인 Kolmogorov-Smirnov 검정과 Kruskal- Wallis H 검정 ( 독립 K 표본 ) 을사용하여분석하였다. 표본에 이포함된경우는비모수통계인 Kolmogorov-Smirnov 검정을사용하였고세집단이상의분포를분석할경우에는 Kruskal- Wallis H 검정을사용하여분석하였다. p-value 가.5 미만일경우통계적으로유의한것으로판정하였다. 결과. 환자군의특성및임상양상 (Table ) 99 년 월 일부터 년 월 일까지총 명의저산소성급성간대성근경련간질중첩증환자가있었고이들의평균연령은 5. 세였으며남성이 5명, 여성이 명이었다. 초진시신경학적검사에서 6명이깊은혼수상태였고 9명은반혼수였다. 저산소성뇌손상의원인은폐부종이 명, 천식발작이 5 명, 심근경색이나부정맥과같은심인성원인이 5 명, 후두개염, 기관지협착, 목졸림과같은상기도폐쇄가 명, 원인이규명되지않은경우가 9명이었다. 간대성근경련발작은저산소성뇌손상발생 시간에서 시간이지난후 ( 평균 6. 시간 ) 발생하였다. 간대성근경련발작이있던 명중 명은외부자극에의해발작이유발되거나심해졌으며, 이중강한통증자극에의해악화또는유발된경우가 명, 청각자극이 7명, 가벼운접촉에의한경우가 명이었다. 뇌파는 명의환자중 명을검사하였다. 뇌파결과는 diffuse background suppression 이 명, burst suppression 이 5명, generalized spike activities 가 5명, bilateral periodic lateralized epileptiform discharges (bipleds) 가 명이었다. 명중 9명은발작이있을때뇌파검사를하였고 명만이 diffuse background suppression 이었고나머지 명은위와같았다. 뇌영상검사를한경우는 명이었다. 명은뇌자기공명촬영을하였고나머지 명은모두심폐소생술직후뇌전산화단층촬영을하였다. 뇌영상검사에서정상소견이 7명, 전반적인뇌부종이 명, 오래된뇌경색소견이 명이었다. 뇌자기공명촬영을한 명은대뇌피질과대뇌기저핵에허혈성뇌손상소견을보였다. J Korean Neurol Assoc Volume No., 6

3 저산소성뇌손상후발생한급성간대성근경련간질중첩증을치료하기위한집중적항경련제투여는필요한가? 명중 76명이경과중에사망하였다. 명은 시간이내에, 6명은 시간이후에사망하였고 6명은지속적인식물인간상태로남았다.. 원인별약물치료결과와예후 (Table ) 페부종환자 명중 명은 시간이내, 명은 시간이후사망하였다. 시간이후사망한환자는 pentobartital 에의 Table. Demographic features of patients Neurological status at presentation Comatose Semicomatose Etiology of hypoxia Pulmonary edema Asthma Probably cardiogenic Upper airway obstruction Uncertain Aggravated by stimuli Auditory stimuli Painful stimuli Touch stimuli EEG findings of patients bipleds Burst suppression Generalized spike activity Diffuse background suppression Results of brain imagings (MRI of one case and cases of CT) Cortical & BG signal change Diffuse cerebral edema Normal Old cerebral infarction Clinical outcome Died within hours Died after hours Persistent vegetative state of brain MRI 7 (7.%) 6 (75.6%) 6 (7.%) bipleds; bilateral periodic lateralized epileptiform discharges 해급성간대성근경련간질중첩증이조절되었다. 천식발작 5명중 명은 시간이후사망하였고 명은식물인간상태로남았다. 이중 명은 pentobarbital 에의해급성간대성근경련간질중첩증이조절되었고 명은 midazolam 에, 명은 valproate 에, 명은 midazolam 투여후 valproate 에의해조절되었다. 