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1 5 장. 백신 바이오의약품의실제 백신 미생물면역학전공

2 2 공부할내용 백신이란 Edward Jenner: 천연두백신 ( 최초의백신 ) 효과검증, 면역학의아버지백신의조건 : 병원체의특성및방어기전 vs 제형, 면역증강제, 투여경로면역학적원리 ( 복습 ): 면역반응 ( 체액성 / 세포성 ), 림프구의구의분화 / 활성화 백신의종류및실제약독화 (attenuated) 생백신 불활화 (inactivated/killed) 사백신 WCV (whole cell vaccine) vs ACV (acellular vaccine) 변독소 서브유닛백신서브유닛 ( 단백질항원 ) 백신 ( 유전자재조합기술 ) 펩티드백신, 핵산백신접합백신 ( 다당체항원 ), 벡터백신 (= 키메라백신 ) 기타고려사항제 2군법정감염병및주요감염질환 ( 복습 ) 제약학적고려사항 : 생산및제제화, 면역증강제 (adjuvant)

3 Vaccine Edward Jenner (1749 1823) English physician and scientist

often called "the father of immunology his work is said to have

Variolae vaccinae (1778) meaning smallpox of the cow coined dinto

3 3 Vaccine Edward Jenner ( ) English physician and scientist the pioneer of smallpox vaccine, the world's first vaccine. often called "the father of immunology his work is said to have "saved more lives than the work of any other human. Variolae vaccinae (1778) meaning smallpox of the cow coined dinto vaccine by Louis Pasteur (1881) cf. Variola virus: small pox Cowpox virus: cowpox Vaccinia virus:? 백신이란?

범용성 ( 숙주상태, 연령대에무관 ) 효용성 (1회접종으로평생보장 ) 안전성 ( 부작용이없어야 ) 안정성 ( 운송,

4 4 Vaccine A preparation that improves immunity to a particular disease 항체생성등면역반응을일으킬수있도록하는의약품항원을주입암, 감염질환, 면역질환, 단일유전자질환등의치료및예방 Ideal vaccine 범용성 ( 숙주상태, 연령대에무관 ) 효용성 (1회접종으로평생보장 ) 안전성 ( 부작용이없어야 ) 안정성 ( 운송, 보관및관리가용이 ) 편이성 ( 경구투여, 비강투여 > 정맥주사 ) 생산성 ( 기술적, 비용적측면 ) Jonas Salk (1955) 백신이란?

5 5 Types of Specific Immunity 미생물학 2. 면역반응및면역체계 : 적응면역의종류

6 6 면역학적원리 Immune response 선천면역 : 비특이적면역 ( 효소, 보체, AMPs, cytokines / phagocytes) 적응면역 : 특이적, 기억면역 ( 항체, cytokines / T, B, NK cells) 선천면역과적응면역은서로연결되어있음 T cell activation CTL (CD8): Th1 (IFN γ, IL 2, TNF) 에의해활성화 (cf. NK, DC, Mφ etc) Th1 (CD4): IFN γ에의해분화 / 활성화 cellular immunity 조절 Th2 (CD4): IL 4에의해분화 / 활성화 humoral immunity 조절 B cell activation TI antigens (e.g. 지질, 당류 ): 3무 ( 기억, 친화도성숙, 급전환 ) TD antigens (e.g. 단백질 ): Th2의도움필요 미생물학 2. 면역반응의조절

7 7 면역학적원리 미생물학 2. 면역반응의조절

8 8 Vaccine and Immune Responose Vaccines 백신접종원리 : 자연감염모방 병원체구성성분, 유래성분들이항원을작용 면역기억유도필요 ( 장기간지속효과?) Active immunity Dependent on immune capacity not immediate, but long lastinglasting Example: vaccination Largely for prevention (= prophylaxis) Passive immunity Independent of immune capacity immediate, but transient Example: antibody therapy Largely for treatment 미생물학 2. 면역반응의조절

e. 체액면역중요 ) 결핵 : Mφ 가가장효율적 (i.e. CMI 중요 ) 독감 : CTL 이가장중요 (i.e.

