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상윤 순
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1 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 증례 그레이브스병과갈색세포종이병발한 1 예 고려대학교의과대학내과학교실 김혜숙 주형준 최윤석 김은선 박수연 이윤정 김희영 서지아 김신곤 최동섭 A Case of Graves Disease with Pheochromocytoma Hye Sook Kim, Hyung Joon Joo, Yoon Seok Choi, Eun Sun Kim, Soo Yeon Park, Yun Jeong Lee, Hee Young Kim, Ji A Seo, Sin Gon Kim, Dong Seop Choi Department of Internal Medicine, Korea University College of Medicine ABSTRACT Graves disease is an autoimmune disorder in which thyrotropin-stimulating hormone receptor antibodies stimulate the thyroid gland. Stress hormones such as catecholamine are known to play important roles in the pathogenesis of Graves disease. Pheochromocytoma with Graves disease is extremely rare, and no case has been reported within the Republic of Korea. However, according to previous studies conducted abroad, pheochromocytoma influences the pathogenesis of Graves disease by producing excessive cathecholamine. In the present report, we describe a 65-year-old female patient with paroxysmal hypertension and rapidly progressive body weight loss who was diagnosed as having Graves disease with pheochromocytoma. (J Kor Endocr Soc 22:465~469, 2007) ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: catecholamine, graves disease, pheochromocytoma 서론 1) 그레이브스병은자가면역성갑상선질환중의하나로갑상선중독증, 미만성갑상선종대, 안구병증등을특징으로하며, 갑상선자극호르몬수용체항체 (Thyroid stimulation hormone receptor, TRAb) 가갑상선자극호르몬수용체에결합하여갑상선의성장및호르몬분비를자극하는질환이다 [1]. 그레이브스병은자가면역에대한유전적소인을가진사람이여러가지스트레스성외부환경또는호르몬에노출됨으로써발병하는것으로알려져있으며 [2], 종종다른자가면역성질환을동반하기로한다 [3~6]. 최근들어스트레스와갑상선기능항진증의발병사이의관계에대한여러연구들이보고된다바있다 [7~9]. 이런맥락에서카테콜라민과같은스트레스호르몬을분비하는갈색세포종이그레이브스병의발병에영향을줄가능성이있접수일자 : 2007년 8월 3일통과일자 : 2007년 9월 3일책임저자 : 김신곤, 고려대학교의과대학내과학교실 는데, 실제로그레이브스병과갈색세포종이함께발생한예가드물지만보고되었으며 [10~11] 아직국내에서는보고된바가없다. 저자등은발작성고혈압을보이던 65세여자환자에서갈색세포종과그레이브스병을함께진단하였기에이에대해기술하고, 갈색세포종과그레이브스병의발생이어떤연관이있는지에대해서살펴보았다. 증례환자 : 하 O 순, 여자 65세주소 : 구역, 구토및의식저하현병력 : 환자는 5개월전구역과어지러움을주소로지역의원을방문해측정한혈압과맥박이각각 250/130 mmhg, 160회 / 분으로확인되어본원응급실로의뢰되었으나응급실에내원후측정한혈압은 100/70 mmhg, 맥박수 72회 / 분으로안정화되었고그외응급검사에서이상소견은없었다. 환자는이후외래에서정밀검사를받기로하였으나내원하

대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 지않았으며, 이후로도비슷한증상이수차례반복되었으나별다른검사나치료없이지냈다고한다. 내원한달전부터는구역과구토가더욱심해지고몸무게도약 10 kg 정도감소하였으며, 내원하루전부터는환청이발생하고의식이간간히혼미해지는양상을보여응급실로내원하였다.

경부검사에서갑상선은약간크게만져졌으나결절이나기타임파선등은촉진되지않았다. 심장및폐청진상에서는특이소견은없었으나복부전반으로압통을호소하였다. 복부에반발통은관찰되지않았고기타장기비대나종물은촉지되지않았다. 검사실소견 : 내원시시행한말초혈액검사에서백혈구 10600/mm 3, 혈색소 16.

