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주영 김
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1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 2 호 2007 증례 새로운돌연변이를가진가족성중추성요붕증 한림대학교의과대학내과학교실, 경희대학교의과대학내과학교실 1 김미정 이병완 정인경 1 강준구 이성진 홍은경 김현규 김두만 유재명 임성희 최문기 유형준 A Novel Mutation of the Vasopressin-Neurophysin II Gene in a Familial Neurohypophyseal Diabetes Insipidus Mi Jung Kim, Byung Wan Lee, In Kyung Jeong 1, Jun Goo Kang, Seong Jin Lee, Eun Gyung Hong, Hyeon Kyu Kim, Doo Man Kim, Jae Myung Yoo, Sung Hee Ihm, Moon Gi Choi, Hyung Joon Yoo Department of Internal Medicine, Hallym University School of Medicine; and Department of Internal Medicine 1, KyungHee University College of Medicine ABSTRACT Autosomal dominant familial neurohypophyseal diabetes insipidus (adfndi) is a rare form of central diabetes insipidus (DI), and this malady is clinically characterized by polydipsia and polyuria, and it is caused by mutation in the vasopressin-neurophysin II. We identified a Korean family that suffered with adfndi and we found a novel mutation in the NP II molecule. The index subject s DI symptoms dated to childhood, and his familial history was consistent with autosomal transmission. The diagnosis of central DI was done by performing a water deprivation test and a vasopressin challenge test. For molecular analysis, the genomic DNA was extracted and the AVP-NP II gene was amplified by polymerase chain reaction from four clinically-affected members and seven clinically-nonaffected members. Genetic analysis of AVP-NP II revealed new a heterozygous missense mutation in exon 2 of the AVP-NP II gene (+1692C > A) and this amino acid substitution (Cys105Stop) was predicted to have occurred in four clinically-affected subjects. In summary, in the present study we have described a novel mutation of the AVP-NPII gene in a Korean family suffering with adfndi. (J Kor Endocrine Soc 22:118~124, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Central diabetes insipidus, Korean Family, Vasopressin-neurophysin II 서론 1) 중추성요붕증 (central diabetes insipidus, CDI) 은시상하부-신경뇌하수체계의이상으로뇌하수체후엽에서적절한양의항이뇨호르몬 (antidiuretic hormone) 혹은바소프레신 (arginine vasopressin, AVP) 분비가결핍되는증후군으로두부외상, 뇌하수체및시상하부부위의수술, 염증, 침윤성병변, 자가면역질환등이중요한원인이나, 드문원인으로접수일자 : 2006년 10월 27일통과일자 : 2006년 11월 13일책임저자 : 유형준, 한림대학교의과대학내과학교실 특발성중추성요붕증 (idiopathic CDI), 가족성중추성요붕증 (familial neurohypophyseal diabetes insipidus, FNDI) 이있다. 