9 9 Vaccine Design Critical considerations 병원체의특성 (microbiology) 병원체에대한방어기전 (immunology) cf. 파상풍 : 혈액내높은역가항독소 (anti toxin) 필요 (i.e. 체액면역중요 ) 결핵 : Mφ 가가장효율적 (i.e. CMI 중요 ) 독감 : CTL 이가장중요 (i.e. CMI 중요 ) Other considerations 제형면역증강제 / 보조제 (adjuvant) 투여경로 백신이란?

10 10 Vaccination Route 주사 대부분근육주사 주로전신면역을유도 부작용 경구투여 or 비강투여 주로국소면역유도 전신면역유도도가능 (usu. 생백신 ) 접종편이성 전신성부작용없음 점막의 IgA 분비촉진 항원의제형이매우중요 e.g. 경구용폴리오백신, 경구용콜레라백신, 경구용장티푸스백신 백신이란?

11 11 Types of Vaccines Types of vaccines 전균 (WCV. whole cell vaccine): 약독화생백신, 불활화사백신 정제항원 (ACV. acellular vaccine): 변독소 (toxoid), 서브유닛백신, 접합백신 기타 ( 임상시험단계 ): 벡터백신 (= 키메라백신 ), 핵산백신 ( 약독화 ) 생백신 : 강력한효과 ; 낮은안전성 ( 잠재위험성, 냉장보관필수 ) : 천연두, 홍역, 유행성이하선염, 풍진, 소아마비 (Sabin), 결핵 (BCG), 수두 etc. ( 불활화 ) 사백신 : 비교적높은안전성, cost effective; 추가접종필요 : 콜레라, A형간염, 인플루엔자, 페스트, 소아마비 (Salk) 변독소, 서브유닛백신 : 높은안전성 ; 적절한효과 : 디프테리아, 파상풍, 백일해, B형간염 (HBsAg), 폐렴구균 접합백신 : 다당체항원에대한백신. 단백질과의접합 : Hib 백신 (Hib capsule + 파상풍독소 ), 진균백신 (Phosphomannan + BSA) 벡터백신 : 항원유전자를발현시켜항원성을높인생백신 : 약독화 Salmonella 벡터 : 소화기관점막감염을통한 siga의분비기능이탁월 미생물학 2. 면역학부분

12 12 전형적인백신제제들 cf. 약 30 여종사용중 ( 신생명공학기술이전에개발 ) 백신의종류

13 13 전형적인백신제제들 백신의종류

14 14 약독화생백신 & 불활화사백신 약독화 (attenuation) 병원체의독성을제거하거나크게감소시키는과정 e.g. BCG (Bacille de Calmette Guerin) 백신 : attenuated Mycobacterium bovis 불활화 (killing, inactivation) 병원체를죽이거나불활성화시키는과정주요처리과정 : 열, 페놀, 포름알데히드, 아세톤, 프로피오락톤 ( 열 / 페놀동시처리 ) 감염체배양및합성 (cultivation and synthesis) 일부세균및바이러스배양을위해서는유정란, 동물세포필요 합성생물학기법을통한감염체합성 ( 미래기술 ) cf. VLP (virus like particle) 백신의종류

15 15 약독화생백신 & 불활화사백신 백신으로사용되는바이러스의조직배양시스템 MMR 백신 : 약독화홍역, 이하선염, 풍진바이러스혼합체 Sabin 백신 : 경구용소아마비백신 (OPV) A형간염백신 : HAV HM175를약독화 백신의종류

16 16 약독화생백신예 백신의실제

17 17 약독화생백신예 로타바이러스감염 dsrna바이러스 중증급성위장관염 (gastroenteritis) 유발 ( 설사, 구토 ) 생후 6 24개월소아주로발생 로타바이러스백신 시판중제품 : 경구용백신 ( 로타텍 vs 로타릭스 ) 로타텍 (MSD 사 ) 로타릭스 (GSK 사 ) 2006 년 FDA 승인 2006 년 EMA 승인 G1, G2, G3, G4, P1A[8] 혈청형, WC3 혈청형 ( 유전자재배열 )(pentavalent) G1P[8] 혈청형 98% 예방효과 90% 예방효과 3 회경구투여 2 회경구투여 백신의실제

