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현정 선
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1 CASE REPORT Korean J Obstet Gynecol 2011;54(8): pissn eissn OVARIAN MIXED GERM CELL TUMOR IN A PATIENT WITH 45,X/46,X,+mar MOSAIC TURNER S SYNDROME Hae-Kyung Kim, MD 1, Mi-Hyun Song, MD 1, Byul-Nim Ahn, MD 1, Jong-Yoon Choi, MD 1, Hoon-Kyu Oh, MD 2, Tae-Sung Lee, MD 1 Departments of 1 Obstetrics and Gynecology, 2 Pathology, Catholic University of Daegu School of Medicine, Daegu, Korea We report a case that mixed germ cell tumor developed in an 18-year-old girl with 45,X/46,X,+mar mosaic Turner s syndrome. Molecular biological studies showed that the patient s DNA contained a fragment of Y chromosome. The patient underwent an operation and chemotherapy, and until now there is no evidence of recurrence. A presence of Y chromosome component should be evaluated in case a marker chromosome is found in a woman with Turner s syndrome. Keywords: Turner syndrome; Marker chromosome; Germ cell tumor 터너증후군은외견상여성이지만 45,X의핵형을가진염색체수적이상을말한다. 원발성무월경, 성선형성부전, 성적유아증, 왜소증, 다발성선천성기형및기타특징적인신체이상 ( 익상경, 사지의임파수종, 다발성색소성모반, 방패형가슴, 짧은 4 중수골, 외반주, 높은구개궁, 낮은두발선 ) 등을나타내고당뇨병, 갑상선질환, 본태성고혈압과기타의자가면역질환을자주동반한다 [1]. 1938년 Henry Turner는키가작고난소발생이비정상으로보이는소견을터너증후군이라명명했으며, 1959년 Ford 등에의해서염색체구성이 45,X로한개의 X 염색체결손이있음이보고되었다 [2]. 터너증후군에이환된태아중 98% 는유산되고 2% 만이출생한다. 약 2,500-5,000명의생존여아출생당 1명정도발생하며 [3], 약 50% 에서순수한 45,X를보이고 30-40% 에서는모자이시즘을보이는데그중 10-15% 는 45,X/46,XX이며, 2-5% 는 45,X/46,XY이다 [4]. 터너증후군에서 Y 염색체존재는남성화뿐만아니라발육부전난소에서성선아세포종 (gonadoblastoma) 의발생위험성을증가시키므로터너증후군에서 Y 염색체가있는경우는성선제거술을필요로한다 [3,4]. 저자들은표지염색체를가진모자이크터너증후군환자에서발생한혼합생식세포종양 1예를경험하였기에간단한문헌고찰과함께보고하는바이다. 환자 : 라 O 라, 18세주소 : 무월경, 복부팽만산과력 : , 성교경험없었다. 월경력 : 원발성무월경현병력 : 15세경무월경을주소로대구소재모병원에내원했으나당시특별한검사는하지않고경과관찰을해오다가, 18세에는무월경과더불어복부팽만이발생하여본원산부인과외래를통하여내원하였다. 과거력 : 특이사항없었다. 가족력 : 특이사항없었다. 이학적소견 : 입원당시전신상태는양호하였고의식은명료하였으며, 활력징후는정상이었고, 지능발달이상의징후는보이지않았다. 복부촉진상복부전체에걸쳐직경 20 cm 이상의큰종괴가촉지되었으며통증이나압통은동반되지않았다. 키는 150 cm로서평균보다적은신장이었고양측유방발달은 Tanner 3기로서발달은정상소견을보였고액모와음모는관찰되지않았다. 외음부에음모가없는것을제외하면외부외음부소견은정상여성의형태를보였다. 어깨는체형에비해벌 Received: Revised: Accepted: Corresponding author: Tae-Sung Lee, MD Department of Obstetrics and Gynecology, Catholic University of Daegu School of Medicine , Daemyeong 4-dong, Nam-gu, Daegu , Korea Tel: Fax: leets@cu.ac.kr This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright Korean Society of Obstetrics and Gynecology 468

Hae-Kyung Kim, et al. Ovarian mixed germ cell tumor in a patient with 45,X/46,X,+mar mosaic Turner s syndrome A B Fig. 1.

