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1 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 증례 중추성요붕증으로발현한랑게르한스세포조직구증 1 예 충북대학교의과대학내과학교실, 신경외과학교실 1, 병리학교실 2 김병철 이미연 김영규 1 이옥준 2 궁성수 오태근 A Case of Langerhans Cell Histiocytosis Presented with Central Diabetes Insipidus Byung Chul Kim, Mi Yeoun Lee, Young Kue Kim 1, Ok-Jun Lee 2, Sung Soo Koong, Tae Keun Oh Department of Internal Medicine, Neurosurgey1 and Pathology2, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheong-ju, Korea ABSTRACT Langerhans cell histiocytosis can cause central diabetes insipidus. Here, a case of Langerhans cell histiocytosis invading the pituitary stalk was experienced. The patient was 15 years old boy, with complaint of polydipsia and polyuria. A water deprivation test was carried out, and the urine osmolarity was increased from 165 to 469 mosm/kg following an injection of AVP to confirm the diagnosis of central diabetes insipidus. A pituitary function stimulation test gave a normal response. A sellar MRI was performed, which showed a thickened pituitary stalk mass (about 5.7 mm), with an increased size, 6.9 mm, on a second MRI 2 month later. A tissue biopsy was performed, which showed aggregates of histiocytes and inflammatory cells, with prominent eosinophils (H&E), and also revealed strong reactivity to anti-cd1a antibody on the immunohistochemistry. After confirmative tissue diagnosis, the patient received radiotherapy (900 cgy). The thickened mass of the pituitary stalk disappeared on the MRI following the radiotherapy. The patient was managed with DDAVP nasal spray, after which the polyuric symptoms were completely relieved (J Kor Soc Endocrinol 20:513~518, 2005). ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Langerhans cell histiocytosis, Central diabetes insipidus Water deprivation test 10) 서론 중추성요붕증은항이뇨호르몬 (antidiuretic hormone) 의결핍으로인한다음, 다뇨를특징으로하는질환으로병태생리상시상하부의시삭상핵 (supraoptic nuclei) 및실방핵 (paraventricular nuclei) 에서기원되는신경원 (neuron) 의파괴나변성으로야기되어진다. 소아나청소년기의환자들에서주로발생하며주된원인으로는배아종 (germ cell tumor), 두개인두종 (craniopharyngioma), 염증, 자가면역성질환, 혈관질환, 외상, 백혈병, 림프종, 드물게는유전적염색체 변이등이원인질환을이루고있으며, 드물게랑게르한스세포조직구증도중추성요붕증을유발할수있는것으로알려져있다. 랑게르한스세포조직구증은 1893년 Hand 등이 3세소년의임상양상을보고한이후로다양한임상증상으로기술되어졌으며, 조직구증 X, 한트- 슐러- 크리스챤씨병, 랑게르한스세포육아종등으로불려왔다. 랑게르한스세포조직구증의병태생리는비정상적으로분화된수상돌기세포의발현으로야기된다고알려져있으며신체의여러장기를침범할수있는데, 뼈, 피부, 위장관, 폐, 임파선, 골수, 간, 비장, 뇌하수체 -시상하부등을침범할수있다. 뇌하수체 -시상하부축을침범하는경우에는중추성요붕 접수일자 : 2005년 8월 25일증을유발하며실제로국내에서도소아에서약 5예 [1-3] 와통과일자 : 2005년 10월 4일성인에서 1예 [4] 가보고되어있다. 본저자들은중추성요붕책임저자 : 오태근, 충북대학교의과대학내과학교실 * 이논문은 2004년도충북대학교학술연구비지원에의해이루어졌음

- 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 2005 - 증으로발현된랑게르한스세포조직구증 1예를조직생검으로확진하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 박 은, 남자 15세주소 : 다음및다뇨현병력 : 내원 1개월전부터다음과다뇨증상이있었으며, 하루수분섭취량은약 5L정도였다. 다뇨증세로취침중자주화장실을가는것외에다른불편감은없었다.