2 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 지않았으며, 이후로도비슷한증상이수차례반복되었으나별다른검사나치료없이지냈다고한다. 내원한달전부터는구역과구토가더욱심해지고몸무게도약 10 kg 정도감소하였으며, 내원하루전부터는환청이발생하고의식이간간히혼미해지는양상을보여응급실로내원하였다. 가족력 : 특이소견없음사회력 : 담배 25갑년진찰소견 : 내원당시혈압은 210/120 mmhg, 맥박수 120 회 / 분, 호흡수 24 회 / 분, 체온 37.2 C로측정되었다. 환자는만성병색의급성악화소견을보이고있었고전반적으로기운이없었으며혀와겨드랑이에서탈수소견이관찰되었다. 의식은기면상태였으나동공의크기는양안이같았으며동공반사도정상이었다. 경부검사에서갑상선은약간크게만져졌으나결절이나기타임파선등은촉진되지않았다. 심장및폐청진상에서는특이소견은없었으나복부전반으로압통을호소하였다. 복부에반발통은관찰되지않았고기타장기비대나종물은촉지되지않았다. 검사실소견 : 내원시시행한말초혈액검사에서백혈구 10600/mm 3, 혈색소 16.5 g/dl, 혈소판 253,000/mm 3 이었고, 전해질검사에서나트륨 122 mmol/l, 칼륨 3.0 mmol/l, 염소 69 mmol/l이었다. 생화학검사에서 AST 33 U/L, ALT 20 U/L, 총빌리루빈 1.1 mg/dl, 혈장포도당농도 328 mg/ dl, 혈청요소 64 mg/dl, 크레아티닌 2.1 mg/dl이었으며, 소변검사에서요비중 1.020, ph 6.5, 요당 (++++), 케톤 (-), 단백질 (+), nitrite(-), 적혈구 10~29개 /HPF, 백혈구 10~29개 /HPF이었다. 심전도에서동성빈맥과간간히나타나는상심실성빈맥이관찰되었다. 환자는복부전반에압통을호소하고소변에서농뇨가관찰되어신우신염의가능성이의심되었으며, 5개월전에있었던발작성고혈압의과거력과내원당시높은혈압을고려하여갈색세포종의가능성도생각하였다. 또한최근한달동안 10 kg에이르는체중감소가있었고빈맥등도관찰되어갑상선기능항진증에대해서도검사하였다. 환자는중환자실로입원하여수액및항생제치료를시작하였고하루만에혈청요소, 크리아티닌및전해질농도는정상화되었고, 혈장포도당농도도안정화되었다. 24시간소변검사에서는바닐릴만델산 (VMA) mg/day ( 정상 : 0~8), 메타네프린 (metanephrine) mg/day ( 정상 : 0~1.3), 노르에피네프린 (norepinephrine) μg/day ( 정상 : 15~80 μg/day) 로증가되어있었다. 복부컴퓨터단층촬영에서는우측신장바깥쪽에약 4 cm 크기의조기동맥기에비균질성으로강하게조영되는종물이관찰되었다 (Fig. 1A). MIBG (I 123 ) 스캔에서도우측부신위치에섭취증가소견을보여우측부신에서발생한갈색세포종에합당하였다 (Fig. 1B). 갑상선기능검사에서는갑상선자극호르몬 0.02 μiu/ml ( 정상 : 0.17~4.05), 유리티록신 (free thyroxine, free T4) 2.57 ng/dl ( 정상 : 0.79~1.86), 삼요오드티로닌 (triiodothyronine, T3) 137 ng/dl ( 정상 : 78~182), 갑상선자극면글로불린 (thyroidstimulating immunoglobulin, TSI) 14.2 IU/L ( 정상 : 0~1.5), 항미세소체항체 (antimicrosomal antibody) 양성 (1:6400) ( 정상 : 음성 ), 항갑상선글로불린항체 (antithyroglobulin antibody) 음성 ( 정상 : 음성 ) 이었고, Tc99m갑상선스캔에서전반적으로섭취가증가된소견을보여그레이브스병으로인한갑상선기능항진증으로진단하였다 (Fig. 2A). 우측갑상선부위에냉결절로의심되는병변이있어갑상선초음파를시행하였으나결절은관찰되지않았고 (Fig. 2B, 2C) 혈청칼시토닌도정상이었다. 치료및임상경과 : 환자는갑상선기능항진증에대해프로필티오우라실 (propylthiouracil) 200 mg/day를투여받았다. 한달후시행한갑상선검사상에서는 free T ng/dl, T ng/dl, TSH 0.02 μiu/ml로안정화되었다. 갈색세포종에대해서는우측부신절제술을시행하기로하고, 수술전처치를위해알파차단제 (doxazocin 8mg/day) 를투여하였으며고혈압및빈맥조절을위해칼슘차단제 (amlodipine) 와베타차단제 (propranolol) 도함께투여하였다. A B Fig. 1. A. Abdominopelvic CT scan. A 4 cm sized exophytic enhancing mass in lateral aspect of right kidney. B. MIBG (I 123 ) scan. Hot uptake in right upper abdomen

