(72) 발명자 카발리베라 스위스체하 젠틸리노비아파스퀘 23 바허게랄트 독일 게르메링마주렌베크 5-2 -

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1 (51) Int. Cl. (19) 대한민국특허청 (KR) (12) 공개특허공보 (A) A61K 38/08 ( ) A61P 3/00 ( ) A61P 9/00 ( ) A61P 25/28 ( ) (21) 출원번호 (22) 출원일자 ( 국제출원일자 ) 2008 년 09 월 09 일 심사청구일자 없음 (85) 번역문제출일자 2010 년 03 월 15 일 (86) 국제출원번호 PCT/EP2008/ (87) 국제공개번호 WO 2009/ 국제공개일자 (30) 우선권주장 2009 년 04 월 02 일 년 09 월 11 일유럽특허청 (EPO)(EP) (11) 공개번호 (43) 공개일자 2010년06월03일 (71) 출원인 몬도바이오테크래보래토리즈아게 리히텐슈타인파두츠헤렌가스 21 ( 우 : 에프엘 -9490) (72) 발명자 베펙도리안 독일 게르메링크리거슈트라쎄 62 카발리파비오 스위스체하 젠틸리노비아파스퀘 23 ( 뒷면에계속 ) (74) 대리인 최규팔, 강완식 전체청구항수 : 총 15 항 (54) 치료제로서의펩티드의용도 (57) 요약 본발명은암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의예방및 / 또는치료용치료제로서의펩티드화합물 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 의용도에관한것이다. 또한, 본발명은임의로적어도하나의약제학적으로허용가능한담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제및 / 또는희석제와함께, 펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 를함유하는바람직하게는동결건조물또는액상완충액또는인공모유제제또는모유대용품형태의약제학적조성물에관한것이다

2 (72) 발명자 카발리베라 스위스체하 젠틸리노비아파스퀘 23 바허게랄트 독일 게르메링마주렌베크 5-2 -

3 특허청구의범위청구항 1 약제에사용하기위한식 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH를갖는펩티드. 청구항 2 제 1 항에있어서, 약제에사용하기위한식 Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 를갖는펩티드또는이의탈아세틸화형태와배합된것을특징으로하는펩티드. 청구항 3 펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 및 Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 및이들의염, 수화물및탈아세틸화형태의배합물. 청구항 4 제 3 항에있어서, 펩티드들이배합물에 30 중량 % 대 70 중량 % 내지 70 중량 % 대 30 중량 % 의양으로함유되는것을특징으로하는배합물. 청구항 5 제 3 항또는제 4 항에있어서, 약제에사용하기위한것을특징으로하는배합물. 청구항 6 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의치료및 / 또는예방용약제학적조성물을제조하기위한제 1 항또는제 2 항에따른펩티드또는제 3 항, 제 4 항또는제 5 항에따른배합물의용도. 청구항 7 제 6 항에있어서, 감염성질환이결핵균감염, 및폐, 중추신경계, 림프계, 순환계, 비뇨생식기계, 골, 관절및피부에서의감염성질환으로부터선택되는결핵균감염에유발되는감염성질환으로부터선택되는것을특징으로하는펩티드의용도. 청구항 8 신생아 (newborn), 유아 (toddler) 및 / 또는소아 (infant) 에게경구투여하기위한제제를제조하기위한제 1 항또는제 2 항에따른펩티드또는제 3 항, 제 4 항또는제 5 항에따른배합물의용도. 청구항 9 동결건조제제또는완충액상제제를제조하기위한제 1 항또는제 2 항에따른펩티드또는제 3 항, 제 4 항또는제 5 항에따른배합물의용도. 청구항 10 적어도하나의약제학적으로허용가능한담체, 항동해제 (cryoprotectant), 동결건조보호제 (lyoprotectant), 부형제및 / 또는희석제와함께, 제 1 항에따른펩티드또는제 3 항에따른배합물을함유하는약제학적조성물. 청구항 11 제 9 항에있어서, 동결건조물또는액상완충액형태인것을특징으로하는약제학적조성물. 청구항 12 제 10 항또는제 11 항에있어서, 정맥내투여, 경구투여또는흡입투여에적합한것을특징으로하는약제학 - 3 -

4 적조성물. 청구항 13 제 10 항, 제 11 항또는제 12 항에있어서, 신생아, 유아및소아에대한경구전달에적합한인공모유제제또는모유대용품형태인것을특징으로하는약제학적조성물. 청구항 14 제 10 항, 제 11 항, 제 12 항또는제 13 항에있어서, 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환의치료및 / 또는예방에적합한것을특징으로하는약제학적조성물. 청구항 15 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환을치료하는데효과적인펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH 또는이의염및수화물의약제학적유효량을포유동물에투여하는것을포함하는, 인간을포함한포유동물의암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환의치료방법. 명세서 [0001] [0002] [0003] [0004] [0005] [0006] [0007] 기술분야본발명은암, 감염성질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 자가면역질환또는심장혈관질환의예방및 / 또는치료용치료제로서의펩티드화합물 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH의용도에관한것이다. 질환의예방및 / 또는치료에효과적인치료화합물의동정은생물학적검정에있어서의화합물의활성에기초할수있다. 질환원인메카니즘을모방하는생물학적검정은후보 (candidate) 펩티드의치료활성을테스트하는데사용될수있다. 다수의질환의원인메카니즘은생물학적경로의과활동성이다. 생물학적경로의활성을감소시킬수있는펩티드는생물학적경로의과활동성으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 유사하게는, 다수의질환의원인메카니즘은생체분자의과잉생성이다. 생체분자의생성을감소시키거나과잉생성된생체분자의활성을차단할수있는펩티드는생체분자의과잉생성으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 반대로, 다수의질환의원인메카니즘은생물학적경로의저활동성이다. 생물학적경로의활성을증가시킬수있는펩티드는생물학적경로의저활동성으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 유사하게도, 다수의질환의원인메카니즘은생체분자의생성부족이다. 생체분자의생성을증가시키거나저생성된생체분자의생물학적활성을모방할수있는펩티드는생체분자의생성부족으로인한질환의예방및 / 또는치료에효과적일수있다. 본발명의목적은암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의예방및 / 또는치료용펩티드화합물을제공하는것이다. 본발명의목적은독립항의교시에의해해결된다. 본발명의추가의유리한특징, 측면및세부사항은본출원서의종속항, 상세한설명및실시예로부터명백하다. 본발명은펩티드 His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH의용도, 즉, 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환및대사성질환의약물요법의치료제및예방및 / 또는치료용치료제로서의이의용도에관한것이다. 바람직하게는본발명의펩티드를함유하는동결건조물또는액상완충액또는인공모유제제형태의약제학적제제도개시되어있다. 펩티드는결핵균감염, 및폐, 중추신경계, 림프계, 순환계, 비뇨생식기계, 골, 관절및피부에서의감염성질환으로부터선택되는결핵균감염에유발되는감염성질환및하기에서기술되는다른질환의예방및 / 또는치료에특히유용하다. 또한, 본발명은상술한펩티드와펩티드화합물 Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 의펩티드배합물, 및상기펩티드배합 - 4 -

5 물을함유하는약제학적조성물에관한것이다. [0008] [0009] [0010] [0011] [0012] [0013] [0014] [0015] [0016] 암, 종양, 증식성질환, 악성종양및이들의전이본명세서에사용되는용어 " 암 " 은또한종양, 증식성질환, 악성종양및이들의전이를말한다. 암질환의예로는선암, 맥락막흑색종, 급성백혈병, 청신경초종, 팽대부암종, 항문암종, 성상세포종, 기저세포암종, 췌장암, 유건종, 방광암, 기관지암종, 비소세포폐암 (NSCLC), 유방암, 버킷림프종, 자궁체부암종, CUP 증후군 ( 원발불명암 ), 결장직장암, 소장암, 소장종양, 난소암, 자궁내막암종, 상의세포종, 상피성암형, 유잉종양, 위장종양, 위암, 담낭암, 담낭암종, 자궁암, 자궁경부암, 자궁경부종양, 교아세포종, 부인과종양, 이비인후과종양, 혈액종양, 유모세포백혈병, 요도암, 피부암, 피부고환암, 뇌종양 ( 신경교종 ), 뇌전이, 고환암, 뇌하수체선종, 카르시노이드, 카포시육종, 후두암, 배세포종양, 골육종, 결장직장암종, 두경부종양 ( 이비인후부위의종양 ), 결장암종, 두개인두종, 구강암 ( 구강부분및입술의암 ), 중추신경계암, 간암, 간전이, 백혈병, 안검종양, 폐암, 림프절암 ( 호지킨 / 비호지킨 ), 림프종, 위암, 악성흑색종, 악성종양, 위장관악성종양, 유방암종, 직장암, 수모세포종, 흑색종, 수막종, 호지킨병, 균상식육종, 비강암, 신경섬유초종, 신경모세포종, 신장암, 신세포암종, 비호지킨림프종, 희돌기교세포종, 식도암종, 골용해성암종및골형성성암종, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암, 형질세포종, 두경부편평상피세포암종 (SCCHN), 전립선암, 인두암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암종, 슈네베르거병 (Schneeberger disease), 식도암종, 극세포암, T세포림프종 ( 균상식육종 ), 흉선종, 관암종, 안종양, 요도암, 비뇨기계종양, 요로상피암종, 외음부암, 쥐젖, 연부조직종양, 연부조직육종, 윌름종양, 자궁경부암종및설암이있다. 본발명의펩티드및펩티드배합물을암, 증식성질환, 종양및이들의전이의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. 감염성질환고등척추동물의면역계는각종질환의병원체인미생물, 예컨대박테리아, 진균류및바이러스를포함하여, 척추동물체에들어갈수있는각종항원에대한방어최전선을나타낸다. 광범위한면역화프로그램에도불구하고, 바이러스감염, 예컨대인플루엔자바이러스, 인간면역결핍바이러스 ("HIV"), 단순포진바이러스 ("HSV", 1형또는 2형 ), 인유두종바이러스 ("HPV", 16형또는 18형 ), 인간거대세포바이러스 ("HCMV") 또는인간 B형또는 C형간염바이러스 ("HBV", B형 ; "HCV", C형 ) 감염은전세계적인질병률및사망률의심각한원인이며, 노화또는다른임상상태와관련된면역결핍에걸린사람의질병과사망의주요원인이다. 화합물, 예컨대아만타딘및리만타딘을사용한항바이러스화학요법이임상감염 ( 즉, 인플루엔자감염 ) 의증상지속기간을감소시키는것으로나타나지만, 약제내성변이체의주요부작용및발생이기술되어있다. 특정한바이러스단백질, 예컨대인플루엔자뉴라미니다아제를표적으로하도록디자인된새로운계열의항바이러스제가개발되고있다. 그러나, 표적단백질을변이시키는바이러스의능력은특정한바이러스폴리펩티드의기능을선택적으로억제하는분자를이용한효과적인치료에방해가된다. 따라서, 바이러스감염을예방하고치료하기위한새로운치료전략이필요하다. 게다가, 세균감염, 특히다제내성박테리아로인한세균감염의예방및치료를위한새로운요법이필요하다. 현재, 세균감염은각종항생제로치료된다. 항생제가각종세균감염의치료에효과적이거나효과적일수있지만, 항생제의유효성및안전성에대하여다수의제약이따른다. 예를들면, 일부개인들은특정한항생제에대하여알레르기반응을나타내며, 다른개인들은심각한부작용으로고통받는다. 또한, 세균감염치료를위해항생제를연속사용하면, 박테리아의항생제내성균주생성의원인이된다. 본발명의다른목적은기회감염을포함한감염성질환의예방및 / 또는치료를위한펩티드또는펩티드배합물의용도에관한것이다. 감염성질환의예로는 AIDS, 다방포충증 (AHD, 포충증 ), 아메바증 ( 이질아메바 (Entamoeba histolytica) 감염 ), 안지오스트론길루스 (Angiostrongylus) 감염, 아니사키스증, 탄저병, 바베시아증 ( 바베시아감염 ), 발란티듐감염 ( 발란티듐증 ), 바일리스아스카리스 (Baylisascaris) 감염 ( 미국너구리회충 ), 빌하르츠주혈흡충증 ( 주혈흡충증 ), 블라스토시스티스호미니스감염 (Blastocystis hominis infection) ( 블라스토마이세스증 ), 보렐리아증, 보툴리누스중독증, 브레이너드 (Brainerd) 설사, 브루셀라증, 소해면상뇌증 (BSE), 칸디다증, 카필라리아증 ( 카필라리아감염 ), 만성피로증후군 (CFS), 샤가스병 ( 아메리카트리파노소마증 ), 수두 ( 수두대상포진바이러스 ), 폐렴클라미디아감염, 콜레라, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 간흡충증 ( 간흡충감염 ), 피부유충이행증 (CLM) ( 구충감염 ), 콕시디오이데스진균증, 결막염, 콕사키바이러스 A16 ( 수족구병 ), 크립토콕쿠스증, - 5 -

6 크립토스포리듐감염 ( 크립토스포리듐증 ), 빨간집모기 ( 웨스트나일바이러스벡터 ), 원포자충증 ( 사이클로스포라감염 ), 낭미충증 ( 신경낭미충증 ), 사이토메갈로바이러스감염, 뎅기 / 뎅기열, 개조충감염 ( 개, 고양이벼룩촌충 ), 에볼라바이러스출혈열, 뇌염, 대장아메바감염, 동형아메바감염, 작은아메바감염, 이질아메바감염 ( 아메바증 ), 폴레키아메바감염, 요충증 ( 요충감염 ), 장바이러스감염 ( 비폴리오 ), 엡스타인-바바이러스감염, 대장균감염, 식품매개 (foodborne) 감염, 족구병, 진균성피부염, 위장염, A군연쇄구균감염증, B 군연쇄구균감염증, 한센병 (leprosy), 한타바이러스폐증후군, 머릿니감염 ( 이감염증 ), 헬리코박터파이로리감염, 혈액질환, 헨드라바이러스감염, 간염 (HCV, HBV), 대상포진 ( 띠헤르페스 ), HIV 감염, 인간에를리히증, 인간파라인플루엔자바이러스감염, 인플루엔자, 이소스포라증 ( 이소스포라감염 ), 라사열, 리슈마니아증, 칼라아자르 ( 칼라아자르, 리슈마니아감염 ), 이 ( 몸이, 머릿니, 사면발이 ), 라임병, 말라리아, 마르부르크출혈열, 홍역, 수막염, 모기매개질환, 조형결핵균복합체 (MAC) 감염, 네글레리아감염, 원내감염, 비병원성장아메바감염, 회선사상충증 ( 강변실명증 ), 오피스토르키스감염증 ( 오피스토르키스감염 ), 파르보바이러스감염, 페스트, 주폐포자충폐렴 (PCP), 급성회백수염, Q열, 광견병, 호흡기세포융합바이러스 (RSV) 감염, 류마티스열, 리프트계곡열, 강변실명증 ( 회선사상충증 ), 로타바이러스감염, 회충감염, 살모넬라증, 살모넬라엔테리티디스, 옴, 시겔라증, 띠헤르페스, 수면병, 천연두, 연쇄구균감염, 촌충감염 ( 조충감염 ), 파상풍, 독소성쇼크증후군, 결핵, 궤양 ( 소화성궤양질환 ), 계곡열, 장염비브리오균감염, 패혈증비브리오균감염, 바이러스성출혈열, 쥐젖, 수인성감염성질환, 웨스트나일바이러스감염 ( 웨스트나일뇌염 ), 백일해, 황열병이있다. [0017] [0018] [0019] [0020] 본발명의다른측면은프리온병의예방및 / 또는치료를위한펩티드또는펩티드배합물의용도에관한것이다. 프리온은핵산게놈을갖고있지않는감염체이다. 단백질이단독으로감염체로작용하는것으로여겨진다. 프리온은 " 핵산을변성시키는방법에의해불활성화에저항하는작은단백질성감염입자 " 로서정의되어있다. 단백질단독으로감염성질환을전염시킬수있다는발견은과학계에있어서상당한놀라움이었다. 프리온병은피질및소뇌에큰공포를갖는뇌의사후외관때문에, 종종 " 전염성해면상뇌증 " 으로불리운다. 대개는대부분의포유동물종이이들질환을발병시킨다. 프리온병은인간및동물의신경변성장애그룹이며, 프리온병은산발성, 유전성또는감염성장애로나타날수있다. 외인성감염에의해감염된프리온병의예로는소의소해면상뇌염 (BSE) 및 BSE로인한새로분류된변종크로이츠펠트-야콥병 (vcjd), 및동물의스크라피가있다. 인간프리온병의예로는쿠루, 산발성크로이츠펠트-야콥병 (scjd), 가족성 CJD (fcjd), 의원성 CJD (icjd), 게르스트만-슈트로이슬러- 샤잉커 (GSS) 병, 치명적가족성불면증 (FFI), 및특히새로분류된변종 CJD (nvcjd 또는 vcjd) 을들수있다. 용어 " 프리온 " 은전염성해면상뇌증의근거가되는병원체를나타내는데사용된다. 프리온은바이러스및비로이드와는상이한새로운감염입자인것으로제안되어있다. 이는대부분의불활성화방법, 예컨대열, 방사선및프로테아제에저항하는 1개의독특한단백질로만구성되어있다. 후자의특성에의해, 프리온단백질의 " 프로테아제내성이소형 " 이라는용어가산출되었다. 프로테아제내성이소형은정상프리온단백질의비정상형태로의전환을서서히촉매하는것으로제안되어왔다. 프리온과의관계에있어서의용어 " 이소형 " 은매우상이한 3차구조를갖는분자로접힐수있는완전히동일한 아미노산서열을갖는 2개의단백질을의미한다. 프리온단백질의정상세포이소형 (PrP c ) 은고 α-헬릭스함량및저 β-시트함량을가지며, 프로테아제소화에민감하다. 질환을일으키는비정상이소형 (PrP Sc ) 은더낮은 α-헬릭스함량및훨씬더높은 β-시트함량을가지며, 프로테아제소화에대하여훨씬더내성을나타낸다. [0021] [0022] 본명세서에사용되는용어 " 프리온병 " 은전염성해면상뇌증을말한다. 프리온병의예로는스크라피 ( 양, 염소 ), 전염성밍크뇌증 (TME; 밍크 ), 만성소모성질병 (CWD; 뮬사슴, 사슴, 엘크 ), 소해면상뇌증 (BSE; 젖소, 축우 ), 크로이츠펠트-야콥병 (CJD), 변종 CJD (vcjd), 산발성크로이츠펠트-야콥병 (scjd), 가족성 CJD (fcjd), 의원성 CJD (icjd, 게르스트만-슈트로이슬러 -샤잉커병 (GSS), 치명적가족성불면증 (FFI), 및쿠루를들수있다. 바람직하게는, BSE, vcjd, 및 CJD를들수있다. 본발명의펩티드를감염성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이들의효과에대하여실시예 1 내지 7에기재된검정법을이용하여테스트하였다

7 [0023] [0024] [0025] [0026] [0027] 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 감염결핵 (TB) 은결핵균 (Mtb) 으로감염되어유발되는대개심각한공기전염성질환이다. TB는전형적으로폐에침범하나, 신체의임의의다른기관에침범할수도있다. 이는통상적으로감염의유형에따라 6개월내지 2년동안약물을섭취하는요법으로치료된다. TB 감염은미코박테리아가폐포에도달할때시작되고, 폐포대식세포를침입하여복제된다. 박테리아는복제를허용하지않는수상세포에의해포착되나, 이들세포는간균 (bacilli) 을국소림프절로옮길수있다. 혈류를통해더먼조직및기관으로더욱확산되며, 이때 2차 TB 병변이폐꼭대기 (lung apices), 말초림프절, 신장, 뇌및뼈에서발생할수있다. 결핵은육아종염증병태의하나로분류된다. 대식세포, T 림프구, B 림프구및섬유모세포는감염된대식세포주변의림프구와응집하여육아종을형성하는세포이다. 육아종은미코박테리아의파종을방지할뿐만아니라, 면역계세포의소통을위한국소환경을제공하는작용을한다. 육아종내에서, T 림프구 (CD4+) 는사이토카인, 예를들어, 인터페론감마를분비하여대식세포를활성화시킴으로써이를감염시키는박테리아를파괴한다. T 림프구 (CD8+) 는또한감염된세포를직접적으로사멸시킬수도있다. 중요한것은박테리아가육아종내에서항상제거되는것은아니며, 잠복상태가되어잠복성감염을야기할수있다는것이다. 인간결핵의육아종의다른특징은결절중심에서괴사로도불리는세포사를일으키는것이다. TB 박테리아가피해를입은조직영역으로부터혈류에진입하면, 이들은신체를통해확산하고, 감염의많은병소가생겨나조직내에서모두작은백색결절로보인다. TB 질환의이러한심각한형태는소아및중장년층에서가장흔하고, 속립성결핵이라고한다. 이러한파종성 TB 환자는집중치료를하더라도치명률이 20% 정도된다. 많은환자에서, 감염은성쇠한다. 조직파괴및괴사는치유및섬유증으로인해균형이잡힌다. 침범된조직은흉터형성및치즈같은백색괴사물질로채워진공동에의해대체된다. [0028] [0029] [0030] [0031] [0032] Mtb 감염과 TB 질환간의차이결핵을이해하는데는 Mtb 감염과 TB 질환간의차이를이해하는것이중요하다. Mtb 감염세계인구의 3분의 1 이상이그들의체내에 TB 박테리아를갖고있는것으로추정되며, 이는이들이 Mtb에감염되었음을의미한다. 또한, 1초당 1건의비율로새로운감염이발생한다. 다행히, Mtb에감염된사람의소수에서만활동성 TB 질환이발병한다. 아프지않은사람은소위박테리아가체내에서불활동성또는 " 수면 " 상태이기때문에비전염성잠복성 TB를갖는것으로알려졌다. TB 박테리아는이러한잠복상태로수개월, 수년및심지어수십년동안수가증가하지않고사람을병들지않게하면서남아있을수있다. 대부분의잠복성 Mtb 감염자는튜베르쿨린 (tuberculin) 피부테스트에서양성으로테스트되거나, 또는그의흉부 X-선은잠복성 TB 징후를나타낼것이다. 이들소견은체내에 TB 세균을갖고있음을나타내나, 대부분의감염자는활동성 TB 질환으로발달하지않을것이고, 결코아프지않을수있고, 어떤증상도나타내지않을수있으며, 박테리아를다른사람에게전파시키지않을수있다. 그러나, TB 박테리아에감염된열명중한명은활동성 TB 질환으로발병된다. [0033] [0034] [0035] TB 질환면역계가약화된사람 ( 예 : HIV 질환에걸린자, 화학요법을받는자, 또는 5세미만의어린이 ) 은 TB 질환이발생할위험이크다. 개인의면역계가박테리아와싸울수없기때문에 TB 박테리아를들이마시면박테리아는폐에자리잡고증식하기시작한다. 이들중에서, TB 질환은감염후수일또는수주이내에발병할수있다. 그러나, 일부다른사람들에게서 TB 질환은면역계가다른이유로약해지고박테리아에더이상대항할수없는때인초기감염후수개월또는수년후에발달할수있다. 사람이활동성 TB에걸렸다고하면, 이는 TB 박테리아가증식하고, 폐 ( 들 ) 또는신체의다른부분, 예를들어, 림프절, 뼈, 신장, 뇌, 척추및심지어피부를공격하는것을의미한다. TB 박테리아는폐로부터혈액을통해신체의다른부분으로이동한다. 활동성질환의증상은기침, 체중및식욕감소, 열, 오한및야간발한및침범된특정기관또는계통으로부터의증상 ( 예 : 폐의 TB일경우피또는가래를토하거나, 박테리아가뼈에침 - 7 -

8 입하였을경우뼈통증 ) 을포함한다. [0036] [0037] [0038] [0039] TB 질환은보통신속하고적절한치료로치유될수있으나, 세계적으로, 특히, 인간면역결핍바이러스 (HIV) 감염자에게서는사망및장애의주요원인으로남아있다. TB 박테리아는활동성 TB 질환을가진사람으로부터만확산된다. 폐의활동성 TB가발병한사람에서, TB 피부테스트는종종양성일것이다. 또한, 이사람들은 TB 질환의모든징후및증상을나타낼것이고, 박테리아를다른이들에게퍼트릴수있다. 통계는폐결핵에노출된사람의약 3분의 1이박테리아에감염될것이나, 이들감염자의 10분의 1만이그들의일생에서활동성 TB 질환으로발병한다고나타내었다. TB 질환으로고통받는사람들중에서, 4분의 3은폐에침범한질환을갖는다. 즉시치료되지않으면박테리아는폐를파괴하고, 사람을죽일잠재성을갖는다. 결핵균으로감염되어나타나는결핵은보통일선약물의배합물을수개월동안섭취하여치료될수있다. 여기에나타낸것은일선약물의표준요법에서 4가지약물및그들의작용방식이다. 또한이들 4가지약물이발견된시기 ( 모두 40년이상이전 ) 도나타내었다. [0040] [0041] [0042] [0043] [0044] [0045] 다중약물-내성결핵 (MDR TB) MDR TB는 TB 치료에보통사용되는가장우수한적어도두항생제, 이소니아지드 (INH) 및리팜핀 (RIF) 에의해 TB 박테리아가더이상죽지않는약물-내성 TB 형태이다. 결과적으로, 이러한형태의질환은일반 TB보다치료하는것이더어렵고, 최대 2년의다중약물치료를요한다. 사람들은다음과같이두가지방식으로 MDR TB에걸릴수있다 : 직접적으로, 즉, MDR TB 환자와함께시간을보내고, MDR TB 박테리아를들이마실경우, 이미활동성 TB를가지고있고, 처방받은치료요법을적절히따르지않거나, TB 약제가이들에게신뢰성있게입수가능하지않은경우. 이러한 TB 항생제의일관적이지않은사용은박테리아가진화하고, 일선항-TB 약제를빠져나가기에충분한시간을주며, 그후, 일반 TB가 MDR TB로진행할수있으며, 이는치료하기가더욱어렵다. MDR TB는결핵균균주가가장강력한일선약물인이소니아지드및리팜핀에내성일때발생한다. MDR TB를치료하기위해, 건강관리제공자 (healthcare provider) 는그중몇몇이본원에나타내어진이선약물의배합물로전환해야한다. 이선약물은더많은부작용을가질수있고, 치료는더욱길어질수있으며, 비용은일선요법보다최대 100배에이를수도있다. MDR TB 균주는이선약물에도내성이생겨치료를더욱복잡하게할수도있다. [0046] [0047] [0048] [0049] [0050] [0051] 광범위약물-내성결핵 (XDR TB) XDR TB는다중약물-내성 TB의덜흔한형태이고, 여기에서, TB 박테리아는두개의가장우수한항생제인이소니아지드 (INH) 및리팜핀 (RIF) 및 MDR TB에사용되는택일적인약물의대부분을피할정도로충분히변형되었다. 이들이선약물은임의의플루오로퀴놀린및적어도하나의다른세가지주사가능한항-TB 약물 : 아미카신, 카나마이신또는카프레오마이신을포함한다. 결과적으로, 이러한형태의질환은최대 2년의광범위한약물치료를필요로하고, 이는가장치료하기가어렵다. 사람들은다음과같은두가지방식으로 XDR TB에걸릴수있다 : 직접적으로, 즉, XDR TB 환자와함께시간을보내고, XDR TB 박테리아를들이마실경우, 이미 MDR TB 또는활동성 TB를가지고있고, 처방받은치료요법을적절히따르지않거나, TB 약제가이들에게신뢰성있게입수가능하지않은경우. 이러한 TB 항생제의일관적이지않은사용은박테리아가진화하고, 전부아니면대부분의 TB 약물을빠져나가기에충분한시간을주어, XDR TB를치료하는것이극히어렵거나불가능하게한다. XDR TB는결핵균균주가가장강력한일선약물인이소니아지드및리팜핀및이선요법의핵심약물인임의의플루오로퀴놀론및상기나타낸세가지주사가능약물의적어도하나에내성일때발생한다. XDR TB 균주는또 - 8 -