1 2 3 mar 4 5 6 7 8 9 10 11 12 B 13 14 15 16 17 18 A 19 20 21 22 X Y Fig. 2. Chromosomal analysis showed mosaic Turner s syndrome [46,X,+mar] (A) and SRY gene of marker chromosome was identifi ed (B).

13 ng/ml는정상범위였으나, α-fetoprotein (AFP), 71 ng/ml ( 정상범위, < 20 ng/ml) 와 β-human chorionic gonadotropin (ß-hCG), 219 miu/ml ( 정상범위, < 5 miu/ml) 는증가되어있었다.

3-24 miu/ml) 는증가되어있었고 estrdiol (E 2 ), < 5.0 pg/ml ( 정상범위, 30-400 pg/ml) 는매우감소되어있었다. 환자의말초혈액을이용한염색체도 (karyogram) 검사상 45,X/ 46,X,+mar로서모자이크터너증후군의변형이었다 (Fig. 2A).

2 Hae-Kyung Kim, et al. Ovarian mixed germ cell tumor in a patient with 45,X/46,X,+mar mosaic Turner s syndrome A B Fig. 1. Patient s axillary and pubic hair was absent, but her breast development was normal. (A) Tanner stage III mar B A X Y Fig. 2. Chromosomal analysis showed mosaic Turner s syndrome [46,X,+mar] (A) and SRY gene of marker chromosome was identifi ed (B). 어진편이었다 (Fig. 1). 검사소견 : 일반혈액검사, 요검사, 면역혈청검사, 심전도및흉부방사선검사는모두정상범위였고, 종양표지인자중 CA 19-9, 8.3 U/mL; CA-125, 26.6 U/mL; carcinoembryonic antigen, 1.13 ng/ml는정상범위였으나, α-fetoprotein (AFP), 71 ng/ml ( 정상범위, < 20 ng/ml) 와 β-human chorionic gonadotropin (ß-hCG), 219 miu/ml ( 정상범위, < 5 miu/ml) 는증가되어있었다. Luteinizing hormone (LH), miu/ml ( 정상범위, miu/ml), follicle stimulating hormone (FSH), miu/ml ( 정상범위, miu/ml) 는증가되어있었고 estrdiol (E 2 ), < 5.0 pg/ml ( 정상범위, pg/ml) 는매우감소되어있었다. 환자의말초혈액을이용한염색체도 (karyogram) 검사상 45,X/ 46,X,+mar로서모자이크터너증후군의변형이었다 (Fig. 2A). 일반적으로 Y염색체가없는터너증후군에서는성선의악성종양이매우드물기때문에표지염색체가 Y 염색체를포함하고있는지알아보기위하여중합효소연쇄반응를이용해 Y 염색체존재를알아내기위한표지로 SRY gene 검사를시행하였으며결과는양성이었다 (Fig. 2B). 영상검사소견 : 초음파검사상발육이되지않은사춘기이전크기의자궁이관찰되었으며, 양측정상난소는보이지않았으나 15 cm 정도크기의고형성증식을동반한낭종이관찰되었다. 골반자기공명영상촬영 (magnetic resonance imaging) 상하복부와골반강을차지하는

sagittal view. cm 크기의거대한낭성종양이관찰되었으며, 내부에는여러중격이있고종양벽과중격이고형성증식으로인하여두꺼워져보였다. 이고형성증식부위는 gadolinium 조영증강소견을보였다. 자궁의크기는사춘기이전의미숙한크기로관찰되었으며, 양쪽난소는보이지않았다. 전이병소를의심할만한의미있게커진림프절은관찰되지않았다 (Fig. 3).

난소종양은영상학적검사결과로보아난소의악성종양으로판단되었으며, 환자의젊은나이를고려하면악성생식세포종양의가능성이높다고판단하였다. 수술소견 : 전신마취하에하복부횡절개 (Pfannenstiel incision) 로개복하였다.