- 김혜숙외 9 인 : 그레이브스병과갈색세포종이병발한 1 예 - A B C Fig. 2. A.Thyroid scan (Tc-99m). B, C. Thyroid ultrasonogram (B. Right, C. Left). Diffuse goitor.

The specimen consists of an ovoid fragment of yellowish gray soft tissue, measuring 5 4 3.5 cm and weighing 36 gm.

Microscopic finding. The tumor cells are arranged in well definded nests with finely granular cytoplasm.

병리조직검사결과종양은타원형모양으로크기 5 4 3.5 cm, 무게 36 g이었고외부표면은어두운노란색을띤캡슐에잘싸여져있었으며종양의단면은검붉은색의수질과피질로나뉘어있었다 (Fig. 3A).

수술후혈압은 120/80 mmhg 내외로안정화되었고카테콜라민수치는감소하였으며 1년후에도정상이었다. 갑상선호르몬수치도더욱안정화되어치료 1년후에는프로필티오우라실 25 mg/day 투여로정상갑상선수치를유지하고있다.

3 - 김혜숙외 9 인 : 그레이브스병과갈색세포종이병발한 1 예 - A B C Fig. 2. A.Thyroid scan (Tc-99m). B, C. Thyroid ultrasonogram (B. Right, C. Left). Diffuse goitor. A B Fig. 3. A. Gross photography of resected right adrenal gland. The specimen consists of an ovoid fragment of yellowish gray soft tissue, measuring cm and weighing 36 gm. The external surface is well capsulated. On section, the cut surface shows reddish gray medullary distention, measuring 4 3 cm across. B. Microscopic finding. The tumor cells are arranged in well definded nests with finely granular cytoplasm. Chromogranin and S-100 are positive result. 수술소견에서는 5 cm 크기의외장성종물 (exophytic mass) 이우측신장의외측에인접하여관찰되었는데혈관조직이풍부하였으며주위조직과경계가분명하였다. 병리조직검사결과종양은타원형모양으로크기 cm, 무게 36 g이었고외부표면은어두운노란색을띤캡슐에잘싸여져있었으며종양의단면은검붉은색의수질과피질로나뉘어있었다 (Fig. 3A). 현미경병리조직검사에서는크기가다양하고호염기성과립을가진세포가둥지 (nest) 를이루고있는모양이었고면역조직화학염색을시행한결과 Synaptophysin, Chromogranin, NSE, S-100에양성이었다 (Fig. 3B). 수술후혈압은 120/80 mmhg 내외로안정화되었고카테콜라민수치는감소하였으며 1년후에도정상이었다. 갑상선호르몬수치도더욱안정화되어치료 1년후에는프로필티오우라실 25 mg/day 투여로정상갑상선수치를유지하고있다. 고찰본증례의환자는그레이브스병과갈색세포종이동시에진단되었다. 갈색세포종과그레이브스병이동반된예는매우드물어, 과거에그레이브스병으로치료받았던환자에서갈색세포종이발생한이후에그레이브스병이재발했던 [10,11] 보고가있었고, 갈색세포종과자가면역갑상선질환이병발한예가보고된바있다 [12,13]. 자가면역질환에서는특징적으로면역반응의균형의변화, 즉조력 T 세포 1 (helper T cell, Th1) 과조력 T 세포 2 (helper T cell, Th2), 인터루킨-12 (IL-12) / 종양괴사인자-α (TNF-α) 와인터루킨 -10 (IL-10) 사이의균형의변화가일어나는데, 이러한현상은자가면역질환에서일어나는증식과분화의중요한결정요소가된다 [14]. 예를들면 Th1 우세는하시모토갑상선염과관련되고, 반면에 Th2 우세는그레이브스병과관련이있는것으로알려져있다 [7]