18 18 불활화사백신예 리켓치아백신 발진티푸스예방백신사균처리 Rickettsia prowazeki 함유액사제제 말라리아백신 개발중 cf. 변독소 (toxoid) 백신 포르말린처리로약독화시킨외독소 (AB toxin) ( 항원성은유지 ) 파상풍백신 (T), 디프테리아백신 (D) cf. 백일해백신 (P) 무세포성백신 (ACV) 로세포성백신 (WCV) 과차별화 : ACV 시대개막 백신의실제

19 19 비세포백신시대 병원체표면항원백신 독소가아닌병원체항원을이용한비세포백신 단위체백신 (subunit vaccine) 시대개막 ( 생명공학기반백신 ) 균체의표면항원은대개다당체 ( 즉, TI 항원 : 유아에서는거의무효 ) 면역성높은단백질과화학적결합필요 (e.g. Hib 백신 ) 백신의종류

20 20 서브유닛백신 : 유전자재조합기술 유전자재조합표면항원 / 서브유닛백신 표면항원유전자를대장균, 효모등에서대량발현가능 항원정제하여서브유닛백신으로직접사용가능 장점 임상적으로안정한백신 대량생산 QC 용이 ( 일관된품질보장 ) 백신의종류

21 21 서브유닛백신예 백신의실제

22 22 서브유닛백신예 백신의실제

1새대제품 : 보균자혈액에서 HBsAg 분리 ( 공급제한, 감염우려 ) Twinrix (SB, GSK 사 ) 기존백신 2개의혼합백신 (1997 EMA,

23 23 서브유닛백신예 Recombivax (MSD 사 ) 2세대 HBV 감염예방백신 (1986 FDA 승인 ) HBsAg을효모에서발현 / 정제하여생산 1 세대제품대비 : 대량공급, 안전성확보 cf. 1새대제품 : 보균자혈액에서 HBsAg 분리 ( 공급제한, 감염우려 ) Twinrix (SB, GSK 사 ) 기존백신 2개의혼합백신 (1997 EMA, 2001 FDA 승인 ) 급성및만성간염예방백신 (HAV, HBV) Havrix: 불활화 HAV Engerix B: 유전자재조합기술로생산된 HBsAg Tritanirix (SB, GSK 사 ) 3 종혼합백신 : 비형간염단위체백신 +TD 백신 ( 변독소백신 ) 백신의실제

1 세대제품 : 불활화사균백신 (WCV) 으로부작용있었음 (anaphylaxis, 뇌손상, 사망 백만명중 3 9명 ) Gardasil (MSD 사 ) HPV 백신

24 24 서브유닛백신예 Triacelluvax (Chiron, Norvatis 사 ) diphtheria toxoid, tetanus toxoid, pertussis toxin, pertactin, HA 1세대제품대비안전성확보 cf. 1 세대제품 : 불활화사균백신 (WCV) 으로부작용있었음 (anaphylaxis, 뇌손상, 사망 백만명중 3 9명 ) Gardasil (MSD 사 ) HPV 백신 (2006 FDA 승인 ) Tetravalent tagainst HPV 6, 11, 16, 18 cf. 16, 18형 자궁경부암 (70%) 6, 11형 콘딜로마 (90%) HPV L1 단백질을효모에서대량생산 VLP 조립 ( 높은체액성면역및 CMI 유도효과 ) 백신의실제

25 25 서브유닛백신예 가다실 (Gardasil, MSD 사 ) 서바릭스 (Cervarix, GSK 사 ) 2006 년 FDA 승인, 2007 년 KFDA 승인 2007 년 EMA 승인, 2008 년 KFDA 승인 4가백신 2가백신 16, 18형 ( 자궁경부암 70%) 16, 18형 6, 11형 ( 콘딜로마 90%) 9 26 세여성및남성 세여성 3 회접종 (0, 2, 6 개월 ) 3 회접종 (0, 1, 6 개월 ) 콘딜로마예방가능 면역증강제함유 HPV 45, 31, 33 등 12가지 HPV 예방효과 백신의실제

26 26 NOVAVAX Technology Platform Influenza virus VLP (an enveloped virus: lipsome?) 백신의실제