9 한부가적인약물에내성이있어요법을매우복잡하게할수있다. [0052] 4 억 9 천 5 백만명의사람을포함하는유럽공동체국가에서는 1300 명의환자가 MDR 결핵으로고통받고있는것으 로추정된다. 3 억 2 백만명의사람을포함하는미국에서는 200 명의환자가 MDR 결핵으로고통받고있는것으로 추정된다. 표 1 [0053] - 9 -

10 표 2 [0054]

11 표 3 [0055] [0056] [0057] 현재의치료옵션은전반적으로불만족스럽고, 질환은시한폭탄이다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을감염성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서 의이의효과에대하여실시예 1 내지 7 에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0058] [0059] [0060] [0061] 자가면역질환자가면역질환은조직손상이체성분에대한체액성및 / 또는세포성면역반응또는넓은의미로는자기에대한면역반응과관련되어있는질환또는장애그룹을말한다. 병적면역반응은전신또는기관특이성을나타낼수있다. 즉, 예를들면, 자기에대한면역반응은뉴런, 신장, 간장, 췌장, 갑상선, 부신및난소를보호하는관절, 피부, 미엘린초에영향을미칠수있다. 실제로는, 자가면역질환의리스트는 80개이상의장애로구성되어있다. 수개의자가면역질환, 예컨대피부패치가색소침착을잃게되는백반증은단지성가실뿐이다. 대부분의다른것들은몸을쇠약하게하며, 종종시간에따라증상이진행되어, 결국은치명적이된다. 전신성홍반성루푸스 (SLE) 는예를들면, 환자의 10 내지 15% 가진단한지 10년이내에사망하는만성질환으로, 전체는아니지만, 다수의자가면역질환에서, 성비는여성에치우쳐있다. 예를들면, SLE에있어서는여성 / 남성환자비는 9:1이다. 어느한경우, 면역계가갑상선을침범하는하시모토병의경우에는, 비는 50:1이다. 면역복합체형성이자가면역질환의병인및진행에역할을하는것으로예전부터알려져있다. 예를들면, 관절염에걸린환자의염증은항원, 항체및보체면역복합체의복합체의백혈구에의한식작용을포함하는것으로예전부터고려되어왔다그러나, 이제는관절 ( 관절염 ), 신장 ( 사구체신염 ), 및혈관 ( 혈관염 ) 의면역복합체로인한염증이자가면역질환의질병률의주된원인인것으로인지되고있다. 면역복합체형성증가는자기에대한항체또는소위자가항체의존재와서로관련이있으며, 후자의존재는또한면역복합체의부분또는항원에결합되어있지않은부분 ( 유리항체 ) 으로서조직염증의원인이될수도있다. 일부의자가면역질환에있어서, 유리자가항체의존재는질환병상의원인과깊게관련이있다. 이는예를들면, SLE ( 항DNA 항체 ), 면역성혈소판감소증 ( 혈소판에대한항체반응 ) 에서분명하게증명되었으며, 그만큼은아니더라도류마티스성관절염 (IgG 반응성류마티스인자 ) 에서증명되었다. 면역복합체및유리자가항체의중요한역할도또한특정한자가면역질환의성공적치료가특정한면역흡착법에의해면역복합체및유리항체를제거함으로써달성된사실에의해증명된다. 예를들면, 면역복합체및항체가면역친화성칼럼을통해환자의혈액을통과시킴으로써제거되는아페레시스 (apheresis) 과정의사용은면역성혈소판감소증 (ITP) 에관해서는 1987 년에, 류마티스성관절염에관해서는 1999년에미국 FDA에의해승인되었다. 그러나, 현재는자가면역질환의

12 치료방법에있어서약물투여에의해면역복합체및자가항체를용이하게제거할수있는승인된방법은 없다. [0062] [0063] [0064] [0065] [0066] [0067] [0068] [0069] [0070] [0071] [0072] [0073] 자가면역질환의병인및진행의또하나의양상은염증성사이토카인의역할이다. 통상은, 염증성사이토카인, 예컨대종양괴사인자 α (TNFα) 및인터루킨-1 (IL-1) 은감염및세포스트레스에대한반응에있어서보호역할을한다. 그러나, TNFα 및 IL-1의만성적이고 / 이거나과도한생성으로인한병리학적결과는다수의자가면역질환, 예컨대류마티스성관절염, 크론병, 염증성장질환및건선의진행의근거가되는것으로여겨진다. 다른염증성사이토카인으로는인터루킨-6, 인터루킨-8, 인터루킨-17 및과립구대식세포집락자극인자를들수있다. 천연 CD4+CD25+ 조절 T 세포 (Tregs) 는자가항원에대한말초내성 (periphery tolerance) 의조절에중요한역할을한다. 흥미롭게도, 이들은또한알레르겐및이식항원에대한면역반응을조절한다. 동물모델에있어서의최근연구로부터, CD4+CD25+ Tregs의입양전달이알레르기성질환및자가면역질환을예방하거나심지어는치료할수있으며, 이식내성을유도하는것으로나타난다는것을알수있다. 따라서, 환자특이적 CD4+CD25+ Tregs를이용하는입양세포요법은알레르기, 자가면역질환및이식거부를포함하는염증성질환의치료용개별맞춤형 (individualized) 약물요법으로판명되었다. 또한, 약제를사용한생체내에서의항원특이적 CD4+CD25+ Tregs를활성화하여증식시키는전략은약제개발에대한신규한접근법이될수있다. 조직에로의혈관외유출을촉진시키는백혈구와혈관내피의상호작용은체내의방어기구의주요과정을나타낸다. 자가면역장애와같은만성질환에서염증조직에로의백혈구의과잉보충은백혈구혈관외유출메카니즘을방해하지않음으로써방지될수있다. 혈류에서혈관외조직으로의백혈구의트래피킹 (trafficking) 의분자기반을설명하는데있어서의현저한진전이이루어져, 치료법에대한새로운전략이가능해졌다. 백혈구롤링, 강력접착및내피벽을통한이행의다단계과정은백혈구및내피세포에대한접착수용체및케모카인의동적상호작용에의해촉진된다. 각종동물모델을이용한전임상시험에있어서, 셀렉틴및인테그린패밀리의접착수용체의차단으로, 궤양성대장염, 자가면역성뇌척수염또는접촉과민증의모델에있어서의염증과정이향상된것을입증하는기대할만한결과가얻어졌다. 항체에의한접착수용체의표적화이외에도, 접착수용체리간드의에피토프를모방하는소분자가개발되어, 동물모델에서성공적으로사용되어왔다. 동물모델과비교하여, 셀렉틴또는백혈구기능관련항원 1 (LFA-1) 인테그린에대한항체를이용한제한된반응이임상연구에의해밝혀졌다. 그러나, 알파 4-인테그린서브유닛에대한인간화항체의이용으로, 건선, 다발성경화증및염증성장질환과같은자가면역질환에서상당한효능이입증되었다. 안구의자가면역질환의예로는특발성시신경염, 교감성안염 (ophthalmia sympathica), 전부포도막염및다른포도막염형태, 망막변성, 및무렌궤양이있다. 피부의자가면역질환의예로는수포성유천포창, 만성두드러기 ( 자가면역성아형 ), 포진상피부염 ( 두링병 (morbus Duhring)), 후천성수포성표피박리증 (EBA), 후천성맥관부종, 임신포진, 저보체혈증담마진성혈관염증후군 (HUVS), 선상 IgA 피부병, 및천포창이있다. 자가면역성혈액질환의예로는자가면역성용혈성빈혈, 자가면역성호중구감소증, 에반스증후군, 인히비터헤모필리아 (inhibitor hemophilia), 특발성혈소판감소성자반증 (ITP) 및악성빈혈이있다. 부인과의자가면역질환의예로는습관유산및불임증이있다. 심장의자가면역질환의예로는선천성심장차단, 특발성확장형심근증, 주산기심근증, 심장절개술후증후군및심근경색후증후군 ( 드레슬러증후군 ) 이있다. 이비인후과의자가면역질환의예로는만성감각신경성난청및메니에르병이있다. 결장의자가면역질환의예로는자가면역성장병증, 궤양성대장염, 불확정대장염, 크론병및글루텐과민성장병증이있다. 자가면역성내분비적자가면역장애의예로는 1형자가면역성다분비선증후군, 2형자가면역성다분비선증후군, 1형당뇨병 (IDDM), 하시모토갑상선염, 인슐린자가면역증후군 (IAS), 특발성요붕증, 특발성부갑상선기능저하증, 특발성애디슨병및그레이브스-바세도우씨병이있다. 간장의자가면역질환의예로는자가면역성간염 ( 제 1 형, 제 2 형및제 3 형 AIH), 원발성담즙성간경변증 (PBC) 및원발성경화성담관염이있다

13 [0074] [0075] [0076] [0077] [0078] [0079] [0080] 폐의자가면역질환의예로는구드패스츄어증후군이있다. 위의자가면역질환의예로는만성위축성 (A형) 위염이있다. 신경계자가면역장애의예로는길랑-바레증후군, IgM 감마글로불린병증과관련된신경병증, 람베르트-이튼증후군, 밀러-피셔증후군, 다발성경화증, 다초점성운동신경병증, 중증근무력증, 신경학적부종양성증후군, 라스무센뇌염및강직인간증후군이있다. 신장의자가면역질환의예로는항세뇨관기저막신염, 구드패스츄어증후군 / 항사구체기저막신염, IgA 신병증, 간질성신염및막증식성사구체신염이있다. 자가면역반응에의해발생할수있는추가의질환으로는베체트병, 만성피로면역기능장애증후군 (CFIDS), 코간증후군 I, 자궁내막증, HELLP 증후군, 베크테레프증후군 (Bechterew's Disease), 류마티스성다발성근육통, 건선, 사르코이드증및백반증이있다. 지난 10년간, 전신성자가면역질환의치료를위해새로운생물요법이개발되어왔다. 이러한새로운치료법의타겟은모든면역반응단계이다. 이들새로운요법은 B 림프구 (BL) 억제제, 예컨대항 CD20 단클론항체, B 림프구자극인자 (BLyS) 길항제및병원성항체분비 LB의관용원 ; 항원제시세포와, 단클론항CD40 리간드항체또는 CTLA4-Ig ( 아바테세프트 (abatecept)) 와같은 T 림프구 (TL) 사이의부자극억제제 ; 자가반응성 T세포증식을억제할수있는 TL 길항제 ; 사이토카인길항제 ; 면역담당세포의표적기관에로의트래피킹을억제하는케모카인및접착길항제이다. 이러한새로운요법은보다충분한자가면역반응의이해에기초한다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을자가면역질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 14 내지 15에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0081] [0082] 섬유성질환섬유증또는섬유증관련장애는간장, 표피, 내피, 근육, 건, 연골, 심장, 췌장, 폐, 자궁, 신경계, 고환, 난소, 부신, 동맥, 정맥, 결장, 소장, 담도또는위에영향을미친다. 추가의실시형태에있어서, 섬유증또는섬유증관련장애는간질성폐섬유증이다. 다른실시형태에있어서, 섬유증또는섬유증관련장애는주혈흡충에의한감염의결과이다. 다른실시형태에있어서, 섬유증또는섬유증관련장애는부상치유의결과이다. [0083] [0084] 섬유증은일반적으로교질성결합조직의병적또는과잉축적을특징으로한다. 섬유성질환및장애로는교원병, 간질성폐질환, 인간섬유성폐질환 ( 예를들면, 폐색성세기관지염, 특발성폐섬유증, 원인이분명한폐섬유증, 폐질환의종양간질, 폐를침범하는전신성경화증, 헤르만스키-푸들라크증후군, 탄광부진폐증, 석면증, 규폐증, 만성폐고혈압증, AIDS 관련폐고혈압증, 사르코이드증등 ), 섬유성혈관질환, 세뇨관간질성및사구체섬유증, 심근섬유증, 동맥경화증, 아테롬성동맥경화증, 정맥류, 관상동맥경색증, 뇌경색, 심근섬유증, 근골격섬유증, 수술후유착, 인간신장질환 ( 예를들면, 신염증후군, 알포트증후군, HIV 관련신병증, 다낭성신질환, 파브리병, 당뇨병성신병증, 만성사구체신염, 전신성루푸스와관련된신염등 ), 피부켈로이드형성, 진행성전신성경화증 (PSS), 원발성경화성담관염 (PSC), 간장섬유증, 간경화증, 신장섬유증, 폐섬유증, 낭포성섬유증, 만성이식편대숙주병, 경피증 ( 국소및전신 ), 그레이브스안병증, 당뇨병성망막증, 녹내장, 페이로니병, 음경섬유증, 방광경을이용한테스트후의요도협착증, 수술후의내부부착물 (inner accretion after surgery), 흉터형성, 골수섬유증, 특발성후복막섬유증, 원인이분명한복막섬유증, 약물유발성맥각중독증, 양성또는악성암에수반되는섬유증, 미생물감염 ( 예를들면, 바이러스, 세균, 기생충, 진균등 ) 에수반되는섬유증, 알츠하이머병, 염증성장질환에수반되는섬유증 ( 크론병및현미경적대장염의협착형성포함 ), 화학적상해또는환경장해 ( 예를들면, 암화학요법, 살충제, 방사선요법 / 암방사선요법 ) 에의해유발되는섬유증등을들수있으나, 이들에한정되지않는다. 섬유증과관련된질환으로는루푸스, 이식편대숙주병, 경피증, 전신성경화증, 경피증과유사한장애, 사인 (sine) 경피증, 석회증, 레이노식도기능부전, 수지경화증, 모세혈관확장증, 과민성폐렴, 교원혈관성질환, 천식, 폐동맥고혈압증, 사구체신염, 만성폐쇄성폐질환, 심근경색후의섬유증, 뇌졸중또는신경변성질환후의중추신경계섬유증 ( 예를들면, 알츠하이머병 ), 증식유리체망막병증 (PVR) 및관절염, 규폐증, 석면에의한폐섬유증, 급성폐손상및급성호흡곤란증후군 ( 세균성폐렴에의해유도, 외상에의해유도, 바이러스성폐렴에의해유도, 결핵, 인공호흡기에의해유도, 비폐패혈증에의해유도및흡인에의해유도된것

14 을포함 ) 을들수있다. [0085] [0086] [0087] [0088] [0089] [0090] 섬유성질환에있어서의활성화근섬유아세포수의증가 : 근섬유아세포의출현및소실은각각활성섬유증의개시및이의소산과관련이있는것으로보인다. 또한, 근섬유아세포는섬유성조직, 예를들면, 폐조직에서많은병리학적변화를구현하는다수의표현형특성을갖고있다. 이러한특성은섬유증, 예를들면, 폐섬유증의병인에있어서근섬유아세포의중요한역할을나타내는것으로보인다. 게다가, 근섬유아세포의존속은진행성질환을예고할수있으며, 반대로이의소실은소산지표일수있다. 이는또한근섬유아세포를타겟으로하는장래의치료전략이유망할것임을시사한다. 환자는통상활성화섬유아세포수가증가된활성섬유증의증거를나타내며, 섬유아세포중다수는근섬유아세포의표현형특성을갖는다. 이들부위에서, 세포외기질의침착은정상폐포구조의소실로인해그양이명백히증가하는것으로나타난다. 동물모델연구에의해, 근섬유아세포가활성섬유부위에서의 I형콜라겐유전자발현의 1차공급원임을알수있다. 시험관내연구는특정한사이토카인의영향하에서섬유아세포로부터이들세포의분화를보여주는반면, 일산화질소매개아폽토시스에대한이들의감수성을나타낸다. 근섬유아세포분화의촉진이외에도, 형질전환성장인자-β1 (TGF-β1) 은아폽토시스를예방한다. 따라서, 이러한공지의섬유형성사이토카인은근섬유아세포의출현및아폽토시스자극에대한이의생존모두에중요하다. 이는각종조직에있어서의섬유증의다양한모델에서의이러한사이토카인의결정적인중요성과일치한다. 이러한성질을고려할때, 근섬유아세포의존속또는장기생존은폐손상의특정한형태가어떻게진행성질환을유발하여, 종말기질환으로끝나는지를이해하는열쇠가될수있다. 폐섬유증이다양한병인을갖고있지만, 이러한과정, 즉, 정상폐조직구조를삭제하는세포외기질의이상침착에특징적인공통특징이있다. 이러한기질의중요한세포공급원은섬유증의활동기에많은섬유성병변을차지하는간엽세포집단이다. 이러한집단은다수의주요한표현형에대하여불균일하다. 이들표현형중하나는근섬유아세포로, 이는 α-평활근액틴에서이의발현및선의의 (bona fide) 평활근세포와섬유아세포사이의중간체인특징에의해공통적으로식별된다. 창상치유및조직수복 / 섬유증의부위에서의근섬유아세포의데노보 (de novo) 출현은활성섬유증의활동기와관련이있으며, 창상수축에관여하는것으로여겨진다. 또한, 활성세포외기질의침착을행하는부위에서의근섬유아세포의국소화는섬유성병변의발생에있어서의이들세포의중요한역할을제시한다. 섬유성질환에있어서의 TGF-β 1 패밀리레벨증가 : 단백질의형질전환성장인자-β 1 (TGF-β 1 ) 패밀리는지금까지조사된사이토카인의세포외기질침착에대한가 장강력한자극효과를갖는다. 폐섬유증의동물모델에있어서, TGF-β 1 유전자발현증가는콜라겐유전자발현증가및단백질침착증가와시간적으로공간적으로관련되어있다. TGF-β 1 항체는뮤린블레오마이신에의해유발된폐섬유증에있어서콜라겐침착을감소시키며, 인간섬유성폐조직은 TGF-β 1 유전자및단백질발현증가를나타낸다. 여러증거로부터, TGF-β가폐섬유증의중심적조절인자인것으로나타난다. TGF-β를과잉발현하는여러동물모델은광범위한진행성섬유증및제한된염증을보이는데, 이는 TGF-β가폐섬유증의진행에중심적인역할을할수있음을나타낸다. 따라서, 치료노력은예를들면, 항 TGF-β 1 항체, 또는 TGFβ 1 조절제, 예컨대피르페니돈에의한 TGF-β 활성의억제에초점을맞추고있다. 피르페니돈은생체내에서의 TGF-β 1 유전자발현을억제시켜, TGF-β 1 매개콜라겐합성을억제시키며, 환자의 IPF의진행을지연시키는것으로나타난다. 다른신규하고유망한항섬유화제로는렐락신 ( 콜라겐의 TGF-β 매개과잉발현을억제시키고, 콜라게나아제를증가시킴 ), 수라민 ( 성장인자를억제시킴 ), 프로스타글란딘 E2 ( 콜라겐생성을억제시킴 ) 및로바스타틴 ( 섬유아세포아폽토시스의유도에의해육아조직의형성을저해함 ) 을들수있다. [0091] [0092] [0093] TGF-β의레벨증가와관련된폐를침범하는질환으로는미숙아만성폐질환, 특발성폐섬유증, 급속진행성폐섬유증, 거대세포간질성폐렴, 폐이식술후의급성거부반응, 폐이식술후의사이토메갈로바이러스폐렴, 폐색성세기관지염, 석면증, 탄광부진폐증, 규폐증, 조직구증식증, 사르코이드증, 호산구성육아종, 경피증, 전신성홍반성루푸스, 림프관평활근종증, 폐선암종에있어서의중추성 (central) 섬유증, 낭포성섬유증, 만성폐쇄성폐질환, 및천식을들수있다. 섬유성질환에있어서의 TNF-α 레벨증가 : 간질성섬유증에있어서의종양괴사인자-α (TNF-α) 의중요한역할은이러한사이토카인을과잉발현하거나사

15 이토카인의결핍을나타내는트랜스제닉마우스를이용하여입증하였다. TNF-α를과잉발현하도록형질전환된 (transgenically modified) 마우스는폐섬유증을발병시킨다. 대조적으로, TNF-α를갖지않는마우스는블레오마이신에의해유발된섬유증에대하여현저한저항성을나타낸다. TNF-α는시험관내에서의섬유아세포복제및콜라겐합성을촉진할수있으며, 폐의 TNF-α 유전자발현은마우스에로의블레오마이신의투여후에상승한다. 가용성 TNF-α 수용체는뮤린모델에있어서의폐섬유증을감소시키며, 트랜스제닉마우스의폐의 TNF-α의과잉발현은폐섬유증을특징으로한다. CFA 또는석면증에걸린환자에있어서, 기관지폐포세척액유래대식세포는대조군과비교하여, 증가된양의 TNF-α를방출한다. [0094] [0095] [0096] TNF-α 증가로인해, 예를들면, 내부기관의섬유증, 피부또는진피섬유증및안구섬유증을포함한조직을침범하는섬유증또는섬유증관련증상이유도될수있다. 내부기관 ( 예를들면, 간장, 폐, 신장, 심장혈관, 위장관 ) 의섬유증은장애, 예컨대폐섬유증, 특발성섬유증, 자가면역성섬유증, 골수섬유증, 간경화증, 정맥폐색성질환, 메산지움증식성사구체신염, 반월상사구체신염, 당뇨병성신병증, 신장간질성섬유증, 사이클로스포린을복용하는환자의신장섬유증, 동종이식거부반응또는 HTV 관련신증에서발병한다. 다른섬유증관련장애로는전신성경화증, 호산구증가근육통증후군, 및섬유증관련 CNS 장애, 예컨대안구내섬유증을들수있다. 피부섬유증으로는예를들면, 경피증, 반상경피증, 켈로이드, 비후성반흔, 가족성피부교원종및콜라겐형결합조직모반을들수있다. 안구섬유증으로는증상, 예컨대당뇨병성망막증, 수술후흉터형성 ( 예를들면, 녹내장여과수술후및내사시 ( 사시 ) 수술후 ), 및증식유리체망막병증을들수있다. 본발명의방법에의해치료될수있는추가의섬유성증상은예를들면, 류마티스성관절염, 장기관절통및퇴화된관절과관련된질환 ; 진행성전신성경화증, 다발성근염, 피부근염, 호산구성근막염, 반상경피증, 레이노증후군, 및비폴립에기인할수있다. 섬유성질환에있어서의매트릭스메탈로프로테아제레벨증가 : 간질성폐섬유증 (IPF) 에걸린환자의폐에서관찰된이상세포외기질 (ECM) 리모델링은적어도부분적으로는매트릭스메탈로프로테아제 (MMP) 와메탈로프로테이나제조직저해제 (TIMP) 사이의불균형에기인한다. 정상폐섬유아세포는시험관내에서 MMP-9을생성하지않는데반해, IPF 폐의섬유아세포는 MMP-9을강하게발현한다. 또한, IPF 환자의섬유아세포는모든 TIMP의증가된레벨을발현한다. 이러한상황하에서, TIMP는일부의세포집단의아폽토시스에관여할수있다. 특발성폐섬유증의미치료환자로부터얻은폐포대식세포의인비트로연구로부터, 건강인에게서수집된대식세포와비교하여, MMP-9 분비가현저하게증가됨을알수있었다. 블레오마이신에의해유발된폐섬유증의동물모델에있어서, MMP는기관지폐포세척 (BAL) 액에서상승되는것으로나타났다. 실제로는, MMP의합성저해제, 바티마스타트는블레오마이신에의해유발된폐섬유증을상당히감소시키는것으로나타났으며, 이는이러한폐섬유성질환의발병에있어서 MMP의중요성을다시금나타낸다. 다수의연구에따르면, MMP의작용은성장인자및사이토카인의방출을초래할수있다는것을알수있다. 이러한전섬유화인자 (profibrotic factor) 는이들의활성화또는세포외기질로부터의방출을위하여단백질분해처리를필요로하며, 이들의활성을발휘하기위해서는담체단백질을필요로한다. 실제로는, 폐섬유증의병인에관여하는다수의주요인자, 예컨대인슐린유사성장인자 (IGF), TGF-β 1 및 TNF-α의단백질 분해활성처리는 MMP의작용을통해일어남으로써, 활성화되거나저해성단백질-단백질상호작용으로부터유리된다. 예를들면, 생체내에서의 IGF는 6개의고친화성 IGF 결합단백질 (IGFBP 1 내지 6) 에의해격리되어, IGF 수용체와상호작용하는이들의능력이저지된다. 성인및소아 IPF 및간질성폐질환을조사하는연구에따르면, IPF 외에도, IGFBP-3 및 IFPB-2 레벨도 IPF BAL 액에서증가된다는것을알수있다. 최근에, MMP는 IGF 결합단백질의분해를조절하여, 표적세포의 IGF 작용에영향을주도록복합리간드를유리시키는것으로밝혀졌다. 또한젤라틴분해효소, MMP-9 및 MMP-2가잠재성 TGF-β 복합체의단백질분해활성화에관여할수있음이관찰되었다. 또한, MMP 저해제, 바티마스타트는 BAL 액중에서의 MMP-9 활성을감소시키며, 이는 TGFβ 및 TNF-α의감소량과관련되어있다. [0097] [0098] [0099] 폐섬유증은유발인자를갖는숙주에대한폐의급성염증반응의흔한결과일수있다. 섬유성변화로인한만성폐손상은특정할수있는염증사례또는잠행성미지의사례에기인할수있다. 염증과정은여러종류의염증세포, 예컨대호중구및대식세포의침윤, 염증성사이토카인및케모카인의분비및매트릭스리모델링프로테이나제의분비를포함할수있다. 섬유성질환에있어서의 CCL18 레벨증가 : 인간폐포대식세포 (AM) 에의한시스테인-시스테인 (CC) 케모카인리간드 18 (CCL18), 즉, 선택적활성화마커의발현및조절은폐섬유증환자에게서증가되며, 폐기능검사파라미터와역의상관관계가있다. 따라서,

