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현지 편
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1 대한내과학회지 : 제 91 권제 3 호 What s new? 새로운 COX-2 억제제 한양대학교류마티스병원류마티스내과 김담 성윤경 New COX-2 Inhibitors Dam Kim and Yoon-Kyoung Sung Department of Rheumatology, Hanyang University Hospital for Rheumatic Diseases, Seoul, Korea Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are commonly used to treat pain and inflammation. There are two kinds of NSAID classified according to the selectivity of COX-2 inhibition: non-selective NSAIDs and cyclooxygenase (COX)-2 inhibitors. Non-selective NSAIDs have a high incidence of gastrointestinal and bleeding-associated adverse events, while COX-2 inhibitors are safer in terms of these events. However, COX-2 inhibitors are thought to cause increased cardiovascular events. The COX-2 inhibitors rofecoxib and valdecoxib were withdrawn from the market over safety concerns. Three COX-2 inhibitors are now available in South Korea after the recent approval of etoricoxib and polmacoxib for osteoarthritis patients. After reviewing the history of and recent studies about the safety of COX-2 inhibitors, physicians should find new uses for old drugs. (Korean J Med 2016;91: ) Keywords: Anti-inflammatory agents, Non-steroidal; Cyclooxygenase inhibitors; Safety 서론비스테로이드소염제 (non-steriodal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 는통증과발열을동시에감소시킬수있는약으로서, 고용량으로사용할경우에는항염증작용도함께나타낼수있는약제이다. 최초의 NSAIDs라할수있는성분은살리실산염 (salicylate) 으로서 1700년대후반에발견되었고, 1950 년대에들어서페닐부타존 (phenylbutazone) 이비살리실산염의 NSAIDs로서개발되었다. NSAIDs라는용어는 1960년대에처음사용되었는데, 이는또하나의강력한항염증작용 을가진약제인스테로이드제와구별하기위함이었다. 치료제로서최초로사용된스테로이드제인코티손 (cortisone) 은미국의의사인 Phillip Hench 가류마티스관절염환자에사용하여획기적인효과를보여 1950년도에노벨생리의학상을수상하여각광을받았으나, 장기사용시의부작용으로인해우려가깊어지던시점이었다. 이후로현재까지 20여가지의 NSAIDs 가개발되었으며, 이부프로펜 (ibuprofen) 및나프록센 (naproxen) 등일부 NSAIDs는약국에서의사의별도처방없이구매할수있는일상속의상비약이되었다. 이렇듯 NSAIDs가우리의일상에매우가까이에서많이 Correspondence to Yoon-Kyoung Sung, M.D., Ph.D., MPH Department of Rheumatology, Hanyang University Hospital for Rheumatic Diseases, wangsimni-ro, Seongdong-gu, Seoul 04763, Korea Tel: , Fax: , sungyk@hanyang.ac.kr Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Dam Kim, et al. New COX 2 inhibitors - 사용되게되자약제의유해반응 (adverse effect) 과다른약물과의상호작용 (drug interaction) 이새로운문제로대두되었고, 유해반응을최소화하고효과는향상시킬수있도록하는연구가활발히진행되었다. NSAIDs의작용기전은사이클로옥시제나제 (cyclooxygenase, COX) 를억제하여아라키돈산 (arachidonic acid) 이프로스타클란딘 (prostaglandin), 프로스타사이클린 (prostacyclin), 트롬복산 (thromboxane) 으로변환되는것을막음으로써염증을조절하게된다 (Fig. 1) [1]. 