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길호 맹
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1 대한내과학회지 : 제 88 권제 5 호 범뇌하수체저하증, 요붕증을보인원발성육아종성뇌하수체염 1 예 가톨릭대학교의과대학내과학교실 오현진 목지영 김지은 조성배 장상아 김지현 이정민 Primary Granulomatous Hypophysitis Presenting with Panhypopituitarism and Central Diabetes Insipidus Hyun Jin Oh, Ji Young Mok, Ji Eun Kim, Sung Bae Cho, Sang Ah Chang, Ji Hyun Kim, and Jung Min Lee Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Primary granulomatous hypophysitis is a rare inflammatory disorder of the pituitary gland and patients commonly present with symptoms of sellar compression and hypopituitarism. A 48-year-old woman was admitted due to headache and fatigue. Magnetic resonance imaging showed a mm round sellar mass with a thickened pituitary stalk. The endocrinological examination revealed panhypopituitarism and diabetes insipidus. Suspecting hypophysitis, the patient was given steroid and hormone replacement therapy. Six months later, she continued to complain of severe headaches and nausea. Computed tomography showed no significant change in the sellar mass. Subsequently, transsphenoidal surgery was performed. The pathological examination revealed granulomatous changes with multinucleated giant cells and primary granulomatous hypophysitis was diagnosed. Her headache resolved, but the pituitary functions did not improve. This is the first reported case in Korea of primary granulomatous hypophysitis with dysfunction of anterior and posterior pituitary gland, including the stalk, without optic chiasm compression. (Korean J Med 2015;88: ) Keywords: Primary granulomatous hypophysitis; Panhypopituitarism; Diabetes insipidus; Transsphenoidal surgery 서론뇌하수체염은매우드문뇌하수체의염증성질환으로그빈도가 9백만명당한명으로산정되며 [1] 조직형에따라림프구성, 육아종성, 그리고황색종성으로나눌수있다. 대부 분의경우뇌하수체선종과같은터키안종괴형성질환들과비슷한임상양상과영상학적소견을보이기때문에수술전에진단하기매우어렵다 [2]. 이중원발성육아종성뇌하수체염은다핵형거대세포, 조직구의결절성군집을조직학적특징으로하며다른감염성질환이나전신질환을배제한 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Jung Min Lee, M.D. Department of Internal Medicine, The Catholic University of Korea St. Paul s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 180 Wangsan-ro, Dongdaemun-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , leejm68@catholic.ac.kr Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 5, 경우진단할수있다 [3]. 본증례에서는심한두통과피로감, 오심을주소로내원한 48세여자가터키안자기공명영상검사에서뇌하수체종괴소견및뇌하수체줄기가굵어진소견을보였다. 호르몬검사에서는범뇌하수체기능저하증과중심성요붕증을진단하였고수술을통해원발성육아종성뇌하수체염으로판명하였다. 이전의문헌들에서원발성육아종성뇌하수체염이보고되었던예들은있지만본증례와같이터키안상부압박소견이없으면서뇌하수체줄기를포함하여뇌하수체의전반적인파괴및침범소견을보이는경우는우리나라에서보고되지않았다 [4-6]. 증례환자 : 48세여자주소 : 두통, 피로감, 오심과거력 : 특이소견은없었고기타다른질병의가족력도없었다. 현병력 : 환자는 1995년, 1997년에각각제왕절개술로분만하였고당시출혈이심하거나수혈을받은기왕력은없었다. 3년전부터희발월경상태였고추가적인검진은받지않았다. 환자는내원 2개월전부터비스테로이드성소염진통제치료에도반응하지않는지속된두통, 피로감, 오심을주소로내원하였다. 신체검사및검사실소견 : 내원시활력징후는혈압 130/60 mmhg, 맥박수 75회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.8 였고신경학적검사상특이소견은없었다. 말초혈액검사에서백혈구수 9,900/mm 3 ( 호중구 77.6%, 임파구 18.7%), 혈색소 13.7 g/dl, 헤마토크리트 41.0%, 혈소판 208,000/mm 3 였다. 생화학검사에서혈액요소질소 6.4 mg/dl, 크레아티닌 0.74 mg/dl, 나트륨 149 meq/l, 칼륨 3.6 meq/l, 염소 113 mg/dl, AST 19 IU/L, ALT 22 IU/L, C-반응성단백질 0.24 mg/dl ( 정상범위 : < 0.3 mg/dl) 로측정되었다. 혈액, 소변삼투압농도는각각 311, 80 mosm/kg으로측정되었다. 소변검사상비중이 으로낮게측정되었고하루총소변량은 5,800 ml였다. 흉부엑스선사진에서는특이소견이없었다. 내분비기능검사 : 갑상선기능검사는갑상선자극호르몬 0.11 µiu/ml ( 정상범위 : µiu/ml), free T ng/dl ( 정상범위 : ng/dl), T ng/dl ( 정상범위 : ng/dl) 로낮은 free T4에대해부적절한갑상선자극호르몬수치가측정됐고, 성호르몬도에스트라디올 8.6 pg/ml, 프로게스테론 < 0.1 ng/ml 로낮게측정되었다. 기저혈중코티솔은 2.42 μg/dl, 부신피질자극호르몬은 45.5 pg/ml 로측정되었다. 이에복합뇌하수체기능검사를시행하였고성장호르몬, 코티솔, 갑상선자극호르몬, 황체형성호르몬의기저치는정상보다낮게측정되었으며자극에따른증가도관찰되지않았다. 다만여포자극호르몬은정상범주의증가폭을보였고프로락틴의경우기저치가약간높게측정되었다 (Table 1). 종합하면성장호르몬, 갑상선자극호르몬, 부신피질자극호르몬, 황체형성호르몬분비장애를보이는범뇌하수체기능저하증소견과경도의고프로락틴혈증을보였다. 다뇨에대하여수분제한검사를시행한결과환자는고나트륨혈증과높은혈청삼투압농도를보였으나전신상태는양호하였다. 생체징후를면밀히관찰하면서몸무게의 3-5% 감소까지수분제한을시행하였다. 세번이상소변삼투압 Table 1. Results of the combined pituitary stimulation test a Basal 30 min 60 min 90 min 120 min Glucose, mg/dl TSH, miu/ml PRL, μg/l LH, IU/L FSH, IU/L HGH, μg/l Cortisol, μg/dl TSH, thyroid stimulating hormone; PRL, prolactin; LH, luteinizing hormone; FSH, follicle-stimulating hormone; HGH, human growth hormone. a 0.1 unit/kg regular insulin, 400 μg thyrotropin-releasing hormone, and 100 μg gonadotropin-releasing hormone were administered intravenously