이중특발성중추성요붕증은다른이차성원인질환을완전히배제한후에진단을할수있으며, 가족성중추성요붕증은보통염색체우성또는열성, 성염색체열성으로유전되며, 항이뇨호르몬을함유하는신경섬유의수적감소와관련이있다 [1,2] 대부분의보통염색체우성유전가족성중추성요붕증 (autosomal dominant familial neurohypophyseal diabetes insipidus, adfndi) 은신생아혹은유아기때는증상이발현되지않는임상양상을보이고있다. 사망후부검을통한조직에서시상하부내시각로위핵 (supraoptic nuclei) 과뇌실곁핵 (paraventricular nuclei) 에서뇌하수체후엽으로뻗

2 - 김미정외 11인 : 새로운돌연변이를가진가족성중추성요붕증 - 치는큰세포그물뉴론 (magnocellular neuron) 의선택적퇴행을관찰할수있다 [3~7]. 현재까지 57개의돌연변이가보통염색체우성유전가족성중추성요붕증환자에서발견되었으며 [8~10], 대부분의알려진유전자변이는 arginine vasopressin-neurophysin II (AVP-NP II) 을부호화 (encoding) 하는염색체 20p13에위치하고있다. 이에본저자등이유전자분석을통해아직국내에보고되지않은새로운돌연변이를가지고있는보통염색체유전가족성중추성요붕증을최초로경험한바이에대한문헌고찰과함께증례를보고하고자한다. 증례환자 : 남자 23세주소 : 다음, 다갈, 다뇨 현병력 : 평상시다음, 다갈, 다뇨증상이있어본원내분비-대사내과외래를통해입원하였다. 과거력 : 환자는 6세부터다뇨, 다음의증상이있었음가족력 : 지표환자 (number III-13, Fig. 1) 의이모 (number II-9) 는지표환자가진단받기 1년전다른병원에서탈수검사상중추성요붕증으로진단받았으며, 그후하루 2회비강내데스모프레신흡입치료받은후다음, 다뇨의증상이소실된상태이다. 그외지표환자의어머니 (number II-4), 사촌누나 (number III-16) 가다음, 다뇨의증상이있었음. 진찰소견 : 입원당시혈압 120/75 mmhg, 맥박 75 회 / 분, 호흡 15 회 / 분, 체온 36.5 이었다. 진찰소견에서특이사항없었음. 검사소견 : 내원당시혈청전해질검사에서 Na meq/l, K meq/l, Cl meq/l, 혈청삼투압 (plasma osmolality, 이하 Posm) 293 mosm/kg, 소변삼투 Fig. 1. The pedigree of the Korean family with adfndi. Grey symbols depict members who were clinically affected (polydipsia and polyuria) but not gene tested; blackened symbols depict mutant gene-positive members who were clinically affected; open symbols depict clinically nonaffected members. Table 1. Water deprivation test Time Body weight (kg) Posm (mosm/kg) Uosm (mosm/kg) Plasma ADH (pg/ml) 0800 (-1 hr) (0 hr) * (+8 hr) * Arginine vasopressin 5U injection