5명의천식발작환자중 명은자연관해되었고 명은급성간대성근경련간질중첩증이조절되거나자연관해되지않고사망하였다. 심인성환자 5 명중 명은 시간이내에사망하였고, 명은 시간이후사망하였으며 명은식물인간상태로남았다. 이들중 7명은 pentobarbital 에발작이조절되었고, 명은 valproate 에, 명은 midazolam 에발작이조절되었다. 명은약물치료와관계없이자연관해되었고 명은급성간대성근경련간질중첩증이조절되거나자연관해되지않고사망하였다. Pentobarbital 로조절되었던환자중 명은약물감량시다시발작이재발하여약물을다시증량하였고, valproate 로조절되었던환자 명도약물감량도중발작이재발하여약물을증량하였다. Midazolam 을투여받던환자도약물감량후같은현상이나타났다. 상기도폐쇄환자 명중 명은 시간이후사망하였고 명은식물인간상태로남았으며이들중 5명은자연관해, 명은 pentobarbital 에, 명은 valproate 에발작이조절되었고 valproate 에의해조절되었던환자중 명은약물감량시발작이재발하여다시부하용량으로증량하였으나증량후에도발작이지속되어 pentobarbital 을투여하여발작을조절하였다. 원인이규명되지않은 9명의환자중 명은 시간이내, 명은 시간이후사망하였다. 이들중 명은자연관해되었고, 명은 pentobarbital 에, 명은 valproate 에발작이조절되었다. 약물감량중 pentobarbital 와 valproate 를투여받던각각 명의환자에게발작이재발하여약물을증량하였고 valproate 를투여받던환자는약물증량후에도발작이지속되어 pentobarbital 을투여하여발작을조절하였다. 원인군별임상결과에대해 Kruskal-Wallis H 검정으로비교하였을때각각유의한차이가없었다 (p=.7). Table. Etiological outcome of acute posthypoxic myoclonic status Outcome A Veg Value a Pulmonary edema (n=) Asthma (n=5) Cardiogenic (n=5) Airway obstruction (n=) Uncertain (n=9) a Kruskal-Wallis H test, ; death within hours, A; death after hours, Veg; vegetative state.7 J Korean Neurol Assoc Volume No., 6

4 최휘철송홍기 Table. The relations between clinical results, CT and EEG findings of PHMS and AED response Controlled Remission UCNR Value Result (n=) Death within hours Death after hours Vegetative. a Brain image (n=) Normal Edema 6 5. b EEG (n=) bipleds burst suppression spikes diffuse sloxwing 5.6 a PHMS; posthypoxic myoclonic status, AED; antiepileptic drug, UCNR; un-controlled seizure and non-remission group, a Kruskal-Wallis H test, b χ test Table. The relations of AED responses and clinical outcomes Controlled PHMS AED response Uncontrolled PHMS Value a Death within hours Death after hours Vegetative state. Death Vegetative state 6.5 b.9 AED; antiepileptic drug, PHMS; post hypoxic myoclonic status, a Kolmogorov-Smirnov test, b Kolmogorov-Smirnov test which is included spontaneous remission group. 발작조절유형에따른임상결과 (Table, Table ) 명이약물에의해발작이조절되었고, 명은발작이자연관해되었으며 6명은급성간대성근경련간질중첩증이조절되거나자연관해되지않고사망하였다. 