추가적으로시야검사및시력검사를시행하였으나정상이었다. 치료및경과 : 뇌하수체염의심하에고용량의스테로이드치료 (methylpreddnisolon 125 mg) 를 3일간시행하였고호르몬보충요법을위해프레드니솔론, 레보티록신과미니린을처 Table 2.

3 - Hyun Jin Oh, et al. Primary granulomatous hypophysitis - 농도변화가 30 mosm 이내이고농축되지않음을확인하여바소프레신을투여했고, 이후소변삼투압농도의 50% 이상증가가관찰되었다 (Table 2). 뇌영상학적검사및시야검사 : 뇌자기공명영상을시행하였고 T1 강조영상에서뇌하수체줄기가두꺼워진소견과중앙에괴사부분을포함하는 mm 크기의대칭적둥근종괴가관찰되었다. 또한신경하수체의고신호강도 점소실이관찰되었다 (Fig. 1A). 가돌리늄투여후 T1 강조영상에서도중앙의괴사부분을포함한고강도의둥근종괴를보였다 (Fig. 1B). 추가적으로시야검사및시력검사를시행하였으나정상이었다. 치료및경과 : 뇌하수체염의심하에고용량의스테로이드치료 (methylpreddnisolon 125 mg) 를 3일간시행하였고호르몬보충요법을위해프레드니솔론, 레보티록신과미니린을처 Table 2. Water deprivation test Urine Osm (mosm/kg) Serum Osm (mosm/kg) Serum Na (meq/l) Urine output (ml) 6 am am am am am (vasopressin injection) 10:30 am :00 am :30 am Osm, osmolarity. A B Figure 1. (A) T1-weighted magnetic resonance imaging (MRI) of the sella shows a thickened pituitary stalk (arrow) and (T H AP) mm round mass with a hypodense central necrotic portion. There is no high signal intensity of the neurohypophysis (the posterior pituitary bright spot). (B) T1-weighted gadolinium-enhanced MRI of the sella shows high signal intensity of the sellar mass with central necrosis. T, transverse; H, height; AP, anteroposterior

- 대한내과학회지 : 제 88 권제 5 호통권제 657 호 2015 - A B Figure 2. (A) Histological examination showing lymphocyte infiltration and granulomatous changes (H&E, 100).