3 대한내분비학회지 : 제 22 권제 2 호 2007 압 (urine osmolality, 이하 Uosm) 은 138 mosm/kg였다. 입원하여시행한탈수검사 (Table 1) 결과, 탈수시작후 7시간까지는 Posm 298 mosm/kg, Uosm 283 mosm/kg로농축되지않은소변이지속되다가탈수검사를중단하려는 8시간째 Posm 298 mosm/kg, Uosm 402 mosm/kg로측정되며소변농축력이 45% 정도됨을확인하였다. 항이뇨호르몬 (ADH) 은탈수검사시작전 0.67 pg/ml에서종료시점에 0.47 pg/ml로측정되었다. 이어서외부에서항이뇨호르몬을투여하였고, 1시간뒤측정한 Posm은 305 mosm/kg, Uosm은 583 mosm/kg로증가하였으면서소변삼투압은 106% 증가를보여중추성요붕증으로진단하였다 (Table 2). 방사선소견 : 안장자기공명영상 (sellar MRI) 에서는뇌하수체후엽의고신호강도가소실됨을보였다 (Fig. 2). 유전자검사 : 본원에서중추성요붕증으로진단받은지표환자와가족내증상이있는사람 4명 (II-4, II-9, III-13, III-16) 과증상이없이건강한 7명 (II-5, II-6, II-11, III-12, III-14, III-15, III-17) 을포함하여총 11명을대상으로하였 다 (Fig. 1). 연령은 8세에서 72세로분포하였으며, 가족구성원들은중추성요붕증질환에대한유전자검사에대해문서화된동의서에서명하였다. 조부는경한요붕증증상은있었으나본연구에동의를하지않아검사는시행하지않았다. 중추성요붕증으로진단된 2명과탈수검사로진단되지않았으나다음, 다뇨증상이있는 2명, 그리고증상이없는정상가족원 7명을포함한 11명의전혈을채취하였다. 지표환자와가족의말초혈액을항응고제 EDTA와함께 -20 에보관하여 DNA 추출에사용하였다. 500 μl 전혈에 1 ml 세포용해액 (320 mm sucrose, 1% (v/v) Triton-X 100, 5 mm MgCl 2, 10 mm TrisCl 2, ph 7.6) 을첨가하여잘섞은후, 10,000 rpm에서 1분간원심분리하여상층액을제거하였다. 250 ml의인산완충액 (PBS) 으로세포를세척한후, 침전된세포를부유시키기위해 250 ml의 PBS를첨가하였다. DNA의분리는 DNA purification kit (Promega, Madison, WI) 를사용하여 genomic DNA를추출한후 AVP-NP II 유전자의전사되는부위를중심으로시동체 Fig. 2. Sellar MRI. Sellar MRI shows the loss of high signal intensity on posterior pituitary gland. Table 2. Results of the plasma & urine osmolality of symptomatic subjects (number 13 and 9) index patient (No. 13) aunt (No. 9) Basal condition Posm (mosm/kg) Uosm (mosm/kg) Plasma ADH (pg/ml) 0.67 End of water deprivation Posm (mosm/kg) Uosm (mosm/kg) Plasma ADH (pg/ml) 0.47 After I.V. vasopressin Posm (mosm/kg) Uosm (mosm/kg)

- 김미정외 11인 : 새로운돌연변이를가진가족성중추성요붕증 - (primer) (Table 3) 를이용하여중합효소연쇄반응으로증폭한다음염기분석을시행하였다. 1. 중합연쇄반응 (Polymerase Chain Reaction) 시동체의염기서열은 GenBank (Ref. Genome Seq.

4 - 김미정외 11인 : 새로운돌연변이를가진가족성중추성요붕증 - (primer) (Table 3) 를이용하여중합효소연쇄반응으로증폭한다음염기분석을시행하였다. 1. 중합연쇄반응 (Polymerase Chain Reaction) 시동체의염기서열은 GenBank (Ref. Genome Seq. for AVP: NT_011387) 를기반으로작성하였으며서열은 Table 3의기술과같다. NP-II유전자의엑손 1,2,3를포함하는 oligonucleotide primer를이용하여 DNA를증폭하였다. 중합효소연쇄반응은 100 ng template DNA, 1.5 mm MgCl 2, 0.2 mm dntps (datp, dgtp, dttp, dctp), 각각 0.4 μm 씩의 forward primer와 reverse primer, 1 unit의 Tag polymerase (Amersham, Tokyo, Japan) 의농도로구성된반응액에넣어서 thermal cycler (Eppendorf, Hamburg, Germany) 을이용하여 94 에서 1분간초기열변성, 58 에서 45초간아닐링 (annealing), 72 에서 90초간 20주기로중합연쇄반응을시행하였다. 2. Neurophysin II 유전자의염기분석결과촉진염기서열부위 (promoter region) 를포함한 3 kb의전체유전자를 ABI PRISM 3730 DNA analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA) 을이용하여염기분석하였다. 