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준용 빙
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1 대한견 주관절학회지제 13 권제 1 호 J. of Korean Shoulder and Elbow Society Volume 13, Number 1, June, 2010 회전근개의생물학적특성 경상대학교의학전문대학원정형외과학교실 박형빈 성창민 Biological Characteristics of Rotator Cuff Tendon Hyung Bin Park, MD, PhD., Chang-Meen Sung, MD. Department of Orthopaedic Surgery, School of Medicine, Gyeongsang National University, Jinju, Gyeongnam, Korea Purpose: Rotator cuff disease is the most common shoulder disease. Rotator cuff tear, which is related to cuff tendon degeneration, is commonly encountered in clinical practice. Materials and Methods: Knowledge about the biology of the normal rotator cuff is fundamental to understanding the pathophysiology of and degenerative processes in rotator cuff tendon tears. Furthermore, such basic knowledge provides a rationale for and facilitates the development of treatment modalities. Results and Conclusion: Therefore, we reviewed the biology of the normal rotator cuff tendon, theories to explain the pathophysiology of rotator cuff tendon tear, and current research on apoptosis of rotator cuff tenofibroblasts. Key Words: Biologic characteristics, Rotator cuff 서론회전근개의퇴행성변화는종국에는회전근개파열및퇴행성관절염으로진행하게되며, 회전근개의부분파열혹은완전파열의빈도는 30~50대의경우 9~11%, 60~70대의경우 50%, 80세이상의경우는 80% 에이른다고하여발생빈도가높은질환이다 10). 회전근개파열의원인에대하여는건내부의일차적인변성에의하여발생한다는내인설 (intrinsic causes) 과주위의다른구조물의압박의하여발생한다는외인 설 (extrinsic causes) 이주장되어왔으나이들요소들이공히기여하는다인성원인들에의한만성과사용에의하여발생하는퇴행성변화로이해하는것이보편적이다 22). 회전근개파열의원인을설명하기위한연구들은생체역학적연구가대부분을차지하고있으며, 생물학적관점에서의연구는비교적흔치않으나회전근개의생물학적특성들즉, 콜라겐조성, 단백다당 (proteoglycan) 및 glycosaminoglycan 함유량, 세포활성등을이해하는것은회전근개의역학적기능을이해하기위한필수적인지식일뿐아니라회전근개의퇴행 통신저자 : 박형빈경상남도진주시칠암동 90 경상대학교의학전문대학원정형외과학교실울산대학교의과대학울산대학교병원정형외과 Tel: 055) , Fax: 055) , hbinpark@gnu.ac.kr 접수일 : 2010 년 5 월 14 일, 게재확정일 : 2010 년 6 월 16 일 175

2 대한견 주관절학회지제 13 권제 1 호 성변화및파열의과정을이해하는중요한수단이다. 본론 1. 회전근개의생물학적구성가. 회전근개의층별구조회전근개는다섯층으로구성된층별구조를하고있으며, 점액낭에가까운층부터제 1층으로명명하고있고관절면에가까운층을심부층으로제 5층이라명명한다. 제 1층은오구견봉인대 (coracoacromial ligment) 의천부층 (superficial layer) 으로이루어져있다. 제 2층은회전근개의가장주된층으로건섬유들이밀집해서배열된형태를뛰며그구조가일정하다. 제 3층은제 2층과유사하나제 2층에비하여건섬유들의배열이덜밀집한형태를보이며건섬유들의방향도일정하지않다. 제 4층의경우는오구견봉인대의심부층으로회전근개의주된층을이루는제 2층의건섬유의방향에대하여직각으로건섬유가분포하는양상을나타내는것이특징적이다. 제 5층은관절낭으로구성되어있다 6). 나. 회전근개구성세포섬유모세포 (fibroblast) 는회전근개의건에서발견되는가장주된세포로건의기질의생성및유지하는역할을담당하고있다. 섬유모세포는콜라겐섬유사이에위치하면서서로서로 gap junction을통하여교통하고있으며 9), 건주위환경의역학적변화에따라콜라겐과단백다당의양을조절한다 2). 