16 CCL18 은폐섬유증에관한이상적인진단마커이다. [0100] 본발명의펩티드또는펩티드배합물을섬유성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서 의이의효과에대하여실시예 14 내지 15 에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0101] [0102] [0103] [0104] [0105] [0106] 염증성질환염증은각종손상, 예컨대인체에대한감염, 외상, 및알레르기의최종공통경로이다. 염증세포의동원, 전구염증성세포의생성및전구염증성사이토카인의생성과함께, 면역계의활성화를특징으로한다. 대부분의염증성질환및장애는단핵세포 / 대식세포, 과립구, 형질세포, 림프구및혈소판을포함한염증세포의이상축적을특징으로한다. 조직내피세포및섬유아세포와함께, 이들염증세포는지질, 성장인자, 사이토카인및국소조직손상을일으키는파괴효소의복합어레이를방출한다. 염증반응의한형태는숙주방어의주요성분인다형핵호중구 (PMN) 에의한염증조직침윤을특징으로하는호중구성염증이다. 세포외박테리아에의한조직감염은이러한염증반응의원형을나타낸다. 다른한편으로는, 각종비감염성질환은호중구의혈관외동원을특징으로한다. 이러한그룹의염증성질환으로는만성폐쇄성폐질환, 성인호흡곤란증후군, 일부유형의면역복합체형폐포염, 낭포성섬유증, 기관지염, 기관지확장증, 폐기종, 사구체신염, 류마티스성관절염, 통풍성관절염, 궤양성대장염, 특정피부병, 예컨대건선및혈관염을들수있다. 이들증상에있어서, 호중구는지속적인경우, 결과적으로일어나는장기기능부전과함께, 정상조직구조의비가역적파괴를유도할수있는조직손상의진행에중요한역할을하는것으로여겨진다. 조직손상은주로호중구의활성화에뒤따르는프로테이나제의방출및산소종의생성증가로인한것이다. 만성폐쇄성폐질환 (COPD) 은완전히가역적이지않은기류제한의점진적발병으로평하고있다. 대부분의 COPD 환자는세가지병상, 즉, 기관지염, 폐기종및점액전색을나타낸다. 이러한질환은강제폐활량 (FVC) 의상대적인보존과함께, 서서히진행되는 1초동안의강제호기량 (FEV1) 의비가역적인감소를특징으로한다. 천식및 COPD에있어서, 현저하나구별되는기도리모델링이일어난다. 대부분의기류폐쇄는두가지의주된원인, 즉, 폐포파괴 ( 폐기종 ) 및작은기도폐쇄 ( 만성폐쇄성기관지염 ) 로인한것이다. COPD는주로심한점액세포의과형성을특징으로한다. 환자의폐의호중구침윤은 COPD의주요특징이다. TNF-α와같은전구염증성사이토카인, 특히인터루킨-8 (IL-8) 과같은케모카인및성장조절종양유전자-α (GRO-α) 의레벨상승은이러한질환의병인에매우중요한역할을한다. 혈소판의트롬복산합성도 COPD 환자에게서강화된다. 대부분의조직손상은호중구의활성화에뒤따르는메탈로프로테이나제의방출및산소종의생성증가로인한것이다. TNF-α는항상성및병태생리학적상태에중요한다수의생물활성을갖고있다. TNF-α의주요공급원은단핵세포-대식세포, T-림프구및비만세포이다. 항 TNF-α 항체 (ca2) 가류마티스성관절염 (RA) 을앓고있는환자의치료에효과적이라는연구결과에의해, RA에대한유망한강력한약제로서의새로운 TNF-α 저해제를발견하고자하는관심이증대되었다. 류마티스성관절염은관절의비가역적인병적변화를특징으로하는자가면역성만성염증성질환이다. RA 이외에도, TNF-α 길항제는다수의다른병상및질환, 예컨대척추염, 골관절염, 통풍및다른관절염증상, 패혈증, 패혈성쇼크, 독소성쇼크증후군, 아토피성피부염, 접촉피부염, 건선, 사구체신염, 홍반성루푸스, 경피증, 천식, 악액질, 만성폐쇄성폐질환, 울혈성심부전, 인슐린저항성, 폐섬유증, 다발성경화증, 크론병, 궤양성대장염, 바이러스감염및 AIDS에도사용가능하다. 용어 " 면역염증성장애 " 는자가면역질환, 증식성피부질환, 및염증성피부질환을포함한각종증상을포함한다. 면역염증성장애는염증과정에의한건강한조직의파괴, 면역계조절이상, 및바람직하지못한세포증식을초래한다. 면역염증성장애의예로는심상성여드름 ; 급성호흡곤란증후군 ; 애디슨병 ; 알레르기성비염 ; 알레르기성안구내염증성질환, 항호중구세포질항체 (ANCA) 관련소혈관혈관염 ; 강직성척추염 ; 관절염, 천식 ; 아테롬성동맥경화증 ; 아토피성피부염 ; 자가면역성간염 ; 자가면역성용혈성빈혈 ; 자가면역성간염 ; 베체트병 ; 벨마비 ; 수포성유천포창 ; 뇌허혈 ; 만성폐쇄성폐질환 ; 간경변 ; 코간증후군 ; 접촉피부염 ; COPD; 크론병 ; 쿠싱증후군 ; 피부근염 ; 당뇨병 ; 원판상홍반성루푸스 ; 호산구성근막염 ; 결절성홍반 ; 박탈성피부염 ; 섬유근육통 ; 초점성사구체경화증 ; 초점성분절성사구체경화증 ; 거대세포동맥염 ; 통풍 ; 통풍성관절염 ; 이식편대숙주병 ; 손습진 ; 헤노호-쉔라인자반증 ; 임신성포진 ; 다모증 ; 특발성각막공막염 ; 특발성폐섬유증 ; 특발성혈소판감소성자반증 ; 면역성혈소판감소성자반증염증성장질환또는위장장애, 염증성피부질환 ; 편

17 평태선 ; 루푸스신염 ; 림프종성기관기관지염 ; 황반부종 ; 다발성경화증 ; 중증근무력증 ; 근육염 ; 비특이성섬유화성폐질환 ; 골관절염 ; 췌장염 ; 임신성유천포창 ; 심상성천포창 ; 치주염 ; 결절성다발성동맥염 ; 류마티스성다발성근육통 ; 음낭소양증 ; 소양증 / 염증, 건선 ; 건선성관절염 ; 폐히스토플라스마증 ; 류마티스성관절염 ; 재발성다발성연골염 ; 사르코이드증에의한장미증 ; 경피증에의한장미증 ; 스위트증후군에의한장미증 ; 전신성홍반성루푸스에의한장미증 ; 두드러기에의한장미증 ; 대상포진관련통증에의한장미증 ; 사르코이드증 ; 경피증 ; 분절성사구체경화증 ; 패혈성쇼크증후군 ; 어깨건염또는점액낭염 ; 쇼그렌증후군 ; 스틸병 ; 뇌졸중에의한뇌세포사 ; 스위트병 (Sweet's disease); 전신성홍반성루푸스 ; 전신성경화증 ; 다카야스동맥염 ; 측두동맥염 ; 독성표피괴사융해증 ; 이식거부및이식거부관련증후군 ; 결핵 ; 제 1 형당뇨병 ; 궤양성대장염 ; 포도막염 ; 혈관염 ; 및베게너육아종증이있다. [0107] [0108] [0109] [0110] [0111] [0112] [0113] [0114] [0115] [0116] [0117] [0118] [0119] [0120] 본명세서에사용되는 " 비피부 (non-dermal) 염증성장애 " 는예를들면, 류마티스성관절염, 염증성장질환, 천식, 및만성폐쇄성폐질환을포함한다. " 피부염증성장애 " 또는 " 염증성피부질환 " 은건선, 적상건선, 역위건선, 농포성건선, 건선성홍피증, 급성발열성호중구성피부병, 습진, 건성습진, 발한장애성습진, 수포성손, 발바닥습진, 심상성여드름, 아토피성피부염, 접촉피부염, 알레르기성접촉피부염, 피부근염, 박탈성피부염, 손습진, 한포, 장미증, 사르코이드증에의한장미증, 경피증에의한장미증, 스위트증후군에의한장미증, 전신성홍반성루푸스에의한장미증, 두드러기에의한장미증, 대상포진관련통증에의한장미증, 스위트병, 호중구성한선염, 무균성농포증, 약진, 지루성피부염, 장미색비강진, 피부기쿠치병, 임신소양성두드러기성구진과반점, 스티븐스-존슨증후군및독성표피괴사융해증, 타투 (tattoo) 반응, 웰스증후군 ( 호산구성봉와직염 ), 반응성관절염 ( 라이터증후군 ), 장관련피부병-관절염증후군, 류마티스성호중구성피부병, 호중구성에크린한선염, 손등의호중구성피부병, 국한성형질세포귀두염, 귀두포피염, 베체트병, 중심원심성윤상홍반, 지속성이색성홍반, 다형홍반, 환상육아종, 손피부염, 광택태선, 편평태선, 경화위축성태선, 만성단순태선, 극상태선, 화폐상피부염, 괴저성농피증, 사르코이드증, 각질하농포성피부증, 두드러기, 및일과성극세포해리성피부병중에서선택되는염증성장애를의미한다. " 증식성피부질환 " 은표피또는진피에서의세포분열의가속화를특징으로하는양성또는악성질환을의미한다. 증식성피부질환의예로는건선, 아토피성피부염, 비특이성피부염, 1차자극성접촉피부염, 알레르기성접촉피부염, 피부의기저세포암종및편평상피세포암종, 층판상어린선, 표피박리성과각화증, 전암성각화증, 여드름, 및지루성피부염이있다. 당해기술분야의숙련가에의해인지되는바와같이, 특정한질환, 장애또는증상은증식성피부질환및염증성피부질환으로규정될수있다. 이러한질환의예로는건선이있다. 특정한질병과관련된염증의증상과징후로는 : ㆍ류마티스성관절염 :- 통증, 종창, 환부관절 (involved joint) 의발열및압통 ; 전신경직및조조경직 ; ㆍ인슐린의존성당뇨병-췌도염 ; 이러한증상은망막증, 신경장애, 신장병증 ; 관상동맥질환, 말초혈관질환, 및뇌혈관질환을포함한염증성요소를갖는각종합병증을유도할수있음 ; ㆍ자가면역성갑상선염 :- 쇠약, 변비, 숨가쁨, 얼굴, 손및발부음, 말초부종, 서맥 ; ㆍ다발성경화증 :- 경직, 시력저하, 현기증, 사지쇠약, 감각이상 ; ㆍ포도망막염 :- 야간시력저하, 주변시야상실 ; ㆍ홍반성루푸스 :- 관절통, 발진, 감광성, 열, 근육통, 손발부음, 요검사이상 ( 혈뇨, 원주뇨, 단백뇨 ), 사구체신염, 인지기능장애, 혈관내혈전, 심막염 ; ㆍ경피증 :- 레이노병 ; 손, 팔, 다리및얼굴의종창 ; 피부비후 ; 손가락및무릎의통증, 부종및경직, 위장장애, 구속성폐질환 ; 심막염 ; 신부전 ; ㆍ염증성요소를갖는다른관절염증상, 예컨대류마토이드척추염, 골관절염, 패혈성관절염및다발성관절염 :- 열, 통증, 종창, 압통 ; ㆍ다른염증성뇌장애, 예컨대수막염, 알츠하이머병, AIDS 치매뇌염 :- 광선공포증, 인지기능장애, 기억상실 ; ㆍ다른염증성안구염증, 예컨대망막염 :- 시력저하 ; ㆍ염증성피부장애, 예컨대습진, 다른피부염 ( 예를들면, 아토피, 접촉 ), 건선, 자외선 ( 태양광선및유사

18 자외선광원 ) 에의한화상 :- 홍반, 통증, 스케일링, 종창, 압통 ; [0121] [0122] [0123] [0124] [0125] [0126] [0127] [0128] [0129] [0130] [0131] [0132] [0133] [0134] [0135] [0136] [0137] [0138] [0139] ㆍ염증성장질환, 예컨대크론병, 궤양성대장염 :- 통증, 설사, 변비, 직장출혈, 열, 관절염 ; ㆍ천식 :- 숨가쁨, 쌕쌕거림 ; ㆍ다른알레르기장애, 예컨대알레르기성비염 :- 재채기, 가려움, 콧물ㆍ급성외상과관련된증상, 예컨대뇌손상후의뇌졸중 - 감각상실, 운동상실, 인지장애 ; ㆍ심근허혈로인한심장조직손상 :- 통증숨가쁨 ; ㆍ예컨대, 성인호흡곤란증후군에서발생하는폐손상 :- 숨가쁨, 과호흡, 산화감소, 폐침윤 ; ㆍ염증동반감염증, 예컨대패혈증, 패혈성쇼크, 독소성쇼크증후군 :- 열, 호흡부전, 빈맥, 저혈압, 백혈구증가증 ; ㆍ특정기관또는조직과관련된다른염증성증상, 예컨대 : (i) 신염 ( 예를들면, 사구체신염 ):-소변감소증, 요검사이상 ; (ii) 염증을일으킨충수 :- 열, 통증, 압통, 백혈구증가증 ; (iii) 통풍 :- 환부관절의통증, 압통, 종창및홍반, 혈청및 / 또는요중요산상승 ; (iv) 염증성담낭 :- 복통및압통, 열, 구역질, 백혈구증가증 ; (v) 울혈성심부전 :- 숨가쁨, 수포음, 말초부종 ; (vi) 2형당뇨병 :- 심장혈관질환, 안질환, 신장병, 및말초혈관질환을포함하는말단기관합병증 ; (vii) 폐 (pulmonary) 섬유증 :- 과호흡, 숨가쁨, 산화감소 ; (viii) 혈관질환, 예컨대아테롬성동맥경화증및재협착 :- 통증, 감각상실, 맥박감소, 기능상실 ; 및 (ix) 이식거부에이르는동종면역 :- 통증, 압통, 열을들수있다. 인간펩티드는후술하는검정법중하나에서저해율이 > 50% 인경우, 염증성질환에서 " 활성 " 을나타낸다. 저해율 ( 퍼센트 ) 을하기식을이용하여계산하였다 : % 저해율 = (1 - 샘플중의사이토카인의농도 / 양성대조군중의사이토카인의농도 ) 100. 양성대조군은물질로처리되지않은자극샘플을말한다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을염증성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0140] [0141] [0142] [0143] 신경변성질환본발명은또한일반적으로신경학및정신의학분야, 및포유동물중추신경계의세포를손상또는상해로부터보호하는방법에관한것이다. 중추신경계 (CNS) 또는말초신경계 (PNS) 에대한각종상해또는외상은중증도의장기신경학적및 / 또는정신과적증상및장애를초래할수있다. 이것이일으킬수있는한형태는중추신경계 (CNS) 의뉴런또는다른세포의진행성사멸, 즉, 신경변성또는신경퇴행이다. 예를들면, 알츠하이머병, 다발성경화증, 뇌혈관장애 (CVAs)/ 뇌졸중, 외상성뇌손상, 척수손상, 시신경변성, 예를들면, 허혈성시신경장애또는망막변성및다른중추신경계장애의결과로서의신경퇴행은이의고발생률및장기후유증의빈도로인하여거대한의료및공중위생문제가된다. 동물실험및임상시험으로부터, 아미노산계전달물질 ( 특히, 글루타메이트 ), 산화성스트레스및염증반응이이들증상에있어서의세포사의큰원인이됨을알수있다. 손상또는허혈성상해시에, 손상된뉴런은주위뉴런에대하여흥분독성을나타내는대량의신경전달물질글루타메이트를방출한다. 글루타메이트는포유동물신경계의흥분성시냅스전달물질인음전하를띤아미노산이다. 글루타메이트의농도가신경말단에서밀리몰범위에이를수있더라도, 이의세포외농도는신경독성을예방하도록저레벨로유지된다. 고농도로존재하는경우에, 글루타메이트가뉴런에대하여독성을나타낼수있다는데주목해야한다. 용어 " 흥분독성 " 은글루타메이트 ( 및다른이러한흥분성아미노산 ) 가고용량으로사용되는경우에뉴런에대하여가질수있는세포독성을나타내는데사용되어

19 왔다. [0144] [0145] [0146] [0147] [0148] [0149] [0150] 망막을포함한중추신경계 (CNS) 또는말초신경계 (PNS) 에대한어떠한손상또는상해를입은환자는신경보호방법으로혜택을받을수있다. 이러한신경계손상은예를들면, 급성손상, 저산소허혈, 또는신경세포사또는절충상태 (compromise) 을초래하는이의조합증상을포함하나, 이들에한정되지않는급성신경변성질환에서와같이, 신경계에대한급격한충격또는급성손상의형태를취할수있다. 급성손상으로는외상성뇌손상 (TBI), 예컨대폐쇄성, 둔기또는관통성뇌외상, 국소성뇌외상, 미만성뇌손상, 척수손상, 두개내또는척추내병변 ( 척수의타박상, 관통, 전단, 압박또는열상병변또는편타성진탕영아증후군 (whiplash shaken infant syndrome) 을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 을들수있으나, 이들에한정되지않는다. 또한, 산소또는혈액공급결핍은일반적으로뇌혈관부전, 뇌허혈또는뇌경색 ( 색전성폐색및혈전증에기인하는뇌허혈또는뇌경색포함 ), 망막허혈 ( 당뇨병또는다른것에의해 ), 녹내장, 망막변성, 다발성경화증, 중독성및허혈성시신경장애, 재관류후의급성허혈, 주산기저산소성허혈성손상, 임의의형태의심장마비또는뇌내출혈 ( 경막외, 경막하, 지주막하또는뇌내출혈을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 을들수있으나, 이들에한정되지않는저산소증및 / 또는허혈에서와같이급성손상을일으킬수있다. 신경계의조직에대한외상또는손상은또한보다심한만성및진행성신경변성장애, 예컨대알츠하이머병, 피크병, 미만성루이소체병, 진행성핵상마비 ( 스틸-리처드슨증후군 ), 다발계통변성 ( 샤이-드래거증후군 ), 신경변성과관련된만성간질증상, 운동뉴런질환 ( 근위축성측삭경화증 ), 다발성경화증, 퇴행성운동실조, 피질기저핵변성, ALS-파킨슨-치매복합증 (ALS-Parkinson's-dementia complex of Guam), 아급성경화성전뇌염, 헌팅턴병, 파킨슨병, 시누클레인성병태 (synucleinopathies; 다계통위축증포함 ), 원발성진행성실어증, 선조체흑질변성증, 마카도-조셉병또는척수소뇌성실조증 3형및올리브교소뇌변성, 구마비및가성구마비, 척수성및구척수성근위축증 ( 케네디병 ), 원발성측삭경화증, 가족성연축성대마비, 베르드니그-호프만병, 쿠겔베르그-벨란더병, 테이삭스병 (Tay-Sach's disease), 샌드호프병, 가족성연축성질환, 볼파르트 -쿠겔베르그-벨란더병, 연축성대부전마비, 진행성다초점백색질뇌증, 가족성자율신경장애 ( 라일리-데이증후군 ) 또는프리온병 ( 크로이츠펠트-야콥병, 게르스트만-슈트로이슬러 -샤잉커병, 쿠루병또는치명적가족성불면증을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 을들수있으나, 이들에한정되지않는장기간에걸친진행성신경세포사또는절충상태와관련된질환형태를취할수있다. 또한, 신경계에대한외상및진행성손상은양극성장애또는분열정동성장애또는정신분열병의진행성악화형태, 충동조절장애, 강박장애 (OCD), 측두엽간질에있어서의행동변화및인격장애를들수있으나, 이들에한정되지않는각종정신장애에서일어날수있다. 바람직한일실시형태에있어서, 본발명의화합물은각종정신장애에서신경계에대한외상및진행성손상을포함한장애에있어서의신경보호작용을제공하는데사용된다. 이러한장애는분열정동성장애, 정신분열병, 충동조절장애, 강박장애 (OCD) 및인격장애로구성되는그룹중에서선택된다. 또한, 외상및손상은연령관련치매, 혈관성치매, 미만성백질질환 ( 빈스방거병 ), 내분비성또는대사성원인의치매, 두부외상및미만성뇌손상의치매, 권투선수치매또는전두엽치매 ( 피크병을들수있으나, 이것에한정되지않음 ) 와관련된신경변성장애를들수있으나, 이것에한정되지않는명백한광범위한기억상실과관련된질환형태를취할수있다. 뉴런손상과관련된다른장애로는망막을포함한신경계의화학적, 독성, 감염성및방사선손상, 태아발육기의손상, 출산시의미숙, 무산소성허혈, 간장약, 혈당, 요독, 전해질및내분비성원인의손상, 정신의학적원인 ( 정신병리, 우울증또는불안을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 의손상, 말초질환및신경총병증 ( 신경총마비포함 ) 에의한손상, 또는신경병증 ( 다초점성, 감각성, 운동, 운동감각성, 자율, 감각자율또는탈수초성신경병증 ( 길랑-바레증후군또는만성염증성탈수초성다발성신경병증을들수있으나, 이들에한정되지않음 ) 중에서선택되는신경병증포함 ), 또는감염증, 염증, 면역장애, 약물남용, 약물치료, 독소, 외상 ( 압박, 압궤, 열상또는분절외상을들수있으나, 이들에한정되지않음 ), 대사장애 ( 내분비성또는종양수반성장애를포함하나, 이들에한정되지않음 ), 샤르코-마리-투스병 (1a형, 1b형, 2형, 4a형또는 1-X 연관형 (linked) 을포함하나, 이들에한정되지않음 ), 프리드라이히운동실조, 이염성백질이영양증, 레프섬병, 부신척수신경병증, 모세혈관확장성운동실조, 데제린-소타스병 (A형또는 B형을들수있으나, 이들에한정되지않음 ), 람베르트-이튼증후군또는뇌신경장애에기인하는신경병증 ) 에의한손상과관련된장애를들수있으나, 이것에한정되지않는다

20 [0151] [0152] [0153] [0154] [0155] [0156] [0157] 또다른징후로는인지장애가있다. 용어 " 인지장애 " 는불안장애, 섬망, 치매, 기억상실장애, 해리장애, 섭식장애, 기분장애, 정신분열병, 정신병적장애, 성및정신성적주체성장애, 수면장애, 신체형장애, 급성스트레스장애, 강박장애, 공황장애, 외상후스트레스장애, 특정공포증, 사회공포증, 물질금단섬망, 알츠하이머병, 크로이츠펠트-야콥병, 두부외상, 헌팅턴병, HIV 질환, 파킨슨병, 피크병, 학습장애, 운동능력장애, 발달성협응장애, 의사소통장애, 음성학적장애, 전반적발달장애, 아스퍼거장애, 자폐장애, 소아기붕괴성장애, 레트장애, 전반적발달장애, 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD), 품행장애, 반항성도전장애, 이식증, 반추장애, 틱장애, 만성운동성또는음성틱장애, 뚜렛장애, 배설장애, 유분증, 유뇨증, 선택적함구증, 분리불안장애, 해리성기억상실증, 이인성장애, 해리성둔주, 해리성정체성장애, 신경성식욕부진증, 신경성대식증, 양극성장애, 정신분열형장애, 분열정동성장애, 망상성장애, 정신병적장애, 공유정신병적장애, 망상, 환각, 물질유도성정신병적장애, 절정감장애, 성교통증장애, 성교통증, 질경련, 성기능장애, 성도착증, 수면이상, 호흡관련수면장애, 일주기율동수면장애, 과다수면증, 불면증, 기면증, 수면이상, 사건수면, 악몽장애, 야경증, 몽유병, 사건수면, 신체추형장애, 전환장애, 침울증, 통증장애, 신체화장애, 알콜관련장애, 암페타민관련장애, 카페인관련장애, 대마초관련장애, 코카인관련장애, 환각제관련장애, 흡입제관련장애, 니코틴관련장애, 아편양제제관련장애, 펜사이클리딘관련장애, 남용, 지속적기억상실장애, 중독, 금단을말한다. 용어 " 양극성및임상적장애 " 는적응장애, 불안장애, 섬망, 치매, 기억상실장애및다른인지장애, 유아기, 예를들면아동기또는청소년기에흔히처음으로진단되는장애, 해리장애 ( 예를들면, 해리성기억상실증, 이인성장애, 해리성둔주및해리성정체성장애 ), 섭식장애, 인위성장애, 충동조절장애, 전신병상으로인한정신장애, 기분장애, 임상적관심의초점이될수있는기타증상, 인격장애, 정신분열병및다른정신병적장애, 성및정신성적주체성장애, 수면장애, 신체형장애, 물질관련장애, 전신불안장애 ( 예를들면, 급성스트레스장애, 외상후스트레스장애 ), 공황장애, 공포증, 광장공포증, 강박장애, 스트레스, 급성스트레스장애, 불안신경증, 신경질, 공포증, 외상후스트레스장애, 외상후스트레스장애 (PTSD), 남용, 강박장애 (OCD), 조울정신병, 특정공포증, 사회공포증, 불안특성을갖는적응장애를말한다. 유아기, 아동기또는청소년기에흔히처음으로진단되는장애의예로는정신지체, 학습장애, 산술장애, 읽기장애, 쓰기표현장애, 운동능력장애, 발달성협응장애, 의사소통장애, 표현성언어장애, 음성학적장애, 수용성 / 표현성혼합언어장애, 말더듬기, 전반적발달장애, 아스퍼거장애, 자폐장애, 소아기붕괴성장애, 레트장애, 전반적발달장애, 주의력결핍과잉행동장애 (ADHD), 품행장애, 반항성도전장애, 유아기또는초기소아기의섭식장애, 이식증, 반추장애, 틱장애, 만성운동성또는음성틱장애, 뚜렛증후군, 배설장애, 유분증, 유뇨증, 선택적함구증, 분리불안장애, 유아기또는초기소아기의반응성애착장애, 상동증적운동장애가있다. 물질관련장애의예로는알콜관련장애, 암페타민관련장애, 카페인관련장애, 대마초관련장애, 코카인관련장애, 환각제관련장애, 흡입제관련장애, 니코틴관련장애, 아편양제제관련장애, 정신병적장애, 정신병적장애, 펜사이클리딘관련장애, 남용, 지속적기억상실장애, 불안장애, 지속성치매, 의존증, 중독, 중독섬망, 기분장애, 정신병적장애, 금단, 금단섬망, 성기능장애, 수면장애가있다. 본명세서에사용되는용어 " 신경보호작용 " 은인간을포함한포유동물의중추신경계또는말초신경계에있어서의신경세포, 축삭또는이들의지지세포의기능장애, 변성또는사멸의중증도를억제, 예방, 개선또는감소시키는것을의미한다. 이는이를필요로하는환자에있어서의신경변성질환의치료또는예방 ; 흥분독성의예방또는화합물 ( 예를들면, 흥분성아미노산, 예컨대글루타메이트 ; 독소 ; 또는아폽토시스의즉시또는지연유도를포함하나, 이들에한정되지않는즉시또는지연세포독성부작용을나타내는예방또는치료화합물 ) 의세포독성을개선하는것을포함한다. 본명세서에사용되는용어 " 신경보호제에의한치료를필요로하는환자 " 는환자의현임상증상또는예후가신경계장애또는정신장애의발병, 확대, 악화또는치료에대한저항증가를예방하도록신경보호작용을부여하는것이효과적인장애, 또는상기증후군또는장애를현재앓고있거나발병할수있는환자를나타낼것이다. 본명세서에사용되는용어 " 치료하는 " 또는 " 치료 " 는객관적또는주관적파라미터를포함한손상, 병변또는증상의예방또는개선에있어서의성공징후, 예컨대경감 ; 완화 ; 증후의감소또는환자가손상, 병변또는증상에대하여더욱내성을갖게되는것 ; 변성또는감퇴속도의둔화 ; 최종변성점을덜쇠약화하는것 ; 또는대상의육체적또는정신적건강을증진시키는것을말한다. 증상의치료또는개선은신체검사, 신경학적검

21 사, 및 / 또는정신감정의결과를포함한객관적또는주관적파라미터에기초를둘수있다. [0158] [0159] [0160] [0161] [0162] [0163] [0164] 일부의실시형태에있어서, 본발명은신경보호방법을제공한다. 특정한실시형태에있어서, 이러한방법은신경계세포에대한명백한손상또는상해의임상징후또는임상증상을나타내지않으나, 신경계의손상또는외상또는일부의공지된생물학적또는유전적소인또는하나이상의이들장애의검증된바이오마커의발견으로인해, 신경손상의발현에대한고리스크그룹에속할수있는환자에게본발명의펩티드배합물의치료적유효량을투여하는것을포함한다. 따라서, 일부의실시형태에있어서, 본발명의방법및조성물은신경손상을발증할위험성이있지만, 임상적증거를발현하지않은대상의신경보호작용에관한것이다. 이러한환자는단순히신경손상을발증할위험성을평균보다높게나타내는대상또는이들의가족의인자, 병력, 신체검사또는체력검사를확인함으로써측정된 " 위험성이보다높은 " 상태에있을수있다. 따라서, 이용가능한수단에의해환자가 " 위험성이보다높은 " 상태에있을수있다는것을확인함으로써, 환자가본발명의방법으로치료되어야하는지의여부를결정할수있다. 따라서, 예시적인실시형태에있어서, 본발명의방법및펩티드또는펩티드배합물에의해치료효과를얻을수있는대상은신경손상에대한위험인자를측정하기위해용인된스크리닝방법을이용하여확인될수있다. 이러한스크리닝방법은예를들면, 폐쇄성또는관통성두부외상, 중추신경계세균또는바이러스감염증, 뇌졸중, 뇌종양, 뇌부종, 낭미충증, 포르피린증, 대사성뇌병증을포함하나, 이들에한정되지않는뇌혈관질환, 진정수면제또는알콜금단을포함하나, 이들에한정되지않는약물금단, 분만시의산소결핍또는임의의종류의분만외상을포함한주산기력이상, 뇌성마비, 학습장애, 과잉행동, 소아의열성경련병력, 경련중첩증병력, 간질가족력또는발작관련장애, 루푸스를포함한뇌의염증성질환, 코카인중독을포함하나, 이에한정되지않는직접또는태반통과에의한약물중독, 부모혈족, 및향정신제를포함한신경계에대하여독성을나타내는약제에의한치료를포함하나, 이들에한정되지않는위험인자를측정하는통상적인워크업을포함한다. 임상징후또는임상증상을나타내지않는환자에있어서신경보호제에의한치료효과를얻을수있는환자에대한검사는각종 " 대리마커 " 또는 " 바이오마커 " 를기초로할수있다. 본명세서에사용되는용어 " 대리마커 " 및 " 바이오마커 " 는교호적으로사용되며, 신경손상의현존또는차후의발병과확실하게상관관계를나타낼수있는해부학적, 생화학적, 구조적, 전기적, 유전적또는화학적지표또는마커를말한다. 경우에따라서는, 뇌영상기법, 예컨대컴퓨터단층촬영법 (CT), 자기공명영상법 (MRI) 또는양전자방출단층촬영법 (PET) 을이용하여, 대상이신경손상의위험성이있는지의여부를측정할수있다. 본발명의방법에대한적절한바이오마커는해마경화증, 해마위축증또는해마용적감소또는명백한측두엽경화증 (MTS) 또는유사한관련해부학적병변의 MRI, CT 또는다른영상법에의한검사 ; 환자의혈액, 혈청또는조직에서의분자종, 예컨대단백질또는다른생화학적바이오마커, 예를들면, 모양체신경영양인자 (CNTF) 의레벨상승또는신경세포분해산물의혈청레벨상승의검출 ; 또는환자가신경보호제를사용한치료를필요로한다는대리마커또는바이오마커에의한기타증거를포함하나, 이들에한정되지않는다. 다양한검출기법을이용하는더욱많은이러한바이오마커가장차개발될것으로예기된다. 본명세서에사용되는후자용어로서, 신경손상의현존또는가능한차후발현에대한이러한마커또는지표가본발명의화합물및방법을이용한치료의필요성을결정하기위해본발명의방법에사용될수있는것으로의도된다. 신경손상을보유하거나발현할위험성이있을수있다는검사는또한예를들면, 상세한병력, 신체검사, 및일련의관련혈액검사를포함하는의학적평가를포함할것이다. 또한뇌파도 (EEG), CT, MRI 또는 PET 스캔을포함할수있다. 신경손상또는상해의발병위험성증가에대한검사는또한유전자발현프로파일링또는프로테옴기법을포함한유전자검사에의해행해질수있다. 신경보호제로안정화되거나개선될수있는정신장애, 예를들면, 양극성장애, 분열정동성장애, 정신분열병, 충동조절장애등에관해서는, 상기테스트는또한환자가장기간에걸쳐서받을수있는다른치료와관련하여장기간에걸친환자증상, 예컨대기분장애증상및정신병증상경과의상세한병력, 예를들면라이프챠트및현재상태검사를포함할수있다. 이들및다른특수화및통상적인방법에의해, 임상의는본발명의방법및제제를이용한치료를필요로하는환자를선택할수있다. 본발명의일부의실시형태에있어서, 본발명의실시에서사용하기에적합한펩티드는단독으로또는적어도하나이상의다른화합물또는치료제, 예를들면다른신경보호제또는항간질제, 항경련제와동반투여될것이다. 이들실시형태에있어서, 본발명은환자의뉴런손상을치료또는예방하는방법을제공한다. 상기방법은본명세서에개시된펩티드의하나의유효량을, 신경보호작용을부여하거나발작