27 27 Virus-Based Biopharmaceuticals (VBBs) Viral Vectors VLPs Inactive Particles Replication Replication Protein defective competent displaying Inactive /attenuated Gene Therapy Oncolysis Drug Delivery Vaccination 바이러스의활용

28 28 펩티드백신 서브유닛백신에서유래? 서브유닛백신 / 단백질을화학적으로합성? 펩티드생산항원부위 (eptiope) 만설계 : 항원의 epitope mapping이필수적임 Epitope mapping 단백질전체의특정부위를대상으로설계 실제항체와결합하는부위결정 (ELISA) cf. 펩티드라이브러리로부터유사 epitope (= mimotope) HTS 가능 펩티드백신의장단점 안전성, 생산및정제용이 ( 가격경쟁력?) Immunogenicity 낮음 : 작은크기, 단순한구조 : 담체이용, 다중항원펩티드, 화학적연결체 ( 환상화등 ) 백신의종류

백시니아바이러스, 폴리오바이러스, 아데노바이러스세균 : 살모넬라, 항산성균 /BCG, 대장균 백시니아바이러스 (vaccinia

29 29 벡터 ( 운반체 ) 백신 일종의서브유닛백신? 무해 (non virulent or attenuated) 한바이러스나세균에항원을발현안전성과효율성을크게증가 주로사용되는벡터 바이러스 : 백시니아바이러스, 폴리오바이러스, 아데노바이러스세균 : 살모넬라, 항산성균 /BCG, 대장균 백시니아바이러스 (vaccinia virus) dsdna virus (Poxviridae): large, stable virus 천연두생백신으로사용되는바이러스 ( 안전성입증 ) 다양한경로로투여가능 다수면역원성발현가능 제조생산용이 상대적으로열에안정 백신의종류

30 30 벡터 ( 운반체 ) 백신 백신의종류

31 31 핵산백신 일종의서브유닛백신?? 항원유전자 (DNA, mrna) 를플라스미드형태로숙주세포에도입 (for 감염상태와유사하게항원발현 ) cf. 1 회주사로 1 년이상항원발현이지속됨 핵산백신의장단점 서브유닛백신수준의장점 ( 생산성, 안정성 냉장보관불필요 ) 생백신수준의지속적이고강력한효과 채액성면역, CMI 유도탁월 ( 다양한동물모델에서검증 ) 매우비싸고, 안전성?( 장기간관찰필요. 모니터링문제 ) 현재 SARS virus DNA백신실험성공 백신의종류

32 32 핵산백신 DNA 백신유래발현최적항원 바이러스항원 종양항원 (cancer antigen) DNA cancer vaccine a kind of in vivo gene therapy 백신의종류

33 33 핵산백신 장점 핵산자체의면역성낮음 장기간 ( 지속적 ) 면역반응유도 체액성면역과 CMI 모두유도 여러항원부위를가진백신제작용이 열에대한안정성 대량생산용이 단점 장기간효과검증필요 핵산에대한항체생산가능성 숙주염색체내삽입가능성 단백질항원에만제한 단점해결방안 장기간효과에대한지속적인검증 RNA로대체 Peptide mimicry 연구 (peptide display library) 백신의종류

34 34 법정감염병 ( 복습 ) 제 1 군감염병 2 군감염병제 3 군감염병제 4 군감염병제 5 군감염병 1. 콜레라 1. 디프테리아 1. 말라리아 1. 페스트 1. 회충증 2. 장티푸스 2. 백일해 2. 결핵 2. 황열 2. 편충증 3. 파라티푸스 3. 파상풍 3. 한센병 3. 뎅기열 3. 요충증 4. 세균성이질 4. 홍역 4. 성홍열 4. 바이러스성출혈열 4. 간흡충증 5. 장출혈성대장균감염증 5. 유행성이하선염 5. 수막구균성수막염 5. 두창 5. 페흡충증 6. A 형간염 6. 풍진 6. 레지오넬라증 6. 보툴리눔독소증 6. 장흡충증 7. 폴리오 7. 비브리오패혈증 7. 중증급성호흡기증후군 (SARS) 8. B 형간염 8. 발진티푸스 8. 조류인플루엔자인체감염증 9. 일본뇌염 9. 발진열 9. 신종인플루엔자지정감염병 10. 수두 10. 쯔즈가무시증 10. 야토병 (17 종 ) 11. 렙토스피라증 11. 큐열 12. 브루셀라증 12. 웨스트나일열 13. 탄저 13. 신종감염병증후군 14. 공수병 14. 라임병 15. 신흥증후군출혈열 15. 진드기매개뇌염 16. 인플루엔자 16. 유비저 17. 후천성면역결핍증 17. 치쿤구니야열 18. 매독 19. 크로이츠펠트- 야콥병 (CJD), 변종크로이츠펠트-야콥병 (vcjd) 미생물학 2. 병원미생물학