최근의연구에의하면건조직내에도줄기세포가존재함이밝혀졌으며, 전체건세포의 3% 에서 4% 정도를차지하고있다고하며 biglican 과 fibromodulin 이줄기세포의분화에관여한다고한다 1). 다. 기질 (Matrix) A. 콜라겐 (Collagen) 정상회전근개의콜라겐은대부분제 1형이며, 제 3 형및제 12 형이소량존재한다. 제 3형은주로 endotendon에분포하는것으로알려져있다. 제 12 형콜라겐은 cell-matrix coupling에관여하는것으로알려져있고, 제 3형콜라겐은회전근개의퇴행성변화및노화과정에서증가하는것으로알려져있다 8,20). 파열된회전근개의가장자리에서제 3형콜라겐의양이증가하는것으로알려져있고, 회전근개의봉합없이는자발적으로제 1형으로전환되지않는것으로알려져있어회전근개의자발적치료가이루어지지않음을조직학적으로설명하고있다 20,25). B. 단백다당및글리코스아미노글리칸 (Proteoglycan and glycosaminoglycan) 단백다당과그하부구조 (subunit) 인글리코스아미노글리칸 (GAG) 들은이온이동, 영양분의확산및수분보유등의생리적으로중요한역할을담당한다. 일반적으로건 (tendon) 에존재하는단백다당으로는 decorin, biglycan, fibromodulin과 lumican 등이보고되었고, 이들중회전근개에는 aggrecan, biglycan 그리고 decorin이존재하는것으로알려져있다. GAG 는 core protein인단백다당에공유결합된 polysaccharide chain이다. 정상회전근개의총 GAG 함유량은상완이두박건원위부에비하여 2.5 배높은것으로알려져있으며, 50% 정도가 hyalunonic acid로구성되어있다고알려져있다 19). 라. 섬유연골및섬유연골유사특성 (Fibrocartilage and fibrocartilagenous properties) 건골부착부는정상적으로섬유연골이존재하며, 건, 섬유연골, 샤피섬유 (Sharpey s fibers) 그리고골로변화하는조직학적특성을가지고있고섬유연골은이행성조직 (transition tissue) 이다. 섬유연골은관절운동에의한역학적힘을분산시키는역할을담당한다. 회전근개의독특한성질은섬유연골이건과골의경계부위에국한되어있는것이아니라건부착부로부터 2 cm 근위부까지존재한다는것이며, 이러한특성은연령증가나역학적환경에적응하기위한고유한특성으로간주되기도하며섬유연골로의전환은퇴행성변화로인식되기도한다 5). 회전근개의근위부 (tendon proper) 는제 1형콜라겐, decorin 과섬유모세포로구성되어있고 GAG 의양도높은수준으로존재한다. 높은함양의 GAG 는콜라젠섬유속들이관절의각도의변화에따라독립적으로움직일수있도록하여회전근개에가해지는전단력을감소시켜주는역할을한다고알려져있다 7). 마. 혈액공급회전근개의혈액공급은회전근개에는 synovial sheath나진성부건 (paratenon) 이존재하지않으므로골막, 근-건유합부및점액낭으로부터혈류공급을받는것으로알려져있다 2). 전상방회전근개의혈류공급은 anterior humeral circumflex a. 와 suprahumeral a. 가담당하며, 후하방회전근개의혈류공급은 posterior humeral circumflex a. 와 suprascapular a. 가담당한다고알려져있다 2,21). 바. 손상에따른반응 176

3 박형빈 : 회전근개의생물학적특성 손상된회전근개를면역화학분석을시행하면 contractile actin isoform인 alpha smooth muscle actin (SMA) 이존재하는것으로알려져있고, 회전근개파열의가장자리에서발견되는섬유모세포의 95% 에서 SMA 을함유한콜라겐과연관이있는것으로알려져있다. 이러한회전근개섬유모세포의수축경향은회전근개파열가장자리를내측으로전위시키는역할을해건의자연치유를방해하는것으로보고되고있다 17). 2. 회전근개의퇴화 (Degeneration of rotator cuff) 회전근개파열의병인을설명하는가설로는외인설과내인설이대표적이다. 외인설은회전근개외부의외력특히, 압박력에의하여파열이발생한다는가설로견봉하충돌이나내적충돌등이회전근개퇴행성변화의원인이라고주장한다. 반면, 내인설의경우는회전근개의허혈 (hypovascularity) 및노화와관련된건의퇴화가원인이라는학설이지만, 두이론중절대적인학설은아직없으며, 현재양측원인이모두기여한다는다인성학설로회전근개의퇴행성변화를설명하는것이대세이다 22). 라는가설이여러동물실험에기초하여대두되었다. 동물의과사용모델을이용한실험에서과사용에노출된회전근개는콜라겐구조의비조직화 (disorganization) 가조기에발생하며, 세포외기질 (extracellular matrix) 의생성또한증가한다고한다 23). 과사용과염증및혈관형성인자와의관련성에관한연구에서혈관형성인자로알려진 vascular endothelial growth factor (VEGF) 와 von Willebrand factor (VWF) 는과사용의초기에증가하였다가약간감소한후지속적으로유지되는반면염증성인자로알려진 fivelipoxygenase activating protein (FLAP) 과 cyclooxygenase-2 (COX-2) 는과사용후 8주째상승한후감소하였다고하며, COX-2의경우는과사용중대부분그발현이낮은상태였다고보고하고있다 16). 