호흡음청진및심음청진상정상이었고, 복부검사상복부팽만이나간, 비종대는관찰되지않았으며사지에피부발진이나부종소견보이지않았고, 촉지되는림파선의종대도없었다. 검사실소견 : 환자내원시시행한일반혈액검사상백혈구 4,100 /mm, 혈색소 12 g/dl, 혈소판 211,000 /mm이었다. 혈청총단백 7.4 g/dl, 알부민 4.

2 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 증으로발현된랑게르한스세포조직구증 1예를조직생검으로확진하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 박 은, 남자 15세주소 : 다음및다뇨현병력 : 내원 1개월전부터다음과다뇨증상이있었으며, 하루수분섭취량은약 5L정도였다. 다뇨증세로취침중자주화장실을가는것외에다른불편감은없었다. 이외두통이나전신쇠약감, 시야장애등의증상도호소하지않았다. 과거력 : 특이소견없음가족력 : 특이소견없음이학적소견 : 환자의신장은 155 cm, 체중은 40.5 kg이었고활력증후는정상이었으며, 두경부검사상특이소견 없었다. 호흡음청진및심음청진상정상이었고, 복부검사상복부팽만이나간, 비종대는관찰되지않았으며사지에피부발진이나부종소견보이지않았고, 촉지되는림파선의종대도없었다. 검사실소견 : 환자내원시시행한일반혈액검사상백혈구 4,100 /mm, 혈색소 12 g/dl, 혈소판 211,000 /mm이었다. 혈청총단백 7.4 g/dl, 알부민 4.6g/dL, AST 26IU/L, ALT 16 IU/L, ALP 375 IU/L, BUN 6 mg/dl, Creatinine 0.7 mg/dl, Calcium 10.1 mg/dl, Phosphours 5.7 mg/dl, Glucose 86 mg/dl, Sodium 142 meq/l, Potassium 4.1 meq/l, Chloride 105 meq/l, Total CO 2 27mEq/L, 혈청 osmolality 296 mosm/kg, 소변 osmolality 74 mosm/kg으로측정되었다. 호르몬검사상 hgh 3.27 ng/ml (0~8), Prolactin 9.66 ng/ml (1.8~15.9), ACTH 25.5 pg/ml (10~60), TSH 1.15 uiu/ml (0.17~4.05), T ng/dl (60~190), free T ng/dl (0.89~1.79), LH 3.3 miu/ml (1.0~5.3), (a) (b) Fig. 1. (a) T1- weighted image of sellar MRI. This shows densely enhanced and thickened (diameter 5.7 mm) pituitary stalk. (b) The follow-up sellar MRI. This shows more thickened (diameter 6.9 mm) pituitary stalk than previous images. Time Table 1. Response to Water Deprivation test Body weight (kg) Serum osmolality (mosm/kg) Urine osmolality (mosm/kg) Hour urine (cc/hr) 8AM AM AM AM MD* PM PM * arginine vasopressin 5U injection

- 김병철외 5인 : 중추성요붕증으로발현한랑게르한스세포조직구증 1예 - Fig. 2. (a) Histologic finding of pituitary mass (H&E staining 200).

Langerhans cells disclose strong immunoreactivity for anti-cd1a antibody. ( 200, Immunohistochemistry) Fig. 4. The follow-up sellar MRI after radiotherapy.

6 miu/ ml (0~10) 이었고뇌척수액에서의 A.F.P 0.5 ng/ml, HCGbeta 2.8 miu/ml로정상소견이었다. 방사선소견 : 환자의흉부단순방사선촬영결과특이소견보이지않았다. Sellar MRI 상 T1 weighted image에서뇌하수체경이비후된소견 ( 약 5.7 mm) 이관찰되었다 (Fig. 1a).