35 35 제약학적고려사항 백신생산 합성펩티드백신외의백신제제 : 미생물, 동물세포유래배양 (mid stream), 하부공정 (down stream), 제형화 3 단계일관성있는생산체계 (QC 필요 ) 가가장중요함 생산단계 : 균주 / 세포주선정, 배양및하부공정 종균 (seed strain) 개발 (up stream technology) 중요 Cell bank: master cell bank, working cell bank 이원화 GMP 및배양조건최적화 분리및정제과정 ( 여과및원심분리 ) 불활화과정 기타고려사항

36 36 제약학적고려사항 백신개발의경향 안전성을높이는과정에서면역원성이떨어지는경향발생 : 서브유닛백신등은강한면역반응을유발하지못함. 면역증강제 (adjuvant) 의사용이매우중요함 면역증강제 or 면역보조제 (adjuvant) 항원에대한채액성면역및 CMI를모두증가시킬수있는물질 항원과함께투여함으로써,rapid, strong, long lasting 효과를부여 기타고려사항 이상적인면역보조제의특징 안전성 ( 국소 / 전신적으로수용불가한반응이없어야함 ) 약한면역원의경우에도방어할수있는면역원성을유발 발열반응이없어야함 유아와소아에서도효과 항원과함께제형시안정성이있어야함 생체내에서분해되어야함 면역보조제자체의면역원성이없어야함

37 37 Adjuvants IFA and CFA by Jules T. Freund 표면활성제, 유동파라핀등으로항원을유제화하여동물의생체내에주사하여더강한면역반응을유도함 (1947). Mycobacterium (usu. Mtb) 의사균을추가하면더강한면역반응이유도됨. Freund s incomplete adjuvant (FIA or IFA): 유제화된항원의 emulsion Freund s complete adjuvant (FCA or CFA): IFA 에 Mtb 추가 An adjuvant is a pharmacological or immunological agent that modifies the effect of other agents, such as a drug or vaccine. It has few direct effects when given alone. Adjuvants are often included in vaccines (why?) usu. emulsification ( 제형 ) / PRR ligands ( 추가항원 ) or both 미생물학 2. 면역학부분

38 38 면역증강제 면역증강제의종류 대부분독성을가지고있음 ( 효과강할수록독성도강함 ) 기타고려사항

39 39 면역증강제 면역증강제의작용방식 주사부위로부터항원을서서히유리시켜면역체계에오랫동안노출면역체계로항원노출증가싸이토카인은면역계를직접자극 면역원성증강항원 항원을변형시켜면역원성을증강 : 항원중합, 양이온화, 단백질결합 무기물면역증강제 CaPO 4, CaCl 2, ZnSO 4 등면역증강효과관찰 Al(OH) 3,AlPO 4 등 Al 화합물이가장강력한효과를보임소아백신에많이사용 기타고려사항

예방접종

의료인의예방접종 조선대학교의학전문대학원 감염내과윤나라 의사면예방접종못했겠네요? 바빠서 ~ 군인이면예방접종못했겠네요? 빡새서 ~ Contents 성인예방접종의일반적인개요 권장되는성인예방접종 의료인에서권장되는예방접종 몇가지예방접종에대한설명 예방접종 (immunization) 자연감염과유사하나질병유발의위험성이없는약독화병원체또는항원 ( 독소 ) 를투여 면역또는면역기억상태를유도