Focused Issue J Korean Diabetes 2017;18: Vol.18, No.1, 2017 ISSN 당뇨병환자의진균감염 윤나라조선대학교의학전문대학원내과학

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서연 고
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1 Focused Issue J Korean Diabetes 2017;18: Vol.18, No.1, 2017 ISSN 당뇨병환자의진균감염 윤나라조선대학교의학전문대학원내과학교실감염내과 Fungal Infection in Patients with Diabetes Mellitus Na Ra Yun Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine, Chosun University School of Medicine, Gwangju, Korea Abstract Diabetes mellitus is a major risk factor for fungal infections, and mortality increases when diagnosis and treatment of fungal infections are delayed in diabetic patients. Common fungal infections in diabetic patients are candidiasis, mucormycosis, and aspergillosis. These fungal infections show various clinical manifestations and are treated with various antifungal agents such as fluconazole, echinocandin, amphotericin B, and voriconazole. Early diagnosis and proper treatment are very important when fungal infection is suspected in diabetic patients. Keywords: Aspergillosis, Candidiasis, Diabetes mellitus, Fungi, Mucormycosis 서론 당뇨병은진균감염의주요한위험인자 (risk factor) 이고진균감염에대한진단 (diagnosis) 과치료 (treatment) 가늦어질경우사망률이증가한다 [1]. 당뇨병환자에서진균감염이흔하게발생하는이유는세포성면역의저하, 인슐린 주사로인한피부손상, 당뇨병성신경병증으로피부장벽의손상등이알려져있고, 높은혈당자체가진균을잘자라게한다 [2]. 당뇨병환자의감염증은몇가지특징을가지는데한가지는일부감염증의발생빈도가당뇨병이없는사람들에비해현저하게높다는것이고, 다른한가지는다른사람에게는발생빈도가낮은감염증이당뇨환자에서는발생을 Corresponding author: Na Ra Yun Division of Infectious Disease, Deparment of Internal Medicine, Chosun University Hospital, 365 Pilmun-daero, Dong-gu, Gwangju 61453, Korea, shine@chosun.ac.kr Received: Jan. 26, 2017; Accepted: Feb. 6, 2017 This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. Copyright c 2017 Korean Diabetes Association 20 The Journal of Korean Diabetes

2 윤나라 하는기회감염 (opportunistic infection) 의형태로발생한다는것이다 [2]. 진균감염의경우칸디다증은전자에속하고, 털곰팡이증과아스페르길루스증은후자에속한다. 피부와점막의칸디다증, 칸디다에의한요로감염은당뇨병환자에서빈도가증가되어있고, 일반인에서는매우드문아스페르길루스증과털곰팡이증의감염이당뇨병환자에서는종종발생한다. 본글에서당뇨병환자에서호발하는몇가지진균감염질환의임상양상 (clinical presentation) 과진단및치료에대해서정리하고자한다. 본론 1. 칸디다증 (Candidiasis) 칸디다는진균감염의가장흔한원인균으로점막피부칸디다증에서치명적인전신감염증까지다양한임상양상을보인다. 가장흔히감염을일으키는종은 Candida albicans이며, 병독성이강하거나항진균제내성을가지는 C. tropicalis, C. krusei, C. glabrata 등의 non-albicans에의한감염도증가추세이다 [3,4]. 칸디다로인한여러가지감염유형중당뇨병환자에서흔하게발생하는몇가지질환에대해알아보겠다. 1) 구강아구창 (oral thrush) 높은혈당은침속에서의당농도를높여칸디다등의진균이잘자랄수있는환경으로만든다. 아구창은구강과인후점막에백색반이유착된상태로보통통증은없지만균열을일으키면통증이발생할수도있다. 치료는 clotrimazole 구내정복용또는 nystatin 현탁액가글이권장된다 [3,4]. 2) 식도칸디다증 (esophageal candidiasis) 음식을삼킬때통증이발생하거나가슴부위불편감을호소하는경우가많으나증상이없는경우도있다. 상부위장관내시경검사에서대부분의병변은국소적백색반점, 궤 양등의형태로관찰되고생검또는브러싱을통해얻은검체에서 yeast와 pseudohyphae를확인하여진단한다. 치료는 fluconazole을 14일동안하루에 100~200 mg을정주또는경구복용하는것이권장되며 itraconazole 현탁액복용도도움이된다 [3,4]. 3) 외음질칸디다증 (vulvovaginal candidiasis) 혈당조절이잘되지않는 2형당뇨병을가진여자환자에서호발하며, 특히혈당조절이잘되지않는환자의경우정상혈당의경우보다 non-albicans에의한발생률이높다 5]. 소양증, 분비물증가, 배뇨시통증을호소한다. 치료는 fluconazole 150 mg을경구복용하는데심하지않은경우는한번만복용하고, 심한경우에는 fluconazole 150 mg 을 72시간마다 2~3회복용한다. 재발하는경우에는초기 induction 치료후 6개월동안일주일에한번 fluconazole 150 mg을복용하기도한다. 혈당조절이잘되지않는환자의경우 non-albicans에의한감염이많으므로 fluconazole 에치료실패를보이는경우가있다. 이런경우에는 boric acid 600 mg 또는 clotrimazole을질내 (intravaginal) 로 7~14일동안투여해볼수있다 [3-5]. 4) 칸디다요로감염당뇨병을가진여성의경우고혈당으로인해백혈구의포식작용등의방어기전의장애가있고당뇨병의합병증으로발생하는신경인성방광 (neurogenic bladder) 에의한소변정체와요관역류가흔하여정상여성에비해요로감염이더흔하게발생한다 6]. 칸디다에의한요로감염도당뇨병을가진환자가일반인구에비해발생률이높은데광범위항생제를투여받거나요로폐색이있는경우, 도뇨관을가진환자에서발생한다. 칸디다는방광염, 신우신염, 신유두괴사를초래할수있다. 소변에서칸디다가자라더라도무증상인경우는항진균제투여가필요하지않다. 하지만농뇨가있고칸디다가자라면서증상이있는경우는치료의대상이된다. 칸디다방광염은 fluconazole 200 mg, 칸디다신우신염은 200~400 mg을하루에 1회경구또는주사 21