이러한 COX는 COX-1과 COX-2로나눌수있으며, COX-1 은대부분의조직에발현되며정상적인세포작용을유지하는데관여함으로써위장점막의보호, 혈관의항상성, 혈소판의응집, 신장기능유지와같은항상성유지기능을담당한다 [2,3]. 이에비해 COX-2는정상적으로는거의검출되지않다가유해한자극에대한염증반응으로국소적으로빠르게유도된다 [2,3]. 기존의 NSAIDs는 COX-1과 COX-2 모두에작용하는비선택적 NSAIDs이기때문에치료목적으로는 COX-2에만선택적으로작용하는 COX-2 억제제에대한개발이활발히이뤄지게되었다. NSAIDs의흔한부작용인위장출혈이나출혈경향은 COX-1의억제작용으로인한유해반응으로서 COX-2 억제제의출현은이러한부작용에대한획기적개선 을이루었다. 그러나 COX-2 억제제는심혈관계안전성에대한의문이꾸준히제기되고있다. 본론에서는 COX-2 억제제의개발경과및승인상황그리고국내에서사용가능한 COX-2 억제제에대한기대와우려에대해서정리해보고자한다. 본론 COX-2 억제제의개발경과및승인상황 COX-2 억제제의개발은 1990년대후반에서 2000년대초반에걸쳐전세계거대제약사가각자의사활을걸고임한분야이다. 1998년에세레콕시브 (celecoxib) 를주성분으로하는쎄레브렉스 (celebrex, Pfizer, New York, NY, USA) 가미국 FDA의승인을받은것을시작으로 1999년에는로페콕시브 (rofecoxib) 를주성분으로하는바이옥스 (Vioxx, Merck, Kenilworth, NJ, USA) 그리고 2001년에는발데콕시브 (valdecoxib) 를주성분으로하는벡스트라 (Bextra, Pfizer, New York, NY, USA) 가승인을받아사용이시작되었다. 이외에도주사제로서발데콕시브의전약단계인파레콕시브 (parecoxib) 를주성분으로하는다이나스타트 (Dynastat, Pfizer, Figure 1. Mechanism of action of non-steroidal antiinflammatory drugs

3 - 대한내과학회지 : 제 91 권제 3 호통권제 673 호 New York, NY, USA) 와 COX-2 선택성을강화한에토리콕시브 (etoricoxib) 를주성분으로하는알콕시아 (Arcoxia, MSD, Espoo, Finland) 가개발되어활발한임상시험을통해일반사용이임박한상황이었다. 그러나 2004년도 COX-2가발병에작용하는대장암환자의발병에있어서가장중요한위험인자인대장선종에대한대한 COX-2 억제제의예방효과를확인한임상시험에서로페콕시브의사용으로인한심혈관질환의발생증가가확인됨으로인해로페콕시브는전세계시장에서철수되었다 [4]. 뒤이어발데콕시브역시심혈관계질환의발생증가로인해 2005년 4월미국과영국시장에서철수하였고 [5], 석연치않은근거를바탕으로파레콕시브도미국시장에서승인을받지못하였다. 당시한국에서는세레콕시브와로페콕시브를주성분으로하는두가지약제가승인되어있었는데, 당시로서는고가의약제임에도불구하고사용량이폭발적으로증가하는상황이었다. 이는 NSAIDs의위장관예방을위한양자펌프억제제 (proton pump inhibitor) 의사용이철저히통제되고있던당시에는 COX-2 억제제의등장은의사와환자모두에게가장기쁜소식이아닐수없었다. 그런만큼로페콕시브의시장철수는의사입장에서는매우큰충격이었고, 의사 -환자간의신뢰를깨트릴수도있는심각한상황이었다. 한편, 동일한 COX-2 억제제인세레콕시브에대한의구심을떨치지못했던의사와환자는이의사용에대해서지속적으로이론이있을수밖에없었다. 그런분위기에서새로운 COX-2 억제제가국내외적으로승인되기는힘들었고, 새로운임상시험또한모두중지되었다. 루미라콕시브 (lumiracoxib) 는미국에서승인되지못하였고, 호주에서는심혈관계유해반응이아닌간독성으로퇴출되었다. 에토리콕시브는유럽에서는승인되었지만 2007년에미국에서는승인되지못하였고현재까지사용되지못하고있다. 최근 2015년에한국에서에토리콕시브가골관절염환 자에대해 1회 30 mg의용량으로승인되어우리나라의 COX-2 억제제는두가지로선택지가늘어났다 (Table 1). 국내에서만승인된약제로폴마콕시브 (polmacoxib) 성분의아셀렉스 (acelex, CrystalGenomics, Seoul, Korea) 가골관절염환자에서세레콕시브와유사한효과와심혈관계안전성을갖는것으로승인되어있으나, 대규모의안전성연구는수행되지못한상태이다. COX-2 억제제의장점특정한약제의효과와유해반응을관찰하는데있어매우중요한방법이무작위임상시험 (randomized clinical trial) 이고이를합성한메타분석 (meta-analysis) 임은모두가알고있다. 