22 또는간질발생을치료또는예방하는능력또는본발명의화합물의신경보호효과를증대시키는능력을갖는 하나이상의다른화합물또는치료제의유효량과병용하여, 치료를필요로하는환자에게투여하는단계를포 함한다. [0165] [0166] [0167] 화합물, 치료제또는공지된약물과본발명의펩티드배합물의본명세서에사용되는용어 " 병용투여 " 는공지된약물과펩티드배합물이치료효과를가지게될때의약물과하나이상의화합물의투여를의미한다. 경우에따라서는, 이러한치료효과는상승작용을나타낼것이다. 이러한동반투여는본발명의펩티드배합물의투여에대하여, 약물의수반 ( 즉, 동시에 ), 사전, 또는후속투여를포함할수있다. 당해기술분야의숙련가는특정한약물및본발명의펩티드의투여에관한적절한타이밍, 시퀀스및용량을결정하는데어려움이없을것이다. 상기하나이상의다른화합물또는치료제는하나이상의하기특성을갖는화합물중에서선택될수있다 : 항산화활성 ; NMDA 수용체길항활성, 내인성 GABA 저해증대 ; NO 신타아제저해활성 ; 철결합능, 예를들면, 철킬레이트제 ; 칼슘결합능, 예를들면, Ca (II) 킬레이트제 ; 아연결합능, 예를들면, Zn (II) 킬레이트제 ; 환자의 CNS에서나트륨또는칼슘이온채널을효과적으로차단하거나, 칼륨또는염화물이온채널을개방하는능력. 본발명의펩티드또는펩티드배합물을신경변성질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0168] [0169] [0170] 심장혈관질환심장질환 (heart disease) 은많은상이한심장상태를나타내는데사용되는일반적인용어이다. 예를들어, 가장일반적인심장질환인관상동맥질환 (coronary artery disease) 은심장에산소가풍부한혈액을공급하는동맥의수축또는협착이특징적이며, 심근일부가죽는심근경색증 (myocardial infarction) 을유발할수있다. 심부전 (heart failure) 은신체에적절한양의혈액을펌프하는심장의무능력에서기인하는상태이다. 심부전은돌연히또는갑자기심장활동이멈추는것이아니라, 오히려전형적으로수년에걸쳐천천히진행하여심장이효과적으로혈액을펌프하는능력을점차잃는것이다. 심부전의위험요소에는관상동맥질환 (coronary heart disease), 고혈압 (hypertension), 판막성심질환 (valvular heart disease), 심근병증 (cardiomyopathy), 심근의질환 (disease of the heart muscle), 비만 (obesity), 당뇨병 (diabetes) 및 / 또는심부전의가족력이포함된다. 심혈관질환및장애의예에는다음이있다 : 동맥류 (aneurysm), 안정협심증 (stable angina), 불안정협심증 (unstable angina), 협심증 (angina pectoris), 혈관신경부종 (angioneurotic edema), 대동맥판막협착증 (aortic valve stenosis), 대동맥류 (aortic aneurysm), 부정맥 (arrhythmia), 부정맥유발성우심실이형증 (arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥경화증 (arteriosclerosis), 뇌동정맥기형 (arteriovenous malformations), 심방세동 (atrial fibrillation), 베체트증후군 (Behcet syndrome), 서맥 (bradycardia), 심장압전 (cardiac tamponade), 심비대 (cardiomegaly), 울혈성심근증 (congestive cardiomyopathy), 비후형심근증 (hypertrophic cardiomyopathy), 제한성심근증 (restrictive cardiomyopathy), 경동맥협착 (carotid stenosis), 뇌출혈 (cerebral hemorrhage), 처크-스트라우스증후군 (Churg-Strauss syndrome), 당뇨병 (diabetes), 에브스타인이상 (Ebstein's Anomaly), 아이젠멘거복합 (Eisenmenger complex), 콜레스테롤색전증 (cholesterol embolism), 세균성심내막염 (bacterial endocarditis), 섬유근형성이상증 (fibromuscular dysplasia), 선천성심장결함 (congenital heart defects), 심장질환 (heart diseases), 울혈성심부전 (congestive heart failure), 심장판막질환 (heart valve diseases), 심장발작 (heart attack), 경막외혈종 (epidural hematoma), 혈종 (hematoma), 경막하 (subdural), 힙펠-린도우병 (Hippel-Lindau disease), 충혈 (hyperemia), 고혈압 (hypertension), 폐고혈압 (pulmonary hypertension), 심장비대 (cardiac hypertrophy), 좌심실비대 (left ventricular hypertrophy), 우심실비대 (right ventricular hypertrophy), 좌심형성부전증후군 (hypoplastic left heart syndrome), 저혈압 (hypotension), 간헐성파행 (intermittent claudication), 허혈성심질환 (ischemic heart disease), 클리펠-트레노우네이- 베버증후군 (Klippel-Trenaunay-Weber syndrome), 외측연수증후군 (lateral medullary syndrome), QT 간격연장증후군 (long QT syndrome), 승모판탈출증 (mitral valve prolapse), 모야모야병 (moyamoya disease), 피부점막림프절증후군 (mucocutaneous lymph node syndrome), 심근경색증 (myocardial infarction), 심근허혈 (myocardial ischemia), 심근염 (myocarditis), 심막염 (pericarditis), 말초혈관질환 (peripheral vascular disease), 정맥염 (phlebitis), 결절성다발동맥염 (polyarteritis nodosa), 폐동맥판폐쇄증 (pulmonary atresia), 레이노병 (Raynaud disease), 스네돈증후군

23 (Sneddon syndrome), 상대정맥증후군 (superior vena cava syndrome), 증후군엑스 (syndrome X), 빈맥 (tachycardia), 다카야스동맥염 (Takayasu's arteritis), 유전성출혈혈관확장 (hereditary hemorrhagic telangiectasia), 모세혈관확장증 (telangiectasis), 측두동맥염 (temporal arteritis), 팔로사징 (tetralogy of Fallot), 폐쇄혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans), 혈전증 (thrombosis), 혈전색전증 (thromboembolism), 삼첨판폐쇄증 (tricuspid atresia), 정맥류 (varicose veins), 혈관질환 (vascular disease), 혈관염 (vasculitis), 혈관경축 (vasospasm), 심실세동 (ventricular fibrillation), 윌리암스증후군 (Williams syndrome), 말초혈관질환 (peripheral vascular disease), 정맥류 (varicose veins) 및다리궤양 (leg ulcers), 심부정맥혈전증 (deep vein thrombosis), 월프-파킨슨-화이트증후군 (Wolff-Parkinson-White syndrome). [0171] [0172] [0173] [0174] [0175] [0176] [0177] [0178] [0179] [0180] 혈관질환은종종혈관계의감소된관류나혈관의물리적또는생화학적손상의결과이다. 말초혈관질환 (peripheral vascular disease, PVD) 은종종사지혈관의협착이나타나는혈관질환으로정의된다. 이러한장애에는두가지주요형태로서, 혈관의결함이관련된것이아니라저온, 스트레스또는흡연과같은자극소 (stimuli) 로부터발생하는기능적질환, 및죽상경화병변 (atherosclerotic lesion), 국소적염증또는외상성손상과같은맥관계의구조적결함으로부터발생하는기질적질환이있다. 이것은혈관의폐색, 이상혈류및궁극적으로조직허혈을유도할수있다. PVD의임상적으로더욱중요한형태의하나는말초동맥질환 (peripheral artery disease, PAD) 이다. PAD는종종혈관성형술 (angioplasty) 및스텐트 (stent) 의이식또는동맥우회로수술에의해서치료된다. 임상적증상은폐색혈관의위치에따라다르다. 예를들어, 혈액을장 (intestine) 으로공급하는동맥의협착은소화및흡수과정에서발생하는산소수요의증가에대한폐색혈관의무능력에서기인하는하복부에서의심각한식후통증을유발할수있다. 심각한형태에서허혈은장괴사를유발할수있다유사하게, 다리, 일반적으로종아리에서 PAD는활동과함께변하는간헐적통증을유발할수있다. 이러한장애는간헐성파행 (intermittent claudication, IC) 으로알려져있고, 휴식, 허혈성궤양및심지어절단중에도지속통으로진행할수있다. 말초혈관질환 (peripheral vascular disease) 은또한신허혈 (renal ischemia) 및신부전 (kidney dysfunction) 을유도할수있는신동맥의죽상경화성협착증 (atherosclerotic stenosis) 에서명백하게나타난다. 혈관질환및그의합병증이매우일반적인질환의하나는당뇨병 (diabetes mellitus) 이다. 당뇨병은다양한생리학적및해부학적불규칙을유발하는데, 가장두드러지는것은포도당의정상적사용에대한신체의무능력으로인한고혈당증이다. 만성당뇨병은아테롬성동맥경화증 (atherosclerosis), 대형및중형혈관이관련된이상 ( 대혈관합병증, macroangiopathy) 및세동맥및모세혈관과같은소혈관이관련된이상 ( 미세혈관합병증, microangiopathy) 을포함하는혈관계의합병증을유도할수있다당뇨병환자는손상된신경기능 ( 신경병증, neuropathy) 및 / 또는허혈을포함하는질환의만성적장기합병증의결과로서하나이상의족부궤양발생위험이높다. 국소조직허혈은당뇨병성족부궤양의핵심적인기여요소이다. 대혈관질환이외에, 당뇨병환자는적어도두가지추가적인방식으로그들의피부관류에더욱위협을받는다. 첫째, 아테롬성동맥경화증과정에의해해로운영향을받는비-도관동맥 (non-conduit artery) 의연루및둘째, 아마도더욱중요하게, 미세순환조절메카니즘의결함 ( 소혈관질환, small vessel disease) 이다. 일반적으로, 신체부분이어떤형태의외상을겪을때, 그신체부분은신체치유메카니즘의일부로써혈류의증가를경험할것이다. 많은당뇨병의경우에서와같이, 소혈관질환및허혈이모두존재할때, 이러한자연적인혈류증가반응은상당히감소된다. 이러한사실은혈류의레벨이낮은동안미세순환계에서혈전 (blood clot) 을형성 ( 혈전증, thrombosis) 하는당뇨병의경향과함께, 궤양발병기전에서중요한요소인것으로여겨진다. 신경병증 (neuropathy) 은신경계의기능부전을유도하는질환과정을나타내는일반적인용어이고, 당뇨병의주요합병증의하나이며, 그것의대증요법또는신경기능의점차적인저하예방을위한잘확립된치료법이없다. 당뇨병에의한모세혈관의비후및누출은우선눈 ( 망막병증, retinopathy) 및신장 ( 신장병증, nephropathy) 에영향을미친다. 당뇨병에의한모세혈관의비후및누출은또한피부장애및신경계의장애 ( 신경병증, neuropathy) 와관련된다. 당뇨병과관련된안질환에는비증식성당뇨병성망막병증 (nonproliferative diabetic retinopathy), 증식성당뇨병성망막병증 (proliferative diabetic retinopathy), 당뇨황반병증 (diabetic maculopathy), 녹내장

24 (glaucoma), 백내장 (cataract) 등이있다. [0181] [0182] 다른질환들은당뇨병과관련이있는것으로알려지지않았다하더라도그것이말초혈관계에미치는생리적영향은유사하다. 그러한질환에는레이노증후군 (Raynaud syndrome), 크레스트증후군 (CREST syndrome), 자가면역질환, 예컨대홍반 (erythematosis), 류마티스질환 (rheumatoid disease) 등이포함된다. 본명세서에서사용된용어 " 말초혈관질환 " 은말초및자율신경병증을포함하는모든말초혈관질환을포함한다. " 말초혈관질환 " 의예는하기를포함하는만성동맥폐쇄와같은말초동맥질환을포함한다 ; 동맥경화증 (arteriosclerosis), 폐쇄동맥경화증 (arteriosclerosis obliterans) 및폐쇄혈전혈관염 (thromboangiitis obliterans) ( 버거병, Buerger's disease), 대혈관합병증 (macroangiopathy), 미세혈관합병증 (microangiopathy), 당뇨병 (diabetes meiiitus), 혈전정맥염 (thrombophlebitis), 정맥혈전병 (phlebemphraxis), 레이노병 (Raynaud's disease), 레이노증후군 (Raynaud's syndrome), 크레스트증후군 (CREST syndrome), 진동에의한보건위험 (health hazard due to vibration), 수덱증후군 (Sudeck's syndrome), 간헐성파행 (intermittent claudication), 사지의냉감각 (cold sense in extremities), 사지의비정상적감각 (abnormal sensation in extremities), 저온에대한민감성 (sensitivity to the cold), 메니에르병 (Meniere's disease), 메니에르증후군 (Meniere's syndrome), 마비 (numbness), 감각의결여 (lack of sensation), 무감각 (anesthesia), 휴식통 (resting pain), 작열통 (causalgia) ( 작열통, burning pain), 말초순환기능의장애 (disturbance of peripheral circulation function), 신경기능의장애 (disturbance of nerve function), 운동기능의장애 (disturbance of motor function), 운동마비 (motor paralysis), 당뇨병성말초순환장애 (diabetic peripheral circulation disorder), 요추척주관협착증 (lumbar spinal canal stenosis), 당뇨병성신경병증 (diabetic neuropathy), 충격 (shock), 홍반 (erythematosis), 류마티스질환 (rheumatoid disease) 및류마티스관절염 (rheumatoid arthritis) 와같은자가면역질환 (autoimmune disease), 자율신경병증 (autonomic neuropathy), 당뇨병성자율신경병증 (diabetic autonomic neuropathy), 자율불균형 (autonomic imbalance), 기립성저혈압 (orthostatic hypotension), 발기부전 (erectile dysfunction), 여성의성기능장애 (female sexual dysfunction), 역행사정 (retrograde ejaculation), 방광병증 (cystopathy), 신경원성방광 (neurogenic bladder), 질윤활의결함 (defective vaginal lubrication), 운동불내성 (exercise intolerance), 심장제신경 (cardiac denervation), 열불내성 (heat intolerance), 미각성다한증 (gustatory sweating), 당뇨병합병증 (diabetic complication), 고혈당증 (hyperglycemia), 저혈당불감증 (hypoglycemia unawareness), 저혈당무반응 (hypoglycemia unresponsiveness); 녹내장 (glaucoma), 신생혈관녹내장 (neovascular glaucoma), 백내장 (cataract), 망막병증 (retinopathy), 당뇨병성망막병증 (diabetic retinopathy), 당뇨병성황반병증 (diabetic maculopathy), 망막동맥의폐쇄 (occlusion of retinal artery), 망막중심동맥의폐색 (obstruction of central artery of retina), 망막정맥의폐쇄 (occlusion of retinal vein), 황반부종 (macular edema), 노년기황반변성 (aged macular degeneration), 노년기원반황반변성 (aged disciform macular degeneration), 낭포황반부종 (cystoid macular edema), 눈꺼풀부종 (palpebral edema), 망막부종 (retinal edema), 맥락망막병증 (chorioretinopathy), 신생혈관황반병증 (neovascular maculopathy), 포도막염 (uveitis), 홍채염 (iritis), 망막혈관염 (retinal vasculitis), 안내염 (endophthalmitis), 전체안구염 (panophthalmitis), 전이성안염 (metastatic ophthalmia), 맥락막염 (choroiditis), 망막색소상피염 (retinal pigment epithelitis), 결막염 (conjunctivitis), 섬모체염 (cyclitis), 공막염 (scleritis), 상공막염 (episcleritis), 시신경염 (optic neuritis), 구후시신경염 (retrobulbar optic neuritis), 각막염 (keratitis), 눈꺼풀염 (blepharitis), 삼출성망막박리 (exudative retinal detachment), 각막궤양 (corneal ulcer), 결막궤양 (conjunctival ulcer), 만성각막염 (chronic nummular keratitis), 타이거슨각막염 (Thygeson keratitis), 진행성무렌궤양 (progressive Mooren's ulcer), 피부의손상 (damage of skin), 족부궤양 (foot ulcer) 을포함하는피부궤양 (skin ulcer), 당뇨병성궤양 (diabetic ulcer), 화상궤양 (burn ulcer), 하퇴궤양 (lower leg ulcer), 수술후궤양 (postoperative ulcer), 외상성궤양 (traumatic ulcer), 대상포진후궤양 (ulcer after herpes zoster), 방사선궤양 (radiation ulcer), 약제성궤양 (drug induced ulcer), 동상 (frostbite)( 한랭손상, cold injury), 동창 (chilblain), 괴저 (gangrene) 및급성괴저 (sudden gangrene), 협심증 (angina pectoris)/ 변종혈관염 (variant angiitis), 관상동맥경화증 (coronary arteriosclerosis)( 만성허혈성심질환 (chronic ischemic heart disease), 무증상허혈성심질환 (asymptomatic ischemic heart disease), 동맥경화성심혈관질환 (arteriosclerotic cardiovascular disease)), 심근경색증 (myocardial infarction), 심부전 (heart failure), 울혈성심부전 (congestive heart failure) 및무통성허혈성심질환 (painless ischemic heart disease), 폐부종 (pulmonary edema), 고혈압 (hypertension), 폐고혈압 (pulmonary hypertension); 문맥고혈압 (portal hypertension), 당뇨병성신장병증 (diabetic nephropathy), 욕창 (decubitus), 신부전 (renal failure)

25 [0183] 본발명의펩티드또는펩티드배합물을심장혈관질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제 로서의이의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17 에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0184] [0185] [0186] [0187] [0188] [0189] [0190] [0191] [0192] [0193] [0194] [0195] [0196] [0197] [0198] [0199] [0200] [0201] 혈관형성 (Angiogenesis) 혈관형성은기존혈관으로부터새로운혈관의증식을포함하는생리과정이다. 혈관형성은성장및발달에서뿐만아니라, 상처치유에서정상적인과정이다. 그러나, 이는또한, 잠재상태에서악성상태로의종양전이에있어서기본단계이기도하다. 혈관형성은몇가지충분히특성화된단계로발생한다. 첫번째로, 혈관형성증식인자 (angiogenic growth factor) 로알려진생물학적신호가기존혈관에존재하는내피세포상에존재하는수용체를활성화한다. 두번째로, 활성화된내피세포는내피세포를원래의 ( 부모 ) 혈관벽으로부터탈출시키도록하기위해기저막을붕괴시키는프로테아제라고하는효소를방출하기시작한다. 그후, 내피세포는주변매트릭스내로증식하고, 이웃혈관을연결하는고체스프라우트 (solid sprout) 를형성한다. 스프라우트가혈관형성자극원천을향해확장함에따라, 내피세포는인테그린이라고하는접착분자를사용하여이동한다. 그후, 이들스프라우트는루프를형성하여세포가혈관형성부위로이동함에따라본격적인혈관루멘 (full-fledged vessel lumen) 으로된다. 스프라우트화는 1일당수밀리미터의속도로발생하며, 새혈관이혈관구조의간격을가로질러증식할수있도록한다. 치료적혈관형성은질환과싸우도록체내에서새로운혈관을생성하는것을저해또는유도할수있는특정화합물의적용이다. 없어야하는혈관의존재는조직의기계적특성에영향을미쳐기능상실의가능성을증가시킬수있다. 복구중이거나, 대사적으로활성인조직에서혈관부재는복구또는일부다른기능을지체시킬수있다. 몇몇질환은기능상실또는불충분한혈관형성의결과이고, 혈관의국소적팽창으로새영양분을그부위로가져가복구를용이하게함으로써치료될수있다. 다른질환은일반적인생리과정에간섭하는혈관의국소적팽창으로생성될수있다. 혈관형성은예를들어, 심혈관질환의치료에우수한치료표적이다. 이는생체기관으로혈액공급이감소하는것에인체가반응하는자연적방식, 즉, 허혈성손상 (ischemic insult) 을극복하기위해새로운측부혈관을생성하는것의기초가되는유력한생리과정이다. " 혈관형성 " 원리를이용한현대의임상적인적용은다음과같은두가지주요영역으로분류될수있다 : 1. 항-혈관형성요법 2. 혈관형성유발요법 (Pro-angiogenic therapies) 한편, 항-혈관형성요법은하기에대항하고자한다 : ㆍ다수의기관에서임의유형의암및악성종양및그의전이, 예를들어, 혈관종 ( 일반적으로종양은영양분 - 및산소-의존성이기때문에, 적절한혈액공급을요한다 ), ㆍ감염성질환, ㆍ자가면역질환에서의혈관염및과도한혈관형성, 예를들어, 전신경화증 ( 공피증 ), 다발성경화증, 쇼그렌질환, ㆍ혈관및림프관의맥관기형, 예를들어, 디조지증후군, 유전성출혈성모세혈관확장증, 해면혈관종, 피부혈관종, 림프기형, 이식동맥병증, 아테롬성동맥경화증, 혈관문합, ㆍ비만증에서의지방조직, ㆍ만성동종이식거부, ㆍ피부질환, 예를들어, 건선, 사마귀, 알레르기성피부염, 반흔켈로이드, 화농성육아종, 수포성질환, AIDS 환자의카포시육종, 전신경화증 ( 공피증 ), ㆍ안질환, 예를들어, 일차증식유리체증후군, 당뇨병성망막병증, 미숙아망막병증, 맥락막혈관신생, ㆍ폐질환, 예를들어, 임의유형의폐동맥고혈압, 천식, 코폴립, 비염, 만성기도염증및폐쇄 (COPD), 낭성

26 섬유증, 급성폐손상, 폐쇄성세기관지기질화폐렴, [0202] [0203] [0204] [0205] [0206] [0207] [0208] [0209] [0210] [0211] [0212] [0213] [0214] [0215] [0216] [0217] [0218] [0219] [0220] ㆍ위장관질환, 예를들어, 염증성장질환, 치주질환, 복수, 복막유착, 간경화증, ㆍ생식기계통질환, 예를들어, 자궁내막증, 자궁출혈, 난소낭, 난소과자극, ㆍ골관절질환, 예를들어, 관절염및윤활막염, 골수염, 골증식체형성, HIV-유도골수혈관형성, ㆍ신장질환, 예를들어, 조기당뇨병성신병증. 혈관형성유발요법은불충분한혈관형성또는혈관퇴행을특징으로하거나, 이에의해유발되는질환에새로운치료옵션을찾는데중요하다 : ㆍ신경계질환, 예를들어, 알츠하이머병, 근위축성측삭경화증, 당뇨병성신경병증, 뇌졸중, ㆍ혈관및림프관질환, 예를들어, 당뇨병성혈관병증, 재협착에서의내피세포재형성장애 (impared reendothelialization in restenosis), 림프부종, ㆍ위장관궤양화, 구강궤양, 크론병에서의점막허혈ㆍ피부질환, 예를들어, 루푸스, ㆍ생식기계통질환, 예를들어, 자간전증, 월경과다, ㆍ폐질환, 예를들어, 신생아호흡곤란증후군 (neonatal respiratory distress syndrome), 폐섬유증, 폐기종, ㆍ신장질환, 예를들어, 신장병증, 사구체경화증, 세뇨관간질성섬유증 (tubulointerstitial fibrosis), ㆍ골질환, 예를들어, 골다공증, 골절치유부전 (impaired bone fracture healing), ㆍ심장질환, 예를들어, 허혈성심장질환, 심부전, ㆍ임의의유형의상처치유장애. 혈관형성연구는또한, 암연구에서최첨단분야이고, 전통적요법, 예를들어, 방사선요법은유전자적으로불안정한종양세포구역보다는, 유전자적으로안정한내피세포구역을표적으로하여일부분수행될수있다. 새로운혈관형성은몇가지수준에서파괴적인간섭을받는, 비교적취약한과정이다. 요컨대, 요법은세포구역을사멸시키는데사용되는선택약제이다. 종양세포는신속한세대시간 ( 일 ) 및유전자적불안정성 ( 변이 ) 으로인해저항성을신속히발현하는데반해, 내피세포는긴세대시간 ( 개월 ) 및유전자적안정성 ( 낮은변이 ) 때문에우수한표적이다. 혈관형성에기초한종양요법은천연및합성혈관형성저해제, 예를들어, 안지오스타틴 (angiostatin), 엔도스타틴 (endostatin) 및툼스타틴 (tumstatin) 에의존한다. 이들은특정단편으로서주로콜라겐또는플라스미노겐과같은기존구조단백질을기원으로하는단백질이다. 최근, 암에서혈관형성을표적으로한첫번째 FDA 승인치료제가미국에서출시되었다. 이는 VEGF의이소형에대한단클론항체이고, 치료제는확립된화학요법과함께병용으로결장직장암에사용하도록승인되었다. 따라서, 혈관형성분야에추가적인의약에대한광범위한의학적수요가있다. 또한, 조직공학의관점에서, 혈관이식편에서혈관형성에영향을미치는의약이요구된다. 매년, 심장우회로수술에서 450,000개가넘는혈관이식편이사용된다. 혈관이식편의다른용도는혈관동맥류및누관에대한치료및신체내다른부위에서병든동맥에대한대체물을포함한다. 가능하다면, 대체혈관에대한최선의선택은환자의건강한혈관 ( 보통정맥 ) 을선택하여채취하고, 필요한부위에이식하는자가이식이다. 그러나, 많은환자들, 특히, 혈관질환이이미존재하거나, 자가이식과정을이미거친환자들은대체물로적절히작용하기에충분히건강한혈관을가지고있지않다. 이러한경우에, 가장보편적인치료형태는합성중합성물질, 예를들어, eptfe ( 팽창폴리테트라플루오로에틸렌 ) 및 Dacron ( 폴리 [ 에틸렌테레프탈레이트 ]) 을사용하여, 손상된혈관에영구또는재흡수성대체물을형성하는것이다. 이식편의직경이큰경우 (5 내지 6 mm 초과 ), 합성물질이효과적이다. 그러나, 보다작은혈관직경이요구되는경우, 합성물질은협착및혈전형성의높은비율로인해사용될수없다. 한가지가능한해법은콜라겐과같은천연물질을합성물질로변형시키거나, 이와결합시켜신체의자연적기능을더욱가깝게모방하고, 혈전형성이낮으며, 협착발생이낮은이식편을형성하는것이다

