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유빈 창
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1 대한폐경학회지제 15 권제 2 호 2009 Vol. 15, No. 2, August 이반드로네이트주사제의 6개월및 12개월지속성 -예비연구부분- 중앙대학교의과대학산부인과학교실, 연세대학교의과대학산부인과학교실 1 이은실ㆍ서석교 1 ㆍ이병석 1 ㆍ박형무 =Abstract= 6 Months and 12 Months Persistence with Intravenous Injection of Ibandronate - Preliminary Study - Eun Sil Lee, M.D., Seok Kyo Seo, M.D. 1, Byung Seok Lee, M.D. 1, Hyoung Moo Park, M.D. Department of Obstetrics and Gynecology, Chung-Ang University College of Medicine, 1 Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Objectives: This study was to evaluate persistence of quarterly intravenous injection of ibandronate and factors relative to persistence. Methods: In this retrospective study, 136 postmenopausal women with osteopenia or osteoporosis who received injections of ibandronate between August 2007 and October 2008 were evaluated for persistence to intravenous ibandronate, reasons for their choice of ibandronate, reasons for stopping medication, acute inflammatory reaction, and other medications after stopping ibandronate by chart review, questionnaire, and telephone interview. Results: Persistence at 6 months and 12 months was 88.1% and 82.8%, respectively. Patients chose ibandronate for reasons of convenience of a quarterly injection, GI trouble, and the inconvenience of oral bisphosphonates, and other medications. Reasons for stopping ibandronate included adverse effects, inconvenience of a direct visit to the hospital at quarterly intervals, cost, and so on. Acute inflammatory reactions were more noticeable in the non-persistent group than in the persistent group, and a previous history of oral bisphosphonate did not affect occurrence of acute inflammatory reactions. Conclusion: Intravenous ibandronate is a good alternative to oral osteoporosis medications due to the convenience for quarterly injection and no GI trouble, and may increase persistence of osteoporosis medication. Key Words: Persistence, Osteoporosis, Intravenous ibandronate 접수일 : 2009 년 7 월 8 일, 심사일 : 2009 년 7 월 19 일, 게재확정일 : 2009 년 7 월 19 일주관책임자 : 박형무, 우 ) 서울시용산구한강로 3 가 , 중앙대학교의과대학용산병원산부인과학교실 Tel: (02) , Fax: (02) , elleob@cau.ac.kr -110-