접형동을통한뇌하수체종괴절제술을시행하였고병리학적소견에서육아종성병변과다핵형거대세포들이관찰되었으며주변으로염증세포의침윤이관찰되었다 (Fig. 2). 추가적으로항산염색, 결핵균중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction), 안지오텐신전환효소, PAS 염색, 매독혈청검사를시행하였고모두정상소견을보였다.

4 - 대한내과학회지 : 제 88 권제 5 호통권제 657 호 A B Figure 2. (A) Histological examination showing lymphocyte infiltration and granulomatous changes (H&E, 100). (B) Multinucleated giant cells (arrows; H&E, 400). 방하였다. 퇴원하여외래에서경과관찰하였고환자는두통, 전신쇠약, 다뇨증상의호전을보였다. 6개월후환자는심한두통과구역을호소하며재입원하였고터키안전산화단층촬영에서이전과같은크기의종괴가관찰되었다. 시야검사및시력검사를다시시행하였으나정상소견을보였다. 접형동을통한뇌하수체종괴절제술을시행하였고병리학적소견에서육아종성병변과다핵형거대세포들이관찰되었으며주변으로염증세포의침윤이관찰되었다 (Fig. 2). 추가적으로항산염색, 결핵균중합효소연쇄반응 (polymerase chain reaction), 안지오텐신전환효소, PAS 염색, 매독혈청검사를시행하였고모두정상소견을보였다. 상기도및하기도이학적검진을다시시행하였고부비동전산화촬영, 상부흉부방사선검사를시행하여정상소견을확인하였다. ANA, ANCA를포함한자가항체를측정하였고모두이상소견이관찰되지않았다. 결국환자는원발성육아종성뇌하수체염으로진단할수있었다. 수술후 2주째갑상선호르몬검사및기저뇌하수체호르몬검사를시행하였고 free T ng/dl, 성장호르몬 0.04 ng/ml, 코티솔 5.05 μg/dl, 황체형성호르몬 0.34 miu/ml, 여포자극호르몬 0.70 miu/ml, 프로락틴 1.04 ng/ml로낮아진소견을보여레보티록신을증량하여프레드니솔론, 미니린과함께유지하기로계획하였다. 수술후환자는이전의심한두통이호전되었고현재는외래에서경과관찰중이다. 고찰뇌하수체염은매우드문뇌하수체의염증성질환으로그빈도가 9백만명당한명으로산정되며조직형에따라림프구성, 육아종성, 그리고황색종성으로나눌수있다 [1]. 이질환군은터키안종괴형성병소감별에있어서중요한질병중하나이다. 하지만뇌하수체염진단에있어서특징적인임상증상및영상학적소견이없어다른질환과의감별이쉽지않다 [2]. 뇌하수체염임상양상으로는다른뇌하수체종괴형성질환과마찬가지로대표적으로터키안압박증상, 뇌하수체저하증, 뇨붕증, 고프락틴혈증을보일수있다. 영상학적소견에서도뇌하수체염을진단할수있는결정적인소견은없다. Gutenberg 등 [7] 은 18명의원발성뇌하수체염환자들의자기공명영상소견을분석했는데림프구성과육아종성뇌하수체염은 T1 강조영상에서동일신호강도의삼각형또는아령모양의종괴를가졌고황색종성은저신호강도의둥근형태를가졌다고했으며, 육아종성전부, 림프구성및황색종성일부에서뇌하수체줄기가굵어진소견을보였다고보고하였다. 이후원발성뇌하수체염과뇌하수체선종과감별진단을위한방사선학적점수체계를제시하였으며임신과의관련성, 뇌하수체의부피가 6 cm 3 미만, 가돌리늄투여후고신호강도, 가돌리늄투여후균질한신호강도, 터키안병변의대칭적인확장, 뇌하수체후엽의고신호강도소실, 뇌하수체줄기가굵어짐, 접형동점막에부종이없음의여덟가지항목이원발성뇌하수체염예측의유의한인