3 - 김병철외 5인 : 중추성요붕증으로발현한랑게르한스세포조직구증 1예 - Fig. 2. (a) Histologic finding of pituitary mass (H&E staining 200). This shows loose aggregates of histiocytes in a mixed inflammatory background with prominent eosinophils. (b) High power view reveals Langerhans cells with ovoid to reniform nuclei. (H&E, 400) Fig. 3. Langerhans cells disclose strong immunoreactivity for anti-cd1a antibody. ( 200, Immunohistochemistry) Fig. 4. The follow-up sellar MRI after radiotherapy. This shows that pituitary stalk mass disappeared. FSH 1.5 miu/ml (1.3~8.1), Testosterone 1.58 ng/ml (2.8~8.8) 이었다. 방사선검사후에시행한암표지자검사로혈청 A.F.P 2.9 ng/ml (15이하), 혈청 HCG-beta 4.6 miu/ ml (0~10) 이었고뇌척수액에서의 A.F.P 0.5 ng/ml, HCGbeta 2.8 miu/ml로정상소견이었다. 방사선소견 : 환자의흉부단순방사선촬영결과특이소견보이지않았다. Sellar MRI 상 T1 weighted image에서뇌하수체경이비후된소견 ( 약 5.7 mm) 이관찰되었다 (Fig. 1a). 임상소견 : 환자 24시간소변량은 5600 cc이었으며내원시혈청과소변의삼투질농도는 296 mosm/kg과 74 mosm/ kg로각각측정되었다. 수분제한검사는총 8시간을시행하였고혈청삼투질농도가 313 mosm/kg, 소변삼투질농도가 165 mosm/kg 로증가한시점에서 Pitressin 주사를시행하였다. Pitressin 5 단위를피하주사후 2시간소변삼투 질농도가 469 mosm/kg로증가되어중추성요붕증으로진단후검사를종료하였다 (Table 1). 뇌척수액검사에서는소량의림프구만관찰되고악성세포는관찰되지않았다. 혈청및뇌척수액에서의종양표지자 (AFP 및 HCG-beta) 는모두정상범위에있었다. 환자는외래추적하며 sellar MRI를추가검사하기로하고데스모프레신비강흡인교육후퇴원하였다. 외래에서추적관찰후약 2개월경과한시점에서시행한 sellar MRI (Fig. 1b) 상뇌하수체경의비후된소견이증가하는것으로관찰되어 ( 약 6.9 mm) 뇌하수체조직검사를시행하기로하고신경외과에입원하였다. 조직검사소견 : 환자는전신마취하에오른쪽관자놀이개두술로조직검사를시행하였다. 현미경소견상많은수의호산구성세포와함께여러염증세포들이조직구와함께관찰되었다 (Fig. 2a and 2b). 면역조직화학검사상조직구성세포는항-CD1a 항체와강한양성반응을보여랑게르