2 이은실외 골다공증은골강도의약화로골절의위험이증가하게되는만성, 무증상의골격계질환으로여성이 80세가될때까지약 70% 의위험을보일것으로추정된다. 1 장기간의치료가요구되는다른만성질환에서처럼골다공증의치료역시환자들의약제에대한 adherence가치료결과및비용에영향을주게된다. 약물에대한유착성 (adherence) 는순응도 (compliance) 와지속성 (persistence) 을합한의미로이용되어순응도는치료약제를지시된간격으로올바른복용방법에따라제시간에복용하였는지를의미하며지속성은약제를복용한기간을의미한다. 2 골다공증의일차적인치료약제로이용되는비스포스포네이트의경우약 50 70% 의순응도, 일정도의지속성이보고되고있으며매일복용하는약보다 1주에 1회복용하는약의순응도와지속성이더높아복용간격을늘림으로써골다공증치료약에대한유착성을증가시킬수있다고알려졌다. 3 이렇게골다공증을비롯한만성질환의치료에순응도와지속성이중요한이유는이들의결과에따라치료성적이다르기때문이며순응도가저조한경우 (medication possession ratio<0.8) 골절률이 17% 증가하고입원할위험은 37% 증가하는반면, 약물을지속적으로치료받는경우치료를중단한환자에비하여 29% 의비척추골절감소및 44% 의고관절골절감소효과가보고되었다. 4 환자들의순응도가저조한이유는골다공증질환자체가대부분무증상이므로환자들이치료의중요성을깨닫지못하고, 위장장애와같은치료약의부작용, 치료후치료효과에대해환자들이체감하지못하는점, 약물의비용문제및약물복용의번거로움등때문이며, 5,6 이들중에서특히약물투여간격과약물의부작용이가장큰영향을주는것으로밝혀졌고비스포스포네이트를주 1회복용하는환자들이매일복용하는환자들에비해약물을중지할가능성이 25% 적다는사실이이를뒷받침한다. 7,8 이와같이약물투여간격을증가시킬필요성과, 비스포스포네이트경구약제의위장관계부작용으로비경구제제의필요성이대두되는한편, 비스포스포네이트가골에작용하는시간이긴성질을이 용하여 3개월에한번정맥투여하는비스포스포네이트인이반드로네이트제제가개발되어현재임상에서이용되고있다. 정맥주사제는경구투여와달리정해진복용법이따로없기때문에순응도에대한문제가없다. 이에본연구에서는이반드로네이트정맥주사제를투여받는환자들을대상으로환자들의지속성을관찰하고지속성에영향을주는요소들에관하여알아보고자한다. 연구대상및방법본연구는 2007년 8월부터 2008년 10월까지중앙대학교용산병원산부인과골다공증클리닉과연세대학교강남세브란스병원골다공증클리닉을방문하여이반드로네이트주사제를투여받은 136명의골감소증혹은골다공증이있는폐경여성을대상으로의무기록과전화인터뷰및설문조사를통하여후향적으로시행하였다. 투여받은기간에따라 6개월지속성과 12개월지속성을관찰하였고 6개월지속성은 2008년 7월 31일이전에첫번째주사를투여받고최소 2회이상투여받은경우로정의하였고 12개월지속성은 2008년 1월 31일이전에첫번째주사를투여받고 3개월간격으로 4번이상투여받은경우로정의하였으며허용가능한투여간격은최대 4개월까지로하여 4개월이상경과하여도다음주사제를투여받지않은경우비지속군으로정의하였다. 대상환자들은이반드로네이트주사제의투여동기, 과거복용약, 약제투여의부작용, 투여를중지한경우그이유, 약물투여중단이후다른치료여부등에관하여설문조사또는전화인터뷰를통하여응답하였다. 한편의무기록을통하여이반드로네이트주사제투여전의골밀도, 보험인정여부, 과거복용약, 이반드로네이트중지이후치료여부에관하여확인하였다. 약제에대한부작용은열감, 근육통, 관절통이있었던경우급성염증성반응이라정의하였다. 약물투여지속군과투여비지속군간의비교는 t-test와 chi-square test를이용하였고 P값이 0.05 미만인경우유의한것으로간주하였다

3 Persistence with Intravenous Injection of Ibandronate 결과총 136명의환자들중 109명 (80.1%) 이투여를지속하였고 27명 (19.9%) 이투여를중단하였다. 투여지속군과비지속군의평균연령은 62.1±8.4세, 61.8±8.0세로두군간의유의한차이가없었고척추골의 T-값도투여지속군에서 2.19±0.66, 비지속군에서 2.17±0.65로두군간의차이가없었다 (Table 1). 이반드로네이트주사제투여전에복용한골다공증관련약으로는 58명 (42.6%) 이경구비스포스포네이트를복용하였고, 24명 (17.7%) 이다른종류의비스포스포네이트주사제를투여받았다. 41명 (30.1%) 이호르몬을복용하였고, 2명 (1.5%) 이랄록시펜을, 3명 (2.2%) 이티볼론 (tibolone) 을복용하였으며 38명 (27.9%) 이아무약도복용하지않았다. 대상군중 103명 (75.7%) 은 3개월에한번맞아도되는편리성을이유로이반드로네이트주사제를투여받았고, 27명 (19.9%) 은위장장애로, 7명 (5.1%) 은경구복용약의번거로움으로 6명 (4.4%) 은복용약이너무많은점을이유로이반드로네이트주사제를선택하였다. 본연구대상들의 6개월지속성은 88.1% 였고, 12 개월지속성은 82.8% 였다. 약물투여를중지한 27명의경우 16명 (59%) 이 1회주사후중지하였고, 6명 (22%) 이 2회투여후중지하였으며 2명 (7%) 과 3명 (11%) 이각각 3회, 4회투여후중단하였다. 투여중단이유는 29.6% 에서부작용을이유로중단하였고, 18.5% 의환자들은 3개월에한번씩병원을직접방문해야만하는번거로움을이유로약물투여를중지하였다. 