27 [0221] [0222] [0223] [0224] [0225] 자가이식실패는보통루멘협착으로부터야기되는특정형태의폐색에기인한다. 제거또는재이식도중혈관의손상은자가이식벽에부착하는인자또는세포의동원을유발할수있고, 루멘의직경을감소시킬수있다. 이어지는흐름제한은혈전형성을증가시켜, 완전폐색 (full occulusion) 될가능성을더욱높게한다. 다른문제점은생체내수행에서혈관손상또는감소를야기할수있는자가이식편의준비및보존과정이다. 마지막으로, 증가되고 / 되거나다른기계적힘때문에, 내피세포는수축하고 ( 장벽수행 (barrier performance) 을감소시킴 ), 퇴화하여또한혈전형성증가를야기한다. 혈전형성을감소시키기위해, 항응고약물이필요하다. 이들약물의사용은종종바람직하지않은전신적부작용을야기하고, 매우문제가될수있다. 따라서, 합성물질은소직경혈관이식편용물질을위해좋은선택은아니다. 생물학적물질을합성혈관이식편에편입함으로써, 숙주반응은이식편이실패하지않게확실한도움을주도록조절될수있다. 합성혈관이식편용물질로콜라겐을사용하는것은콜라겐이생분해성이고, 우수한기계적특성을갖기때문에매우유망하다. 콜라겐이생분해성이기때문에, 장치가퇴화함에따라조직이장치내에서증식할수있다. 이상적으로는콜라겐삽입물이퇴화함에따라새로이형성된조직이이를대체할것이고, 이에따라스트레스가이식된장치로부터새로이형성된조직으로점진적으로이동할것이기때문에상기현상이유리하다. 콜라겐혈관삽입물질이루멘을코팅하도록내피세포로시딩 (seeded) 되면, 표면은이론적으로더욱생체적합하게된다. 최근, 내피세포가콜라겐소직경혈관이식편상에서배양되었다. 따라서, 생분해성펩티드를콜라겐혈관이식물질에도입함으로써, 내피세포는물질의상단에시딩되어, 내피세포로구성된루멘표면을생성하여, 자연적인생물학적환경을더욱가깝게모방할수있다. 내피세포를생물질로이동시키는것은이식성장치의개발에매우중요하다. 이들세포특성은이식의성공에중요한내피세포재형성 (reendothelization) 및혈관형성속도를조절한다. 혈관형성은기존의혈관구조로부터새로운혈관이형성되는복잡한다단계과정이다. 이과정에서두가지중요한단계는내피세포이동및새로운세관으로의조립이다. 지난십년간, 혈관형성과정에참여하는다양한분자조절제어레이 (array) 가확인되었다. 예를들어, 수용체티로신키나아제는내피세포조립및이동에서탁월한역할을하는상기혈관형성조절제의한패밀리이다. 본발명의펩티드를심장혈관질환및장애와혈관형성증가또는감소의존성인질환및장애의예방및 / 또는치료에있어서의활성치료제로서의이들의효과에대하여실시예 1 내지 7, 9 내지 17에기재된검정법을이용하여테스트하였다. [0226] [0227] [0228] 희귀질병 (Rare or Orphan diseases) 본발명의다른측면은하나이상의하기희귀질병을겪는환자에서자가면역질환 (autoimmune disease), 섬유성질환 (fibrotic disease), 염증성질환 (inflammatory disease), 신경변성질환 (neurodegenerative disease), 감염성질환 (infectious disease) 또는심장혈관질환 (heart and vascular disease) 의예방및 / 또는치료용치료제로서펩티드화합물또는펩티드배합물의사용을제시한다 : ABCD 증후군 (ABCD syndrome), AAE, ABSD, ACPS III, ACRP 증후군 (ACRP syndrome), ACS, ACTH 결핍 (ACTH deficiency), 단독성 ACTH 저항 (isolated ACTH resistance), ADANE, ADCA, ADCME, ADEM, ADLTE, ADULT 증후군 (ADULT syndrome), AEC 증후군 (AEC syndrome), AGM2, AHDS, 에이즈소모증후군 (AIDS wasting syndrome), ALS, ALSG, AMME 증후군 (AMME syndrome), ANOTHER 증후군 (ANOTHER syndrome), AOA1, AOS, APC, 자가면역다발성내분비장애 (Autoimmune polyendocrinopathy) - 칸디다증 (candidiasis) - 외배엽퇴행위축증후군 (ectodermal dystrophy syndrome), 아푸도마 (APUDoma), AR-CMT, ARC 증후군 (ARC syndrome), ARCA, AREDYLD 증후군 (AREDYLD syndrome), ASD, ASPED, ASPWSCR 복제 (ASPWSCR duplication), ATLD, ATR16, ATRUS 증후군 (ATRUS syndrome), ATS-MR, AVED 아게네스증후군 (AVED Aagenaes syndrome), 아라스코그유사증후군 (Aarskog like syndrome), 아라스코그-오세-판데증후군 (Aarskog-Ose-Pande syndrome), 아라스코그-스콧증후군 (Aarskog-Scott syndrome), 아즈증후군 (Aase syndrome), 아즈-스미스증후군 (Aase-Smith syndrome), 복부대동맥류 (Abdominal aortic aneurysm), 이상좌폐동맥 (Aberrant left pulmonary artery), 무베타지단백혈증 (Abetalipoproteinemia), 무안검대구증증후군 (Ablepharon macrostomia syndrome), 아브루쪼-에릭슨증후군 (Abruzzo-Erickson syndrome), 아칼바리아 (Acalvaria), 아캄포멜릭굴지형성이상 (Acampomelic campomelic dysplasia), 아칸도아메바각막염 (Acanthamoeba keratitis), 유극적혈구성장애 (Acanthocytic disorder), 유극적혈구증 (Acanthocytosis), 흑색

28 극세포증 (Acanthosis nigricans), 무카탈라제증 (Acatalasemia), 선천성철분대사이상증 (Aceruloplasminemia), 이완불능증 (Achalasia), 아샤르티르즈증후군 (Achard Thiers syndrome), 무수족증 (Acheiropodia), 연골무형성증 (Achondroplasia), 색맹 (Achromatopsia), 아시트레틴태아병증 (Acitretin embryofetopathy), 애커먼증후군 (Ackerman syndrome), 청신경종 (Acoustic neurinoma), 후천성전신지방이영양증 (Acquired generalized lipodystrophy), 후천성저프로트롬빈혈증 (Acquired hypoprothrombinemia), 후천성어린선 (Acquired ichthyosis), 후천성특발성철아구성빈혈 (Acquired idiopathic sideroblastic anaemia), 후천성지방위축성당뇨병 (Acquired lipoatrophic diabetes), 후천성프로트롬빈결핍증 (Acquired prothrombin deficiency), 장성말단피부염아연결핍형 (Acrodermatitis enteropathica zinc deficiency type), 말단뼈발생이상 (Acrodysostosis), 말단형성부전 (Acrodysplasia), 사지안면골형성부전증 (Acrofacial dysostosis), 선단각피증 (Acrokeratoderma), 선단각화유탄력섬유증 (Acrokeratoelastoidosis), 선단흑피증 (Acromelanosis), 전완하퇴말단왜소증 (Acromesomelic dwarfism), 말단왜소이형성증 (Acromicric dysplasia), 말단골융해증우성형 (Acroosteolysis dominant type), 신장말단결함 (Acrorenal defect) - 외배엽이형성증 (ectodermal dysplasia) - 당뇨병 (diabetes), 신장말단증후군 (Acrorenal syndrome), 파종상표재성광선한공각화증 (Actinic porokeratosis disseminated superficial), 광선한공각화증 (Actinic porokeratosis), 급성호흡곤란증후군 (Acute Respiratory Distress Syndrome), 급성호염기구성백혈병 (Acute basophilic leukaemia), 급성적백혈병 (Acute erythroblastic leukaemia), 급성발열성호중구성피부병 (Acute febrile neutrophilic dermatosis), 급성염증성탈수초성다발성신경병증 (Acute inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, AIDP), 급성간질성폐렴 (Acute interstitial pneumonia), 계열모호급성백혈병 (Acute leukaemia of ambiguous lineage), 계열미정급성백혈병 (Acute leukaemia of indeterminate lineage), 급성간기능부전 (Acute liver failure), 급성림프구성백혈병 (Acute lymphoblastic leukaemia), 급성수질병변 (Acute medullary lesions), 급성거핵구성백혈병 (Acute megacaryoblastic leukaemia), 급성단핵구성백혈병 (Acute monoblastic leukaemia), 급성운동및감각축삭신경병증 (Acute motor and sensory axonal neuropathy, AMSAN), 급성운동축삭신경병증 (Acute motor axonal neuropathy, AMAN), 급성골수아세포백혈병 (Acute myeloblasts leukaemia), 골수섬유화 (myelofibrosis) 를동반한급성골수이형성증 (Acute myelodysplasia), 급성골수섬유증 (Acute myelofibrosis), 다운증후군 (Down syndrome) 에서급성골수성백혈병 (Acute myeloid leukaemia), 급성골수단핵구성백혈병 (Acute myelomonocytic leukaemia), 급성골수경화증 (Acute myelosclerosis), 급성비림프성백혈병 (Acute non lymphoblastic leukaemia), 골수섬유화 (myelofibrosis) 를동반한급성범골수증식증 (Acute panmyelosis), 급성말초동맥폐색증 (Acute peripheral arterial occlusion), 급성전골수구성백혈병 (Acute promyelocytic leukaemia), 급성세뇨관사이질성신염및포도막염증후군 (Acute tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome), 편측성무지증 (Adactylia unilateral), 에나멜상피종 (Adamantinoma), 아담스낸스증후군 (Adams nance syndrome), 아담스-올리버증후군 (Adams-Oliver syndrome), 애디슨병 (Addison's disease), 아데닌포스포리보실트랜스퍼라제결핍 (Adenine phosphoribosyltransferase deficiency), 아데노신디아미나제결핍 (Adenosine deaminase deficiency), 아데노실코바라민결핍 (Adenosylcobalamin deficiency), 면역저하환자에대한아데노바이러스감염 (Adenovirus infection in immunocompromised patients), 아데닐로숙시나제결핍 (Adenylosuccinase deficiency), 유착성거미막염 (Adhesive arachnoiditis), 애디증후군 (Adie syndrome), 부신샘종 (Adrenal adenoma), 부신과다형성 (Adrenal hyperplasia), 부신우연종 (Adrenal incidentaloma), 부신부전 (Adrenal insufficiency), 부신피질선암종 (Adrenocortical carcinoma), 부신백색질형성장애증 (Adrenoleukodystrophy), 부신척수신경병증 (Adrenomyeloneuropathy), 부신성근이영양증 (Adrenomyodystrophy), 성인형스틸병 (Adult Onset Still's disease), 성인 T-세포백혈병 / 림프종 (Adult T- cell leukaemia/lymphoma), 성인형특발성호중구감소증 (Adult idiopathic neutropenia), 성인형신경세로이드리포푸스신증 (Adult neuronal ceroid lipofuscinosis ( 커프스병, Kufs disease (CLN4)), 성인형척수근육위축 (Adult spinal muscular atrophy), 무섬유소원혈증 (Afibrinogenemia), 아프리카진드기티푸스 (African tick typhus), 아프리카트리파노소마증 (African trypanosomiasis), 무감마글로불린혈증 (Agammaglobulinemia), 연령관련황반변성 (Age-related macular degeneration), 안-러만-사기에증후군 (Ahn- Lerman-Sagie syndrome), 아우마다텔카스틸로증후군 (Ahumada-Del Castillo syndrome), 에이카르디증후군 (Aicardi syndrome), 에이카르디-고우티에레스증후군 (Aicardi-Goutieres syndrome), 후천성면역결핍증후군 (AIDS), 아카바하야사카증후군 (Akaba hayasaka syndrome), 액송증후군 (Akesson syndrome), 알라질증후군 (Alagille syndrome), 알라닌-글리옥실레이트아미노트랜스퍼라제결핍 (Alanine-glyoxylate aminotransferase deficiency ( 고옥살산뇨증타입 1, hyperoxaluria type 1)), 알베르스-쉔베르크병 (Albers- Schonberg disease), 울브라이트선천성골이영양증 (Albright hereditary osteodystophy), 알콕증후군

29 (Alcock syndrome), 알돌라제 A 결핍 (Aldolase A deficiency), 알도스테론신타아제결핍 (Aldosterone synthase deficiency), 알드레드증후군 (Aldred syndrome), 알렉산더병 (Alexander disease), 동통성발육이상 (Algodystrophy), 알캅톤뇨증 (Alkaptonuria), 알킬글리세론포스페이트신타아제결핍 (Alkylglycerone phosphate synthase deficiency), 알란-헌든-더들리증후군 (Allan-Herndon-Dudley syndrome), 알레르기성기관지폐아스페르길루스증 (Allergic bronchopulmonary aspergillosis), 알그루브증후군 (Allgrove syndrome), 탈모 (Alopecia), 알퍼스증후군 (Alpers syndrome), 알퍼스-후텐로처증후군 (Alpers- Huttenlocher syndrome), 알파-지중해빈혈 (Alpha-thalassemia), 알포트증후군 (Alport syndrome), 알스트룀증후군 (Alstrom syndrome), 교대성편마비 (Alternating hemiplegia), 폐포성포충증 (Alveolar echinococcosis), 알베스도스산토스카스텔로증후군 (Alves dos santos castello syndrome), 알츠하이머병 (Alzheimer disease), 흑암시 - 다모증 (Amaurosis - hypertrichosis), 암브라스증후군 (Ambras syndrome), 거대핵세포증가증 (Amegacaryocytosis), 무지증 (Amelia), 아미뇨산증 (Aminoaciduria), 이질아메바에의한아메바증 (Amoebiasis due to Entamoeba histolytica), 암폴라증후군 (Ampola syndrome), 아밀로이드심근병증 (Amyloid cardiopathy), 아밀로이드신경병증 (Amyloid nephropathy), 아밀로이드다발신경병증 (Amyloid polyneuropathy), 아밀로이드증 (Amyloidosis), 아밀로펙틴증 (Amylopectinosis), 정외선천성근무형성증 (Amyoplasia congenita), 근위축성측삭경화증 (Amyotrophic lateral sclerosis), 근위축지방조직이상 (Amyotrophy fat tissue anomaly), 빈혈 (Anemia), 아나우제틱이형성 (Anauxetic dysplasia), 구충증 (Ancylostomiasis), 안더만증후군 (Andermann syndrome), 앤더슨병 (Andersen disease), 동맥류성지주막하출혈 (Aneurysmal subarachnoid haemorrhage), 앵겔만증후군 (Angelman syndrome), 혈관-골비후성증후군 (Angio-osteohypertrophic syndrome), 혈관미성숙괴사척수증 (Angiodysgenetic necrotizing myelopathy), 혈관부종 (Angioedema), 혈관여포양신경절비대증 (Angiofollicular ganglionic hyperplasia), 혈관각화종 (Angiokeratoma), 혈관종및혈관기형 (Angioma and vascular malformation), 앤지오마토시스시스테믹시스틱세이프증후군 (Angiomatosis systemic cystic seip syndrome), 혈관신경성부종 (Angioneurotic oedema), 주혈선충증 (Angiostrongyliasis), 분선충증 (Anguillulosis), 무홍채증 (Aniridia), 고래회충유충증 (Anisakiasis), 강직성척추염 (Ankylosing spondylarthritis), 십이지장충증 (Ankylostomiasis), 윤상대동맥확장증 (Annuloaortic ectasia), 무치아증 (Anodontia), 손발톱결여증 (Anonychia), 무안구증 - 심장및폐이상 (Anophthalmia - heart and pulmonary anomalies), 무고환증 (Anorchidia), 신경성식욕부진 (Anorexia nervosa), 무이증 (Anotia), 산전엡스테인-바바이러스감염 (Antenatal Epstein-Barr virus infection), 전각세포질환 (Anterior horn cell disease), 항-인지질증후군 (Anti-phospholipid syndrome), 안티놀로니에토보레고증후군 (Antinolo nieto borrego syndrome), 항플라스민결핍 (Antiplasmin deficiency), 항트롬빈결핍 (Antithrombin deficiency), 앤틀리-빅슬러증후군 (Antley-Bixler syndrome), 안얀-예보아증후군 (Anyane-Yeboa syndrome), 대동맥축착 (Aorta coarctation), 대동맥형성저하증 (Aorta hypoplasia), 대동맥- 폐동맥누공 (Aorta-pulmonary artery fistula), TGF베타수용체이상으로기인한대동맥류증후군 (Aortic aneurysm syndrome due to TGFbeta receptors anomalies), 대동맥기형 (Aortic malformation), 대동맥판막폐쇄증 (Aortic valve atresia), 대동맥판막형성장애 (Aortic valve dysplasia), 대동맥판막협착증 (Aortic valve stenosis), APECED 증후군 (APECED syndrome), 에이퍼트증후군 (Apert syndrome), 언어상실증 (Aphasia), 심첨풍선확장증후군 (Apical ballooning syndrome), 선천성피부무형성증 (Aplasia cutis), 재생불량빈혈 (Aplastic anaemia), 영아무호흡증 (Apnea of infancy, (AOI)), 미숙아무호흡증 (Apnea of prematurity, (AOP)), Apo A-I 결핍 (Apo A-I deficiency), 아포리포단백질 AI 아밀로이드증 (Apolipoprotein AI amyloidosis), 사과껍질증후군 (Apple peel syndrome), 행위상실증 (Apraxia), 아르보바이러스열병 (Arbovirus fever), 아레나증후군 (Arena syndrome), 황반의윤문상위축증 (Areolar atrophy of the macula), 은중독 (Argyria), 은친화입자병 (Argyrophilic grain disease), 무비증후비공폐쇄소안구증 (Arhinia choanal atresia microphthalmia), 알클리스-그래함증후군 (Arkless-Graham syndrome), 암필드증후군 (Armfield syndrome), 아른트-고트론병 (Arndt-Gottron disease), 아놀드-키아리기형 (Arnold-Chiari malformation), 아로마타아제결핍 (Aromatase deficiency), 무비증 (Arrhinia), 부정맥야기성우심실이형성 (Arrhythmogenic right ventricular dysplasia), 동맥석회화 (Arterial calcification), 동맥관이상 (Arterial duct anomalies), 두개강내동맥폐쇄성질환 (Arterial occlusive disease), 동맥꼬임 (Arterial tortuosity), 맥-간이형성증 (Arteriohepatic dysplasia), 청소년성관절염 (Arthritis juvenile), 관절굽음증 (Arthrogryposis), 유전적진행성관절안병증 (Arthroophtalmopathy), 관절증 (Arthropathy), 아트스증후군 (Arts syndrome), 석면증 (Asbestosis), 애셔증후군 (Ascher syndrome), 무균성농양증후군 (Aseptic abscesses syndrome), 무균성골염 (Aseptic osteitis), 아셔만증후군 (Asherman's syndrome), 아스파틸글루코스아미니다제결핍 (Aspartylglucosaminidase deficiency), 아스퍼거증후군 (Asperger syndrome), 아스페길

30 루스증 (Aspergillosis), 신생아의질식성흉곽이상 (Asphyxiating thoracic dystrophy of the newborn), 애슐리-켄달이상 (Astley-Kendall dysplasia), 별아교세포종 (Astrocytoma), 조화운동불능 (Ataxia), 무종뇌증 (Atelencephaly), 어텔로스테오제네시스 (Atelosteogenesis), 아테롬성동맥경화증 (Atherosclerosis), 앳킨- 플라이츠증후군 (Atkin-Flaitz syndrome), 무트랜스페린증 (Atransferrinemia), 폐쇄증 (Atresia), 심방심근병증 (Atrial cardiomyopathy), 심방점액종 (Atrial myxoma), 심방사이막결손 (Atrial septal defect), 무모증 (Atrichia), 심실중격-팔로사징후 (Atrioventricular canal complete - fallot tetralogy), 어트로피아아에라타 (Atrophia aerata), 충식성피부위축 (Atrophoderma vermiculata), 비전형적기태증후군 (Atypical Mole syndrome), 비전형적베르너증후군 (Atypical Werner syndrome), 아우그톤슬로안밀라드증후군 (Aughton sloan milad syndrome), 아우그톤-허프나글증후군 (Aughton-Hufnagle syndrome), 아우셈스비테볼포스트헤네캄증후군 (Ausems wittebol post hennekam syndrome), 자폐증 (Autism), 자가면역성용혈성빈혈 (Autoimmune haemolytic anemia), 자가면역성림프세포증식증후군 (Autoimmune lymphoproliferative syndrome), 자가면역성췌장염 (Autoimmune pancreatitits), 악센필드-리에거증후군 (Axenfeld-Rieger syndrome), 아야지증후군 (Ayazi syndrome), B-세포만성림프구백혈병 (B-cell chronic lymphocytic leukaemia), 성인형양성가족성근견련성간질 (BAFME), BBB 증후군, X-연관 (X-linked), BCD, BEEC, BES, BIDS 증후군, BOD 증후군, BOFS, BOR 증후군, BOS 증후군, BPD, BRESEK 증후군, BRESHECK 증후군, BRIC, BS, BSCL, BTHS, BTK-결핍, 바베스열원충증 (Babesiosis), 박테리아성독성-쇼크증후군 (Bacterial toxic-shock syndrome), 바헤무카브라운증후군 (Bahemuka brown syndrome), 베어드증후군 (Baird syndrome), 대장섬모충증 (Balantidiasis), 발라드증후군 (Ballard syndrome), 벨러-제롤드증후군 (Baller-Gerold syndrome), 풍선확장심근병증 (Ballooning cardiomyopathy), 발로병 (Balo diseases), 뱀포트증후군 (Bamforth syndrome), 뱅스타드증후군 (Bangstad syndrome), 반티증후군 (Banti syndrome), 바나얀-릴리-루발카바증후군 (Bannayan-Riley-Ruvalcaba syndrome), 타입 A4 단지증 (Barachydactyly type A4), 바레이처번픽센증후군 (Baraitser burn fixen syndrome), 바레이처-브렛-피에소빅츠증후군 (Baraitser-Brett-Piesowicz syndrome), 바라캣증후군 (Barakat syndrome), 바버-세이증후군 (Barber-Say syndrome), 바르뎃-비에들증후군 (Bardet- Biedl syndrome), 무표지림프구증후군 (Bare lymphocyte syndrome), 바니코트바레이처증후군 (Barnicoat baraitser syndrome), 발라퀘르-시몬즈증후군 (Barraquer-Simons syndrome), 바렛증후군 (Barrett eosophagus), 바트증후군 (Barth syndrome), 바르토넬라증 (Bartonellosis), 바트소카스-파파스증후군 (Bartsocas-Papas syndrome), 바터증후군 (Bartter syndrome), 바산 (Basan syndrome), 바센-콜른자이그병 (Bassen-Kornzweig disease) 바소에증후군 (Bassoe syndrome), 바타글리아네리증후군 (Bataglia neri syndrome), 바텐병 (Batten disease), 바우만증후군 (Baughman syndrome), 바젝스증후군 (Bazex syndrome), 바젝스-듀프레-클리스ㅌ롤증후군 (Bazex-Dupre-Christol syndrome), 바조포울로키르카니도우증후군 (Bazopoulou kyrkanidou syndrome), Bd 증후군 (Bd syndrome), 빌스증후군 (Beals syndrome), 빌스-헤츠증후군 (Beals-Hecht syndrome), 빈증후군 (Bean syndrome), 베아르스티븐슨증후군 (Beare stevenson syndrome), 베크테레프증후군 (Bechterew syndrome), 베크위트-위드만증후군 (Beckwith-Wiedemann syndrome), 비머-에르트브루겐증후군 (Beemer-Ertbruggen syndrome), 베체트병 (Behcet disease), 베르증후군 (Behr syndrome), 베렌스-바우만-보겔증후군 (Behrens-Baumann-Vogel syndrome), 특발성안면신경마비 (Bell's palsy), 벨리니-치우멜로-리몰디증후군 (Bellini-Chiumello-Rimoldi syndrome), 베날리그라세테증후군 (Benallegue Lacete syndrome), 베젤 (Bejel), 벤크제증후군 (Bencze syndrome), 베니온-파터손증후군 (Bennion-Patterson syndrome), 벤슨증후군 (Benson's syndrome), 베라디넬리-세잎증후군 (Beradinelli-Seip syndrome), 베르돈증후군 (Berdon syndrome), 버거병 (Berger disease), 버크타바츠닉증후군 (Berk tabatznik syndrome), 베를린브레이키쥐증후군 (Berlin breakage syndrome), 버나드-소울리어 (Bernardsoulier syndrome), 베릴륨중독증 (Berylliosis), 베스니어-보에크-샤우만병 ( 유육종증, Besnier-Boeck- Schaumann disease), 베셀-하겐병 (Bessel-Hagen disease), 난황형황반영양장애 (Best disease), 베타지중해성빈혈 (Beta thalassemia), 베들렘근병증 (Bethlem myopathy), 비켈-판코니당원축적증 (Bickel-Fanconi glycogenosis), 비커스-아담스증후군 (Bickers-Adams syndrome), 비커스태프뇌간뇌염 (Bickerstaff's brainstem encephalitis), 이판성대동맥판 (Bicuspid aortic valve), 비에몬드증후군 (Biemond syndrome), 비에르머병 (Biermer disease), 비에티결정각막이영양증 (Bietti's crystalline dystrophy), 담즙산합성결핍증 (Bile acid synthesis defect), 담관암 (Bile duct cancer), 담도폐쇄증 (Biliary atresia), 담관염증성질환 (Biliary inflammatory disease), 양계통성급성백혈병 (Bilineal acute leukaemia), 빌라드-토우타인-마헤우트증후군 (Billard-Toutain-Maheut syndrome), 바인더증후군 (Binder syndrome), 빈더발드-울머-뮬러증후군 (Bindewald-Ulmer-Muller syndrome), 빈스방거병 (Binswanger disease), 빌트-호그-두베증후군 (Birt-Hogg-Dube syndrome), 빅슬러크리스챤골린증후군 (Bixler christian gorlin syndrome), 비욘스타드