4 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 한스세포조직구증을확진할수있었다 (Fig. 3). 임상경과과정 : 상기환자는랑게르한스세포조직구증이뇌하수체경에침범하여중추성요붕증이발현된것으로진단되었다. 조직검사후뇌하수체전엽기능부전소견이나수술의합병증은나타나지않았으며, 이후환자는방사선치료 (900 cgy) 를시행받았고추적 Sellar MRI상이전의뇌하수체경의비후소견은소실되었다 (Fig. 4). 환자는현재데스모프레신비강흡인제사용중이며, 1일소변량은 1100 cc정도로조절된상태로외래추적관찰중이다. 고찰랑게르한스세포조직구증의침윤으로중추성요붕증이발현하는경우는비교적흔한질환은아니다. 실제로중추성요붕증을유발한랑게르한스세포조직구증환자의 50% 이상이 10세미만의소아들이었으며, 최근문헌에따르면진단기술의발전으로성인의특발성중추성요붕증환자중약 30% 미만에서랑게르한스세포조직구증환자라는보고가있고그빈도는 1.8명 / 일백만명이었다 [5,6]. 랑게르한스세포조직구증은 1893년 Hand등에의해처음기술된이후여러병명으로불리워졌으며 1953년 Lichtenstein가이전의 Hand-Schuller-Christian 증후군, 호산구성육아종, Letterer- Siwe병등의질환을같은집단으로묶어조직구증 X(Histiocytosis X) 라부를것을제안하였다 [7]. 20년후인 1973 년 Nezelof가조직구증 X의세포들이랑게르한스세포에서기원한다는것을확인하였다. 랑게르한스세포는 1868년베를린의과대학학생인 Paul Langerhans에의해처음으로기술되었으며, 이세포는골수기원성수상돌기세포로서단핵성식세포계과관련된항원제시세포의역할을하는것으로알려져있다. 랑게르한스세포는피부, 림프절, 골수, 비장등에서발견되며뇌에서도발견되는것으로되어있다. 1987년조직구협회에서조직구증 X를랑게르한스세포조직구증으로명명할것으로제안하였고, 이후로현재까지이이름으로불리워지고있다. 최근연구등에따르면랑게르한스조직구증의병인론으로랑게르한스세포의특성을가진수상돌기세포들중조절되지않은클론 (Clone) 의증식으로인한염증성반응이지목되고있다. 기전으로는높은농도의사이토카인 (Cytokine) 과 T세포와랑게르한스세포와의비정상적인상호작용으로설명하고있으며 [8,9], 이러한클론들의증식과사이토카인의증가로여러크기의다핵성거대세포, 호산구성세포, T세포, 포식세포, CD1a양성랑게르한스세포들이모여전형적인육아종이형성된다. 랑게르한스세포조직구증의임상양상은침범하는장기에따라많이달라진다. 크게 2가지로분류되어지며국소적질환 (localized Langerhans cell histiocytosis) 과다기관질 환 (multisystem Langerhans cell histiocytosis) 나누어진다 [10]. 국소적질환은뼈, 피부, 림프절등에주로단일성으로침범하며비교적예후가좋은것으로보고되고있다. 다기관질환인경우에는앞서의장기이외에도폐, 간, 조혈기관, 비장, 위장관, 중추신경계등에침범하는것으로되어있다. Helmut[11] 등은가장흔히침범되는장기는뼈, 피부, 위장관등으로보고하고있으며, 뼈중에서는머리뼈 (skull) 가가장흔한호발부위로알려져있다. 다기관질환의경우에는예후가다양하며침범된기관에따라임상양상도아주다양하게나타난다. 침범된장기부전으로사망하는경우도있으며, 자연관해되거나, 증상을나타내지않는경우등여러가지로나타날수있다 [1,2]. 중추신경계침범은다기관질환인경우에는그리드물지않으나, 중추신경계단독침범도드물게존재한다. Helmut[11] 등의보고에의하면랑게르한스세포조직구증을진단받은 54명의환자중 91% 인 49명에서두개외병변도존재하는것으로보고하고있다. 중추성요붕증은가장흔한내분비질환이며, 랑게르한스세포조직구증환자의 5~50% 환자에서나타난다고보고되어지고, 이것은실방핵- 시삭상핵신경원의약 80% 이상파괴되었을때나타난다고한다. 또한범뇌하수체기능저하증도 5~20% 의환자에서나타나며, 이런환자들의경우대부분요붕증을동반하였다 [12]. 뇌하수체전엽기능부전을동반하는경우에는호르몬결손으로인한다른내분비적질환이나타날수있으며가장흔히결손되는호르몬은성장호르몬으로알려져있다 [12]. Kaltsas 등 [12] 의보고에의하면시상하부침범으로식욕조절이상이나, 수면장애, 기억력장애, 체온기능조절장애같은비내분비적증세도나타날수있는것으로보고하고있다. 이외에도폐를침범하는경우에는마른기침, 간을침범하는경우간비대및저단백증, 저알부민증, 부종, 복수등을동반할수있으며, 조혈기관인경우에는혈소판감소증, 백혈구감소증, 빈혈등을초래할수있다. 진단은우선정확한병력과이학적검사가우선시되며, 요붕증증상호소시수분제한검사를통해확진하며, 중추신경계침범을확인하기위해최근에는민감도가높고비침습적인방법으로 Magnetic Resonance Imaging (MRI) 법이많이사용되고있다. 최근뇌영상의발달로뇌하수체와시상하부병변의발견이용이해짐에따라서특발성중추성요붕증의빈도는점차적으로감소하고있는추세이다 [13]. MRI 특징적소견으로는 T-1 weighted image에서뇌하수체후엽의고신호강도의소실이나뇌하수체경의비후등이특징적인소견으로되어있다. 특히소아나청소년기에발생하는특발성중추성요붕증은위와같은영상검사결과일경우추적검사에서배아종이나랑게르한스조직구증, 육아종의발생빈도가증가한다고알려져있으므로주기적으로뇌척수액검사와함께 MRI검사를시행하는적극적인추적관찰