돌연변이를검색한결과 NP II의 2번엑손의 1692번째염기서열이 cytosine에서 adenine으로치환되어 105번째아미노산인 cysteine이정지 (stop) codon으로바뀌는 Cys105stop 변이가발견되었고 (Fig. 3), AVP-NP II 유전자의증폭과염기분석결과탈수검사및항이뇨호르몬자극검사를통해중추성요붕증으로진단받은지표환자 (number III-13) 및지표환자의이모 (number II-9), 그리고다음, 다뇨의증상이있으나확진검사를받지않은지표환자의어머니 (number II-4), 사촌누나 (number III-16) 그리고증상이없는누나 (number III-12) 에서유전자변이가밝혀졌다. 치료및경과 : 지표환자는진단과함께항이뇨호르몬제제인데스모프레신비강흡인제를 1일 2회비강흡입후다뇨, 다음, 구갈의증상이호전되었다. 증상호전과함께혈액검사에서 Posm 289 mosm/kg로정상소견을보였다. 상기임상적경과는이미먼저진단받은환자의이모의경우에서도관찰할수있었다. 본연구의대상이된가족중환자를포함하여 4명이증상과함께 Cys105stop 변이에의한보통염색체우성가족성요붕증이확진되었고, 이중에서지표환자와, 이모는비강 A Fig. 3. Automated sequencing of the AVP-NP II gene. A portion of exon 2 of AVP-NP II gene, in which the novel mutation was identified, is represented. The box shows a mutation from C to A at the position of 1692 in the affected persons. Table 3. Primers sequence of NP II gene Name Forward Reverse 1 AVP 1p TCCAGTCTGGGTGACAGAACG TCAGGGACTGCAAGGACCC 2 AVP 2p GGAGGTTGTACTGAGCCGAG GCCTGAGAAAGCCACTTTTG 3 AVP 3p CTTTAGACCTGCCACCTTGG TTACCCAGAAATGGCGTAGG 4 AVP 4p GGGATTCTCATCTCTGGTGC CTAAAGGCTACCACCACCCA 5 AVP 5p CTACTGGCCTTCTCCTCCG TCTCTGGCGCAATGGATAG 6 AVP 6p GAAGTTCTGCTGGGAACCTG TTTCTTGGATGACCTCTCGG 7 AVP 7p GAGGAAGGAGGAAGGGTCTG TCGGTCACGCAGCTCTCT 8 AVP 8p AGGAGAACTACCTGCCGTCG AGGTTTATTGTCCGTGCTGC 9 AVP 9p GAGAGCTGCGTGACCGAG TTACTTCTTTCCCTCTGCCG

5 대한내분비학회지 : 제 22 권제 2 호 2007 데스모프레신흡입제를하루한회당 1~2 puff (10 mcg/puff) 로 12시간간격으로투여하고증상호전되었다. 현재지표환자는본원외래에서추적관찰중이다. 고찰중추성요붕증은시상하부- 신경하수체신경로또는뇌하수체후엽에병변이있을때, 생리적자극에대한항이뇨호르몬의분비가부적절하여구갈, 다음, 다뇨등의증상이나타나는질환이다. 특발성중추성요붕증은다른이차성원인질환을완전히배제한후에진단을할수있으며 [1,2], 가족성중추성요붕증은보통염색체우성또는열성, 성염색체열성으로유전되는임상양상과유전자검사로진단하게된다. 시상하부내시각로위핵과뇌실곁핵에위치한큰세포그물혹은 parvocellular 뉴론에서생성된항이뇨프리프로호르몬 (AVP pre-pro-hormone) 은뇌하수체줄기 (pituitary stalk) 을따라내려오는과정에서 AVP로전환되어뇌하수체후엽에서분비된다. 분비된 AVP는신장의집합세뇨관에위치한 V2 수용체을자극하여 aquaporin II 통로를통해수분흡수를한다. 이러한신경세포의파괴혹은퇴행은 AVP 분비의감소로요붕증의증상이나타나게된다 [3~7]. 가족성중추성요붕증 (familial neurohypophyseal diabetes insipidus, FNDI) 는보통유년기에시작되어서계속지속되는갈증, 다음, 다뇨를특징으로하는드문질환으로전체중추성요붕증의 5% 를차지한다고보고되고있다 [11]. 그러나같은유전자의돌연변이라고할지라도증상의발현이생후수개월에서성년기까지의다양한보고도있다 [12]. 