5 - 오현진외 6 인. 원발성육아종성뇌하수체염 1 예 - 자들이었다 [7]. 본증례에서는뇌하수체부피 6 cm 3 미만, 가돌리늄투여후고신호강도의종괴성병변, 터키안병변의대칭적인확장, 뇌하수체줄기가굵어진소견, 뇌하수체후엽의고신호강도소실, 접형동점막부종없음의소견이일치함을보여뇌하수체염을강하게의심해볼수있었다. 육아종성뇌하수체염은조직검사상다핵형의거대세포들을포함하며육아종성병변을관찰함으로써진단할수있고, 원인에따라원발성과이차성으로나눌수있다. 전신적인육아종성질환을배제함으로써원발성을진단할수있으며, 이차성육아종성뇌하수체염을유발가능한질환으로는결핵, 유육종증, 매독, 진균감염, 베게너씨증후군등이있다 [3]. 본증례에서는수술후조직소견에서특징적인육아종성병변및거대세포를관찰할수있었고이어서관련질환에대한검사를진행하였다. 환자는발열, 상하기도증상, 체중감소, 기타피부병변이나골격계증상등다른전신적인질환을시사하는증상이나징후를동반하지않았고, 추가적으로시행한흉부방사선촬영및부비동전산화촬영에서도특이소견을보이지않았다. 또한일반혈액검사에서백혈구수, C 반응단백, ANA, ANCA, 안지오텐신전환효소측정결과는모두정상소견이었으므로감염이나베게너씨증후군, 유육종증을배제하였다. 수술후조직검사에서추가적으로항산성염색, 결핵중합효소연쇄반응을시행하여결핵을배제하였고 PAS 염색음성으로진균감염을배제하였다. S-100, CD1a 음성소견으로랑거한스조직구증도배제할수있었다. 원발성육아종성뇌하수체염에가장흔하게호소하는증상은터키안압박증상으로두통과시야장애, 뇌신경마비이다. 더불어내분비학적증상으로는뇌하수체기능저하증이흔하며이는주로부신 (adrenal) 축결함이고그다음으로성호르몬결핍, 성선축결함이흔하게나타나는것으로보고되고있으며유병기간은평균 8개월이었다 [8]. 본증례의환자는두통, 피로함, 오심, 희발월경과다뇨의증상을호소하고검사상에서시야장애나뇌신경압박증상없이범뇌하수체기능저하와경도의고프로락틴혈증, 중심성요붕증까지확인되었다. 이는이제까지우리나라에서보고됐던원발성육아종성뇌하수체염환자가대부분터키안압박증상과뇌하수체전엽의기능저하를보였던것 [4-6] 과는다른, 주목할만한임상양상이다. 환자의조직학적소견에서정상뇌하수체세포의소실, 괴사병변이보였고이것은뇌하수체전엽, 후엽에서빠르게뇌하수체정상조직의파괴가일어났음을시사할수있겠다. 또한자기공명영상에서저신호강도의괴사부분, 뇌하수체줄기가굵어짐및후엽의고신호강도소실소견도환자의이런임상증상을뒷받침해준다. 특히뇌하수체줄기의굵어짐및후엽의고신호강도소실은림프구성누두신경뇌하수체염과같은중심성요붕증환자에게서종종관찰되는영상학적소견이다 [2]. 원발성뇌하수체염중림프구성뇌하수체염은가장흔하며뇌하수체전엽, 후엽과줄기, 또는뇌하수체전체에림프구침윤을특징으로한다. 원발성육아종증은조직학적으로다핵형거대세포및조직구로형성된결절모양의육아종이관찰됨으로써구분할수있다 [2,3]. 두질환의병인에있어서명확히밝혀진점은없으나자가면역과관련이있는것으로보인다. 일부에서는두질환이공통된병태생리를갖는것뿐만아니라한가지질환의다른병기라는견해가있다 [8,9]. 하지만두질환이조직학적으로명확히다른소견을보이고임상양상에서도차이가있어개별적인질환으로보는견해도있다 [2,3]. 림프구성뇌하수체염은출산과관련된경우가많고여성에서호발하는반면, 원발성육아종성뇌하수체염은출산과무관하고남녀유병률이동일하다. 원발성육아종성뇌하수체염의치료는스테로이드및호르몬보충치료를하는보존적치료와접형동을통한뇌하수체절제술이있다. 정확한진단및치료를위해서접형동을통한병변의절제술이권장되지만 [2] 여러보고들에서호르몬보충치료및고용량스테로이드치료만으로뇌하수체기능호전및증상호전을보인경우가드물지만보고되었다. Hunn 등 [8] 의연구에서도조직검사와보존적치료를시행한군이수술을시행한군과비교했을때임상결과에유의한차이없이증상호전을보였다. 하지만압박증상의호전이없을때, 특히시야장애, 동안신경마비와같이신경압박증상이진행되는경우에는긴급수술이필요하다 [10]. 본증례환자의경우원발성뇌하수체염의심하에고용량스테로이드치료와호르몬보충의보존적치료를시행하였으나 6 개월이후에도심한두통을호소했고, 시행한전산화단층소견에서뇌하수체병변의부피감소나뇌하수체줄기의굵기감소가보이지않아접형동을통한뇌하수체절제술을시행하였다. 이후환자는두통의호전을보였고수술후호르몬검사에서는지속적으로낮은소견을보여보충요법을유지하고있다. 수술후경과에대해 Gutenberg 등 [7] 의연구에서