3 Focused Issue 당뇨병환자의진균감염 로 14일동안투여한다. Fluconazole에내성인균주인경우에는 amphotericin B deoxycholate를투여해볼수있고, caspofungin 등의 echinocandin 계열의항진균제투여도고려할수있다 [3,4,6]. 5) 칸디다혈증호중구감소증이없는환자에서발생하는칸디다혈증은혈관내카테터에의해발생하는경우가많으며, 당뇨병환자의경우입원도중삽입한중심정맥관이나, 당뇨병성신증으로인한신부전시투석을위해삽입한카테터를통해서발생할수있다. 칸디다혈증이의심되는경우혈액배양을시행해칸디다가자라는것을확인하여진단한다. 망막에국소적파종이발생할수있기때문에안저검사를반드시시행해야한다 [3,4]. 원인균주는 C. albicans 가가장흔하지만 C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis 등의 non-albicans 가증가추세를보인다. Non-albicans의경우 fluconazole에내성을보이는경우가많기때문에칸디다혈증의치료를위해 echinocandin 계열의약제를추천한다. Caspofungin 70 mg을부하용량 (loading dose) 으로투여하고이후하루에 50 mg을정주투여한다. Micafungin은하루 100 mg을정주투여하고, anidulafungin은 200 mg 부하용량투여후하루 100 mg을정주투여한다. 이후 fluconazole에감수성이있는균주가동정되었고환자가임상적으로안정적이라면 fluconazole로변경하여하루에 400 mg을정주투여해볼수있다. 전이성감염병소가없다면혈액내에서음전이되었음을확인하고음전이확인된날을기준으로항진균제를 14일을더투여하고종결한다 [3,4]. 2. 털곰팡이증 (Mucormycosis) Rhizopus arrhizus, Rhizomucor pusillus가가장흔한원인균이고, 비-안 -대뇌털곰팡이증 (rhino-orbitocerebral mucormycosis) 과폐털곰팡이증 (pulmonary mucormycosis) 으로크게두가지임상형으로구분된다 [7]. 1) 위험인자털곰팡이증는당뇨병환자를비롯하여혈액암환자, 조혈모세포이식이나고형장기이식을받은환자, 후천성면역결핍증, 스테로이드나면역억제제를복용한환자등의면역저하환자에서발생한다. 우리나라에서털곰팡이증의위험인자를알아본연구에서대상환자중기저질환으로당뇨병이 67% 로가장많았다 [8]. 당뇨병환자중특히케톤산증이있는경우비-안-대뇌형의털곰팡이증이잘발생한다. 2) 임상양상혈관침윤과그로인한혈전생성및조직괴사가특징적이다. 비-안-대뇌털곰팡이증은털곰팡이증의가장흔한형태로털곰팡이가구개혹은부비동에서증식하기시작하여안구로진행하고치료가늦어지면대뇌까지침범할수있다. 환자들은보통안면부통증과부종, 두통을호소하고비출혈, 안면신경마비등의증상이발생한다. 처음에는피부가붉은색으로보이지만조직이괴사되면검은색으로변하게되고안구가침범되면눈돌출이발생하며망막동맥에혈전이발생하면시력을잃을수도있다 [7,9,10]. 폐털곰팡이증은두번째로많은형태이다. 임상적소견으로는침윤성폐아스페르길루스증과감별하기가어렵다. 발열과호흡곤란, 객혈, 흉막성흉통을호소한다. 주요혈관이괴사되면폐출혈이발생하여치명적일수있다 [7,9,10]. 3) 진단혈당이잘조절되지않는당뇨병환자가검은색의괴사성가피가구개나비점막에서관찰되면비-안-대뇌털곰팡이증을의심해봐야한다. 조직검사를통해털곰팡이의조직침윤소견을확인하는것이확진에필수적이다. 폐털곰팡이증의경우조직검사를시행하기어려운경우에는폐포세척액검사에서털곰팡이증을일으키는진균이확인되면감염을강력히의심할수있다 [7,9,10]. 4) 치료치료를위해서는빠른진단과함께기저위험인자의교 22