탈수 와같은자극에도소변을농축을할만큼의최소한의항이뇨호르몬을분비하지못함으로써증상의발현이나타나며, 진단을위해보통염색체우성혹은열성, 성염색체열성의가계의유전적양상을확인이필요한질환이다. 항이뇨프리프로호르몬을암호화하는한쌍의대립유전자의다양한돌연변이기전에의해시상하부의시각로위핵과뇌실곁핵에서정상적으로합성되는항이뇨호르몬의분비가결핍되어발생한다고알려져있다. 이전의연구에서보통염색체우성유전가족성중추성요붕증 (autosomal dominant familial neurohypophyseal diabetes insipidus, adfndi) 의가계를조사한결과항이뇨프리프로호르몬이주름형성 (folding) 과전구 NP II로의처리 (processing) 과정의이상이 adfndi의공통된병리기전으로생각되고있다. 즉, pro-avp-np II 호르몬이세포질세망에서비정상적인변이단백질로축적되어골지체를거쳐분비소포로의과정이진행이되지않아결과적으로세포단위에서점진적으로시상하부큰세포그물신경핵전체의손실을가져온다고생각된다. 이러한가설은부분적으로유전자이입 (transfection) 에의한유전자변형세포배양이나형질전환동물실험에서 adfndi 돌연변이유전자를포함한변형세포 (mutated type) 에서변형된항이뇨전구호르몬생성및자멸세포의발현을보이며이것은야생형 (wild type) 세포에비해세포질세망에다량의단백질이남아있어충분한 AVP 및 NPII를생성못함을입증함으로써뒷받침되고있다 [13~16]. 최근에는자기공명영상의발달로중추성요붕증환자의원인질환의진단이용이해지고있는데시상하부에서생성되어뇌하수체후엽의신경분비과립에저장되는항이뇨호르몬및그전구물질또는이지질소낭성분에의해자기공명영 SP VP NP NP NP CP Exon 1 Exon 2 Exon 3 Fig. 4. Schematic diagram of the AVP gene. SP, signal peptide; VP, arginine vasopressin; NP, neurophysin II; CP, copeptin. Fig. 5. Schematic diagram representing NP II gene with one C > A substitution mutation and five SNPs (1935G > A, 1215A > G, 100T > C, +373A > G and +1211C > C) on 20p13 (2.87 Kb)

6 - 김미정외 11인 : 새로운돌연변이를가진가족성중추성요붕증 - 상에서정상인의뇌하수체후엽은고신호강도가관찰되나, 중추성요붕증환자에서는이러한고신호강도가소실되는소견을보이게된다 [17]. 그러나일부환자에서 T1W1-자기공명영상에서뇌하수체후엽에서고신호강도가보이는경우도보고되었다 [18~20]. AVP 유전자는염색체 20번에위치하며 pre-pro-avp를암호화하는유전자로신호펩타이드 (signal peptide, SP), AVP, 당단백질과 neurophysin II (NP II) 을포함한 4개의부분을포함하고있다 (Fig. 4). 당단백질을제외하고 57개의유전자변이가보고되고있다 [8~10]. NP II는 AVP의유지를위한세포내결합단백질이며, 분비과정에서 AVP 프로호르몬의주름형성과정에주로관여한다. NP II는 7개의이황화물연결 (disulfide bridge) 에의해유지되는견고한주름형태를유지하고있다. 엑손은신호펩타이드와항이뇨호르몬자체를암호화하는유전자및 NP 유전자로로구성되어있다. NP II는세개의엑손에존재하며, 당단백인 copeptin (CP) 은엑손에위치하고잘못유도된전구호르몬단량체를재유도하는기능을가진다 [16]. 1991년이래로 adfndi는한쌍의대립형질항이뇨호르몬유전자에서 57가지의다른돌연변이가보고되고있으며, 국내에서는 Tae 등 [9] 이인트론 2부위에서새로운변이유전자 (IVS2 + 1delG) 등을보고하였다. 이러한돌연변이중가장흔하게보고된것이 NP II 부위이고신호펩타이드 (SP) 을암호화하는유전자에서일부보고되었으며, copeptin (CP) 부위에서는아직보고된바가없다. 이들돌연변이에는과오 (missense), 결손형 (deletion) 돌연변이및조기정지코돈 (stop codon) 의예가있다. 이러한돌연변이위치및종류의다양성에도불구하고대부분의돌연변이가항이뇨전구호르몬의정상적인주름형성과처리과정의중요한부위에위치한다는것을관찰할수있었으나, 전구유전자인트론의 5 과 3 의짜집기 (splicing) 부위와같은비암호화 (noncoding) 부위에서 mrna의짜집기에영향을미치는결손변이가발생한한예도보고된바있다 [8~10]. 