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 88, No. 5, 는조직형에상관없이원발성뇌하수체염환자의반수이상에서일부혹은전체뇌하수체전엽호르몬기능개선을보였다. 특히고프로락틴혈증과성선축결함에있어서주로회복소견을보였고일부에서는갑상선축, 부신축의회복소견도보였다 [3]. Hunn 등 [8] 의연구에서도원발성육아종성환자들의임상경과에서치료후 53.7% 의환자에서만호르몬보충요법을필요로하였다. 지속적인호르몬보충요법을필요로하는예측인자로는진단시범뇌하수체기능저하증을보인경우가있었다. 본증례의환자도진단시범뇌하수체기능저하증을보인사례로호르몬상태에관련하여지속적인경과관찰이필요하겠다. 요약본증례에서는기저질환이없던 48세여자환자가두통, 피로함, 오심, 희발월경, 다뇨증상을호소하였고호르몬검사와영상검사결과범뇌하수체기능저하증과중심성요붕증을동반하는뇌하수체병변으로진단하였다. 6개월간스테로이드및호르몬요법을시행했으나두통이지속되고종괴의크기도변하지않아접형동을통한종괴절제술을시행하였다. 수술후원발성육아종성뇌하수체염으로확진할수있었으며현재호르몬보충요법을유지하면서외래에서경과관찰중이다. 중심단어 : 원발성육아종성뇌하수체염 ; 범뇌하수체기능저하증 ; 중심성요붕증 ; 경접형동종괴절제술 REFERENCES 1. Tashiro T, Sano T, Xu B, et al. Spectrum of different types of hypophysitis: a clinicopathologic study of hypophysitis in 31 cases. Endocr Pathol 2002;13: Cheung CC, Ezzat S, Smyth HS, Asa SL. The spectrum and significance of primary hypophysitis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Gutenberg A, Hans V, Puchner MJ, et al. Primary hypophysitis: clinical-pathological correlations. Eur J Endocrinol 2006;155: Chung CH, Song MS, Cho HD, et al. A case of idiopathic granulomatous hypophysitis. Korean J Intern Med 2012;27: Lee YH, Kim YB, Lee JH, et al. A case of giant cell granulomatous hypophysitis with recurrent hypoosmolar hyponatremia. Endocrinol Metab 2010;25: Lee CI, Chung YG, Kim SD, Lee HK. Idiopathic granulomatous hypophysitis. J Korean Neurosurg Soc 2003;34: Gutenberg A, Larsen J, Lupi I, Rohde V, Caturegli P. A radiologic score to distinguish autoimmune hypophysitis from nonsecreting pituitary adenoma preoperatively. AJNR Am J Neuroradiol 2009;30: Hunn BH, Martin WG, Simpson S Jr, Mclean CA. Idiopathic granulomatous hypophysitis: a systematic review of 82 cases in the literature. Pituitary 2014;17: Caturegli P, Newschaffer C, Olivi A, Pomper MG, Burger PC, Rose NR. Autoimmune hypophysitis. Endocr Rev 2005; 26: Husain Q, Zouzias A, Kanumuri VV, Eloy JA, Liu JK. Idiopathic granulomatous hypophysitis presenting as pituitary apoplexy. J Clin Neurosci 2014;21:

Endocrinol Metab 25(4): , December 2010 DOI: /EnM CASE REPORT 반복적인저삼투압성저나트륨혈증을보인거대세포육아종성뇌하수체염 1 예 이윤형 김용범 1 이주희 정경혜 김민경 송규상

Endocrinol Metab 25(4): , December 2010 DOI: /EnM CASE REPORT 반복적인저삼투압성저나트륨혈증을보인거대세포육아종성뇌하수체염 1 예 이윤형 김용범 1 이주희 정경혜 김민경 송규상 Endocrinol Metab 25(4):347-353, December 2010 CASE REPORT 반복적인저삼투압성저나트륨혈증을보인거대세포육아종성뇌하수체염 1 예 이윤형 김용범 1 이주희 정경혜 김민경 송규상 1 조영석 충남대학교의과대학내과학교실, 병리학교실 1 A Case of Giant Cell Granulomatous Hypophysitis with