4 윤나라 정, 감염조직의적절한수술적절제, 항진균제투여가필요하다. 당뇨병환자의경우혈당조절이매우중요하다. 항진균제는 liposomal amphotericin (15 mg/kg/day) 또는 amphotericin B deoxycholate (1 mg/kg/day) 를투여한다 [8]. Posaconazole 또는 isavuconazole이 amphotericin 제제로치료가어려운경우대체치료제로고려해볼수있다. 털곰팡이증은진행이빠르고항진균제만으로는치료가불충분하여조직괴사를제거하기위한수술이필수적이다. 그외에 deferasirox 투여, 고압산소요법 (hyperbaric oxygen) 등의부가적치료법에대한연구들이있다 [7,9,10]. 3. 아스페르길루스증 (Aspergillosis) Aspergillus spp. 에의한감염은 A. fumigatus가가장흔한고, A. flavus, A. terreus, A. niger가흔한원인균이다. 아스페르길루스증은 Aspergillus종의감염으로조직침투를하거나정착, 혹은알레르기반응을유발하여발생하는모든질환을일컫는다. 알레르기반응등의질환은정상면역환자에서도발생할수있으나, 침습성아스페르길루스증은기회감염으로혈액암환자, 골수이식이나고형장기이식을받은환자에서발생하고, 드물지만당뇨병환자에서도발생할수있다 11,12]. 1) 위험인자위에서언급한대로기회감염의형태로면역이저하된환자에서발생하며, 장기간지속된호중구감소증, 고용량의스테로이드복용, 면역억제제등의세포성면역저하를일으킬수있는약물의복용, 후천성면역결핍증등이대표적인위험인자이다. 당뇨병환자에서는흔하게발생하지는않으나당뇨병환자에서발생한침습성아스페르길루스증에대한보고들이다수있다 [11]. 일으킬수있다. 폐아스페르길루스증은발열, 흉통, 호흡곤란, 기침을호소하고객혈을동반하는경우도있다. 급성침습성폐아스페르길루스증 (acute invasive pulmonary aspergillosis) 과만성 ( 반 ) 침습성폐아스페르길루스증 (chronic semiinvasive pulmonary aspergillosis) 으로구분할수있는데, 당뇨병환자의경우는후자가더많다. 급성침습성폐아스페르길루스증은호중구감소증이나면역저하상태의환자에서급성경과의폐침윤으로나타나며, 만성반침습성폐아스페르길루스증은급성에비해온건한임상경과를보이며급성과달리혈관으로의침습은보이지않는다 [11]. 코-대뇌아스페르길루스증은비강울혈, 얼굴의통증, 발열등의증상을보이고안와를침범한경우안구돌출, 결막부종도발생할수있다. 비-안-대뇌털곰팡이증이당뇨병환자에서호발하는것에비하여코대뇌아스페르길루스증은당뇨병환자보다는호중구감소증환자에서호발한다 [11,12]. 그외 Aspergillus spp. 는심내막염, 안구및각막염, 피부아스페르길루스증, 위장관아스페르길루스증, 뇌아스페르길루스증을일으킬수있다. 3) 진단 Computed tomography 또는 magnetic resonance imaging 등의영상검사를통해병변을확인하고병변에대한조직검사와배양검사가필요하다. 널리사용하는비배양적진단법으로갈락토마난항원 (galactomannan antigen) 검출법이있다. Galactomannan 은 Aspergillus 의세포벽에있는고유성분으로 Aspergillus가균사를증식할때떨어져나온다는특징을이용하여갈락토마난항원이검출되면 Aspergillus가체내에있음을시사할수있는진단법으로이용된다 [13]. 2) 임상양상 감염과정은대개호흡기를통한진균포자의흡입으로발 생하기때문에폐에가장호발하고부비동과뇌에감염을 4) 치료 급성침습성아스페르길루스증의경우진단과치료가늦 어지면매우치명적이므로빠른진단과빠른항진균제투 23

