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은수 유
4 years ago
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1 췌장홀몬혈당강하제

2 학습목적 각조직에대한 insulin의작용을이해하고, insulin 과혈당강하제의임상용도를설명한다.

3 학습목표 1. Insulin과그수용체의구조및기능에대하여설명한다. 2. Insulin 제제를작용시간에따라분류하고, 각각의예를 2가지이상열거한다. 3. Insulin 치료시나타날수있는부작용및이에대한대처방법을설명한다. 4. Sulfonylurea의작용기전에대하여설명하여라. 5. Sulfonylurea l 와 biguanide id 유도체의차이점을설명한다.

4 A. 당뇨병의종류 특징제 1 형당뇨병제 2 형당뇨병 연령 30 대이전 40 대전후 종류갑작스러운발병서서히진행되는발병 영양상태보통마른체격보통비만체격 증상 조갈증 (Polydipsia), i 다식증 거의없음 (polyphagia), 다뇨증 (polyuria) 케톤증 적당한근력운동이나식이요법을하지않는한빈번하게일어남 감염이나스트레스로인한것외에는거의일어나지않음 내인성인슐린 거의없음 존재 : 그러나비만에는별효과가없음. 관련된지질기형 빈번한과콜레스테롤혈증 콜레스테롤과트리글리세리드가종종높아짐 ; 탄수화물에의한고중성지방혈증 인슐린치료 필요함 오직 20-30% 환자에게만필요 저혈당약물사용되지않음임상적으로필요함 식이요법 혈당조절을위해인슐린이의무적으로필요함 혈당조절을위한식이요법이면충분함

5 B. 당뇨병의발병 제 1 형당뇨병 1) 당다뇨증 (Polyuria), 조갈증 (Polydipsia), 체중감소 (Weight loss), 시력저하 (Blurred vision) 2) 인슐린을생산하는 beta-cell의파괴 - 자가면역파괴 - 대게 lymphocytic infiltration이원인 - suppressor-inducer T cell 의증가또는 helper-inducer T cell 의감소 - anti-islet cell antibodies (ICAs) 의출현 제 2 형당뇨병 1) 인슐린분비부전 (Impaired insulin secretion), 말초성인슐린저항증 (peripheral insulin resistance), 과도한간장글루코오즈의생산 (excessive hepatic glucose production) 2) 지방세포에서분비되는몇몇생물학적생산물질들은 (leptin, TNF-a, free fatty acids, resistin, adiponectin) 인슐린분비, 인슐린활동등을조절한다. 3) insulin receptor (insulin clamp technique) 는두드러지게감소하지않는다. 4) insulin receptor 의구조또는 tyrosine kinase 에서기형은나타나지않고, 완전한기능을한다. 5) 인슐린에의해조절되는 tyrosine kinase의자극과 autophosphorylation 은제2형당뇨병에서는차이가없다.

6 C. 인슐린수용체 수용체는 single polypeptide p precursor 와같은 target cells 에서합성된다음분열되어 membrane으로삽입된다. ED 50 range = M Kd (binding) = 10-9 M -agonist : camp, phosphorylation 1) beta subunits 의특정 serine 과 threonine residues : insulin binding 의 1) beta subunits 의특정 serine 과 threonine residues : insulin binding 의억제와 tyrosine kinase 활성을일어나게한다. 2) Receptor 의내재화를일어나게한다.

7 Glucose transporters Transporter ( 운반체 ) Tissues ( 조직 ) Glucose Km (mmol/l) Function ( 기능 ) GLUT1 모든조직, 특별히뇌의적혈구 GLUT2 췌장의 cells, 간, 신장, 장 1-2 포도당의기본흡수 ; 혈액과뇌사이의수송 인슐린분비의조절, 다른양상의항상성 GLUT3 뇌, 신장, 태반, 다른조직들 <1 뉴론과다른조직으로의흡수 GLUT4 근육, 지방질 = 5 인슐린은포도당의 흡수를조절 GLUT5 장, 신장 1-2 과당의장내흡수

8 D. 인슐린의분비 ATP sensitive K+ channel determines the resting potential of -cells 포도당물질대사 : ATP K+ 채널의닫힘 depolarization Ca 2+ 채널의열림 Glucose ( 포도당 ) 인슐린분비증가 1) Glucagon 2) ACTH 3) Growth hormone 4) Secretin 5) Gastrin 6) CCK 7) Pancreozymin 8) Cholinergic agonist Fructose Sorbitol ( 과당 ) : 수정체의백내장 ( 단백뇨망막병증 ) 신경장애 인슐리분비감소 1) Somatostatin -adrenergic agonist