특히핵심질문을구성하는 4요소를 PICO라고하는데, participants (P), intervention (I), comparator (C) 그리고 outcome (O) 이다. 즉, 4가지중어느것이라도달라질경우그결과는다르게나타날수있다. 즉, 수술후통증조절을위한약제로서유효하다고해서그것이반드시골관절염에효과가있는것이아니며, 골관절염환자에서안전하다고해서류마티스관절염환자에서안전한것이아니다. 각각의환자군이갖는효과지표와유해반응의발생위험은다르기때문이다. 따라서승인질환과용량은매우중요하며이러한점에각별히유의할필요가있다. 본종설은주로관절염에초점을둔임상시험및메타분석에대해정리하고자한다. 항염및통증완화효과 COX-2 억제제의가장큰장점은비선택적 NSAIDs와비교하여월등히적은위장관계출혈위험을보이는동시에동등한항염효과및통증완화효과를보인다는점이다. 이는여러연구에서도증명되었는데, 세레콕시브는다수의임상시험에서 5,000명이상의류마티스관절염또는골관절염환자들을대상으로연구하여비선택적 NSAIDs와비교하여동등한효과가있음을증명하였다 [6-9]. 또한세레콕시브는강 Table 1. Approval status of COX 2 inhibitors in Korea Approval, yr Indication and dosage Others Celecoxib 2000 Osteoarthritis, rheumatoid arthritis (200 mg/qid, or 100 mg/bid) Ankylosing spondylitis (200 mg/qid or 100 mg/bid, up to 400 mg/day if no effect after 6 weeks of therapy) Patent expired (2015) Rofecoxib 2000 Not available Withdrawal (2004) Etoricoxib 2015 Osteoarthritis (30 mg/tid) Polmacoxib 2015 Osteoarthritis (2 mg/bid)

4 - 김담외 1 인. 새로운 COX 2 억제제 - 직성척추염환자들을대상으로한연구에서도케토프로펜과동등한효과를나타내었다 [10]. 국내에서새롭게사용이가능하게된 COX-2 억제제중하나인에토리콕시브역시그효과면에서 NSAIDs와유사한결과를보고하고있다. 528명의골관절염환자를대상으로이부프로펜 (300 mg 하루 3회 ) 과의효과를비교한연구에서에토리콕시브 (30 mg 하루 1회 ) 는통증감소와환자의전반적평가측면에서이부프로펜과동등한효과를입증하였다 [11]. 또한국내의결과에서도골관절염환자에서 30 mg의에토리콕시브와 200 mg의세레콕시브를 12주간투여하여에토리콕시브가세레콕시브와유사한효과를나타냄을확인하였고 [12], 류마티스관절염환자에서도 90 mg의에토리콕시브를이용하여류마티스관절염의염증조절에효과가있음을확인한가교연구도있었다 [13]. 그럼에도불구하고국내에서에토리콕시브가골관절염환자에대해서 30 mg이라는비교적낮은용량에대해서만승인이되었다는것은통증을넘어선염증에대한조절도중요한류마티스관절염환자에서는상대적으로고용량의 COX-2 억제제가필요하고, 이에대한장기안전성에대한결과는미흡하다는식약처의판단이라생각한다. 위장관계부작용의감소비선택적 NSAIDs의대표적인부작용인위장관계출혈이 COX-2 억제제에서뚜렷이낮은빈도로나타나는것은여러임상시험과메타분석을통해명확히입증이되어있다. 이는앞에서도기술한대로 COX-1을억제하지않음으로써나타나는현상이며, COX-2 억제제에서공통적으로나타나는장점이다. 총 8,059명의골관절염또는류마티스관절염환자를대상으로한이중맹검무작위시험에서 6개월간의치료기간동안환자들은세레콕시브 (400 mg 하루 2번 ), 이부프로펜 (800 mg 하루 3번 ), 또는디클로페낙 (75 mg 하루 2번 ) 중한가지를복용하였다 [8]. 증상이있는상부위장관궤양또는이와연관된합병증 ( 출혈, 천공, 폐색 ) 의발생은세레콕시브군에서확연히낮은빈도로나타났고, 이외에도만성적위장관출혈, 간독성, 신독성도비선택적 NSAIDs를사용한군보다낮게나타났다. 그러나이연구에서함께보고한아스피린사용여부에따른상부위장관의궤양빈도도눈여겨볼필요가있다. 아스피린은많은고령의환자들에서병용하고있는데, 아스피린을사용하지않은경우세레콕시브군에서비선택적 NSAIDs를사용한군에비해유의하게낮은상부 위장관궤양의빈도를보였으나, 아스피린을병용하는환자들에서는그빈도가유사하게나타나, 아스피린을병용하는 NSAIDs의사용자는상부위장관궤양에대한각별한예방및모니터링이필요할것으로보인다. 또다른대규모의연구에서는류마티스관절염환자 688명을대상으로세레콕시브와나프록센, 위약군을비교하여내시경으로상부위장관의궤양을확인하였다 [6]. 12주간의약제사용후확인한내시경검사에서세레콕시브를사용한군에서는위약군과유사한정도의빈도로상부위장관의궤양이발견되었으나, 나프록센을사용한군에서는월등히높은빈도로상부위장관의궤양이발견되었다. 에토리콕시브에대한상부위장관부작용의대규모연구도발표되어있다. 