5 - 김병철외 5인 : 중추성요붕증으로발현한랑게르한스세포조직구증 1예 - 이권장되어지고있다 [14-16]. 본저자들이경험한환자의경우에서도뇌하수체경비후가관찰되었으나 MRI 소견은확진하기에는비특이적이었으며, 환자가 15세의청소년으로원발성뇌암을완전히배제하지못하는상황이었다. 그리하여뇌척수액검사를시행하였으나이상소견은보이지않았다. 추적 MRI를시행키로하였으며, 추적검사상뇌하수체경의비후소견이증가하였다. 침습적이고위험한뇌하수체경조직검사를시행하는것에대해선아직도논쟁의여지가있으나, Czernichow 등 [17] 은뇌하수체경확장소견이 7 mm 이상인경우, Maghnie[18] 는 6.5 mm이상이거나진행성병변인경우에조직검사를시행할것을권장하고있다. 본환자의경우뇌하수체경외의다른병변이없었고, 비후된소견이증가하는경향 (5.7 mm 6.9 mm) 이었기에조직검사를시행하여확진을하게되었다. 랑게르한스조직구증의치료는아직정확히확립되어있지않으나, 국소적침범인경우이면서, 증상이없는경우에는단지주의깊게관찰할수도있는것으로되어있고, 뼈의통증을동반한단일병변인경우에는국소적절제술이권장된다. 중추성요붕증을유발하는뇌하수체경의침범인경우국소적방사선치료법이부분또는완전관해를유도할수있는것으로알려져있다 [12]. 다기관질환인경우임상양상에따라치료를시도하며항암제요법이나스테로이드요법등을시도하여이환율과치사율줄일수있는것으로보고되어있다 [19]. 본증례의환자의경우방사선치료 (900- cgy) 를받았으며, 이후시행한뇌하수체전엽호르몬검사상아직까지뇌하수체전엽기능부전의소견은관찰되지않아현재는데스모프레신비강흡인요법을받으며외래추적관찰중이다. 요약저자들은중추성요붕증으로발현된랑게르한스세포조직구증을조직검사를통해확진하였으며, 방사선치료후경과관찰중인환자 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. 나상오, 김중곤, 안효섭 : 조직구증식증후군의임상적고찰. 대한소아과학회지 32: , 김종진, 차재국, 이건희, 박종영 : 조직구증식증후군의임상적고찰. 대한소아과학회지 41: , 송승미, 박은정, 김정심, 구홍회, 이문향, 신형진, 진동규 : 뇌종양수술전후로발생한중추성요붕증에관한임상고찰. 대한소아과학회지 42: , 김춘관, 안규정, 정재훈, 고은미, 이문규, 이명식, 민용 기, 정만표, 김광원 : 성인에서발견된요붕증과동반된랑게르한스세포조직구증 1예. 대한내분비학회지 11: , Baumgartner I, von Hochstetter A, Baumert B, Luetolf U, Follath F: Langerhan`s cell histiocytosis in adults. Med Ped Oncol 28:9-14, Malpas JS, Norton AJ: Langerhan`s cell histiocytosis in adults. Med Ped Oncol 27: , Lichtenstein L: Histiocytosis X: intergration of eosinophilic granuloma of the bone, Letterer-Siwe disease and Schuller-Christian disease as related manifestations of a single nosologic entity. Arch Pathol 56:84-102, Egeler RM, Favara BE, van Meurs M, Laman JD, Claassen E: Differential in situ cytokine profiles of Langerhans-like cells and T cells in Langerhans cell histiocytosis, abundant expression of cytokines relevant to disease and treatment. Blood 94: , Kannourakis G, Abbas A: The role of cytokines in the pathogenesis of Langerhans cell histiocytosis. Br J Cancer Suppl 23:37-40, The clinical writing group of the histiocyte society: Histiocytosis syndrome in children II. Med Ped Onc 17: , Prosch H, Grois N, Prayer D, Waldhauser F, Steiner M, Minkov M, Gadner H: Central diabetes insipidus as presenting symptom of langerhans cell histiocytosis. Pediatr blood cancer 43: , Kaltsas GA, Powles TB, Evanson J, Plowman PN, Drinkwater JE, Jenkins PJ, Monson JP, Besser GM, Grossman AB: Hypothalamo-pituitary abnormalities in adult patients with Langerhans cell histiocytosis, clinical, endocrinological, and radiological features and response to treatment. J Clin Endocrinol Metab 85: , Tien R, Kucharczyk J, Kucharczyk W: MR imaging of the posterior hypophysis in children. Am J Neuroradiol 12: , Cianfarani S, Nicholl RM, Medbach S, Charlesworth MC, Savage MO: Idiopathic Hypothalamus-pituitary dysfunction. Horm Res 39:47-50, Sudha LM, Anthony JB, Melvin MG, Michael SE, Stephen EG, Selna LK, Felix AC: Idiopathic hypothalamic diabetes insipidus, pituitary stalk thickening and the occult intracranial germinoma in children and adolescent. J Clin Endocrinol Metab 82: ,