과사용동물모델을이용한실험에서과사용단독인자에비하여극상근건의내적손상이나외적손상에과사용이복합된경우가회전근개의조직학적퇴행 4) 소견의정도가심하였으며, 범위도넓었고조직의탄성개수도낮았다고하여과사용과더불어내적혹은외인적회전근개손상이동반된경우회전근개의퇴행성변화가가속화됨을보고하였다 4). 가. 외부압박회전근개가압박력을받으면단백다당의조성에변화가발생하는것으로알려져있으나이것이압박력에대한생리적변화인지아니면병적과정을반영하는것인지에대한결론은아직내리지못한상태이며정상적회전근개의경우도점액낭측의 aggrecan, biglycan, mrna 의발현의정도가관절낭측에비하여높으나, decorin의발현은양측이동일한것으로보고되고있고극상근건, 극하근건의경우견갑하근건에비하여 aggrecan의발현의정도가높아단백다당의조성의변화는압박력에의한병적과정이라기보다는역학적환경에의한생물학적반응이라고판단한다 2). 나. 허혈회전근개의부착부인대조면으로부터 1 cm에 critical zone이라는 watershed area가존재하며, 이부위의국소적허혈 (hypovascularity) 이회전근개파열의원인이라고주장되기도하였으나 14,18,21), 팔의위치의변화등이회전근개의혈액공급에영향을미치며, 조직학적으로이부위에저관류상태 (hypoperfusion) 의증거가없어, hypovascularity에의한회전근개파열이론은아직조직학적으로명확한증거가없다 3). 다. 과사용회전근개퇴행성변화에과사용이주요원인일것이 라. 세포자멸및산화스트레스최근연구에의하면회전근개의퇴행성변화및파열에세포자멸및산화스트레스가관여하는것으로알려져있으며, 세포자멸의과정에서 cytochrome c 와 caspase-3가관여하는것으로알려져있다 24,27,28). 이러한연구를바탕으로 Yuan 등 29) 은과사용에의한 stress 는 caspase-3 나 stress-activated protein kinase (JNK) 등의 Protein kinase들을활성화하여회전근개건모세포의세포자멸을유도하고, 이로인한회전근개의퇴행성변화로종국적으로회전근개파열이발생한다고주장하였다. 견봉하충돌증후군을대상으로시행한연구에서도건세포의세포자멸의빈도가대조군에비하여증가된것으로보아건의퇴행성변화및세포자멸과는높은연관이있는것을알수있으나, 세포자멸이건의퇴행성변화의결과인지아니면원인인지에대하여는명확한결론이없다 26). 백서과사용동물모델실험에서세포자멸에길항하는물질로알려진 Heat shock protein인 HSP27과 HSP 70이발현되어세포자멸의세포신호체계에 Heat shock protein이관여할것으로추정보고하고있다 12). 또한단백면역화학기법및 micro-array 분석법으로과사용백서동물모델및파열된인체의극상근건에서 pro-inflammatory cytokine들인 macrophage inhibitory factor (MIF), tumor necrosis factor alpha (TNF-α), Interleukin (IL) 즉 IL-18, IL-15, IL-6, caspase- 177

4 대한견 주관절학회지제 13 권제 1 호 3 와 caspase-8이 upregulation 됨을보고하면서이들물질이회전근개의퇴행성변화와관련이있으며이들물질을조절함으로써건증을예방할수있을것이라고주장하였다 11). 백서과사용동물모델을이용한극상근건의 Microarray analysis에서과사용후신경전달물질로알려진 glutamate-signaling protein의발현이증가됨이확인되었고, 이물질을건세포배양액에넣었을경우건세포의세포자멸의빈도가증가하는것으로보고되어과사용에의한신경물질유도가회전근개건세포의세포자멸을유발하여회전근개의퇴행성변화에영향을미친다고한다 13). Oxidative radical과관련한연구로 nitric oxide는 nitric oxide synthases (NOS) 에의해생성되는 free radical로서건의퇴행성변화와치유에중요한조절인자로알려져있고, 과사용동물모델을이용한동물실험에서 inducible NOS, endothelial-nos 와 neuronal-nos 세종류모두증가된발현양상을보여회전근개과사용에의해이들 NOS 가 upregulation 되며, 건에대한증가된기계적자극에 nitric oxide가관여할것이라고보고하고있다 24). 최근에회전근개의퇴행성변화가세포자멸과유관함에기초하여항산화물질인안토사이아닌 (anthocyanins) 이회전근개의세포자멸에대한억제능력이있음을입증하였고안토사아닌은 mitogen activated protein kinase 중 ERK1/2 및 JNK를억제를통한세포내활성산소의생성을억제함으로써세포자멸억제효과를나타낸다고하여회전근개퇴행성변화에대한새로운접근가능성을시사하였다 15). 결 정상회전근개의생물학적특성및퇴행성변화를생물학적관점에서이해하는것은생체역학적접근법과더불어회전근개질환은이해하는중요한방편이며, 분자생물학적관점에서퇴행성변화의원인을찾고, 예방하고자하는것도의미있는시도라고생각한다. 