또한 14.8% 의환자들은비용문제로, 37% 의환자들이기타의이유로중지하였다. 보험급여여부는투여지속군은 51.4%, 비지속군은 55.6% 로두군간에차이가없어보험급여여부가약물투여지속성에영향을주지않았다. 이반드로네이트주사제투여중단이후 63% 의환자가추적관찰되지않았고 21% 의환자들은경구비스포스포네이트제를복용하였으며 4% 는 1년에한번투여하는비스포스포네이트주사제로전환하였고 12% 는호르몬을복용하였다. 미열, 근육통, 관절통을포함하는급성염증성반응은설문을작성한 131명중 19명 (14.5%) 에서관찰되었으며투여지속군의경우 10.6%, 비지속군의경우 29.6% 에서경험하여비지속군에서유의하게높은결과를보였다 (P<0.05). 과거비스포스포네이트주사제를투여받은경우이반드로네이트주사제에대한급성염증성반응을보이지않은반면, 경구비스포스포네이트를복용한 53명중 9명 (17%) 에서급성염증성반응을보였고, 과거에비스포스포네이트를경구복용하지않았던 54명중 10명 (18.5%) 에서급성염증성반응을보여주사제를제외한과거경구비스포스포네이트투여가급성염증성반응의발현에영향을주지는않았다 (P=0.83) (Fig. 1). 또한과거호르몬복용역시비복 Table 1. Clinical characteristics of patients IV ibandronate therapy (n=136) Persistent group Nonpersistent group Number (%) 109 (80.1) 27 (19.9) NS Age (mean±sd) 62.1± ±8.0 NS Lumbar T-score 2.19± ±0.65 NS NS: not significant Fig. 1. Occurrence of acute inflammatory reaction according to previous exposure to bisphosphonate.

4 이은실외 Fig. 2. Occurrence of acute inflammatory reaction according to previous exposure to hormone. 용군과비교하여급성염증성반응의발현에영향을주지않았다 (P=0.26) (Fig. 2). 고 찰 골다공증치료제는질환자체의무증상, 경구약제의부작용, 치료효과에대한체감부족, 비용및번거로움등을이유로저조한유착성을보여왔으며이러한문제들을해결하기위해투여간격을늘리고투여회수를감소시켜경구비스포스포네이트에대한유착성을증가시키고자하는노력이시도되었다. 이후주 1회경구복용요법이매일복용하는요법에비해유착성이증가하고, 골밀도및골절위험도에있어서도주 1회요법이유리한것으로밝혀졌다. 9,10 그러나주 1회복용약제역시 1년간의지속성은 40 50% 수준이다. 골다공증치료는약제의순응도및지속성에따라치료효과에영향을주는바, 순응도가좋은경우순응도가좋지않은경우에비해척추골절과비척추골절, 고관절골절의유의한감소효과를보이며지속성역시위와같은골절에의미있는영향을주게된다. 4,11 골다공증의일차적인치료제로이용되는비스포스포네이트는장에서의섭취율이매우낮고음식물과동시에섭취할경우흡수율이더욱감소되어치료의효율이저하되고위장관계의부작용이있어이러한문제들을극복하는한편투여빈도를감소시킬수있는비스포스포네이트주사제가개발되어최근에이용되고있다. 12 현재시판되고있는주사 제로는파미드로네이트와이반드로네이트가 3개월에한번투여하며졸레드로네이트 (zoledronate) 가 1년에한번투여를원칙으로하고있다. 본연구에서이용된이반드로네이트주사제는 DIVA 연구에서 3개월에한번투여하였을때이반드로네이트경구약을매일복용한경우에비해서요추와고관절에서의골밀도가유의하게증가하는결과를보였고골표지자를 2년동안지속적으로감소시키는결과가보고되었다. 13,14 주사제의경우경구약처럼복용방법을지켜야할필요가없이정해진날짜에병원을방문하여주사하므로지속성만유지된다면순응도는문제되지않는다. 본연구에서는이반드로네이트를투여하기전에골다공증치료제를필요로하는환자들에게경구약과주사제에관하여설명한후환자들로하여금선택하게한이후이반드로네이트주사제를선택한환자들을대상으로연구하였다. 이반드로네이트주사제의 6개월지속성은 88.1%, 12개월지속성은 82.8% 로본연구에서는경구제제의지속성을대조군으로설정하지는않았지만기존에보고된비스포스포네이트경구제제의 1년지속성에비하여높은결과를보였다. 이반드로네이트주사제를투여받은이유는환자들이 1주에한번씩약을복용하는것에대해불편함을느끼고잊어버리는경우가많아 3개월에한번만투여해도되는편리성때문이라고답한경우가 75.7% 로가장많았다. 이는비스포스포네이트의지속성을증가시킬수있는가장중요한요소가투여간격을늘리는것이라보고한내용과상통한다. 8 그러나비지속군에서투여중단이유를조사한결과비지속군의 18.5% 에서 3개월에한번직접방문해야하는번거로움을이유로중단하였다. 이는경구복용제의경우환자본인이직접방문하지않아도약을탈수있었던데비해주사제의경우병원을직접방문하여야하므로거주지가먼환자들의경우에서중단이유가되었다. 본연구에서보험급여여부는치료의지속성에영향을주지않았다. 일부환자에서비용문제로투여를중단하였지만, 일반적으로주사제투여를선택하기전에약제의가격을다른경구약과비교하여설명한후투여하기때문인것으로생각된다. 미열, 관절통, 근육통등의급성염증성반응은 -113-