본연구에서지표환자 (number III-13) 및지표환자의이모 (number II-9), 그리고다음, 다뇨의증상이있는지표환자의어머니 (number II-4), 누나 (number III-12) 및외사촌누나 (number III-16) 에서유전자변이가밝혀졌다. 발견된 NP II 유전자의돌연변이부위는 2번 exon의 1692 염기서열위치의 cytosine 이 adenine으로치환되어 (+1692 C > A) (Fig. 5) 105번째아미노산인 cysteine이정지코돈으로바뀌는 Cys105stop 변이였다. 지표환자의누나의경우요붕증의증상을호소하지않고, 또한진단검사가이루어지지않은상태에서유전자검사로서유전자변이를확인한경우로추후지속적인관찰이필요하며, 이는 NP II유전자의 C > A 돌연변이의임상적관계를파악하는데많은정보를제공하리라사료된다. 요약본저자들은 NP II유전자의 2번엑손의 1692 염기서열위치에서새로운돌연변이 (+1692 C > A) 를확인하였다. 본증례와같이다음, 다뇨을나타내고가족력에서의심되는증상을보이는환자에게요붕증에확진검사를시행후유전자검사를시행하는것이필요하리라생각된다. 참고문헌 1. HJ Jeon, SH Park, SH Kwon, SH Lee, KS Park, SY Kim, HK Lee: Clinical course of idiopathic central diabetes insipidus in adults. J Kor Soc Endocrinol 16: , B-W Kim: Idiopathic central diabetes insipidus in adults. J Kor Soc Endocrinol 16: , Ito M, Yu RN, Jameson JL: Mutant vasopressin precursors that cause autosomal dominant 0neurohypophyseal diabetes insipidus retain dimerization and impair the secretion of wild-type proteins. J Biol Chem 274: , Olias G, Richter D, Schmale H: Heterologous expression of human vasopressin-neurophysin precursors in a pituitary cell line: defective transport of a mutant protein from patients with familial diabetes insipidus. DNA Cell Biol 15: , Nijenhuis M, Zalm R, Burbach JP: A diabetes insipidus vasopressin prohormone altered outside the central core of neurophysin accumulates in the endoplasmic reticulum. Mol Cell Endocrinol 167:55-67, Siggaard C, Rittig S, Corydon TJ, Andreasen PH, Jensen TG, Andresen BS, Robertson GL, Gregersen N, Bolund L, Pedersen EB: Clinical and molecular evidence of abnormal processing and trafficking of the vasopressin preprohormone in a large kindred with familial neurohypophyseal diabetes insipidus due to a signal peptide mutation. J Clin Endocrinol Metab 84: , Beuret N, Rutishauser J, Bider MD, Spiess M: Mechanism of endoplasmic reticulum retention of mutant vasopressin precursor caused by a signal

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페링야간뇨소책자-내지-16

페링야간뇨소책자-내지-16 야간뇨의진단과치료 - 실제적접근 - Reference 1. Choo MS, Ku JH, Park CH et al. Prevalence of Nocturia in a Korean Population Aged 40 to 89 Years. Neurourol Urodyn 2008; 27:60-64. 2. Weiss JP. Prevalence