론 REFERENCE 1) Bi Y, Ehirchiou D, Kilts TM, et al.: Identification of tendon stem/progenitor cells and the role of the extracellular matrix in their niche. Nat Med, 13: , ) Blevins FT, Djurasovic M, Flatow EL, Vogel KG: Biology of the rotator cuff tendon. Orthop Clin North Am, 28: 1-16, ) Brooks CH, Revell WJ, Heatley FW: A quantitative histological study of the vascularity of the rotator cuff tendon. J Bone Joint Surg Br, 74: , ) Carpenter JE, Flanagan CL, Thomopoulos S, Yian EH, Soslowsky LJ: The effects of overuse combined with intrinsic or extrinsic alterations in an animal model of rotator cuff tendinosis. Am J Sports Med, 26: , ) Chard MD, Cawston TE, Riley GP, Gresham GA, Hazleman BL: Rotator cuff degeneration and lateral epicondylitis: a comparative histological study. Ann Rheum Dis, 53: 30-34, ) Clark JM, Harryman DT, 2nd: Tendons, ligaments, and capsule of the rotator cuff. Gross and microscopic anatomy. J Bone Joint Surg Am, 74: , ) Fallon J, Blevins FT, Vogel K, Trotter J: Functional morphology of the supraspinatus tendon. J Orthop Res, 20: , ) Kumagai J, Sarkar K, Uhthoff HK: The collagen types in the attachment zone of rotator cuff tendons in the elderly: an immunohistochemical study. J Rheumatol, 21: , ) McNeilly CM, Banes AJ, Benjamin M, Ralphs JR: Tendon cells in vivo form a three dimensional network of cell processes linked by gap junctions. J Anat, 189 ( Pt 3): , ) Milgrom C, Schaffler M, Gilbert S, van Holsbeeck M: Rotator-cuff changes in asymptomatic adults. The effect of age, hand dominance and gender. J Bone Joint Surg Br, 77: , ) Millar NL, Wei AQ, Molloy TJ, Bonar F, Murrell GA: Cytokines and apoptosis in supraspinatus tendinopathy. J Bone Joint Surg Br, 91: , ) Millar NL, Wei AQ, Molloy TJ, Bonar F, Murrell GA: Heat shock protein and apoptosis in supraspinatus tendinopathy. Clin Orthop Relat Res, 466: , ) Molloy TJ, Kemp MW, Wang Y, Murrell GA: Microarray analysis of the tendinopathic rat supraspinatus tendon: glutamate signaling and its potential role in tendon degeneration. J Appl Physiol, 101: , ) Moseley HF, Goldie I: The Arterial Pattern of the Rotator Cuff of the Shoulder. J Bone Joint Surg Br, 45: , ) Park HB, Hah YS, Yang JW, Nam JB, Cho SH, Jeong ST: Antiapoptotic effects of anthocyanins on rotator cuff tenofibroblasts. J Orthop Res, Epub ahead of print, ) Perry SM, McIlhenny SE, Hoffman MC, Soslowsky LJ: Inflammatory and angiogenic mrna levels are altered in a supraspinatus tendon overuse animal model. J Shoulder Elbow Surg, 14: 79S-83S, ) Premdas J, Tang JB, Warner JP, Murray MM, Spector M: The presence of smooth muscle actin in fibroblasts in the torn human rotator cuff. J Orthop Res, 19: , ) Rathbun JB, Macnab I: The microvascular pattern of 178