5 Focused Issue 당뇨병환자의진균감염 여가매우중요하다. 침습성아스페르길루스증의으뜸치료제는 voriconazole이고, 첫날 6 mg/kg으로하루두번주사하고, 그다음날부터 4 mg/kg으로하루두번주사를유지한다. 심한경우에는 voriconazole에 caspofungin 등의 echinocandin 계열약제를병합투여할것을권고하기도한다. Voriconazole 투여가어려운환자의경우에는 lipid formulation of amphotericin B를투여한다. Voriconazole 을투여할경우독성을줄이고치료효과를높이기위해혈중 voriconazole 최저치농도 (serum voriconazole trough concentration) 를모니터링할것을권장한다. 정해진투여기간은없고, 환자의상태에따라기간을정하는데최소 6개월에서 12개월의투여를권장한다 [14]. 결론 당뇨병환자에서여러가지진균감염이발생하나본글에서는대표적으로발생하는칸디다증, 털곰팡이증, 아스페르길루스증에대하여기술하였다. 당뇨병환자에서는다양한감염질환이발생할수있는데진균감염역시정상환자에비해발생률이높으므로, 진균감염의가능성을인지하고의심이되는경우에는적절한진단방법을통한빠른진단이중요하다. 다양한항진균제중에서각진균감염의으뜸치료제를정리하자면칸디다증은 fluconazole과 echinocandin 계열약제, 털곰팡이증은 amphotericin B, 그리고아스페르길루스증은 voriconazole로정리할수있다. 당뇨병환자에서발생한진균감염에대하여빠른진단과적절한치료로진균감염으로인한치명률이감소하기를기대해본다. 감사의글 이논문은 2015년도조선대학교병원선택진료학술연구비에의하여연구되었음. REFERENCES 1. Singh G, Pitoyo CW, Aditianingsih D, Rumende CM. Risk factors for early invasive fungal disease in critically ill patients. Indian J Crit Care Med 2016;20: Bartelink ML, Hoek L, Freriks JP, Rutten GE. Infections in patients with type 2 diabetes in general practice. Diabetes Res Clin Pract 1998;40: Eggimann P, Garbino J, Pittet D. Management of Candida species infections in critically ill patients. Lancet Infect Dis 2003;3: Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, Clancy CJ, Marr KA, Ostrosky-Zeichner L, Reboli AC, Schuster MG, Vazquez JA, Walsh TJ, Zaoutis TE, Sobel JD. Executive summary: clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2016;62: Gonçalves B, Ferreira C, Alves CT, Henriques M, Azeredo J, Silva S. Vulvovaginal candidiasis: epidemiology, microbiology and risk factors. Crit Rev Microbiol 2016;42: Thomas L, Tracy CR. Treatment of fungal urinary tract infection. Urol Clin North Am 2015;42: Spellberg B, Edwards J Jr, Ibrahim A. Novel perspectives on mucormycosis: pathophysiology, presentation, and management. Clin Microbiol Rev 2005;18: Hong HL, Lee YM, Kim T, Lee JY, Chung YS, Kim MN, Kim SH, Choi SH, Kim YS, Woo JH, Lee SO. Risk factors for mortality in patients with invasive mucormycosis. Infect Chemother 2013;45: Perfect JR. Treatment of non-aspergillus moulds in immunocompromised patients, with amphotericin B lipid complex. Clin Infect Dis 2005;40 Suppl 6:S Spellberg B, Walsh TJ, Kontoyiannis DP, Edwards J Jr, Ibrahim AS. Recent advances in the management of 24

6 윤나라 mucormycosis: from bench to bedside. Clin Infect Dis 2009;48: Singh N, Paterson DL. Aspergillus infections in transplant recipients. Clin Microbiol Rev 2005;18: Segal BH. Aspergillosis. N Engl J Med 2009;360: Mennink-Kersten MA, Donnelly JP, Verweij PE. Detection of circulating galactomannan for the diagnosis and management of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis 2004;4: Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, Fishman JA, Hadley S, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, Morrison VA, Nguyen MH, Segal BH, Steinbach WJ, Stevens DA, Walsh TJ, Wingard JR, Young JA, Bennett JE. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2016;63:e

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편집순서 1 : 겉표지 학술연구용역사업최종결과보고서 과 국문과제명 제 영문과제명 명 주 의 ( 주의내용기재 ) 2 0 주관연구기관 : ( 글 14 point 고딕체 ) 질병관리본부 질병관리본부 - 1 - 주의내용 주 의 1. 이보고서는질병관리본부에서시행한학술연구용역사업의최종결 과보고서입니다. 2. 이보고서내용을발표할때에는반드시질병관리본부에서시행한 학술연구용역사업의연구결과임을밝혀야합니다.