6 - 대한내분비학회지 : 제 20 권제 5 호 Maghnie M, Cosi G, Genovese E, et al: Central diabetes insipidus in chidren and young adult. N Engl J Med 343: , Czernichow P, Garel C, Leger J: Thickened pituitary stalk on magnetic resonance imaging in children with central diabetes insipidus. Horm Res 53:61-64, Maghnie M: Diabetes insipidus. Horm Res 59:42-54, Scolozzi P, Lombardi T, Monnier P, Jaques B: Multisystem Langerhans' cell histiocytosis in an adult (a case report and review of the literature). Eur Arch Otorhinolaryngol 261: ,

1) 대한소아내분비학회지 : 제 16 권제 1 호 2011 증례 특발성중추성요붕증이동반된터너증후군 1 례 인하대학교의학전문대학원소아과학교실 1, 영상의학교실 2 강빈 1 ㆍ성현우 1 ㆍ김복기 1 ㆍ박신영 1 ㆍ김순기 1 ㆍ권영세 1 ㆍ임명관 2 ㆍ이지은 1 A Case

1) 대한소아내분비학회지 : 제 16 권제 1 호 2011 증례 특발성중추성요붕증이동반된터너증후군 1 례 인하대학교의학전문대학원소아과학교실 1, 영상의학교실 2 강빈 1 ㆍ성현우 1 ㆍ김복기 1 ㆍ박신영 1 ㆍ김순기 1 ㆍ권영세 1 ㆍ임명관 2 ㆍ이지은 1 A Case of Turner Syndrome Associated with Idiopathic Central