3 KJOG Vol. 54, No. 8, 2011 A B Fig. 3. The representatives of MRI imaging showed large multiseptated cystic mass with solid component and thick septal wall, small and immature uterus, and no visible normal ovaries (A) horizontal view, (B) sagittal view. cm 크기의거대한낭성종양이관찰되었으며, 내부에는여러중격이있고종양벽과중격이고형성증식으로인하여두꺼워져보였다. 이고형성증식부위는 gadolinium 조영증강소견을보였다. 자궁의크기는사춘기이전의미숙한크기로관찰되었으며, 양쪽난소는보이지않았다. 전이병소를의심할만한의미있게커진림프절은관찰되지않았다 (Fig. 3). 복부골반컴퓨터단층촬영에서도자기공명영상촬영소견과유사한소견을보였다. 수술전진단 : 일차성무월경의원인은증가된 FSH와 LH, 그리고낮은 E 2 로보아성선형성부전 (gonadal dysgenesis) 이있음을알수있으며, 염색체검사결과를통하여모자이크터너증후군임을알수있었다. 난소종양은영상학적검사결과로보아난소의악성종양으로판단되었으며, 환자의젊은나이를고려하면악성생식세포종양의가능성이높다고판단하였다. 수술소견 : 전신마취하에하복부횡절개 (Pfannenstiel incision) 로개복하였다. 하복부횡절개를가한이유는나이를고려하여우선종괴를제거하고난후악성종양으로판단되는경우추가로필요한병기설정수술은복강경을이용한수술로시행해피부흉터를줄이기위해서였다. 개복후관찰소견상 100 ml 정도양의복수가관찰되었고세포병리검사를시행하였다. 자궁은사춘기이전의발육되지않은크기로관찰되었다. 난소종양은우측난소에서발생한것으로확인되었으며, 크기를줄여서제거할목적으로 2 L 정도의낭종내액체를흡입한후복부밖으로꺼낸후우측난소난관절제술을시행하였다. 좌측난소는형성부전의소견을보였고좌측난소난관절제술을시행하였다. 양측자궁부속기는수술중동결절편조직검사를의뢰하였고, 조직검사소견은혼합생 Fig. 4. The resected right ovary shows solid and partially cystic tumor with areas of necrosis and hemorrhage (gross view). 식세포종양이었다. 우선하복부횡절개부위는근막까지봉합하고복강경수술을통하여결장하대망절제술과충수돌기절제술을추가로시행하였으며림프절생검은시행하지않았다. 병리학적검사 : 육안적소견 : 우측난소는장경이 12 cm이며전반적으로고형성으로다양한크기의낭성변화를보였으며, 절단면상출혈과괴사를동반하였다 (Fig. 4). 부분절제된좌측난소는석회화되어있었고출혈과괴사는보이지않았다. 현미경적조직소견 : 우측난소는다양한형태의생식세포종양성분이 470

4 Hae-Kyung Kim, et al. Ovarian mixed germ cell tumor in a patient with 45,X/46,X,+mar mosaic Turner s syndrome A B C D E F G H I Fig. 5. Representative microphotographs of right (A to E) and left (F) ovary. (A) Varying sized and shaped immature cartilage island embedded in immature mesenchymal stroma seen in immature teratoma portion (H&E, 40). (B) Scattered primitive germ cells and lymphoplasma cells in dysgerminoma portion (H&E, 100). (C) Abortive glands and papillae of primitive germ cells seen in embryonal carcinoma portion (H&E, 40). (D) Reticular and microcystic structures in loose connective tissue of the yolk sac tumor portion (H&E, 100), (E) Scattered multinucleated syncytial giant cells seen in the choriocarcinoma portion (H&E, 100), (F) Multiple mineralized cartilage islands and nests of primitive germ cells in left ovary (H&E, 40). (G) Positive immunohistochemical stain of alpha-fetoprotein in yolk-sac tumor component ( 100). (H) Positive immunohistochemical stain of beta human chorionic gonadotropin in syncytial giant cells in choriocarcinoma component ( 100). (I) Positive immunohistochemical stain of CD30 in primitive epithelial cells of embryonal carcinoma component ( 100). 다양한비율로섞여있는양상으로미성숙연골조직 (Fig. 5) 과내배엽및외배엽조직이섞여있는미성숙기형종 (75%, Fig. 5A) 이가장많은부분을차지하였고, 난소의변연부를따라미분화생식세포의증식과염증세포의침윤이보이는미분화세포종 (10%, Fig. 5B), 그리고다양한형태의분화를보이는태생암 (5%, Fig. 5C), 내배엽동종양 (5%, Fig. 5D), 융모암종 (5%, Fig. 5E) 등이부분적으로혼재해있었다. 좌측난소는수많은석회화되어있는연골사이에미분화생식세포의침윤이관찰되었다 (Fig. 5F). 조직면역화학염색에서내배엽동종양은알파태아단백 (AFP, Fig. 5G), 융모암종은베타인간융모성선자극호르몬 (ß-hCG, Fig. 5H) 과 cytokeratin (not shown) 에그리고태생암종은 CD30 (Fig. 5I) 에각각양성소견을보였다. 수술후경과 : 수술후경과는양호하였다. 수술후 2일째단계적인식이진행을하였고별다른합병증은관찰되지않았다. 식이가시작되면서여성호르몬대체요법을시작하였다. 수술후항암제 (bleomycin, etoposide, cisplatin) 를 3주간격으로 4차까지시행하였다. 용법은항암제투여되는첫날에 bleomycin, etoposide, cisplatin가같은날들어가고둘째날부터다섯째날까지 etoposide만투여된다. 항암제투여첫날을기준으로매주 2회더 bleomycin만투여된후다음차수항암치료가들 471