9 E. 인슐린형식 Insulin Type ( 인슐린타입 ) Onset (hr) ( 시작시간 ) Duration (hr) ( 지속시간 ) Peak (hr) ( 최고점 ) Rapid action regular, crystalline zinc insulin [CZI] Lispro, insulin aspart < Other Characteristics ( 다른특성들 ) 피하주사 ; 식사 분전투여 Intermediate (Lente, neutral protamine Hagaforn[NPH] insulin) 주사 10분전에 CZI 를섞을필요없음. Long acting (Ultralente) 최소 Because of very long-half lf life, new steady state is not reached for 4-5 days after change in dose Human insulin humulin R, Novolin R

10 일반적으로멀티투약시인슐린의투여방법 A. 대표적인 split-mixed 투여방법은 regular 와 intermediate-action 이복합된인슐린을 1 일 2 회주사하는것으로이루어져있다. B. intermediate-acting 인슐린의저녁투약은다음날아침이용할수있는인슐린의총량이증가되게하기위해취침시간까지지연되어진다. C. 혼합된 ultralente 인슐린의투여. D. 연속적인피하의인슐린주입.

11 F. 인슐린활성의개관 Fatty acids glucose amino acids Triglyceride Glycogen Protein (Adipose tissue) (Liver) (muscle) Fatty acids 인슐린에의한자극음식섭취에의한증가 인슐린에의한억제금식과당뇨병의의한증가

12 G. 부작용 1) 심한저혈당증 (Severe hypoglycemia) 2) 인슐린과민반응 (Insulin allergy) 3) 인슐린지방비후 (Insulin lipodystropy) 4) 비만 H. 저혈당 vs. 당뇨혼수 Onset ( 시작 ) Acidosis, dehydration ( 산혈증, 탈수증 ) Hypoglycemic Coma ( 저혈당혼수 ) 신속함 Diabetic Coma ( 당뇨병의혼수 ) 점차적임 over days 없음 ++++ Preceding infection 없음 일반적임, 종종구토와설사 ( 이전의감염 ) Skin ( 피부 ) Respiration ( 호흡 ) 창백함, 발한 일반적이거나얕음 뜨겁거나건조함 깊음 - air hunger CNS 불안, 가끔의경련 ; 일반적으로우울함 ( 중추신경계 ) 바빈스키신호

13 III. 경구용저혈당과항고혈당물질들의 약리학

14 A. 약리학적활성 : Sulfonylurea : 술포닐요소 ( 혈당강하작용이있는당뇨병의경구약 ) 1) 경구또는비경구로저혈당수준에서준다. 2) 췌장기능이존재할때만효과가있다. 3) 표준의물질대사상태에서만효과가있다. 4) 환자들이이약을투약하면체중이증가되는경향이있다. B. 활성매커니즘 1) 포도당이결여되더라도, 췌장의 beta-cell로부터인슐린의분비를자극시킨다. (by inhibiting channel and activating calcium influx) 게다가, 포도당으로부터조절된인슐린의분비를가능하게한다. 2) 장기적으로사용하면 islet cell의증식을자극한다 3) insulin inhibiting receptor의퇴화에의한인슐린은조직민감도를개선한다. 4) 바람직하지않은인슐린의투여는활성을더욱느리게한다. 5) 간에서의포도당유출을감소시킨다. 6) 포도당의말초사용효율을증가시킨다.

15 C. 부작용 1) 저혈당위험 (Hypoglycemic crisis) 2) 알레르기피부반응 (Allergic skin reaction) 3) 골수의침하 (Bone marrow depression) : 백혈구감소증 (leukopenia), 혈소판감소증 (thrombocytopenia), 과립세포감소증 (agranulocytosis) 4) barbiturates 와다른 sedative-hypnotics 의효과를더해준다. 5) circulating i ADH 의활성을더해준다 : ex) chlorpromide causes water retention 6) GI upsets Contraindication : renal impairment, hepatic disease