4 대한내분비학회지 : 제 22 권제 6 호 2007 면역반응의유형은수상돌기세포나대식세포, 자연세포독성세포같은항원전달세포의신호의종류에따라결정되는데, 이신호들이 precursor T helper cell을자극하여 Th1 혹은 Th2로의분화를유도한다. Th1 세포는세포면역과관련된 IL-2, IFN-γ, TNF-α와같은사이토카인들을분비하고, Th2 세포는체액면역과관련된 IL-4, IL-5, IL-10 같은사이토카인을분비하며항원특이 B림프구가항체를생성하도록돕는다. 또한 IL-12는 Th1을유도하고, IL-4, 10 등은 Th2 로의분화를돕는다 [15]. 갈색세포종은부신수질의 chromaffine cell에서기원하는종양으로과도한카테콜라민을분비하게되는데, 이카테콜라민은신경내분비경로 (neuroendocrine pathway) 를통하여면역체계에영향을미치게된다 [7]. 대표적카테콜라민인에피네프린과노르에피네프린은베타-2 아드레날린성수용체를통해항원전달세포에작용하여 IL-12 생산을저해함으로써 Th1 세포분화를억제하고간접적으로 Th2 분화를촉진하며, TNF-α의생성을억제하고 IL-10의생성을강화하는기능을갖는다 [16]. 또한베타-2 아드레날린성수용체는 Th1 에는발현되나, Th2에는발현되지않는다 [17]. 따라서베타 -2 촉진제는 Th1에서 IFN-γ의생성을억제하지만 Th2에서생성되는인터루킨 -4에는영향을미치지않는다 [17]. 결과적으로카테콜라민은 Th1에관련된사이토카인을하향조절하고반면에 Th2에관련된사이토카인들의분비에는직접영향을주지않음으로써 Th1-Th2 균형을 Th2로유도하게된다 [7]. 그레이브스병의경우, 카테콜라민에의해항진된 Th2 에서생성된다양한사이토카인들이 B림프구를자극하여갑상선자극호르몬수용체항체를더욱많이생성하게되고, 이렇게만들어진자가항체들이갑상선을자극하여갑상선세포의과증식및기능항진을유발하는방식으로그레이브스병의발병에기여할수있다 [7]. 카테콜라민과그레이브스병의관계는스트레스가그레이브스병과관련있다는여러연구들을통해서도간접적으로확인된다 [7~9]. 다양한역학적연구를통해스트레스가그레이브스병의발병및경과에관련되어있다고보고되어왔는데 [8], 최근 Matos-Santos 등은환자대조군연구를통해그레이브스병환자가중독성갑상선종환자나정상인에비해발병전고통스러운생의사건 (stressful life event) 을유의하게더경험하였다는것을보고한바있다 [9]. 우리몸에스트레스가주어지면신경, 내분비, 면역시스템과의복잡한상호작용을통해다양한호르몬들의분비가영향받는데이중대표적인것이카테콜라민이다. 이상의논의를종합할때본증례의환자는그레이브스병의소인이있었으나아직현증으로발병하지않은상태에서갈색세포종에의한과도한카테콜라민분비가 Th2 면역세포의우위를유도해그결과로그레이브스병의발병에기여했을것으로추정할수있겠다. 따라서갑작스럽게그레이브 스병이발병하거나재발할때과도한스트레스가선행될수있으며, 드물게는스트레스호르몬의일종인카테콜라민을분비하는갈색세포종이병발했을가능성이있음을고려해야할것이다. 요약그레이브스병은갑상선자극호르몬수용체항체가갑상선을자극하여발생하는자가면역성질환중하나로카테콜라민과같은스트레스호르몬이발병에영향을미칠수있는것으로알려져있다. 그레이브스병과갈색세포종이병발한예는매우드물며, 국내에서는아직보고된적이없지만이전의국외에서보고된몇몇예에서갈색세포종에의해과도하게생성된카테콜라민이그레이브스병의발병에영향을주었을것이라제시된바있다. 본증례에서는발작성고혈압이있던중급격한체중감소를보인 65세여자가갈색세포종과그레이브스병을함께진단받았기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 참고문헌 1. Weetman AP: Graves disease. N Engl J Med 343: , Chung JH: Genetics of Graves disease. J Kor Soc Endocrinol 18:5-11, Coll J, Anglada J, Thomas S, Reth P, Goday A, Millan M, Pujol-Borrell R, Corominas J: High prevalence of subclinical Sjögren s syndrome features in patients with autoimmune thyroid disease. J Rheumatol 24: , Soy M, Guldiken S, Arikan E, Altun BU, Tugrul A: Frequency of rheumatic diseases in patients with autoimmune thyroid disease. Rheumatol int 27: , Scofield RH: Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematous and Sjögren s syndrome. Clin Exp Rheumatol 14: , Park JH, Kim DH, Park KS, Jeong ET, Kim YH, Ko KS, Rhee BD, Park JH, Young Tae Kwak YT, Cho HJ: A Case of Concomitant Graves` Disease and Myasthenia Gravis. Korean J Intern Med 50: , Tsatsoulis A: The role of stress in the clinical expression of thyroid autoimmunity. Ann N Y Acad Sci 1088: ,