5 박형빈 : 회전근개의생물학적특성 the rotator cuff. J Bone Joint Surg Br, 52: , ) Riley GP, Harrall RL, Constant CR, Chard MD, Cawston TE, Hazleman BL: Glycosaminoglycans of human rotator cuff tendons: changes with age and in chronic rotator cuff tendinitis. Ann Rheum Dis, 53: , ) Riley GP, Harrall RL, Constant CR, Chard MD, Cawston TE, Hazleman BL: Tendon degeneration and chronic shoulder pain: changes in the collagen composition of the human rotator cuff tendons in rotator cuff tendinitis. Ann Rheum Dis, 53: , ) Rothman RH, Parke WW: The vascular anatomy of the rotator cuff. Clin Orthop Relat Res, 41: , ) Soslowsky LJ, Thomopoulos S, Esmail A, et al.: Rotator cuff tendinosis in an animal model: role of extrinsic and overuse factors. Ann Biomed Eng, 30: , ) Soslowsky LJ, Thomopoulos S, Tun S, et al.: Neer Award Overuse activity injures the supraspinatus tendon in an animal model: a histologic and biomechanical study. J Shoulder Elbow Surg, 9: 79-84, ) Szomor ZL, Appleyard RC, Murrell GA: Overexpression of nitric oxide synthases in tendon overuse. J Orthop Res, 24: 80-86, ) Tomonaga A, Hamada K, Gotoh M, Yamakawa H, Kobayashi K, Fukuda H: Expression of procollagen alpha 1 type III mrna in rotator cuff tears. Tokai J Exp Clin Med, 25: , ) Tuoheti Y, Itoi E, Pradhan RL, et al.: Apoptosis in the supraspinatus tendon with stage II subacromial impingement. J Shoulder Elbow Surg, 14: , ) Yuan J, Murrell GA, Trickett A, Wang MX: Involvement of cytochrome c release and caspase-3 activation in the oxidative stress-induced apoptosis in human tendon fibroblasts. Biochim Biophys Acta, 1641: 35-41, ) Yuan J, Murrell GA, Wei AQ and Wang MX: Apoptosis in rotator cuff tendonopathy. J Orthop Res, 20: , ) Yuan J, Wang MX and Murrell GA: Cell death and tendinopathy. Clin Sports Med, 22: , 초록 목적 : 회전근개의질환은견관절질환중가장흔하며, 퇴행성변화와관련한회전근개파열은임상에서가장흔히경험하는질환이다. 대상및방법 : 회전근개의정상적인생물학적특성을이해하는것은회전근개의퇴행성변화를이해하고, 병태생리를이해하는것에도움이되며나아가서새로운치료방법이나예방법을발전시키는기초지식으로중요하다하겠다. 결과및결론 : 이에저자들은회전근개의생물학적정상소견과, 회전근개파열의병리를설명하는이론에대한문헌고찰과최근활발히연구되고있는회전근개건섬유모세포의세포자멸기전등에관한문헌고찰내용을보고하고자한다. 색인단어 : 생물학적특성, 회전근개 179

795_804의학강좌-이상훈

795_804의학강좌-이상훈 Continuing Education Column Shoulder Operation Sang -Hoon Lhee, MD Duk-Hwan Kho, MD Jin-Young Park, MD Department of Orthopaedic Surgery/Shoulder, Elbow and Sports Service, Konkuk University College of