16 미국에서일반적으로이용하는 Sulfonylureas Generic Name ( 이름 ) Daily-Dose Range (mg) ( 하루복용량 ) Duration (hr) ( 지속시간 ) Comments ( 설명 ) First generation -Disulfiram 과비슷한 Chlorpropamide >36 효과 ; 저나트륨혈증또는장기의저혈당증을일으킬수있다 ; Tolbutamide 500-3, Acetohexamide Tolazamide Second generation Glyburide Glybenclamide Gliclazide 250-1, , Glipizide 일 1회투여 - 간에서의대사 ; 신부전증환자에게사용하기위한안전한 sulfonylurea. - 대사산물활성을위한간에서의대사 - 저혈당발달환자들에게 1일 1~2회투여하지않으면 ; 보다적은부작용과약물상호작용을가져온다 -1일1~2회투여

17 Meglitinide : 메글리티나이드 ( 인슐린분비촉진제 ) <Repaglinide, Nateglinide : 경구혈당강하제 > 약리적활성 - Sulfonylurea과유사함 - 경구또는비경구로저혈당수준에서준다. - 췌장기능이존재할때만효과가있다. 활성매커니즘 - 췌장 -cells 에서 Closing ATP-dependent potassium channel 약물동력학 : - 경구투여 - 반감기는대략한시간 - repaglinide의작은비율 ( 약 10~15%) 은신장에의해대사된다. - Nateglinide 은주로간에의해대사되고, 약의 16% 는신장에의해변하지않는형태로분비된다. 금기 : 신장장애, 간장질병

18 Biguanide : 비구아니드 ( 인슐린감각제 ) 1) -cells 의기능이요구되지않는다. 2) 대체로간에서 gluconeogenesis 를감소시킨다. 3) sulphonylurea 약물과결합할수있다. Biguanide Daily Dose Duration of Action (1일투약량 ) (hours) ( 활성지속시간 ) Phenformin (DBI, Meltrol-50) g as single dose or in divided doses Buformin -NH-(CH 2 ) 3 -CH g-0.3g in divided doses Metformin -N-(CH 3 ) 2 1-3g in divided doses 10-12

19 Biguanide 약리적활성 - 간장에서포도당의산출을감소시킨다. - 장으로부터포도당의흡수를억제한다. - 근육과지방세포에의한포도당흡수를증가시킨다. 활성매커니즘 - camp dependent protein kinase의활성에관여한다. - cell surface에 GLUT4의 promoting translocation에의한포도당수송을증가시킨다. 약물동력학 : - 경구투여 - 반감기는 2~4 시간정도 - 소변으로변화없이배출된다. Phenformin ( 펜포르민 : 경구용혈당강하제 ): Lactic acidosis (Withdrawn from US market), FDA 에의해유일하게승인받아사용되고있는물질 부작용 : 1) 일시적인 GI 방해 2) Rate lactic acidosis 3) 저혈당증없음, 체중증가없음 금기 : 신장장애, 간장질병

20 Thiazolinediones : 인슐린감작성약물 <Rosiglitazone, pioglitazone : 인슐린분비촉진제 > 약리적활성 - 인슐린민감도증가 - -cell 보호 활성매커니즘 - thiazolinedione receptor 를통한 transcription factor PPAR- 의활성 - 최적의인슐린민감도를위해요구된 encoding enzymes과 proteins mrnas 의증거 약물동력학 : - 경구투여 - Rosiglitazone의반갑기는 3~4 시간 - 간에서활발하지않은산물로대사 - 담즙에서분비 부작용 : 1) 분비액억류 2) 체중증가 3) Troglitazone 을제외한간독성 금기 : 간장질병, 충혈성심장결핍

21 glicosidase 억제제 <Acarbose, miglitol : 포도당흡수억제제 > 약리적활성 - 단당류의산출을방해한다. - 혈당농도에서발생이잘일어나지않는다. 활성매커니즘 - glucosidase g 억제 약물동력학 : - The amount of acarbose absorbed systemically is negligible - Miglitol 의반감기는 2 시간 - 소변으로변화없이배출된다. 부작용 : 1) 탄수화물의흡수불량 2) 복부통증, 설사, 위장에가스가참 (contraindication to irritable bowel syndrome)

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ

Pharmacotherapeutics Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee Univ Application of New Pathogenesis on the Drug Treatment of Diabetes Young Seol Kim, M.D. Department of Endocrinology Kyung Hee University College of Medicine & Hospital E mail : ycell2@yahoo.co.kr Abstract