5 Persistence with Intravenous Injection of Ibandronate 전체대상군중 19명 (14.5%) 에서관찰되었고과거비스포스포네이트경구약제의복용은급성염증성반응의발현에영향을주지않았지만과거다른종류의비스포스포네이트주사제를투여받은환자들의경우부작용의발현이나타나지않았다. 이는주사제의종류가다르더라도발현되는부작용의성격이유사하므로다른주사제를투여받고부작용을경험한사람들이이반드로네이트주사제를선택하지않았을가능성과, 전에부작용을경험했더라도반복투여하면서부작용이없어진상태에서투여받았기때문에처음주사제투여당시경험했던부작용이발현되지않았을가능성을고려할수있다. 급성염증성반응의경우일반적으로투여후 1주일이내에발현되어 1주이내에소실되고반복투여시발현되지않는것으로알려져있다. 12 본연구대상자들의경우투여후 3일내에대부분증상이발현되었고증상발현후 5일이내에소실되었다. 대상자들은급성염증성반응발현시비스테로이드성소염제복용을권유받았고증상을경험한대부분의환자들이복용하였다. 본연구에서부작용을경험한 19명중 8명 (42%) 이주사제의부작용을이유로투여를중지하였으며이는전체대상군의 6.1% 에해당되어다른연구에서발표된비율과유사하고경구약제복용시부작용으로중단하는비율과도유사하다. 13,14 본연구의한계는경구약제에대한지속성과유효성및부작용등에대한대조연구가없어치료의지속성에있어주사제의우월성을직접적으로입증하지못하고다른보고에서발표된자료를참고하여비교하였다. 따라서추후경구약제의순응도와지속성에대한대조연구가필요할것으로생각된다. 또한대상군의수가적어투여지속군과비지속군간의결과비교에한계가있을것으로생각되므로추후더많은대상자를통한전향적연구가필요하다. 결론적으로이반드로네이트주사제는 3개월에한번맞아도되는편리성과위장장애의부작용이없는장점으로경구비스포스포네이트제제를대치하여이용되고있으며이러한장점으로치료에대한지속성을증가시킬수있을것이다. 이반드로네이트주사제투여에따른급성염증성반응은 14.5% 에서경험하였으며부작용을경험한환자들의 42% 가약물투여를중지하여급성염증성반응의발현이약물투여중지의중요한원인이되었다. 한편과거비스포스포네이트경구약제의복용이주사제의부작용발현에영향을주지않았다. 참고문헌 1. Melton LJ III. How many women have osteoporosis now? J Bone Miner Res 1995; 10: Badamgarav E, Fitzpatric LA. A new look at osteoporosis outcome: the influence of treatment, compliance, persistence, and adherence. Mayo Clin Proc 2006; 81: Cramer JA, Gold DT, Silverman SL, Lewiecki EM. A systemic review of persistence and compliance with bisphosphonates for osteoporosis. Osteoporosis Int 2007; 18: Huybrechts KF, Ishak KJ, Caro JJ. Assessment of compliance with osteoporosis treatment and its consequences in a managed care population. Bone 2006; 38: Rossini M, Bianchi G, Di Munno O, Giannini S, Minisola S, Sinigaglia L, et al. Determinants of adherence to osteoporosis treatment in clinical practice. Osteoporosis Int 2006: 17: Tosteson AN, Grove MR, Hammond CS, Moncur MM, Ray GT, Hebert GM, et al. Early discontinuation of treatment for osteoporosis medication. Am J Med 2003; 115: The Adherence Gap. Why osteoporosis patients don't continue with treatment. A European report highlighting the gap between the beliefs of people with osteoporosis and the perceptions of their physicians. International Osteoporosis Foundation Cramer JA. Lynch NO, Gaudin AF, Walker M, Cowell W. The effect of dosing frequency on compliance and persistence with bisphosphonate therapy in postmenopausal women: a comparison of -114-