31 증후군 (Bjornstad syndrome), 블랙판-다이아몬드빈혈 (Blackfan-Diamond anaemia), 블라이크만증후군 (Blaichman syndrome), 블레이크낭종 (Blake's pouch cyst), 블라우증후군 (Blau syndrome), 검열축소 (Blepharophimosis), 안검하수증 (Blepharoptosis), 안검경련증 (Blepharospasm), 블레텐베닉호킨스증후군 (Blethen wenick hawkins syndrome), 블로취-슐츠버거증후군 (Bloch-Sulzberger syndrome), 블룸증후군 (Bloom syndrome), 블로운트증후군 (Blount disease), 파란기저귀증후군 (Blue Diaper syndrome), 보어링증후군 (Bohring syndrome), 보어링-오피츠증후군 (Bohring-Opitz syndrome), 보이치스증후군 (Boichis syndrome), 결손뼈미네랄화를동반하는골질환 (Bone disease with defective bone mineralisation), 골밀도증가를동반하는골질환 (Bone disease with increased bone density), 골수기능부진 (Bone marrow failure), 보노-뷰몬트증후군 (Bonneau-Beaumont syndrome), 보네만-메이넥크-리히증후군 (Bonnemann-Meinecke-Reich syndrome), 보넷-디차우메-블란크증후군 (Bonnet-Dechaume-Blanc syndrome), 책증후군 (Book syndrome), 부메랑장애 (Boomerang dysplasia), 부트하워드딜링증후군 (Booth haworth dilling syndrome), 보르제손-포스만-레만증후군 (Borjeson-Forssman-Lehmann syndrome), 보크증후군 (Bork syndrome), 보름홀른눈병 (Bornholm eye disease), 보슬레이사리-알로라이니증후군 (Bosley-Salih-Alorainy syndrome), 보스마헨킨크리스티안센증후군 (Bosma henkin christiansen syndrome), 보트니아망막위축 (Bothnia retinal dystrophy), 보우셔-네우하우저증후군 (Boucher-Neuhauser syndrome), 보어네빌증후군 (Bourneville syndrome), 부우토뉴스열 (Boutonneuse fever), 부게스반빅증후군 (Bouwes Bavinck syndrome), 보벤증후군 (Bowen syndrome), 보야드지에브-잡스증후군 (Boyadjiev-Jabs syndrome), 보일란듀증후군 (Boylan dew syndrome), 브라흐만-드랑게증후군 (Brachman-de Lange syndrome), 단지증 - 동맥성고혈압 (Brachydactyly - arterial hypertension), 지중절단소증 II 및 V (Brachymesophalangy II and V), 브라키올미아 (Brachyolmia), 브래독캐리증후군 (Braddck carey syndrome), 브래디오프시아 (Bradyopsia), 뇌염증성질환 (Brain inflammatory disease), 뇌손상 (Brain injury), 뇌경화 (Brain sclerosis), 브라우어증후군 (Brauer syndrome), 브라운베이어증후군 (Braun bayer syndrome), 브라운틴스처트 (Braun-Tinschert), 유방암 (Breast cancer), 브릴-진써병 (Brill-Zinsser disease), 파골병 (Brittle bone disease), 브로디근병증 (Brody myopathy), 기관지유암종 (Bronchial carcinoid tumour), 기관지확장증 (Bronchiectasis), 폐쇄세기관지기질화폐렴 (Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia), 폐쇄성폐질환을동반한세기관지염 (Bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease), 기관지낭 (Bronchogenic cyst), 기관지폐형성이상 (Bronchopulmonary dysplasia), 브론스피겔젤닉증후군 (Bronspiegel-Zelnick syndrome), 브룩-스피글러증후군 (Brooke-Spiegler syndrome), 브라운-비아레또-반라에레증후군 (Brown-Vialetto-van Laere syndrome), 브루스윈십증후군 (Bruce winship syndrome), 브루셀라증 (Brucellosis), 브룩증후군 (Bruck syndrome), 브루가다증후군 (Brugada syndrome), 브루너-윈터증후군 (Brunner-Winter syndrome), 브루젤증후군 (Brunzell syndrome), 브루인쉘턴스증후군 (Bruyn scheltens syndrome), 버클리증후군 (Buckley syndrome), 버드-키아리증후군 (Budd-Chiari syndrome), 버거병 (Buerger's disease), 불-닉슨증후군 (Bull-Nixon syndrome), 불독증후군 (Bulldog syndrome), 폭식 (Bulimia), 물집전신홍반루프스 (Bullous systemic lupus erythematosus), 분틱스로만스마틴증후군 (Buntinx lormans martin syndrome), 버키트림프종 (Burkitt lymphoma), 번-맥케오운증후군 (Burn-McKeown syndrome), 구강작열감증후군 (Burning Mouth syndrome), 버쉬크-피셔-브라우어증후군 (Buschke-Fischer-Brauer syndrome), 버쉬크-올렌도르프증후군 (Buschke-Ollendorff syndrome), 부티엔즈-프린즈증후군 (Buttiens-Fryns syndrome), C 증후군 (C syndrome), CACD, CACH 증후군 (CACH syndrome), CADASIL, CAMAK 증후군 (CAMAK syndrome), CAMFAK 증후군 (CAMFAK syndrome), CAMOS 증후군 (CAMOS syndrome), CANOMAD 증후군 (CANOMAD syndrome), CAP 증후군 (CAP syndrome), CAPOS 증후군 (CAPOS syndrome), CAPS ( 크리피오린관련주기적증후군, cryopyrin associated periodoc syndrome), CAR 증후군 (CAR syndrome), CATCH 22, CATSHL 증후군 (CATSHL syndrome), CAVC, CCFDN, CCGE 증후군 (CCGE syndrome), CDA 타입 1 (CDA type 1), CDG 증후군 (CDG syndrome), CDGIIc, CDP, CDPD, CEDIK 증후군 (CEDNIK syndrome), CFC 증후군 (CFC syndrome), CHAND 증후군 (CHAND syndrome), CREST 증후군 (CREST syndrome), CRMO, CRV, CSD, CSID, CSWSS 증후군 (CSWSS syndrome), CVID, 카키-리치병 (Cacchi- Ricci disease), 밀크커피반점증후군 (Cafe au lait spots syndrome), 카페이병 (Caffey disease), Cahmr 증후군 (Cahmr syndrome), 석회증 (Calcinosis), 칼데론곤잘레스칸투증후군 (Calderon gonzalez cantu syndrome), 칼파인병증 (Calpainopathy), 카메라리투아니아코헨증후군 (Camera lituania cohen syndrome), 캄포멜리아커밍타입 (Campomelia Cumming type), 수지만곡증 (Camptodactyly), 카무라티-엥겔만병 (Camurati engelmann disease), 카날레-스미스증후군 (Canale-Smith syndrome), 카나반병 (Canavan disease), 칸디다증 (Candidiasis), 칸탈라메사발디니암브로시증후군 (Cantalamessa baldini ambrosi syndrome), 안각 (Canthus), 탄수화물대사장애 (Carbohydrate metabolism disorder), 카디오제니탈증후군

32 (Cardiogenital syndrome), 심근병증 (Cardiomyopathy), 심장골격근육병증 (Cardioskeletal myopathy), 캐리파인만지터증후군 (Carey fineman ziter syndrome), 카네발캐눈멘도자증후군 (Carnevale canun mendoza syndrome), 카네발-에르난데즈-델카스틸로증후군 (Carnevale-Hernandez-del Castillo syndrome), 카네발크라제브스카-피스체토증후군 (Carnevale-Krajewska-Fischetto syndrome), 카니복합증후군 (Carney complex), 카니-스트라타키스증후군 (Carney-Stratakis syndrome), 카르노시나제결핍 (Carnosinase deficiency), 카르소신혈증 (Carnosinemia), 카롤리병 (Caroli's disease), 손저림증후군 (Carpal Tunnel syndrome), 목수증후군 (Carpenter syndrome), 카펜터-와지리증후군 (Carpenter-Waziri syndrome), 캐링턴병 (Carrington's disease), 카리온병 (Carrion disease), 카바잘증후군 (Carvajal syndrome), 카사마시마-몰턴-낸스증후군 (Casamassima-Morton-Nance syndrome), 카시아스토코도스산토스증후군 (Cassia Stocco dos Santos syndrome), 캐슬만병 (Castleman disease), 카스트로가고폼보노보증후군 (Castro gago pombo novo syndrome), 카탈라제결핍 (Catalase deficiency), 백내장 (Cataract), 캐틀-만즈케증후군 (Catel-Manzke syndrome), 케일러증후군 (Cayler syndrome), 만성소화장애증 (Celiac disease), 복장틈새증 (Celosomia), 세라니렌즈합지증 (Cenani lenz syndactylism), 중심성신경세포종 (Central neurocytoma), 첨두합지증 (Cephalopolysyndactyly), 세라미다제결핍 (Ceramidase deficiency), 소뇌저형성증 (Cerebellar hypoplasia), 뇌동정맥루 (Cerebral arteriovenous shunt), 아밀로이드증성뇌출혈 (Cerebral hemorrhage with amyloidosis), 대뇌망막혈관병증 (Cerebroretinal vasculopathy), Cfc 증후군 (Cfc syndrome), 샤가스병 (Chagas disease), 중성지방축적증 (Chanarin disease), 챤들러증후군 (Chandler syndrome), 창-데이비슨-칼슨증후군 (Chang-Davidson-Carlson syndrome), 다원성심방빈맥 (Chaotic atrial tachycardia), 샤르더글라스던간증후군 (Char douglas dungan syndrome), 샤르증후군 (Char syndrome), CHARGE 증후군 (Charge syndrome), 샬레보익스병 (Charlevoix disease), 찰리 m 증후군 (Charlie m syndrome), 세디아크-히가시유사증후군 (Chediak-Higashi like syndrome), 샘입술염 (Cheilitis glandularis), 셈케올리버말렉증후군 (Chemke oliver mallek syndrome), 화학감수체종 (Chemodectoma), 앵두반점근경련증후군 (Cherry-red-spot myoclonus syndrome), 가족섬유형성이상증 (Cherubism), 키아리프롬멜증후군 (Chiari Frommel syndrome), 키타얏하즈샤힌증후군 (Chitayat haj chahine syndrome), 키타얏무어델비지오증후군 (Chitayat moore del bigio syndrome), 키타얏-뮈니어-호지킨슨증후군 (Chitayat-Meunier-Hodgkinson syndrome), 치티홀웹증후군 (Chitty hall webb syndrome), 치티-홀-바라이처증후군 (Chitty-Hall-Baraitser syndrome), 콜레라 (Cholera), 쓸개즙정체 (Cholestasis), 콜레스테릴에스테르저장질환 (Cholesteryl ester storage disease), 콜린아세틸트란스퍼라제결핍 (Choline acetyltransferase (ChAT) deficiency), 연골석회화증 (Chondrocalcinosis), 연골형성장애 (Chondrodysplasia), 연골발생장애 (Chondrodystrophy), 척삭종 (Chordoma), 가시세포증가무도병 (Choreoacanthocytosis), 맥락망막위축 (Chorioretinal atrophy), 분리종 (Choristoma), 맥락막이영양 (Choroidal dystrophy), 맥락막경화 (Choroidal sclerosis), 범맥락막위축 (Choroideremia), 크리스트-지멘스-투어라인증후군 (Christ-Siemens-Touraine syndrome), 크리스챤증후군 (Christian syndrome), 크리스챤-로젠버그증후군 (Christian-Rosenberg syndrome), 크리스찬슨증후군 (Christianson syndrome), 크리스찬슨-푸리에증후군 (Christianson-Fourie syndrome), 크리스마스트리증후군 (Christmas tree syndrome), 색소진균증 (Chromomycosis), 만성호산구성폐렴 (Chronic eosinophilic pneumonia), 만성피로증후군 (Chronic fatigue syndrome), 만성염증성탈수초성다발신경병증 (Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy), 만성골수증식성질환 (Chronic myeloproliferative disease), 만성호중구성백혈병 (Chronic neutrophilic leukaemia), 진통제투여를요하는만성통증 (Chronic pain requiring intraspinal analgesia), 유아만성폐렴 (Chronic pneumonitis of infancy), 만성골수염 (Chronic osteomyelitis), 만성척수성근위축증 (Chronic spinal muscular atrophy), 처들리-로즈딜스키증후군 (Chudley rozdilsky syndrome), 처들리-로리-호아르증후군 (Chudley-Lowry-Hoar syndrome), 처그-스트라우스증후군 (Churg-Strauss syndrome), 유미립자정체질환 (Chylomicron retention disease), 섬모이질 (Ciliary dysentery), 섬모이상운동증-기관지확장증 (Ciliary dyskinesia-bronchiectasis), 칠러스-베이그턴증후군 (Cilliers-Beighton syndrome), 심장기능장애관련간경화 (Cirrhosis associated cardiac dysfunction), 간경변성심근병증 (Cirrhotic cardiomyopathy), 클락슨병 (Clarkson disease), 전형적호지킨병 (Classical Hodgkin disease), 전형적인호모시스틴뇨증 (Classical homocystinuria), 클라우드-버나드-호너증후군 (Claude-Bernard-Horner syndrome), 클레이톤스미스-도나이증후군 (ClaytonSmith-Donnai syndrome), 클레이도리조멜릭증후군 (Cleido rhizomelic syndrome), 쇄골두개골이골증 (Cleidocranial dysostosis), 두개안면이골증 (Cleidocranial dysplasia), 크라우스턴증후군 (Clouston syndrome), 응고장애 (Coagulation disorder), 대동맥축착 (Coarctation of aorta), 코아츠병 (Coats disease), 콥증후군 (Cobb syndrome), 코카인중독 (Cocaine poisoning), 코케인증후군 (Cockayne syndrome), CODAS 증후군 (Codas syndrome), 셀리악

33 병 (Coeliac disease), 코엔자임 Q 시토크롬 c 리덕타제결핍 (Coenzyme Q cytochromec reductase deficiency), 코핀증후군 (Coffin syndrome), 코핀-로리증후군 (Coffin-Lowry syndrome), 코핀-시리스증후군 (Coffin-Siris syndrome), 코간증후군 (Cogan syndrome), 코간-리스증후군 (Cogan-reese syndrome), 코헨헤이든증후군 (Cohen hayden syndrome), 코헨락우드와이보니증후군 (Cohen lockood wyborney syndrome), 코헨증후군 (Cohen syndrome), 콜카펜터증후군 (Cole carpenter syndrome), 대장염 (Colitis), 콜라겐이상 (Collagen anomaly), 콜린스포프증후군 (Collins pope syndrome), 콜린스사카티증후군 (Collins sakati syndrome), 결손 (Coloboma), 결장암 (Colon cancer), 결장폐쇄 (Colonic atresia), 콜로라도진드기뇌염 (Colorado tick encephalitis), 복합형뇌하수체호르몬결핍 (Combined pituitary hormone deficiencies), 보체결핍 (Complement component deficiency), 선천적람베르트-이튼-유사증후군 (Congenital Lambert-Eaton-like syndrome), 선천성렙틴결핍 (Congenital leptin deficiency), 선천성엽성폐기종 (Congenital lobar emphysema), 결막질환 (Conjunctival disease), 결막혈관장애 (Conjunctival vascular anomaly), 콘증후군 (Conn syndrome), 교원병 (Connective tissue disease), 콘라디-휘너만-하플증후군 (Conradi-Hunermann- Happle syndrome), 수축성기관지염 (Constrictive bronchiolitis), 쿡증후군 (Cooks syndrome), 쿠울리빈혈 (Cooley anaemia), 쿠퍼-잽스증후군 (Cooper-Jabs syndrome), 코미어러스틴뮤니치증후군 (Cormier rustin munnich syndrome), 각막이영양증 (Corneal dystrophy), 코넬리아드랑게증후군 (Cornelia de Lange syndrome), 코르네오더마토오세서스증후군 (Corneodermatoosseous syndrome), 코네오고니오디스제네시스 (Corneogoniodysgenesis), 심장혈관루 (Coronaro-cardiac fistula), 관상동맥기형 (Coronary arterial malformations), 관상동맥류 (Coronary artery aneurysm), 심장정맥굴타입 ASD (Coronary sinus type ASD), 코타다쿠세프마츠모토증후군 (Cortada koussef matsumoto syndrome), 코스테프시신경위축증후군 (Costeff optic atrophy syndrome), 코스테프증후군 (Costeff syndrome), 코스텔로증후군 (Costello syndrome), 코트카찬토니증후군 (Cote katsantoni syndrome), 커즌-월브라움-체게라증후군 (Cousin- Walbraum-Cegarra syndrome), 카우촉증후군 (Cowchock syndrome), 카우촉-와프너-컬츠증후군 (Cowchock- Wapner-Kurtz syndrome), 카우덴증후군 (Cowden syndrome), 코옥소아리큘라증후군 (Coxoauricular syndrome), 크레이머-니더델만증후군 (Cramer-Niederdellmann syndrome), 크랜달증후군 (Crandall syndrome), 크랜-하이스증후군 (Crane heise syndrome), 두개기형 (Cranial malformation), 두개인두종 (Craniopharyngioma), 두개척추파열 (Craniorachischisis), 협두증 (Craniostenosis), 두개유합증 (Craniosynostosis), 두개종뇌강이형성 (Craniotelencephalic dysplasia), 두개관증후군 (Craniotubular syndrome), 크레아틴결핍 (Creatine deficiency), 포복병 (Creeping disease), 크로이츠펠트-야콥병 (Creutzfeldt-Jakob disease), 묘성증후군 (Cri du chat syndrome), 크리글러나이잘증후군 (Crigler-Najjar syndrome), 크리미아-콩고출혈열 (Crimean-Congo haemorragic fever (CCHF)), 크리스포니증후군 (Crisponi syndrome), 십자형심장 (Crisscross heart), 크리스윅-스케펜스증후군 (Criswick-Schepens syndrome), 크론병 (Crohn disease), 크롬증후군 (Crome syndrome), 크론카이트카나다증후군 (Cronkhite canada syndrome), 크로스증후군 (Cross syndrome), 크루종병 (Crouzon disease), 크로우 후카세증후군 (Crow-Fukase syndrome), 혼합한성글로불린혈증 (Cryoglobulinaemia mixed), 크립토콕쿠스증 (Cryptococcosis), 특발성기질화폐렴 (Cryptogenic organizing pneumonia), 안구잠복증 (Cryptophthalmia), 크립토스포리디움증 (Cryptosporidiosis), 쿨러-존스증후군 (Culler-Jones syndrome), 큐라리노세동이 (Currarino triad), 커리-홀증후군 (Curry-Hall syndrome), 커리-존스증후군 (Curry-Jones syndrome), 쿠싱질환 (Cushing disease), 피부수막척수혈관종증 (Cutaneomeningospinal angiomatosis), 피부홍반성루푸스 (Cutaneous lupus erythematosus), 피부비만세포종 (Cutaneous mastocytoma), 피부비만세포증 (Cutaneous mastocytosis), 피부감광성대장염 (Cutaneous photosensitivity colitis), 피부혈관염 (Cutaneous vasculitis), 피부구더기증 (Cutaneuous myiasis), 이완피부증 (Cutis laxa), 커틀러배스롬쉬증후근 (Cutler bass romshe syndrome), 원포자충증 (Cyclosporosis), 시스타티오닌뇨증 (Cystathioninuria), 낭성섬유증 (Cystic fibrosis), 폐와신장의낭성과오종 (Cystic hamartoma of lung and kidney), 낭성림프관종 (Cystic lymphangioma), 낭성신장질환 (Cystic renal disease), 시스틴증 (Cystinosis), 시스틴뇨증 (Cystinuria), 시토크롬 c 옥시다아제결핍 (Cytochrome c oxydase deficiency), 손상된세포매개성면역위험이있는환자에서의사이토메갈로바이러스 (CMV) 질환 (Cytomegalovirus(CMV) disease in patients with impaired cell mediated immunity deemed at risk), 혈구감소증 (Cytopenia), 차이젤브루저증후군 (Czeizel brooser syndrome), 차이젤로손치증후군 (Czeizel losonci syndrome), D 에르꼴레증후군 (D ercole syndrome), D-2-하이드록시글루타르산뇨증 (D-2-hydroxyglutaricaciduria), D-글리세르산디하이드로게나아제결핍 (D-glycerate dehydrogenase deficiency (hyperoxaluria type 2)), D-글리세르산키나아제결핍 (Dglycerate kinase deficiency), D-글리세릭애시데미아 (D-glycericacidemia), DCMA 증후군 (DCMA syndrome), DCMD, DEND 증후군 (DEND syndrome), DI-CMT, DIDMOAD 증후군 (DIDMOAD syndrome (Diabetes Insipidus

34 Diabetes Mellitus - Optic Atrophy - Deafness)), DIS, DK 바다표범발증증후군 (DK phocomelia syndrome), DKC, DOOR 증후군 (DOOR syndrome), DORV, DTDP1, DYT6, 다실바증후군 (Da silva syndrome), 눈물주머니염증뼈얼룩증 (Dacryocystitis osteopoikilosis), 댄틀-타운센드-시겔증후군 (Daentl-Townsend-Siegel syndrome), 달버그-보러-뉴커머증후군 (Dahlberg-Borer-Newcomer syndrome), 다이시하드만라몬트증후군 (Daish hardman lamont syndrome), 댄싱아이증후군 (Dancing Eye syndrome), 댄디워커기형 (Dandy walker malformation), 데인만다비맨서증후군 (Daneman davy mancer syndrome), 다농질환 (Danon disease), 다리에질환 (Darier disease), 다리에-고트론질환 (Darier-Gottron disease), 데이븐포트돈랜증후군 (Davenport donlan syndrome), 다비드증후군 (David syndrome), 데이비스질환 (Davies disease), 다비스라페르증후군 (Davis lafer syndrome), 데바시증후군 (De Barsy syndrome), 데하우워-레로이-아드리앤슨증후군 (De Hauwere- Leroy-Adriaenssens syndrome), 데산티스-카키오네증후군 (De Santis-Cacchione syndrome), 데스멧-파브리- 프린스증후군 (De Smet-Fabry-Fryns syndrome), 데바알질환 (De Vaal disease), 데라채펠형성이상 (De la Chapelle dysplasia), 데모지르증후군 (De morsier syndrome), 난청-소장게실증-신경병증 (Deafness-small bowel diverticulosis-neuropathy), 딜바렛딜론증후군 (Deal barratt dillon syndrome), 데고스질환 (Degos disease), 데제린-소타스증후군 (Dejerine-Sottas syndrome), 데카반-아리마증후군 (Dekaban-Arima syndrome), 장기이식후지연성이식기능 (Delayed graft function after organ transplantation), 델레만-오르투이스증후군 (Delleman-Oorthuys syndrome), 대사질환과연관된치매 (Dementia associated with a metabolic disease), 신경변성질환과연관된치매 (Dementia associated with a neurodegenerative disease), 감염질환과연관된치매 (Dementia associated with an infectious disease), 간부전및신부전과연관된치매 (Dementia associated with hepatic and renal failure), 모낭진드기증 (Demodicidosis), 수지상세포육종 (Dendritic cell sarcoma), 수지상세포종양 (Dendritic cell tumor), 뎅기 (Dengue), 데니스코헨증후군 (Dennis cohen syndrome), 데니스페어허스트무어증후군 (Dennis fairhurst moore syndrome), 덴즈 ( 델타 ) 그라뉼질환 (Dense(delta) granule disease), 덴트병 (Dent disease), 상아질이형성증 (Dentin dysplasia), 데니스-드래쉬증후군 (Denys-Drash syndrome), 데르칼로우스티안-자루디- 쿠리증후군 (Der Kaloustian-Jarudi-Khoury syndrome), 데르칼로우스티안매킨토시실버증후군 (Der kaloustian mcintosh silver syndrome), 더컴병 (Dercum's disease), 융기성피부섬유육종 (Dermatofibrosarcoma protuberans), 피부알레르기질환 (Dermatologic allergic disease), 스테븐스존슨타입피부구내염 (Dermatostomatitis Stevens Johnson type), 데스부쿼스증후군 (Desbuquois syndrome), 데스미노파씨 (Desminopathy), 데스모이드질환 (Desmoid disease), 데스모스테로로시스 (Desmosterolosis), 데빅병 (Devic's disease), 드브린트레구스프린스증후군 (Devriendt legius fryns syndrome), 드브린트반덴베르그프린스증후군 (Devriendt vandenberghe fryns syndrome), 디조지증후군 (DiGeorge syndrome), 당뇨병 (Diabetes), 투석관련관절병증 (Dialysis-related arthropathy), 투명척추뼈발생이상 (Diaphanospondylodysostosis), 횡격막성아게네시아 (Diaphragmatic agenesia), 횡격막성척수근육위축증 (Diaphragmatic spinal muscular atrophy), 미만성폐포출혈 (Diffuse alveolar haemorrhage), 미만성거대 B 세포림프종 (Diffuse large B cell lymphoma), 미만성평활근종증 - 알포트증후군 X-연관된 (Diffuse leiomyomatosis - Alport syndrome X-linked), 미만성신생아혈관종증 (Diffuse neonatal haemangiomatosis), 디하이드로피리미딘뇨증 ( Dihydropyrimidinuria), 운동실조를갖는확장형심근증 (Dilated cardiomyopathy with ataxia), 딩크소이-살리-파텔증후군 (Dincsoy-Salih-Patel syndrome), 디오쉬어러바이스코프증후군 (Dinno shearer weisskopf syndrome), 디오메디베르나르디프라시디증후군 (Diomedi bernardi placidi syndrome), 디오니시-비씨-사베타-감바라라증후군 (Dionisi-Vici-Sabetta-Gambarara syndrome), 디프테리아 (Diphtheria), 두얼굴증 (Diprosopia), 원판상홍반성루푸스 (Discoid lupus erythematosus), 분리성섬유근성대동맥하협착 (Discrete fibromuscular subaortic stenosis), 이열첩모-선천성심내결손증-말초혈관이상 (Distichiasiscongenital heart defects-peripheral vascular anomalies), 디스토마토시스 ( Distomatosis), 도브로우증후군 (Dobrow syndrome), 도나트-란트슈타이너증후군 (Donath-Landsteiner syndrome), 돈나이-바로우증후군 (Donnai-Barrow syndrome), 도노휴증후군 (Donohue syndrome), 두즈증후군 (Doose syndrome), 도르프만-카나린질환 (Dorfman-chanarin disease), 도우링-데고스질환 (Dowling-Degos disease), 도우링-데고스-기타무라질환 (Dowling-Degos-Kitamura disease), 다운증후군 (Down syndrome), 도인벌집모양망막이영양증 (Doyne honeycomb retinal dystrophy (DHRD)), 드라크만바인브래트시타르쯔증후군 (Drachtman weinblatt sitarz syndrome), 드래쉬증후군 (Drash syndrome), 드라벳증후군 (Dravet syndrome), 드루몬드증후군 (Drummond syndrome), 듀판증후군 (Du Pan syndrome), 듀안증후군 (Duane syndrome), 듀빈-존슨증후군 (Dubin-Johnson syndrome), 두보위쯔증후군 (Dubowitz syndrome), 뒤링브로크질환 (Duhring brocq disease), 듀커-바이스-시버증후군 (Duker-Weiss-Siber syndrome), 더니간증후군 (Dunnigan syndrome), 듀퐁셀리어초칠론증후군 (Dupont sellier chochillon syndrome), 다이그브-멜키올-클라우젠질환 (Dyggve-Melchior-Clausen disease),