7,111명의골관절염환자들을이용한무작위이중맹검시험에서는에토리콕시브 90 mg 하루한번또는디클로페낙 50 mg 하루 3번을투여하였다 [14]. 이연구에서는위장점막보호제와저용량의아스피린의병용투여를허용하였는데, 평균 9개월의관찰기간동안에토리콕시브그룹에서는디클로페낙군에비해위장관계부작용으로인한탈락이유의하게적었으나, 위장관계궤양을포함한위장관계부작용의비율은두군에서유의한차이가없었다 [14]. 반면, 다른대규모의내시경적궤양을비교한연구에서는에토리콕시브군에서궤양의빈도가유의하게낮게나타났다 [15]. 680명의골관절염환자를대상으로에토리콕시브 120 mg 하루한번과이부프로펜 800 mg 하루 3번, 위약군을비교한 12주의무작위이중맹검시험에서는저용량의아스피린은허용하였지만, 위장점막보호제의사용은금지하였다. 이연구에서는에토리콕시브군에서 3 mm 이상의궤양의비율이유의하게낮았으며, 5 mm 이상의궤양에대해서도같은결과를보였다. 2013년에는 639개의무작위임상시험을이용하여 NSAIDs 의유해반응을연구한대규모의메타분석이발표되었다 [16]. 이는이제까지발표된연구들중최대규모의연구로현재사용중인대부분의 NSAIDs의다양한유해반응이포함되었다. 이연구에서는 COX-2 억제제의사용이위약에비해상부위장관부작용이약 1.8배유의하게높게나타났으나, 이는이부프로펜과나프록센이약 4배가량의위험증가에비하면 NSAIDs 중에서는비교적위험도가낮은편임을알수있다. 출혈경향의감소혈소판에서생성되는프로스타노이드는혈소판의기능에중요한역할을하며이는혈관수축에도관여한다. 강력한

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 91, No. 3, 프로스타노이드중하나인트롬복산 A2 (thromboxane A2) 는 COX-1과관련하여생성되며, 따라서 COX-2에선택적으로작용하는 COX-2 억제제는혈소판의기능에거의영향을미치지않는다. 24명의건강한성인을대상으로고용량의세레콕시브 (600 mg 하루 2번 ) 와표준용량의나프록센 (500 mg 하루 2번 ), 위약을 10일간투여한후혈소판응집과출혈시간, 혈청트롬복산을비교한연구에서고용량의세레콕시브는위약군과마찬가지로혈소판기능에영향을주지않음을확인하였다 [17]. 이러한혈소판기능의유지는항응고제를사용하고있는환자에게도유용할수있다. 기존의비선택적 NSAIDs는출혈의위험이높은항응고제사용환자에게위험이높은약제였다. 그러나혈소판기능에영향을미치지않는 COX-2 억제제는비교적안전하게사용할수있을것으로보인다. 실제로와파린을사용하고있는환자들을 2년간관찰한연구에서비선택적 NSAIDs제에비해 COX-2 억제제는출혈과관련된부작용의빈도가유의하게낮은것을확인할수있다 [18]. 대장암의예방많은연구들이아스피린또는 NSAIDs와대장용종, 더나아가서는대장암과의연관성에대해밝히고있다 [19,20]. 이의기전으로추측되는것은 COX-2 의억제이다. 대장암을가지고있는환자들에서 COX-2의유전자가높은빈도로발현되어있었으며, 이는동물에서도마찬가지였다 [21-23]. 또한대장암의발현뿐아니라혈관형성등전이와연관되어서도 COX-2 발현이밀접한연관성을가지는것으로보인다 [24,25]. 가족성대장폴립증 (familal adenomatous polyposis, FAP) 환자 77명을대상으로한임상시험에서는세레콕시브의사용이약 28% 의용종의발생감소와연관됨을보고하였다 [26]. 그러나 COX-2 억제제의심혈관계부작용에대한우려로인하여대장용종의예방을위한목적으로 COX-2 억제제를사용하는것은논란의여지가있다. COX-2 억제제의단점심혈관계부작용 COX-2 억제제의대표적인부작용으로거론되는것은심혈관계부작용이다. 이미기술한것처럼 COX-2 억제제인로페콕시브와발데콕시브가심혈관계부작용을이유로시장에서철수되었고 [4,5], 많은연구들이 COX-2 억제제의심혈관 계안전성에대해연구를지속하고있으나아직까지도동일한의견을내고있지못하다. 최근에발표된 24,081명의골관절염환자를대상으로한무작위이중맹검시험에서는평균 20개월의투약, 34개월의추적관찰이라는비교적장기간의연구를통하여세레콕시브가이부프로펜이나나프록센에비해심혈관계부작용의빈도가높지않다는결과를발표하여 COX-2 억제제의장기안전성에대한하나의근거를제시하였다 [27]. 반면에토리콕시브의안전성에대한연구는 Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) 연구라는명칭으로골관절염또는류마티스관절염환자 34,701 명을대상으로평균 18개월동안시행되었으며, 혈전성심혈관계부작용의빈도는디클로페탁과유사하게보고되었다 [28]. 최근국내에서만승인되고출시된폴마콕시브에대한장기안전성연구는발표된바없으며, 향후이에대한근거가추가되어야할필요가있다. 그러나무작위이중맹검시험을대상으로한네트워크메타분석에서는여전히 COX-2 억제제의심혈관계위험성에대해경고하고있다. 정도의차이는있으나비선택적 NSAIDs 와 COX-2 억제제는공통적으로위약에비해높은혈전연관성부작용을보였고 [29], 약제별로비교한결과에서세레콕시브는나프록센에비해서는비교적높은심혈관계, 뇌혈관계부작용을보였으나디클로페낙에비해서는부작용의위험이낮게보고되었으며, 에토리콕시브의경우나프록센, 세레콕시브보다높은심혈관계뇌혈관계부작용을보였고, 디클로페낙과유사한정도의위험성을보였다. 