6 이은실외 studies in the United States, the United Kingdom, and France. Clin Ther 2006; 28: Recker RR, Gallagher R, MacCosbe PE. Effect of dosing frequency on bisphosphonate medication adherence in a large longitudinal cohort of women. Mayo Clin Proc 2005; 80: Cotte FE, Mercier F, De Pouvourville G. Relationship between compliance and persistence with osteoporosis medication and fracture risk in primary health care in France: a retrospective case-control analysis. Clin Ther 2008; 30: Siris ES, Harris ST, Rosen CJ, Barr CE, Arvesen JN, Abbott TA, et al. Adherence to bisphosphonate therapy and fracture rates in osteoporotic women: relationship to vertebral and nonvertebral fracture from 2 US claims database. Mayo Clin Proc 2006; 81: Thie baud D, Burckhardt P, Kriegbaum H, Huss H, Mulder H, Juttmann JR, et al. Three monthly intravenous injections of ibandronate in the treatment of postmenopausal osteoporosis. Am J Med 1997; 103: Delmas PD, Adami S, Strugala C, Stakkestad JA, Reginster JY, Felsenberg D, et al. Intravenous ibandronate injection in postmenopausal women with osteoporosis. Arthritis Rheum 2006; 54: Eisman JA, Civitelli R, Adami S, Czerwinski E, Recknor C, Prince R, et al. Efficacy and tolerability of intravenous ibandronate injection in postmenopausal osteoporosis: 2-year results from the DIVA study. J Rheum 2008; 35: = 국문초록 = 연구목적 : 이반드로네이트정맥주사제를투여받는환자들을대상으로환자들의지속성을관찰하고지속성에영향을주는요소들에관하여알아보고자한다연구재료및방법 : 2007년 8월부터 2008년 10월까지중앙대학교용산병원산부인과골다공증클리닉과연세대학교강남세브란스병원골다공증클리닉을방문하여 ibandronate 주사제를투여받은 136명의골감소증혹은골다공증이있는폐경여성을대상으로 6개월및 12개월지속성을관찰하였고 chart review, 설문조사및인터뷰를통해 ibandronate투여동기, 과거복용약, 약제투여의부작용, 투여를중지한이유, 약물투여중단이후다른치료여부를조사하였다. 결과 : 이반드로네이트주사제에대한 6개월 persistence는 88.1% 였고, 12개월 persistence는 82.8% 였다. 대상군은 3개월에한번맞아도되는편리성, 위장장애, 경구복용약의번거로움, 복용약이너무많은점을이유로이반드로네이트주사제를선택하였다. 투여중단이유는부작용이가장많았고, 3개월에한번씩병원을직접방문해야만하는번거로움과비용문제로투여를중단하였다. 급성염증성반응은비지속군에서유의하게많았고경구비스포스포네이트의복용력이급성염증성반응의발현에영향을주지않았다. 결론 : 이반드로네이트주사제는 3개월에한번맞아도되는편리성과위장장애의부작용이없는장점으로경구비스포스포네이트제제를대치하여이용되며골다공증치료제에대한지속성을증가시킬수있을것이다. 중심단어 : 지속성, 골다공증, 이반드로네이트주사제 -115-

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1.. Volume 12, Number 1, 6~16, Factors influencing consultation time and waiting time of ambulatory patients in a tertiary teaching hospital Jee-In Hwang College of Nursing Science, Kyung Hee University :