5 - 김혜숙외 9 인 : 그레이브스병과갈색세포종이병발한 1 예 - 8. Mizokami T, Wu Li A, El-Kaissi S, Wall JR: Stress and thyroid autoimmunity. Thyroid 14: , Matos-Santos A, Nobre EL, Costa JG, Nogueira PJ, Macedo A, Galvao-Teles A, de Castro JJ: Relationship between the number and impact of stressful life events and the onset of Graves' disease and toxic nodular goiter. Clin Endocrinol (Oxf) 55:15-19, Abe M, Mori K, Nagai K, Ito S: Relapse of Graves' disease in a patient with pheochromocytoma. Endocr J 50: , Paschke R, Enger I, Harsch I, Usadel KH: Relapse of Graves' disease following development of a pheochromocytoma. Thyroid 2: , Fisher BM, MacPhee GJ, Davies DL, McPherson SG, Brown IL, Goldberg A: A case of watery diarrhoea syndrome due to an adrenal phaeochromocytoma secreting vasoactive intestinal polypeptide with coincidental autoimmune thyroid disease. Acta Endocrinol (Copenh) 114: , Zeman V, Hanika J: Bilateral pheochromocytoma of the adrenal glands and a solitary neurofibroma of the dorsal mucosa of the tongue associated with a solid medullary carcinoma of the thyroid gland in Hashimoto's lymphocytic thyroiditis. Cesk Patol 13: , Segal BM, Dwyer BK, Shevach EM: An interleukin (IL)-10/IL-12 immunoregulatory circuit controls susceptibility to autoimmune disease. J Exp Med 187: , Abbas AK, Murphy KM, Sher A: Functional diversity of helper T lymphocytes. Nature 383: , Elenkov IJ, Chrousos GP, Wilder RL:Neuroendocrine regulation of IL-12 and TNF-alpha/IL-10 balance. Clinical implication. Ann N Y Acad Sci 917:94-105, Sanders VM, Baker RA, Ramer-Quinn DS, Kasprowicz DJ, Fuchs BA, Street NE: Differential expression of the beta 2-adrenergic receptor by Th1 and Th2 clones: implication for cytokine production and B-cell help. J Immunol 158: ,

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<313720C1F5B7CA C1A4C7FCC3B62E687770> 대한내과학회지 : 제 80 권제 5 호 2011 아급성갑상선염후발병된그레이브스병 1 예 원광대학교의과대학내과학교실 정형철 노혜정 박병현 조정구 A Case of Graves Disease Following Subacute Thyroiditis Hyeong Cheol Cheong, Hye Jung Noh, Byoung Hyun Park, and Chung Gu