이들세군간에는비모수검정인 Kruskal-Wallis H 검사를하였을때통계적유의한차이가있었고 (p=.) 시간이내사망한군에서발작이조절되지않거나자연관해되는경우가의미있게높았다. 그리고발작이자연관해된경우는약물반응과무관할것이라는가정하에이들은배제하고 Kolmogorov-Smirnov 검정을하였을때 (Table ), 마찬가지로 시간이내사망한경우가통계적으로유의하게발작이조절되지않는것으로나타났다 (p=.). 그러나최종임상결과로나누어 Kolmogorov-Smirnov 검정을하였을때는약물반응에유의한차이가거의없었고 (p=.9), 자연관해된경우를포함하여최종임상결과를분석하였을때도의미있는차이를보이지않았다 (p=.5). 뇌경색소견을 보이는 명과뇌자기공명영상을한 명을제외한 명의뇌영상소견도임상결과에영향을주지못하였다 (p=.). 뇌파결과는표본에 이많이포함되어비모수검정인 Kruskal-Wallis H 방법으로분석하였고각각의결과에유의한차이를보이지않았다 (p=.6). 고찰 저산소성뇌손상에이르게하는원인질환은다양하나뇌손상의기전은모두허혈성저산소증이다. 저산소성뇌손상을초래하는심폐정지후, 심폐소생술로심장기능이회복된혼수상태의환자에서관찰되는급성간대성근경련간질중첩증은심폐소생술후짧게는 분뒤부터길게는 시간후까지도나타난다고하나, 대부분은심폐소생술직후 시간이내에나타나며간질발생시간은예후와연관관계가없다고한다.,,7 본연구에서도심폐소생술후 시간에서 시간이내에급성간대 J Korean Neurol Assoc Volume No., 6

5 저산소성뇌손상후발생한급성간대성근경련간질중첩증을치료하기위한집중적항경련제투여는필요한가? 성근경련간질중첩증이발생하였고적극적으로발작을조절한군, 자연관해된군, 그리고약물치료와상관없이사망한군사이에통계적차이점이없었으며 시간이내에사망한군에서발작이잘조절되지않는다는것을알수있었다. 이런결과로추정할때 시간이내사망하는경우가그렇지않은경우보다저산소증에노출된시간이더길어뇌손상이더심할것으로추정해볼수있을것이다. 본연구는후향성연구의한계로대상환자의저산소증에대한노출정도를정확히파악할수없어얼마동안저산소증에노출될때급성간대성근경련간질중첩증이발생하는지알수없었고저산소증의노출시간에따른임상결과도파악할수없었던한계점이있다. 현재까지도이에대한문헌적고찰은전무한상태다. 간질중첩증이라는경련상태는 9 년 International League Against Epilepsy 모임에서긴시간지속되는경련발작또는의식회복없이반복되는경련발작으로정의하고응급치료를해야하며치료가늦어져간질발작이길어지면경련발작은더욱난치성으로변하고신경계손상은가중된다고하였다. 6 그러나저산소성급성간대성근경련간질중첩증의경우, 집중적항경련제치료가환자의예후에특별한영향을주지않는다.,,7,7-9 오히려저산소성뇌손상을받은혼수환자중생존가능성이있는경우는저산소성뇌손상의지속시간과 7시간이내의의미있는회복이중요한요인이다. 본연구에서도 7 명 (9.%) 의환자가일주일이내에사망하였으며, 이들의원인질환이나항경련제에의한발작조절여부와예후와는아무런상관관계가없었다. 반면 Arnoldus 등 6 이발표한저산소성뇌손상후발생한급성간대성근경련간질중첩증치료성공사례 명과 Morris 등 의치료성공사례 명은앞에기술된논문및본연구와상반되는결과다. 그러나저자들이두발표논문을자세히검토한결과, Arnoldus 등 6 의경우환자의뇌간반사는정상이었고심폐소생술후 76시간이내에환자는인공호흡기를제거할정도로빠른회복과정에있었다. 또한인공호흡을하고있던기간동안 midazolam 의진정작용으로인해환자의정확한신경학적상태를파악하지못했다. Morris 등 이보고한 명의사례도심폐소생술이심장정지직후이뤄졌다. 신속한치료가예후에큰영향을준것이다. 이런점을고려할때치료성공은 Edgren 등 의주장처럼간대성근경련간질중첩증의원인질환이나자연관해여부보다, 신경학적검사에서뇌간반사의회복에의한것으로볼수있다. 한편, 흥미로운점은 Morris 등 이 급성저산소성간대성근경련발작 을 만성저산소성간대성근경련발작 (chronic posthypoxic myoclonus) 인 Lance-Adams 증후군과혼동하고있다 는것이다. 