이는각약제들의 COX-2 선택성의정도에비례하는결과로보인다 [3]. COX-2 선택성이높지않은세레콕시브는 COX-2 선택성이유사한디클로페낙과유사한정도의심혈관계위험성을보이며 COX-1에작용하는나프록센의경우보다는높은심혈관계위험성을보인다. 반면 COX-2의선택성이높은에토리콕시브의경우선택성이낮은나프록센, 세레콕시브보다높은심혈관계위험성을보일것으로예측된다. 또한가지는용량과사용기간의문제인데, 이로인한심혈관계부작용의발현여부에대한자료는많이부족하기때문에무조건안심하기는이른것으로보인다. 현재로서는현재국내에승인된용량의 COX-2 억제제의경우, 다른비선택적 NSAIDs를상회하는심혈관질환위험을갖는다는명확한증거가없다는정도로정리할수있겠다

6 - Dam Kim, et al. New COX 2 inhibitors - 기타부작용 심혈관계와위장관계부작용을제외한 COX-2 억제제의부작용은잘알려진바가없다. 특히장기간의부작용에대해서는더욱이알려진바가없는데, 현재알려진부작용은급성신부전 [30], 스티븐 -존슨신드롬과중독성표피박리 [31], 아나필락시스양반응 [32], 무균성수막염 [33] 등이있으나그빈도는매우낮다. 결 COX-2 억제제는뛰어난염증억제및진통효과와함께위장관계부작용과출혈경향은낮은비교적안전한약제로현재다양한상황에널리이용되고있다. 그러나이미몇몇의 COX-2 억제제는심혈관계부작용으로인하여시장에서철수되었고, 나머지의 COX-2 억제제또한장기적인안전성에있어자유롭지못하다. 그러나심혈관계질환에대한위험도는 COX-2 억제제에국한된문제가아닌 NSAIDs 전체를관통하는큰문제이기때문에어떻게하면 NSAIDs의사용량을줄이고, 사용기간을짧게할수있는지에대해머리를맞대야할시점이다. 분명, 새로운 COX-2 억제제의사용은의사와환자에게기회를줄수있으나, 의사에게새로운책임이부여되었음을간과해서는안되겠다. 환자의이득과손해를염두에둔철저한처방전략이필요한시점이다. 중심단어 : 비스테로이드소염제 ; 사이클로옥시제나제저해제 ; 안전성 론 REFERENCES 1. Abramson S, Weissmann G. The mechanisms of action of nonsteroidal antiinflammatory drugs. Clin Exp Rheumatol 1989;7 Suppl 3:S163-S Meade EA, Smith WL, DeWitt DL. Differential inhibition of prostaglandin endoperoxide synthase (cyclooxygenase) isozymes by aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs. J Biol Chem 1993;268: Warner TD, Mitchell JA. Cyclooxygenases: new forms, new inhibitors, and lessons from the clinic. FASEB J 2004;18: Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352: Nussmeier NA, Whelton AA, Brown MT, et al. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib and valdecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352: Simon LS, Weaver AL, Graham DY, et al. Anti-inflammatory and upper gastrointestinal effects of celecoxib in rheumatoid arthritis: a randomized controlled trial. JAMA 1999;282: Emery P, Zeidler H, Kvien TK, et al. Celecoxib versus diclofenac in long-term management of rheumatoid arthritis: randomised double-blind comparison. Lancet 1999;354: Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, et al. Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA 2000;284: Bensen WG, Fiechtner JJ, McMillen JI, et al. Treatment of osteoarthritis with celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor: a randomized controlled trial. Mayo Clin Proc 1999;74: Dougados M, Béhier JM, Jolchine I, et al. Efficacy of celecoxib, a cyclooxygenase 2-specific inhibitor, in the treatment of ankylosing spondylitis: a six-week controlled study with comparison against placebo and against a conventional nonsteroidal antiinflammatory drug. Arthritis Rheum 2001;44: Wiesenhutter CW, Boice JA, Ko A, et al. Evaluation of the comparative efficacy of etoricoxib and ibuprofen for treatment of patients with osteoarthritis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Mayo Clin Proc 2005;80: Yoo MC, Yoo WH, Kang SB, et al. Etoricoxib in the treatment of Korean patients with osteoarthritis in a double-blind, randomized controlled trial. Curr Med Res Opin 2014;30: Sung YK, Koh EM, Park W, et al. A clinical study to assess efficacy and safety of etoricoxib 90 mg in Korean patients with rheumatoid arthritis. J Korean Rheum Assoc 2005;12: Baraf HS, Fuentealba C, Greenwald M, et al. Gastrointestinal side effects of etoricoxib in patients with osteoarthritis: results of the Etoricoxib versus Diclofenac Sodium Gastrointestinal Tolerability and Effectiveness (EDGE) trial. J Rheumatol 2007;34: Hunt RH, Harper S, Watson DJ, et al. The gastrointestinal safety of the COX-2 selective inhibitor etoricoxib assessed by both endoscopy and analysis of upper gastrointestinal events. Am J Gastroenterol 2003;98: Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, Bhala N, Emberson J, et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual participant data from randomised trials. Lancet 2013;382: Leese PT, Hubbard RC, Karim A, Isakson PC, Yu SS, Geis

7 - 대한내과학회지 : 제 91 권제 3 호통권제 673 호 GS. Effects of celecoxib, a novel cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. J Clin Pharmacol 2000;40: Knijff-Dutmer EA, Van der Palen J, Schut G, Van de Laar MA. The influence of cyclo-oxygenase specificity of non-steroidal anti-inflammatory drugs on bleeding complications in concomitant coumarine users. QJM 2003;96: Giovannucci E, Egan KM, Hunter DJ, et al. Aspirin and the risk of colorectal cancer in women. N Engl J Med 1995;333: Asano TK, McLeod RS. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and aspirin for the prevention of colorectal adenomas and cancer: a systematic review. Dis Colon Rectum 2004;47: Eberhart CE, Coffey RJ, Radhika A, Giardiello FM, Ferrenbach S, DuBois RN. Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression in human colorectal adenomas and adenocarcinomas. Gastroenterology 1994;107: Sheng H, Shao J, Kirkland SC, et al. Inhibition of human colon cancer cell growth by selective inhibition of cyclooxygenase-2. J Clin Invest 1997;99: DuBois RN, Radhika A, Reddy BS, Entingh AJ. Increased cyclooxygenase-2 levels in carcinogen-induced rat colonic tumors. Gastroenterology 1996;110: Cianchi F, Cortesini C, Bechi P, et al. Up-regulation of cyclooxygenase 2 gene expression correlates with tumor angiogenesis in human colorectal cancer. Gastroenterology 2001;121: Tsujii M, Kawano S, DuBois RN. Cyclooxygenase-2 expression in human colon cancer cells increases metastatic potential. Proc Natl Acad Sci U S A 1997;94: Steinbach G, Lynch PM, Phillips RK, et al. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis. N Engl J Med 2000;342: Nissen SE, Yeomans ND, Solomon DH, et al. Cardiovascular safety of celecoxib, naproxen, or ibuprofen for arthritis. N Eng J Med 2016 Nov 13 [Epub]. Moa Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, et al. Cardiovascular outcomes with etoricoxib and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term (MEDAL) programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368: Trelle S, Reichenbach S, Wandel S, et al. Cardiovascular safety of non-steroidal anti-inflammatory drugs: network meta-analysis. BMJ 2011;342:c Perazella MA, Tray K. Selective cyclooxygenase-2 inhibitors: a pattern of nephrotoxicity similar to traditional nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med 2001;111: La Grenade L, Lee L, Weaver J, et al. Comparison of reporting of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in association with selective COX-2 inhibitors. Drug Saf 2005;28: Schellenberg RR, Isserow SH. Anaphylactoid reaction to a cyclooxygenase-2 inhibitor in a patient who had a reaction to a cyclooxygenase-1 inhibitor. N Engl J Med 2001;345: Bonnel RA, Villalba ML, Karwoski CB, Beitz J. Aseptic meningitis associated with rofecoxib. Arch Intern Med 2002;162:

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A 617 Special Issue Diabetic Retinopathy Won Ki Lee, M.D. Department of Ophthalmology The Catholic University of Korea College of Medicine Kangnam St. Mary s Hospital E mail : wklee@catholic.ac.kr Abstract R