5 KJOG Vol. 54, No. 8, 2011 어간다. 용량은 Bleomycin은 BSA당 15로계산해 21 mg, etoposide와 cisplatin은 BSA당 100으로계산해각각 143 mg의용량으로 1차항암치료시행하였다. 1차항암치료후백혈구감소증 ( 절대호중구수 556) 과혈소판감소증 ( 혈소판 54 K) 이발생해 2차부터 4차까지 75% 감량해항암치료를시행하였다. 수술후현재까지약 4개월간추적관찰상재발소견은없었다. 터너증후군은생식샘부전과원발성무월경을유발하는가장흔한염색체이상이다. 일반적으로 45,X의핵형을가지는순수터너증후군의경우는이차성징이나타나지않기때문에유방발육이이루어지지않는다. 그러나, 본증례의환자는어느정도의유방발육을보이는데, 이는모자이크터너증후군의경우는표현형이세포의양적구성에따라다양하게나타날수있기때문인것으로판단된다. 모자이시즘의표현형은남녀구별이애매한생식기나정상여성형까지다양하게나타날수있고, 45,X의핵형을가지는터너증후군과비교하면신장도크고기형도적은편이다 [3]. 모자이시즘환자들의약 20% 에서자연적인월경을보이기도한다. 일반적으로 45,X 이외에 45,X/46,XX, 45,X/46,X, i(xq), 45,X/46,XY 등도 45,X환자와표현형이유사하고예후가비슷해터너증후군에포함시킨다. 전체터너증후군의약 50% 는 45,X이고나머지는앞서기술한순서와같은빈도순위를보이고있으나국내에서는 45,X/46,XX, i(xq), 45,X/46,X,+mar, 45,X/46,XX 순의빈도로보고되고있다 [3]. Y 염색체가없는순수한 45,X 터너증후군에서도미분화세포종이발생한두개의증례가보고된바있기는하지만, 순수터너증후군에서는난소암발생이극히드물기때문에예방적성선제거술이추천되지않는다 [5,6]. 그러나터너증후군에서 Y 염색체성분이있으면성선종양발생가능성이매우높기때문에순수터너증후군이아닌경우에는주의를요한다 [2]. 45,X/46,XY와같이 Y 염색체가발견되는경우에는분명하지만, 이렇게 Y 염색체가발견되지않는터너증후군에서도 SRY 유전자검색비율은 % 나되기때문에 Y 염색체유래구조물이있는지확인하는것이중요하다 [3]. 터너증후군의약 6% 에서 Y 염색체나 Y 염색체유래구조물 (derivative Y) 이발견되고 3% 에서 Y 혹은다른염색체로부터기인한표지 (marker) 염색체가발견된다. 일반적인세포유전학적검사로발견되지않는이런소량의 Y 염색체구조물은중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction) 을이용한 DNA분석으로 Y 염색체에서남성화를나타내는중요한부위인 SRY, RMB, DYZ3 등과같은유전자를확인할수있다 [2]. Y 염색체성분이있는생식샘부전환자는생식샘종양이발생할확률이 15-25% 이고나이가들수록위험성이더높아진다. 30대에는 50-70%, 그이후에는 80% 까지이른다 [4]. 그러므로터너증후군의외형을갖는환자중남성화증상이있거나, 높은 testosterone 치, 선조생식선내의고환조직이발견된경우외에도, 본증례와같이표지염색체 (marker chromosome) 가있는경우에는반드시민감도 가높은중합효소연쇄반응이나형광동소보합법 (fluorescence in situ hybridization) 을시행해 Y 염색체구조물의존재유무를확인해야하고 Y 염색체성분이있으면예방적성선제거술을시행해야한다 [1-3,7]. 표지염색체 (marker chromosome) 의기원이약 56-92% 에서 Y 염색체에해당하기때문이다 [2]. 혼합생식세포종양은난소의생식세포종의 10% 를차지하며양측성여부는미분화세포종존재여부에달려있다. 미분화세포종과난황낭종양의혼합이가장많다 [3]. 예후는종양을구성하고있는악성성분의특성뿐만아니라비율에따라달라진다고나왔으나최근항암화학요법의발달로이러한구별의중요성은감소하였다 [3]. 본증례는 45,X/46,X,+mar의핵형을가진터너증후군변형에서발생한혼합생식세포종양으로서, 표지염색체가있는경우에는 Y 염색체성분을가지는경우가많으므로반드시 Y 염색체유래구조물의존재여부를확인하는검사를해보아야한다는것을시사한다. 해외에서는 1997년일본에서 Y 염색체성분의표지염색체를가진터너증후군환자에서난황낭종양이발생한증례가있어해외에서는 1예가이미보고되었고국내에서는 45,X/47XYY 터너증후군에서난소에발생한생식아세포종과미분화세포종증례를보고한바있으나 Y 염색체성분의표지염색체를가진터너증후군환자에서생식세포종양이보고된경우는본증례가국내보고로서는첫증례보고이다. References 1. Kim SC, Park SS, Kim KH, Park DY, Yoon MS. A case of coincidental gonadoblastoma and dysgerminoma in 45X/47XYY mosaic Turner variant. Korean J Obstet Gynecol 2005;48: Cho YY, Cho CH, Yu SD, Kim HM, Park JB. A case of variants of Turner syndrome showing 46,X,inv(Y)/45,X karyotype with Y chromosome microdeletion. Korean J Obstet Gynecol 2006;49: Korean Society of Obstetrics and Gynecology. Gynecology. 4th ed. Seoul: Korean Medical Book Publisher; Ito K, Kawamata Y, Osada H, Ijichi M, Takano H, Sekiya S. Pure yolk sac tumor of the ovary with mosaic 45X/46X + mar Turner s syndrome with a Y-chromosomal fragment. Arch Gynecol Obstet 1998;262: Sinisi AA, Perrone L, Quarto C, Barone M, Bellastella A, Faggiano M. Dysgerminoma in 45,X Turner syndrome: report of a case. Clin Endocrinol (Oxf) 1988;28: Pierga JY, Giacchetti S, Vilain E, Extra JM, Brice P, Espie M, et al. Dysgerminoma in a pure 45,X Turner syndrome: report of a case and review of the literature. Gynecol Oncol 1994;55:

6 Hae-Kyung Kim, et al. Ovarian mixed germ cell tumor in a patient with 45,X/46,X,+mar mosaic Turner s syndrome 7. Oliveira RM, Verreschi IT, Lipay MV, Eca LP, Guedes AD, Bianco B. Y chromosome in Turner syndrome: review of the literature. Sao Paulo Med J 2009;127: 표지염색체를가진모자이크터너증후군환자에서발생한혼합생식세포종양 대구가톨릭대학교의과대학 1 산부인과교실, 2 병리학교실김혜경 1, 송미현 1, 안별님 1, 최종윤 1, 오훈규 2, 이태성 1 저자들은표지염색체를가진모자이크터너증후군인 18세여자환자에서혼합생식세포종양이발생한 1예를보고한다. 분자유전학적검사로환자의 DNA가 Y 염색체성분을가졌다는것을알았다. 환자는수술과항암치료를받았고현재까지재발의증거는없다. 터너증후군이있는여성에서표지염색체가발견된경우에는 Y 염색체성분의여부를검사해야한다. 중심단어 : 터너증후군, 표지염색체, 배세포종양 473

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<3130C1F5B7CA2DB1E8C1F6C7F62E687770> Korean Journal of Obstetrics and Gynecology Vol. 53 No. 12 December 2010 미성숙기형종 2 예 한림대학교의과대학산부인과학교실 김지현 고아라 이경희 정윤아 김성주 박영한 강정배 장봉림 임채춘 Two cases of immature teratoma Ji-Hyun Kim, M.D., A-Ra Ko, M.D.,