35 다이크스-마르케스-하퍼증후군 (Dykes-Markes-Harper syndrome), 연골뼈형성이상 (Dyschondrosteosis), 전신색소이상증 (Dyschromatosis universalis), 디스펄린병증 (Dysferlinopathy), 이상섬유소원혈증 (Dysfibrinogenemia), 이상각화증 (Dyskeratosis), 연결조직병발을갖는이형증후군 (Dysmorphic syndrome with connective tissue involvement), 이상골경화증 (Dysosteosclerosis), 뼈발생이상 (Dysostosis), 기형성삼키기곤란 (Dysphagia lusoria), 형성이상 (Dysplasia), 이상프로트롬빈혈증 (Dysprothrombinemia), 이상분절형성이상녹내장 (Dyssegmental dysplasia glaucoma), 이상척추골내연골종증 (Dysspondyloenchondromatosis), 발작질환을갖는디스토니-유사증후군 (Dystoni-like syndrome with paroxysmal disease), 근육긴장이상 (Dystonia), EBD, EBJ, EBS, ECP 증후군 (ECP syndrome), EDS III, EEC 증후군 (EEC syndrome), EEM 증후군 (EEM syndrome), EGE, ENT, ERA, ESS1, 이글-바렛증후군 (Eagle-Barret syndrome), 일스병 (Eales disease), 에볼라바이러스질환 (Ebola virus disease), 무딘톱날적혈구장애 (Echinocytic disorder), 외배엽형성이상 (Ectodermal dysplasia), 팔다리없음증 (Ectromelia), 눈꺼풀겉말림 (Ectropion), 습진-저혈소판증-면역결핍증후군 (Eczemathrombocytopenia-immunodeficiency syndrome), 에딘버르그기형증후군 (Edinburgh malformation syndrome), 에드워드증후군 (Edward syndrome), 에드워드스-패턴-딜리증후군 (Edwards-Patton-Dilly syndrome), 앨러스-단로스증후군 (Ehlers-Danlos syndrome), 에르리히증 (Ehrlichiosis), 에이켄증후군 (Eiken syndrome), 아이젠맹거증후군 (Eisenmenger syndrome), 사행상관통성탄력섬유증 (Elastosis perforans serpiginosa), 엘레할데증후군 (Elejalde syndrome), 엘리어트루드만티비증후군 (Elliott ludman teebi syndrome), 타원적혈구증 (Elliptocytosis), 엘리스반크레벨드증후군 (Ellis Van Creveld syndrome), 엘리스예일윈터증후군 (Ellis yale winter syndrome), 엘슁증후군 (Elsching syndrome), 임마누엘증후군 (Emanuel syndrome), 에머리-드라이퍼스근육퇴행위축 (Emery-Dreifuss muscular dystrophy), 에머리-넬슨증후군 (Emery-Nelson syndrome), 공터키안증후군 (Empty Sella syndrome), 뇌염 (Encephalitis), 뇌척수염 (Encephalomyelitis), 뇌병증 (Encephalopathy), 골내연골종증 (Enchondromatosis), 자궁내막증 (Endometriosis), 엔도더리티스 (Endotheliitis), 엥스트롬증후군 (Eng strom syndrome), 엥겔선천성근육무력증 (Engel congenital myasthenia), 엥겔하드야찌브증후군 (Engelhard yatziv syndrome), 에놀라아제결핍 (Enolase deficiency), 엔테릭안엔도크리노시스 (Enteric anendocrinosis), 장병증 (Enteropathy), 엔테로바이러스산전감염 (Enterovirus antenatal infection), 눈꺼풀속말림 (Entropion), 물어서생기는중독 (Envenomization), 호산구성심내막염 (Eosinophilic endocarditis), 호산구성폐렴 (Eosinophilic pneumonia), 뇌실막세포종 (Ependymoma), 물집표피박리증 (Epidermolysis bullosa), 간질 (Epilepsy), 골단형성이상 (Epiphyseal dysplasia), 발작적운동실조증 (Episodic ataxia), 요도상열 (Epispadias), 상피성난소암 (Epithelial ovarian cancer), 상피종 (Epithelioma), 엡스타인-바바이러스감염 (Epstein-Barr virus infection), 에드하임질환 (Erdheim disease), 에드하임-체스터질환 (Erdheim-Chester disease), 에로넨-소머-구스타프손증후군 (Eronen- Somer-Gustafsson syndrome), 홍반 (Erythema), 홍통증 (Erythermalgia), 적혈모구감소증 (Erythroblastopenia), 적혈구증가증 (Erythrocytosis), 홍색피부증 (Erythroderma), 홍반각피증 (Erythrokeratoderma), 홍색사지통증 (Erythromelalgia), 에셔허트증후군 (Escher hirt syndrome), 에스코바르증후군 (Escobar syndrome), 식도샘암종 (Esophageal adenocarcinoma), 식도폐쇄증 (Esophageal atresia), 본태한랭글로불린혈증 (Essential cryoglobulinaemia), 본태성홍채위축 (Essential iris atrophy), 본태성뼈용해 (Essential osteolysis), 감각신경모세포종 (Esthesioneuroblastoma), 에스트로겐수용체결핍 (Estrogen receptor deficiency), 에스트로겐저항성증후군 (Estrogen resistance syndrome), 에반스증후군 (Evans syndrome), 유잉육종 (Ewing sarcoma), 엑스너증후군 (Exner syndrome), 외골증 (Exostoses), 삼출망막병증 (Exsudative retinopathy), 피부외비만세포종 (Extracutaneous mastocytoma), 외인성알레르기성폐포염 (Extrinsic allergic alveolitis), 안구질환 (Eye disease), F 증후군 (F syndrome), FAP, FAS 결핍 (FAS deficiency), FCS 증후군 (FCS syndrome), FCU, FENIB, FEOM, FFDD type I, FG 증후군 (FG syndrome), FLOTCH 증후군 (FLOTCH syndrome), FOP, FOSMN 증후군 (FOSMN syndrome), FPS/AML 증후군 (FPS/AML syndrome), FRAXA 증후군 (FRAXA syndrome), FRAXE 증후군 (FRAXE syndrome), FRAXF 증후군 (FRAXF syndrome), FSH 저항 (FSH resistance), 파브리병 (Fabry disease), 인자 VII 결핍 (Factor VII deficiency), 인자 VIII 결핍 (Factor VIII deficiency), 인자 X 결핍 (Factor X deficiency), 인자 XI 결핍 (Factor XI deficiency), 인자 XII 결핍 (Factor XII deficiency), 인자 XIII 결핍 (Factor XIII deficiency), 인자 II, VII, IX 및 X 복합결핍 (Factors II,VII,IX and X, combined deficiency), 파르증후군 (Fahr syndrome), 팔로콤플렉스 (Fallot complex), 가족성 LCAT 결핍 (Familial LCAT deficiency), 판코니빈혈 (Fanconi anaemia), 판코니비늘증형태이상 (Fanconi ichthyosis dysmorphism), 판코니증후군 (Fanconi syndrome), 판코니-비켈질환 ( Fanconi-Bickel disease), 파라-크루팍코바증후군 (Fara-Chlupackova syndrome), 파버지방육아종증 (Farber lipogranulomatosis), 파머폐질환 (Farmer's lung disease), 치명성유아 COX 결핍 (Fatal infantile COX deficiency), 폴크-엡스타인-존스증후군 (Faulk-Epstein-Jones syndrome),

36 잠두중독증 (Favism), 파지오-론데질환 (Fazio-Londe disease), 페히트너증후군 (Fechtner syndrome), 파이겐바움-베르게론-리차드슨증후군 (Feigenbaum-Bergeron-Richardson syndrome), 파인골드증후군 (Feingold syndrome), 펠티증후군 (Felty syndrome), 펜톤윌킨슨토세라노증후군 (Fenton wilkinson toselano syndrome), 페르리니-라그노-칼조라리증후군 (Ferlini-Ragno-Calzolari syndrome), 페른호프-블랙스톤-오클리증후군 (Fernhoff-Blackston-Oakley syndrome), 태아사이토메갈로바이러스증후군 (Fetal cytomegalovirus syndrome), 태아부종 (Fetal edema), 태아좌심실동맥류 (Fetal left ventricular aneurysm), 피브리노겐장애 (Fibrinogen disorder), 피브로콘드로제네시스 (Fibrochondrogenesis), 선천골화섬유형성이상 (Fibrodysplasia ossificans progressiva), 섬유종증 (Fibromatosis), 동맥섬유근형성이상증 (Fibromuscular dysplasia of arteries), 섬유근육통 (Fibromyalgia), 섬유결합소사구체병증 (Fibronectin glomerulopathy), 섬유육종 (Fibrosarcoma), 섬유성세로칸염 (Fibrosing mediastinitis), 외안근의섬유화 (Fibrosis of extraocular muscles), 피징거-레로이-라이터증후군 (Fiessinger-Leroy-Reiter's syndrome), 피구에라증후군 (Figuera syndrome), 필라민기형 (Filamin anomaly), 필라리아증 (Filariasis), 필리피증후군 (Filippi syndrome), 파인- 루빈스키증후군 (Fine-Lubinsky syndrome), 핀레이-마르케스증후군 (Finlay-Markes syndrome), 피누케인컬츠스캇증후군 (Finucane kurtz scott syndrome), 피츠휴커티스증후군 (Fitz Hugh Curtis syndrome), 피츠시몬스-길버트증후군 (Fitzsimmons-Guilbert syndrome), 피츠시몬스-맥라클란- 길버트증후군 (Fitzsimmons- McLachlan-Gilbert syndrome), 피츠시몬스-왈슨-멜러증후군 (Fitzsimmons-Walson-Mellor syndrome), 고정대동맥하협착 (Fixed subaortic stenosis), 프레겔질환 (Flegel disease), 프로팅-하버증후군 (Floating-Harbor syndrome), 개화성백악-골이형증 (Florid cemento-osseous dysplasia), 플린에어드증후군 (Flynn aird syndrome), 푸아샤바니마리증후군 (Foix chavany marie syndrome), 푸아-알라쥬아닌증후군 (Foix- Alajouanine syndrome), 모낭피부위축증-기저세포암종 (Follicular atrophoderma-basal cell carcinoma), 소포수지상세포육종 (Follicular dendritic cell sarcoma), 소포이상각화종 (Follicular dyskeratoma), 모낭성비늘증 (Follicular ichthyosis), 소포림프종 (Follicular lymphoma), 퐁텐-패리아욱스-블랑카에르증후군 (Fontaine-Farriaux-Blanckaert syndrome), 포르브스병 (Forbes disease), 포네-로빈슨-파스코증후군 (Forney- Robinson-Pascoe syndrome), 포룬쿠로이드구더기증 (Forunculoid myiasis), 파운턴증후군 (Fountain syndrome), 파울러-크리스마스-채플증후군 (Fowler-Christmas-Chapple syndrome), 폭스포다이스병 (Fox Fordyce disease), Fra-X 증후군 (Fra-X syndrome), 유약 X 증후군 (Fragile X syndrome), 프라고소시드가르시아에르난데스증후군 (Fragoso cid garcia hernandez syndrome), 프란셰티-클라인증후군 (Franceschetti-Klein syndrome), 프랑소아디스세파릭증후군 (Francois dyscephalic syndrome), 프랑소아증후군 (Francois syndrome), 프라넥보커케일런증후군 (Franek bocker kahlen syndrome), 프랭크-터하증후군 (Frank-Ter Haar syndrome), 프랭크린병 (Franklin disease), 프레이저유사증후군 (Fraser like syndrome), 프레이저증후군 (Fraser syndrome), 프레지어증후군 (Frasier syndrome), 프리만-쉘던증후군 (Freeman-Sheldon syndrome), 프라이베르그병 (Freiberg's disease), 프레이리마이아핀헤이로오피츠증후군 (Freire maia pinheiro opitz syndrome), 프레이증후군 (Frey s syndrome), 후리아스증후군 (Frias syndrome), 프라이드증후군 (Fried syndrome), 프라이드-골드버그-먼델증후군 (Fried-Goldberg-Mundel syndrome), 프리드먼굿맨증후군 (Friedman goodman syndrome), 프리이드라이히운동실조 (Friedreich ataxia), 프뢰리히증후군 (Froelich s syndrome), 프로스터-후흐증후근 (Froster-Huch syndrome), 프로스터-이스케니우스- 워터슨증후군 (Froster-Iskenius- Waterson syndrome), 과당뇨증 (Fructosuria), 프리드맨-코헨-카르몬증후군 (Frydman-Cohen-Karmon syndrome), 프린스대두증 (Fryns macrocephaly), 프린스-아프티모스증후군 (Fryns-Aftimos syndrome), 프린스-호프켄스- 파브리증후군 (Fryns-Hofkens-Fabry syndrome, 푸어만-리거-드수자증후군 (Fuhrmann-Rieger-de Sousa syndrome), 후쿠다미야노메나카타증후군 (Fukuda miyanomae nakata syndrome), 후쿠하라증후군 ( Fukuhara syndrome), 후쿠아-베르코비츠증후군 (Fuqua-Berkovitz syndrome), 펄롱증후군 (Furlong syndrome), 후루카와타카기나카오증후군 (Furukawa takagi nakao syndrome), G 증후군 (G syndrome), G6PD 결핍 (G6PD deficiency), GABA 대사질환 (GABA metabolism disease), GAMT 결핍 (GAMT deficiency), GAPO 증후군 (GAPO syndrome), GIST, GM1 강글리오시드증 (GM1 gangliosidosis), GOSHS, GRACILE 증후군 (GRACILE syndrome), GRF 종양 (GRF Tumour), GSD, GTN, GVH, 가이스벡크증후군 ( Gaisbock syndrome), 갈락토키나아제결핍 (Galactokinase deficiency), 갈락토오스혈증 (Galactosemia), 갈락토시알리도시스 (Galactosialidosis), 갤러웨이증후군 (Galloway syndrome), 갤러웨이-모왓증후군 (Galloway-Mowat syndrome), 감보르그닐센증후군 (Gamborg nielsen syndrome), 게임-프리드먼-파라다이스증후군 (Game-Friedman-Paradice syndrome), 감스토르프발작적아디나미 (Gamstorp episodic adynamy), 신경절신경종 (Ganglioglioma), 가르시아토레스과르네리증후군 (Garcia torres guarner syndrome), 가르시아-루리증후군 (Garcia-Lurie syndrome), 가드너실렌고바흐텔증후군 (Gardner silengo wachtel syndrome), 가드너-모리슨-애보트증후군 (Gardner-Morrison-Abbott syndrome), 가렛트립증후군

37 (Garret tripp syndrome), 위암 (Gastric cancer), 배벽갈림증 (Gastroschisis), 고쉐병 (Gaucher disease), 고쉐 -유사병 (Gaucher-like disease), 긴스탠포드데이비슨증후군 (Geen sandford davison syndrome), 겔리노병 (Gelineau disease), 게미나니증후군 (Gemignani syndrome), 겜스증후군 (Gemss syndrome), 진스증후군 ( Genes syndrome), 지노콘드로마토시스 (Genochondromatosis), 게르보데결함 ( Gerbode defect), 게르하르트증후군 (Gerhardt syndrome), 게르만증후군 (German syndrome), 게르쇼니바루치-레이보증후군 (Gershonibaruch- Leibo syndrome), 게르스트만-슈트로이슬러 -샤잉커증후군 (Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome), 고살증후군 (Ghosal syndrome), 기아노티크로스티증후군 (Gianotti Crosti syndrome), 거세포동맥염 (Giant cell arteritis), 거대혈소판증후군 (Giant platelet syndrome), 길버트증후군 (Gilbert syndrome), 질드라뚜렛증후군 (Gilles de la Tourette syndrome), 길레스피증후군 (Gillespie syndrome), 기텔만증후군 (Gitelman syndrome), 글란쯔만혈소판무력증 (Glanzmann thrombasthenia), 글래스본질환 (Glass bone disease), 글래스- 채프만-호클리증후군 (Glass-Chapman-Hockley syndrome), 녹내장 (Glaucoma), 아교모세포종 (Glioblastoma), 사구체질환 (Glomerular disease), 사구체신염 (Glomerulonephritis), 피브로넥틴축적을갖는사구체병증 (Glomerulopathy with fibronectin deposits (GFND)), 그루미증후군 (Gloomy syndrome), 글루카곤종 (Glucagonoma), 글루코코르티코이드저항 (Glucocorticoid resistance), 글리코겐축적질환 ( Glycogen storage disease), Gms 증후군 (Gms syndrome), 갑상샘종-난청증후군 (Goiter-deafness syndrome), 고라비-로젠증후군 (Golabi-Rosen syndrome), 골드버그증후군 (Goldberg syndrome), 골드버그-맥스웰증후군 (Goldberg-Maxwell syndrome), 골드버그-시프린첸거대대장증증후군 (Goldberg-Shprintzen megacolon syndrome), 골드블랫빌조엔증후군 (Goldblatt viljoen syndrome), 골드블랫월리스증후군 (Goldblatt wallis syndrome), 골덴하르증후군 (Goldenhar syndrome), 골드만-파브레증후군 (Goldmann-Favre syndrome), 골드스타인헛증후군 (Goldstein hutt syndrome), 골드스톤증후군 (Goldston syndrome), 골럽증후군 (Gollop syndrome), 골럽볼프강컴플렉스 (Gollop wolfgang complex), 골츠증후군 (Goltz syndrome), 골츠-골린증후군 (Goltz-Gorlin syndrome), 곰보증후군 (Gombo syndrome), 곤잘레스델엔젤증후군 (Gonzales del angel syndrome), 굿맨증후군 ( Goodman syndrome), 굿패스츄어증후군 (Goodpasture syndrome), 구센스-드브린트증후군 (Goossens-Devriendt syndrome), 고든증후군 (Gordon syndrom), 고함증후군 (Gorham syndrome), 고함-스타우트질환 (Gorham-Stout disease), 골린증후군 (Gorlin syndrome), 골린-초우드리-모스증후군 (Gorlin-Chaudhry-Moss syndrome), 폐이식후이식편거부 (Graft rejection after lung transplantation), 이식편대숙주질환 (Graft versus host disease), 그라함보일트락셀증후군 ( Graham boyle troxell syndrome), 그라함-콕스증후군 (Graham-Cox syndrome), 그랜드-케인-풀링증후군 (Grand-Kaine-Fulling syndrome), 그랜지폐색성동맥증후군 (Grange occlusive arterial syndrome), 그랜트증후군 (Grant syndrome), 과립세포육종 (Granulocytic sarcoma), 육아종알레르기성혈관염 (Granulomatous allergic angiitis), 육아종염증성관절염, 피부염및포도막염 (Granulomatous inflammatory arthritis, dermatitis, and uveitis), 육아종유방염 (Granulomatous mastitis), 그레이브스병 (Graves disease), 그레이플레이트릿증후군 (Gray platelet syndrome), 그린버그형성이상 (Greenberg dysplasia), 그레이그증후군 (Greig syndrome), 그라이터질환 (Greither's disease), 그리세리질환 (Griscelli disease), 그릭스블랑켄십피터슨증후군 (Grix blankenship peterson syndrome), 그롤허쇼위츠증후군 (Groll hirschowitz syndrome), 그론브라드-스트랜드버그 -뚜렌느증후군 (Gronblad-Strandberg- Touraine syndrome), 그로스증후군 (Grosse syndrome), 그로버병 (Grover s disease), 성장호르몬결핍 ( Growth hormone deficiency), 그루벤드콕보그라프증후군 (Grubben de cock borghgraef syndrome), 그래스베크-이머스룬트질환 (Grasbeck-Imerslund disease), 괌질환 (Guam disease), 구아니디노아세테이트메틸트랜스퍼라아제결핍 ( Guanidinoacetate methyltransferase deficiency), 귀바우트-바인젤증후군 (Guibaud-Vainsel syndrome), 귈레인바레증후군 (Guillain-Barre syndrome), 구이자-바스케스-루엔가스증후군 (Guizar-Vasquez- Luengas syndrome), 구이자-바스케스-산체스- 만자노증후군 (GuizarVazquez-Sanchez-Manzano syndrome), 구날세버바사란증후군 (Gunal seber basaran syndrome), 구리어리-삼미토-벨루시증후군 (Gurrieri-Sammito- Bellussi syndrome), 거셔증후군 (Gusher syndrome), 음양모세포종 (Gynandroblastoma), 귄터병 (Gunther disease), HAD 결핍 (HAD deficiency), HAE, HAIRAN 증후군 (HAIRAN syndrome), HANAC 증후군 (HANAC syndrome), HARD 증후군 (HARD syndrome (Hydrocephalus-agyria-retinal dysplasia)), HCDD, HCL, HDL 대사장애 (HDL metabolism disorder), HEM, HEP, HERNS 증후군 (HERNS syndrome), HHE 증후군 (HHE syndrome), HHT, HHV-8, HID 증후군 (HID syndrome), HIGM1, HIT, HMSN 5, HMSNP, HNPCC, HNSCC, HPA-1 결핍 (HPA-1 deficiency), HPE, HSAN 1, HSD 결핍 (HSD deficiency), HSV 뇌염 (HSV encephalitis), HSV 각막염 (HSV keratitis), HUS, HVR, 하스-로빈슨증후군 (Haas-Robinson syndrome), 하다드증후군 (Haddad syndrome), 혈액학적암 (Haematologic cancers), 혈색소침착증 (Haemochromatosis), 헤모글로빈이상 (Haemoglobin disorders), 용혈 (Haemolysis), 용혈성빈혈 (Haemolytic anaemia), 용혈요독증후군 (Haemolytic uremic syndrome), 출혈열 (Haemorrhagic

38 fever), 경산부출혈혈소판이상증 (Haemorrhagiparous thrombocytic dystrophy), 하게만인자결핍 (Hageman factor deficiency), 하게모저바인스테인브레스닉증후군 (Hagemoser weinstein bresnick syndrome, 헤일리- 헤일리병 (Hailey-Hailey disease), 하임-먼크증후군 (Haim-Munk syndrome), 유모세포백혈병 (Hairy cell leukaemia), 하이두-체니증후군 (Hajdu-Cheney syndrome), 할-베르그-루돌프증후군 (Hal-Berg-Rudolph syndrome), 할랄증후군 (Halal syndrome), 할랄-세튼-왕증후군 (Halal-Setton-Wang syndrome), 할러만스트라이프유사증후군 (Hallermann streiff like syndrome), 할러만-스트라이프-프랑소와증후군 (Hallermann- Streiff-Francois syndrome), 할러포르텐-스파츠병 (Hallervorden-Spatz disease), 하마니시우에다츠지증후군 (Hamanishi ueba tsuji syndrome), 하마노츠카모토증후군 (Hamano tsukamoto syndrome), 하만-리치증후군 (Hamman-Rich syndrome), 한하르트증후군 (Hanhart syndrome), 수족구증후군 (Hand Foot Mouth syndrome), 한트-슐러-크리스티안질환 (Hand-Shuller-Christian disease), 하노트증후군 (Hanot syndrome), 한타바이러스폐증후군 (Hantavirus pulmonary syndrome), 하프네스보만스케이증후군 (Hapnes boman skeie syndrome), 행복한강아지증후군 (Happy puppet syndrome), 하보얀증후군 (Harboyan syndrome), 하드캐슬증후군 (Hardcastle syndrome), 하딩운동실조 (Harding ataxia), 해로드증후군 (Harrod syndrome), 해로드-킬증후군 (Harrod-Keele syndrome), 하아트눕장애 (Hartnup disorder), 하츠필드빅슬러데미어증후군 (Hartsfield bixler demyer syndrome), 하시모토갑상샘종 (Hashimoto struma), 하시모토-프리츠커증후군 (Hashimoto-Pritzker syndrome), 하스페스라프-프린스- 뭐레나르증후군 (Haspeslagh-Fryns-Muelenaere syndrome), 호퀸신뇨증 (Hawkinsinuria), 헤이웰스증후군 (Hay wells syndrome), 심장차단진행 (Heart block progressive), 심장-손증후군 (Hearthand syndrome), 중쇄침착질환 (Heavy chain deposition disease), Hec 증후군 (Hec syndrome), 헤흐트스코트증후군 (Hecht scott syndrome), 헥켄리베리증후군 (Heckenlively syndrome), 하이드증후군 (Heide syndrome), 하임러증후군 (Heimler syndrome), 하이너증후군 ( 우유과민 (Heiner syndrome(cow's milk hypersensitivity)), 헬머호르스트히톤크로쎈증후군 (Helmerhorst heaton crossen syndrome), 혈관종-혈소판감소증후군 (Hemangioma-thrombocytopenia syndrome), 혈관주위세포종 (Hemangiopericytoma), 조혈형성저하증 (Hematopoietic hypoplasia), 주간맹 (Hemeralopia), 헤미 3 증후군 (Hemi 3 syndrome), 반경련-반마비-간질증후군 (Hemiconvulsion-Hemiplegia-Epilepsy syndrome), 반얼굴과다형성사시 (Hemifacial hyperplasia strabismus), 반비대창자망각막혼탁 (Hemihypertrophy intestinal web corneal opacity), 반쪽다리증 ( 반쪽팔증, Hemimelia), 반쪽몸통증 (Hemitruncus), 혈색소침착증 (Hemochromatosis), 헤모글로빈 C 병, 헤모글로빈 E 병, 헤모글로빈 H 병, 용혈빈혈 (Hemolytic anaemia), 혈우병 (Hemophilia), 경산부출혈혈소판이상증 (Hemorrhagiparous thrombocytic dystrophy), 헨네캄코스드지스트증후군 (Hennekam koss de geest syndrome), 헨네캄증후군 (Hennekam syndrome), 헨네캄-비머증후군 (Hennekam-Beemer syndrome), 헤노흐-쉔라인자색반 (Henoch-Schoenlein purpura), 간낭포성과오종 (Hepatic cystic hamartoma), 간섬유증 (Hepatic fibrosis), 간암 (Hepatic cancer), 간정맥폐색병 (Hepatic venoocclusive disease), 간이식후의 B형간염의재감염, 간염, 간모세포종 (Hepatoblastoma), 간세포성샘종 (Hepatocellular adenoma), 간세포성암종 (Hepatocellular carcinoma), 간적혈구성포르피린증 (Hepatoerythropoeitic porphyria), 간문맥경화증 (Hepatoportal sclerosis), 유전성코프로포르피린증 (Hereditary coproporphyria), 유전성내피병증 - 망막병증 - 신장병증 - 뇌졸중 (Hereditary endotheliopathy - retinopathy - nephropathy - stroke), 유전성타입 I 림프부종 (Hereditary lymphoedema type I), 유전성운동및감각신경병증 (Hereditary motor and sensory neuropathy), 유전성혈관망막병증 (Hereditary vascular retinopathie) - 레이노드현상 (Raynaud phenomenon) - 편두통, 헤르만스키-푸들라크증후군 (Hermansky-Pudlak syndrome), 훼르난데즈프라고소증후군 (Hernandez fragoso syndrome), 훼르난데즈-아귀레네그레트증후군 (Hernandez-Aguirre Negrete syndrome), 헤르페스바이러스감염, 헤르만오피츠관절굽음증증후군 (Herrmann opitz arthrogryposis syndrome), 허스병 (Hers disease), 허쉬-포드러쉬-바이스콥프증후군 (Hersh-Podruch-Weisskopf syndrome), 헤르바병 (Herva disease), 내장위치이상 (Heterotaxia), 이형 OSMED(Heterozygous OSMED), 힐릭증후군 (Hillig syndrome), 힌만증후군 (Hinman syndrome), 힌슨-펩피스병 (Hinson-Pepys disease), 히포증후군 (Hipo syndrome), 히라야마병 (Hirayama disease), 히르쉬스푸룽병 (Hirschsprung disease), 다모증 (Hirsutism), 히스번들빈맥 (His bundle tachycardia), 히스티딘대사이상 (Histidine metabolism disorder), 히스티딘뇨증콩팥요세관결손 (Histidinuria renal tubular defect), 조직구및수상세포종양 (Histiocytic and dendritic cell tumour), 조직구육종 (Histiocytic sarcoma), 조직구심근병증 (Histiocytoid cardiomyopathy), X 조직구증 (Histiocytosis X), 히스토플라스마증 (Histoplasmosis), 히트너히르쉬크레흐증후군 (Hittner hirsch kreh syndrome), Hmc 증후군 (Hmc syndrome), 호지킨림프종 (Hodgkin lymphoma), 홉프너드레이어레이머즈증후군 (Hoepffner dreyer reimers syndrome), 호프만증후군 (Hoffman's syndrome), 홈즈베나세라프증후군 (Holmes benacerraf syndrome), 홈즈콜린스증후군 (Holmes collins syndrome), 홈즈-강증후군 (Holmes-Gang syndrome), 무형무심