다른발표들도초기집중치료가환자의예후를좋게하였다고보고하고있으나, 이들도공통적으로 Lance-Adams 증후군을언급하고있다. -6 Lance-Adams 증후군은저산소성뇌손상후회복된환자에게서보이는 action 또는 intention myoclonus 로간대성근경련발작이자발적운동에의해유발되는것을말하며, 대부분 cortical myoclonic reflex 로설명하고일부에서는 reticular reflex myoclonus 나 exaggerated startle 로도설명한다. 7, 이증후군은 clonazepam, valproate, carbamazepine 과같은항경련제뿐만아니라도파민효현제, 도파민길항제, 세로토닌전구물질, 선택적세로토닌재흡수억제제등다양한약제에치료가잘된다. 7 반면급성간대성근경련간질중첩증은대뇌피질이심하게손상된후 brainstem generator 에서유발된다고하며약물에대한반응성도매우낮고 -5 일이지나면저절로없어진다.,7, 본연구에서도 명의환자가약물조절과상관없이자연관해되었거나약물에대한반응이떨어졌다. 저산소성뇌손상후발생하는급성간대성근경련간질중첩증환자에대한뇌파소견으로여러보고들에서공통적으로자주나타나는것은 burst suppression 이며특히나예후가불량한경우보인다고한다. 그외에도 polyspike waves, diffuse slowing, bipleds 가있다.,,7,7-9 Hallet 등 은급성간대성근경련간질중첩증이 brainstem generator 에서기원한다고하였으나뇌파소견을보고하는이전의논문,,7,7-9 과본연구에서 polyspike waves 와 bipleds 가뇌파에서기록되는것으로판단할때간대성근경련발작은뇌간에서만발생되는것은아니며대뇌피질의손상또는손상과정에서도발생한다는것을알수있다. 본연구에서뇌파소견과예후사이의상관관계는통계적의미가없었고, 가장많은빈도를보이는뇌파소견도 diffuse background suppression 이었다. 이처럼이전의보고들과본연구가차이를보이는것은뇌파검사를한시점이서로달라발생한것으로추정해볼수있다. 환자의생존가능성이매우낮은상황에서항경련제투여를어느수준까지해야할지는종교적또는도덕적판단도중요한사실이될수있으나의학적관점에서의판단은더욱중요한지표가될것이다. 그러나현재까지저산소성급성간대성근경련간질중첩증에대한약물치료의정확한지표제시는전혀없다. 그러나 Edgren 등 의연구결과와급성간대성근경련간질중첩증에대한임상결과들및본연구를종합하면항경련제치료범위를결정할수있을것으로판단된다. 심폐소생술후 7시간동안은의학적으로가능한모든치료를해야하지만그이후는환자의신경학적검사소견에따라치료해야한다. 신경학적으로뇌간반사와더불어운동기능의호전이있는경우는항경련 J Korean Neurol Assoc Volume No., 6

6 최휘철송홍기 제의지속적투여가필요하겠지만, 7시간이지난이후에도신경학적임상경과에호전이없다면항경련제의과도한투여보다는이전까지투여되던항경련제를유지하고인공호흡기치료와환자보호자들의정신적안정을위한근이완제투여를고려해볼수있다. 이런근거는급성간대성근경련간질중첩증이심한대뇌피질의손상후발생된다는점과 -5 일이경과한후, 특히상태가비가역적인뇌사상태로악화되면서저절로없어졌다는사실에있다. 또한간대성근경련간질중첩증을보이는환자의항경련제투여기준이 burst suppression 이보일때까지란점을고려할때, 심폐소생술후뇌파소견이 burst suppression 이라면더이상과도한항경련제의투여는필요하지않다고볼수있다. 심폐정지는임상현장에서불가피하게맞이하는상황으로가능한빠른시간내에심폐소생술을하여저산소성뇌손상을최소화하는것이필요하나광범위한뇌손상이진행하여소생가능성이낮은경우도많다. 이런증후로나타나는급성간대성근경련간질중첩증은환자의예후가불량할뿐만아니라생존하더라도대뇌피질에심한손상이생겼다는것을시사하므로, 적극적인치료여부는환자를치료하는의료인에게심각한고려사항이되어야할것이다. 지나치게과도한치료를하는것도피해야할상황이지만그렇다고막연히임종을기다릴수도없다는것이다. 일정한기준을정하고이에맞추어환자를치료하는것이필요하나현재까지저산소성뇌손상의예후측정요인으로 7시간이내의임상경과와뇌파및유발전위등의신경생리검사소견만이기준점으로제시되는수준일뿐급성간대성근경련간질중첩증의치료에대한어떠한제시도결론도없는상태다. 앞으로심폐소생술후환자의예후에대한더많은연구들이진행되어좀더객관적치료지침이도출되기를기대한다. REFERENCES J Korean Neurol Assoc Volume No., 6

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The