39 체 (Holoacardius amorphus), 통앞뇌증 (Holoprosencephaly), 홀트-오람증후군 (Holt-Oram syndrome), 홀츠그레브와그너레더증후군 (Holzgreve wagner rehder syndrome), 호모카노시노시스 (Homocarnosinosis), 호모시스틴뇨증 (Homocystinuria), 호모겐티신산산화효소결핍증 (Homogentisic acid oxydase deficiency), 훈홀증후군 (Hoon hall syndrome), 호르너증후군 (Horner syndrome), 홀톤병 (Horton disease), 휼스턴아이런톤템플증후군 (Haulston ironton temple syndrome), 집알레르기성폐포염 (House allergic alveolitis), 하워드영증후군 (Howard young syndrome), 하월-에반스증후군 (Howell-Evans syndrome), 호에랄-레이다슨증후군 (Hoyeraal- Hreidarsson syndrome), 상완요골유합 (Humeroradial synostosis), 상완요척골유합 (Humeroradioulnar synostosis), 상완척수뼈발생이상 (Humerospinal dysostosis), 헌터카펜터맥도날드증후군 (Hunter carpenter mc donald syndrome), 헌터쥬렌카톰슨증후군 (Hunter jurenka thompson syndrome), 헌터증후군 (Hunter syndrome), 헌터-루드-호프만증후군 (Hunter-Rudd-Hoffmann syndrome), 헌터-톰슨-리드증후군 (Hunter- Thompson-Reed syndrome), 헌팅턴병 (Huntington disease), 후리즈증후군 (Huriez syndrome), 헐러증후군 (Hurler syndrome), 헐러-샤이에증후군 (Hurler-Scheie syndrome), 허친슨-길포드증후군 (Hutchinson-Gilford syndrome), 허터로쓰스프랭거증후군 (Hutteroth spranger syndrome), 유리질막병 (Hyaline membrane disease), 히알루로니다아제결핍증 (Hyaluronidase deficiency), 포충증 (Hydatidosis), 하이드-포스터-맥카티- 베리증후군 (Hyde-Forster-Mccarthy-Berry syndrome), 주머니림프관종 (Hygroma cysticum), 고알도스테론증 (Hyperaldosteronism), 과아르기닌혈증 (Hyperargininemia), 고빌리루빈혈증 (Hyperbilirubinemia), 특발성고칼슘뇨증 (Hypercalciuria idiopathic), 고콜레스테롤혈증 (Hypercholesterolemia), 과킬로마이크론혈증 (Hyperchylomicronemia), 고코르티솔증 (Hypercortisolism), 놀람병 ( Hyperexplexia), 과글라이신혈증 (Hyperglycinemia), 고이미도디펩티드뇨증 (Hyperimidodipeptiduria), 고인슐린증 (Hyperinsulinism), 각화과다증 (Hyperkeratosis), 고지혈증 (Hyperlipidaemia), 고지방단백혈증 (Hyperlipoproteinemia), 과라이신혈증 (Hyperlysinemia), 과메티오닌혈증 (Hypermethioninemia), 고오르니틴혈증 (Hyperornithinemia), 뼈과다증 (Hyperostosis), 고옥살산뇨증 (Hyperoxaluria), 부갑상샘항진증 (Hyperparathyroidism), 과다지골증추형기관지연화증 (Hyperphalangism dysmorphy bronchomalacia), 고페닐알라닌혈증성배아병증 (Hyperphenylalaninemic embryopathy), 고피페콜린산혈증 (Hyperpipecolatemia), 과민성폐렴 (Hypersensitivity pneumonitis), 양안과다격리증 (Hypertelorism), 고열 (Hyperthermia), 갑상샘항진증 (Hyperthyroidism), 털과다증 (Hypertrichosis), 비후성신경병증 (Hypertrophic neuropathy), 비후성또는사마귀모양홍반성루푸스 (Hypertrophic or verrucous lupus erythematosus), 비후성대동맥하협착 (Hypertrophic subaortic stenosis), 저베타지방단백혈증 (Hypobetalipoproteinemia), 저베타지방단백혈증 (Hypobetalipoproteinemia), 연골발육부전 (Hypochondroplasia), 하이포컴플리멘태믹백혈구파쇄성혈관염 (Hypocomplementaemic leucocytoclasic vasculitis), 치아발육부전증 (Hypodontia), 저섬유소원혈증 (Hypofibrinogenemia), 저칼륨혈성알카리증 (Hypokalemic alkalosis), 각화저하증 (Hypokeratosis), 수초형성부전증 (Hypomyelination), 부갑상샘저하증 (Hypoparathyroidism), 뇌하수체부전증 (Hypopituitarism), 좌심형성부전증후군 (Hypoplastic left heart syndrome), 우심형성부전증후군 (Hypoplastic right heart syndrome), 요도밑열림증 (Hypospadias), 시상하부과오아종증후군 (Hypothalamic hamartoblastoma syndrome), 갑상선저하증 (Hypothyroidism), 털감소증 (Hypotrichosis), 하이포잔틴구아닌포스포리보실트랜스퍼라제완전결핍증 (Hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase (HPRT) complete deficiency), I-세포병 (I-cell disease), IBIDS 증후군 (IBIDS syndrome), ICCA 증후군 (ICCA syndrome), ICE 증후군 (ICE syndrome), ICF 증후군 (ICF syndrome), ICOS 결핍증 (ICOS deficiency), IDI, IED, IFAP 증후군 (IFAP syndrome), IGDA, IGF-1 결핍증 (IGF-1 deficiency), IGHD, IMAGe 증후군 (IMAGe syndrome), INAD, INCL, IOMID 증후군 (IOMID syndrome), IOSCA, IPEX, IPSID, IRAK4 결핍증 (IRAK4 deficiency), ISOD, ITP, IVC 협착 (IVC stenosis), 비늘증 (Ichthyosis), 아이다호증후군 (Idaho syndrome), 특발성근육긴장이상 DYT1(Idiopathic dystonia DYT1), 특발성육아종유방염 (Idiopathic granulomatous mastitis), 특발성과호산구증후군 (Idiopathic hypereosinophilic syndrome), 특발성영아동맥석회화 (Idiopathic infantile arterial calcification), BCG 또는비정형미코박테리아에의해야기된특발성감염 (Idiopathic infection caused by BCG or atypical mycobacteria), 특발성간질성폐렴 (Idiopathic interstitial pneumonia), 특발성소아골다공증 (Idiopathic juvenile osteoporosis), 특발성골수섬유증 (Idiopathic myelofibrosis), 특발성폐쇄성동맥병증 (Idiopathic obliterative arteriopathy), 특발성기립저혈압 ( Idiopathic orthostatic hypotension), 특발성폐섬유증 (Idiopathic pulmonary fibrosis), 특발성혈소판감소자색반 (Idiopathic thrombocytopenic purpura), 이쉬마-코에다-이나가키증후군 (Ieshima-Koedalnagaki syndrome), 엉덩뼈증후군 (Ilium syndrome), 일라이나아모아쉬그레고리증후군 (Ilyina amoashy grygory syndrome), 이마이주미쿠로키증후군 (Imaizumi kuroki syndrome), 면역혈소판감소증 (Immune thrombocytopaenia), 면역결핍증 (Immunodeficiency), 면역증식성소장병 (Immunoproliferative small

40 intestinal disease), 영아호흡곤란증후군 (Infant respiratory distress syndrome), 인슐린-저항증후군 (Insulin-resistance syndrome), 인슐린종 (Insulinoma), 수지상세포육종 (Interdigitating dendritic cell sarcoma), 중간 DEND 증후군 (Intermediate DEND syndrome), 중간척수근육위축증 (Intermediate spinal muscular atrophy), 속목동맥무발생증 (Internal carotid agenesis), 간질성방광염 (Interstitial cystitis), 관절염을수반한간질성육아종피부염 (Interstitial granulomatous dermatitis with arthritis), 간질성폐렴 (Interstitial pneumonia), 심실간사이막동맥류 (Interventricular septum aneurysm), 창자다발폐쇄증 (Intestinal atresia multiple), 창자상피형성이상 (Intestinal epithelial dysplasia), 이차저칼슘혈증을수반한창자저마그네슘혈증 (Intestinal hypomagnesemia with secondary hypocalcemia), 창자지방이상증 (Intestinal lipodystrophy), 창자지방탐식육아종증 (Intestinal lipophagic granulomatosis), 창자림프관확장증 (Intestinal lymphangiectasia), 창자거짓폐쇄 (Intestinal pseudoobstruction), 뇌내출혈 (Intracerebral haemorrhage), 두개내동맥류 (Intracranial aneurysms), 두개내동정맥기형 (Intracranial arteriovenous malformation), 역마르쿠스-건현상 (Inverse Marcus-Gunn phenomenon), 홍채각막내피증후군 (Iridocorneal endothelial syndrome), 홍채앞방각발생장애 (Iridogoniodysgenesis), 아이런-반증후군 (Irons-Bhan syndrome), 과민성대장증후군 (Irritable bowel syndrome), 아이작증후군 (Isaac's syndrome), 아이작머튼증후군 (Isaacs mertens syndrome), 허혈성뇌손상 (lschaemic brain injury), 고형기관이식과정과관련된허혈 / 관류손상 (Ischemia/perfusion injury associated with solid organ transplantation procedure), 궁둥척추형성이상 (Ischio-vertebral dysplasia), 이소-키쿠치증후군 (Iso-Kikuchi syndrome), 이소스포라증 (Isosporiasis), 이소트레티노인증후군 (Isotretinoin syndrome), 이소트레티노인-유사증후군 (Isotretinoinlike syndrome), 이소발레르산혈증 (Isovaleric acidemia), 아이틴증후군 (Itin syndrome), 이토멜라닌저하증 (Ito hypomelanosis), 무비증후군 (Ivemark syndrome), JAE, JWS, 잭슨-바증후군 (Jackson-Barr syndrome), 잭슨-바이스증후군 (Jackson-Weiss syndrome), 야콥증후군 (Jacobs syndrome), 야콥슨증후군 (Jacobsen syndrome), 쟈페캄파나찌증후군 (Jaffe campanacci syndrome), 쟈페-리히텐슈타인병 (Jaffe-Lichtenstein disease), 자겔홈그렌호퍼증후군 (Jagell holmgren hofer syndrome), 자릴리증후군 (Jalili syndrome), 잰카증후군 (Jancar syndrome), 일본뇌염 (Japanese encephalitis), 자코-레빈증후군 (Jarcho-Levin syndrome), 턱- 눈짓증후군 (Jaw-Winking syndrome), 젠슨증후군 (Jensen syndrome), 제콰이어-코즐로브스키증후군 (Jequier- Kozlowski syndrome), 저벨및랭지-넬슨증후군 (Jervell and Lange-Nielsen syndrome), 쥐느증후군 (Jeune syndrome), 잡증후군 (Job syndrome), 요한슨-블리자드증후군 (Johanson-Blizzard syndrome), 죤슨증후군 (Johnson syndrome), 죤슨-맥밀린증후군 (Johnson-McMillin syndrome), 죤슨-먼순증후군 (Johnson-Munson syndrome), 죤스톤-아론-쉘리증후군 (Johnston-Aarons-Schelley syndrome), 죤스증후군 (Jones syndrome), 요젠슨렌즈증후군 (Jorgenson lenz syndrome), 쥬버트증후군 (Joubert syndrome), 쥬버트-볼트샤우저증후군 (Joubert-Boltshauser syndrome), 쥬베르그헤이워드증후군 (Juberg hayward syndrome), 쥬베르그-마시디증후군 (Juberg-Marsidi syndrome), 저지미시롸이트증후군 (Judge misch wright syndrome), 메인의점핑프렌치맨 (Jumping Frenchman of Maine), 정울프백스탈증후군 (Jung wolff back stahl syndrome), 소아만성골수단핵구백혈병 (Juvenile chronic myelomonocytic leukaemia), 소아위장관폴립증 (Juvenile gastrointestinal polyposis), 소아녹내장 (Juvenile glaucoma), 소아혈색소침착증 (Juvenile hemochromatosis), 연소성유리질섬유종증 (Juvenile hyaline fibromatosis), 소아특발성관절염 (Juvenile idiopathic arthritis), 소아황반변성 (Juvenile macular degeneration), 소아골수단핵구백혈병 (Juvenile myelomonocytic leukaemia), 소아폴립증증후군 (Juvenile polyposis syndrome (JPS)), 소아측두동맥염 (Juvenile temporal arteritis), KBG 증후군 (KBG syndrome), KBG-유사증후군 (KBG-like syndrome), 키드증후군 (KID syndrome), 카부키증후군 (Kabuki syndrome), 카이저증후군 (Kaeser syndrome), 칼러병 (Kahler's disease), 칼러개리티스턴증후군 (Kaler garrity stern syndrome), 칼린증후군 (Kallin syndrome), 칼만증후군 (Kallmann syndrome), 칼라나라만증후군 (Kalyanaraman syndrome), 칸자키병 (Kanzaki disease), 카플란-플로슈-피치증후군 (Kaplan-Plauchu-Fitch syndrome), 카플로비츠-보덜터증후군 (Kaplowitz-Bodurtha syndrome), 카포시육종 (Kaposi's sarcoma), 카포시형혈관내피종 (Kaposiform hemangioendothelioma), 카퍼-토리엘로증후군 (Kapur-Toriello syndrome), 카란디카 -마리아-캄블증후군 (Karandikar-Maria-Kamble syndrome), 카르쉬뉘게바우어증후군 (Karsch neugebauer syndrome), 카르타제너증후군 (Kartagener syndrome), 카사바흐-메리트증후군 (Kasabach-Merritt syndrome), 카샤니-스트롬-어틀리증후군 (Kashani-Strom-Utley syndrome), 카즈니카칼슨코페지증후군 (Kasznica carlson coppedge syndrome), 카산토니파파다쿠라고야니증후군 (Katsantoni papadakou lagoyanni syndrome), 카우프만-맥쿠식증후군 (Kaufman-Mckusick syndrome), 카와사키병 (Kawasaki disease), 카와시마증후군 (Kawashima syndrome), 카와시마-츠지증후군 (Kawashima-Tsuji syndrome), 컨스-세이레증후군 (Kearns-Sayre syndrome), 켈리-시그밀러증후군 (Kelley-Seegmiller syndrome), 켈리-커슨-와이어트증후군 (Kelly-Kirson-Wyatt

41 syndrome), 케네디병 (Kennedy disease), 케네디-티비증후군 (Kennedy-Teebi syndrome), 켄너네치증후군 (Kennerknecht syndrome), 케니증후군 (Kenny syndrome), 케니-캐피증후군 (Kenny-Caffey syndrome), 케냐진드기물림열병 (Kenya tick-bite fever), 유전적안질환과관련된각질화이상 (Keratinisation disorder associated with genetic eye disease), 각막염 (Keratitis), 각질가시세포종 (Keratoacanthoma), 원추각막 (Keratoconus), 각질피부증 (Keratoderma), 각화증 (Keratosis), 백선종창 (Kerion celsi), 컬시증후군 (Kersey syndrome), 케톤산증 (Ketoacidosis), 키토산뇨증 (Ketoaciduria), 케톤분해이상 (Ketolysis disorder), 쿠텔증후군 (Keutel syndrome), KGB 증후군 (KGB syndrome), 칼리파-그라함증후군 (Khalifa-Graham syndrome), 키엔보크병 (Kienbock disease), 키쿠치병 (Kikuchi disease), 키쿠치-후지모토병 (Kikuchi-Fujimoto disease), 키무라병 (Kimura disease), 킹-덴보로증후군 (King-Denborough syndrome), 킹스본증후군 (Kinsbourne syndrome), 클라스킨종양 (Klatskin tumour), 클라인-바덴버그증후군 (Klein-Waardenburg syndrome), 클라인-레빈증후군 (Kleine-Levin syndrome), 클라이너홈즈증후군 (Kleiner holmes syndrome), 클라인펠터증후군 (Klinefelter syndrome), 클리펠-페일기형 (Klippel-Feil malformation), 클리펠-트레노네이증후군 (Klippel-Trenaunay syndrome), 클뤼버-부시증후군 (Kluver-Bucy syndrome), 나스트형성이상 (Kniest dysplasia), 노블로치레이어증후군 (Knobloch layer syndrome), 코커-데브레-스멜라인증후군 (Kocher-Debre-Semelaigne syndrome), 쾰러병 (Kohler's disease), 쾨헬슈트트-톤즈증후군 (Kohlschutter-Tonz syndrome), 코크병 (Kok disease), 코마증후군 (Komar syndrome), 코닉스마크녹스허슬증후군 (Konigsmark knox hussels syndrome), Kopysc barczyk krol 증후군 (Kopysc barczyk krol syndrome), 코즈노우증후군 (Kosenow syndrome), 코스트만증후군 (Kostmann syndrome), Kosztolanyi 증후군 (Kosztolanyi syndrome), 코제프니콜스증후군 (Koussef nichols syndrome), 코제프증후군 (Kousseff syndrome), 코왈스키증후군 (Kowarski syndrome), 코즐로브스키브라운하드윅증후군 (Kozlowski brown hardwick syndrome), 코즐로브스키마센증후군 (Kozlowski massen syndrome), 코즐로브스키아우브리어증후군 (Kozlowski ouvrier syndrome), 코즐로브스키츠루타증후군 (Kozlowski tsuruta syndrome), 코즐로브스키-크라예브스카증후군 (Kozlowski-Krajewska syndrome), 크라베병 (Krabbe disease), 크라스노우-콰지증후군 (Krasnow-Qazi syndrome), 크라우스헤르만홈즈증후군 (Krauss herman holmes syndrome), 쿠도타무라퓨즈증후군 (Kudo tamura fuse syndrome), 쿠겔베르그-벨란더병 (Kugelberg-Welander disease), 쿠바-레빅증후군 (Kumar-Levick syndrome), 쿤즈라임증후군 (Kunze riehm syndrome), 쿠르크쥔스키-카스펄슨증후군 (Kurczynski-Casperson syndrome), 쿠스코큄병 (Kuskokwim disease), 쿠즈니엑키증후군 (Kuzniecky syndrome), 키누레니네이스결핍증 (Kynureninase deficiency), 키포멜성형성이상 (Kyphomelic dysplasia), 척추후만증단지증성시각신경위축증 (Kyphosis brachyphalangy optic atrophy), 쿠스마울-마이어병 (Kussmaul-Maier disease), L1 증후군 (L1 syndrome), L-2-하이드록시글루타르산뇨증 (L-2-hydroxyglutaricaciduria), LADD 증후군, LBSL, LBWC 증후군, LCAD, LCAT 결핍증, LCCS, LCDD, LCH, LCHAD 결핍증, LDD, LEOPARD 증후군, LGMD, LHCDD, LIG4 증후군, LMS, LORD, LP1, 라밴드증후군 (Laband syndrome), 라쉬빅츠시블리증후군 (Lachiewicz sibley syndrome), 락트산디하이드로제나제결핍증 (Lactate dehydrogenase deficiency), 락트산산증 (Lactic acidosis), 프로락틴분비세포선종 (Lactotroph adenoma), 라다조나나라메르증후군 (Ladda zonana ramer syndrome), 라포라병 (Lafora disease), 레잉말단근육병증 (Laing distal myopathy), 시옷봉합뼈융합 (Lambdoid synostosis), 램버트증후군 (Lambert syndrome), 램버트-이튼근육무력증후군 (Lambert-Eaton myasthenic syndrome), 층판비늘증 (Lamellar ichthyosis), 판상증 (Laminopathy), 랜다우-클리프너증후군 (Landau-Kleffner syndrome (LKS)), 랜딩병 (Landing disease), 랜도지-드저린근육병 (Landouzy-Dejerine myopathy), 랑거-기디온증후군 (Langer-Giedion syndrome), 랑거한스세포육아종증 (Langerhans cell granulomatosis), 랑거한스세포조직구증 (Langerhans cell histiocytosis), 랑거한스세포육종 (Langerhans cell sarcoma), 배벽갈림증 (Laparoschisis), 라플레인폰테인라가드레증후군 (Laplane fontaine lagardere syndrome), 라론증후군 (Laron syndrome), 라르센증후군 (Larsen syndrome), 라르센-유사증후군 (Larsen-like syndrome), 후두외전근마비 (Laryngeal abductor paralysis), 후두-손발톱-피부증후군 (Laryngo onycho cutaneous syndrome), 후두-기관-식도갈림폐형성저하증 (Laryngo-tracheo-esophageal cleft pulmonary hypoplasia), 라사열 (Lassa fever), 라슈흐-그라함-리틀증후군 (Lassueur-Graham-Little syndrome), 아동형신경세포지방갈색소증 (Late infantile neuronal ceroid lipofuscinosis), 미성숙영아의후기발병패혈증 (Late onset sepsis in premature infants), 콜레스테롤생합성부족 (Lathosterolosis), 로브리-페찌증후군 (Laubrypezzi syndrome), 로누와-벤소드선지방종증 (Launois-Bensaude adenolipomatosis), 로렌스-문증후군 (Laurence-Moon syndrome), 로린-샌드로증후군 (Laurin-Sandrow syndrome), 로렌스증후군 (Lawrence syndrome), 로렌스-세입증후군 (Lawrence-Seip syndrome), 락소바-옵티즈증후군 (Laxova-Opitz syndrome), 르미러증후군 (Le Merrer syndrome), 르마렉브라크피카우드증후군 (Le marec bracq picaud syndrome), 리오- 다실바증후군 (Leao-da Silva syndrome), 리어만증후군 (Learman syndrome), 레버 ' 플러스 ' 병 (Leber 'plus'

42 disease), 레버선천흑암시 (Leber congenital amaurosis), 레버좁쌀동맥류 (Leber miliary aneurysm), 왼콩팥정맥포착증후군 (Left renal vein entrapment syndrome), 좌심실고잔기둥형성 (Left ventricular hypertrabeculation), 좌심실비치밀화증 (Left ventricular noncompaction), 레그-칼베-페르테스병 (Legg- Calve-Perthes disease), 레기오넬라증 (Legionellosis), 레기오넬라증 (Legionnaires' disease), 리히트만-우드 -론증후군 (Leichtman-Wood-Rohn syndrome), 라이퍼라이바이스증후군 (Leifer lai buyse syndrome), 라이병 (Leigh disease), 라이너병 (Leiner disease), 식도백내장혈뇨의평활근종증 (Leiomyomatosis of esophagus cataract hematuria), 평활근종증 (Leiomyomatosis), 평활근육종 (Leiomyosarcoma), 레이팔라카이틸라증후군 (Leipala kaitila syndrome), 리슈만편모충증 (Leishmaniasis), 레이스티-홀리스터-리모인증후군 (Leisti- Hollister-Rimoin syndrome), 르미레증후군 (Lemierre syndrome), 르네그레병 (Lenegre disease), 렌녹스-가스타우트증후군 (Lennox-Gastaut syndrome), 레프리코니즘 (Leprechaunism), 나병 (Leprosy), 렙토스피라병 (Leptospirosis), 레리과잉뼈증 (Leri pleonosteosis), 레리-웨일증후군 (Leri-Weill syndrome), 레쉬-니한증후군 (Lesch-Nyhan syndrome), 척수전각세포질환을수반한치사관절굽음증 (Lethal arthrogryposis with anterior horn cell disease (LAAHD)), 치사연골형성장애모어맨타입 (Lethal chondrodysplasia moerman type), 치사선천성구축증후군 (Lethal congenital contracture syndrome), 치사골경화성뼈형성이상 (Lethal osteosclerotic bone dysplasia), 레테러-시웨병 (Letterer-Siwe disease), 류신증가증 (Leucinosis), 백혈병 (Leukaemia), 백혈구부착결핍증 (Leukocyte adhesion deficiency (LAD)), 백색질장애 (Leukodystrophy), 백색질뇌증 (Leukoencephalopathy), 전체백색손발톱증 (Leukonychia totalis), 류코트리엔 C4(LTC4) 합성효소결핍증 (Leukotriene C4 (LTC4) synthase deficiency), 레빅스테파노빅니콜릭증후군 (Levic stefanovic nikolic syndrome), 레빈-크리칠리증후군 (Levine-Critchley syndrome), 왼심장증 (Levocardia), 레비-홀리스터증후군 (Levy-Hollister syndrome), 레비-예보아증후군 (Levy-Yeboa syndrome), 루이스-파샤얀증후군 (Lewis- Pashayan syndrome), 루이스-섬너증후군 (Lewis-Sumner syndrome), 루이소체치매 (Lewy body dementia), 레이디히세포형성저하증 (Leydig cell hypoplasia), 레미트-두크로스병 (Lhermitte-Duclos disease), 리-프라우메니증후군 (Li-Fraumeni syndrome), 태선 (Lichen), 리히텐슈타인증후군 (Lichstenstein syndrome), 리들증후군 (Liddle syndrome), 린제이-번증후군 (Lindsay-Burn syndrome), 선형과오종증후군 (Linear hamartoma syndrome), 증식성위벽염 (Linitis plastica), 구순혈공증증후군 (Lip-pit syndrome), 지질축적병 (Lipid storage disease), 지방이상증 (Lipodystrophy), 지방이상증-HIV 연관 (Lipodystrophy-HIV related), 지방성부종 (Lipoedema), 지질성단백증 (Lipoid proteinosis), 지방종증 (Lipomatosis), 지질단백대사병 (Lipoprotein metabolism disease), 지방육종 (Liposarcoma), 리스커-가르시아-라모스증후군 (Lisker-Garcia-Ramos syndrome), 뇌이랑없음증 (Lissencephaly), 리스테리아증 (Listeriosis), 리틀증후군 (Little syndrome), 뇌엽위축증 (Lobar atrophy of brain), 롭스타인병 (Lobstein disease), 두가락증 (Lobster-claw deformity), 국소캐슬만병 (Localized Castleman disease), 국소피부경화증 (Localized scleroderma), 록-인증후군 (Locked-in syndrome), 뢰플러심내막염 (Loeffler's endocarditis), 로이즈-디에츠증후군 (Loeys-Dietz syndrome), 로프레도센나모세시오증후군 (Loffredo cennamo cecio syndrome), 로직증후군 (Logic syndrome), 로아사상충증 (Loiasis), 롱 QT 증후군 (Long QT syndrome), 롱만-톨미증후군 (Longman-Tolmie syndrome), 느슨한성장기증후군 (Loose anagen syndrome), 로페즈골린증후군 (Lopes gorlin syndrome), 로페즈마르퀴스드파리아증후군 (Lopes marques de faria syndrome), 로페즈-훼르난데즈증후군 (Lopez-Hernandez syndrome), 루-게릭병 (Lou-Gehrig disease), 루이스-바증후군 (Louis-Bar syndrome), 로우콘코헨증후군 (Lowe kohn cohen syndrome), 로우안뇌신증후군 (Lowe oculocerebrorenal syndrome), 로우증후군 (Lowe syndrome), 저중배엽결손 (Lower mesodermal defects), 로운-가농-레빈증후군 (Lown-Ganong-Levine syndrome), 로리증후군 (Lowry syndrome), 로리-맥린증후군 (Lowry-MacLean syndrome), 로리-용증후군 (Lowry-Yong syndrome), 루바니-AI 살레-티비증후군 (Lubani-AI Saleh-Teebi syndrome), 루빈스키증후군 (Lubinsky syndrome), 럽스-아레나증후군 (Lubs-Arena Syndrome), 루시드리스콜증후군 (Lucey driscoll syndrome), 럭키겔레터증후군 (Lucky gelehrter syndrome), 루잔-프린스증후군 (Lujan-Fryns syndrome), 반달뼈연화증 (Lunatomalacia), 룬드버그증후군 (Lundberg syndrome), 폐무발생심장결손엄지이상 (Lung agenesis heart defect thumb anomalies), 소세포폐암 (Lung cancer small cell), 폐섬유증 (Lung fibrosis), 홍반성루푸스 (Lupus erythematosus), 루리클레스키증후군 (Lurie kletsky syndrome), 조화운동불능을수반한황체형성호르몬분비호르몬결핍증 (Luteinizing hormone releasing hormone deficiency with ataxia), 러츠-리흐너-랜돌트증후군 (Lutz-Richner- Landolt syndrome), 라이엘증후군 (Lyell syndrome), 라임보렐리오시스 (Lyme borreliosis), 라임병 (Lyme disease), 림프관평활근종증 (Lymphangioleiomyomatosis), 림프관종 (Lymphangioma), 림프사상충증 (Lymphatic filariasis), 림프기형 (Lymphatic malformation), 림프부종 (Lymphedema), 림프구아폽토시스이상 (Lymphocyte apoptosis anomaly), 림프구-고갈클래식컬호지킨림프종 (Lymphocyte-depleted classical hodgkin lymphoma),

43 림프구-풍부클래식컬호지킨림프종 (Lymphocyte-rich classical hodgkin lymphoma), 림프구성대장염 (Lymphocytic colitis), 림프구간질성폐렴 (Lymphoid interstitial pneumonia), 림프종모양육아종증 (Lymphomatoid granulomatosis), 일차면역질환과관련된림프증식성질환 (Lymphoproliferative disease associated with primary immune disease), 린치리멀데이증후군 (Lynch lee murday syndrome), 린치증후군 (Lynch syndrome), 린스타다스증후군 (Lyngstadaas syndrome), 리소좀질환 (Lysosomal disease), 라이티코-보딕병 (Lytico-bodig disease), M-CMTC, M/SCHAD, MAD, MADSAM, MAE, MALT 림프종 (lymphoma), MASA 증후군, MCA, MCAD 결핍증, MCOPS1, MDC1A, MEB ( 근육-안구-뇌 ) 증후군, MEHMO 증후군, MELAS, MEN 1, MEN 2, MERRF 증후군, MGA 타입 I, MHBD 결핍증, MIDD, MIRAS, MMEP 증후군, MMND, MNGIE 증후군, MOBA 증후군, MOCOD, MODY 증후군, MORM 증후군, MPPH 증후군, MPS, MRGH, MRKH 증후군, MRXS7, MSA, MTHFR 결핍증, MVA 증후군, MYH9, 맥더피증후군 (Mac Duffie's syndrome), 맥더못윈터증후군 (Mac dermot winter syndrome), 마카리오메나증후군 (Maccario mena syndrome), 맥더못-패튼-윌리암스증후군 (Macdermot-Patton-Williams syndrome), 마카도-조셉병 (Machado-Joseph disease), 마시아스플로레스가르시아크루즈리베라증후군 (Macias flores garcia cruz rivera syndrome), 맥케이쉑카르증후군 (Mackay shek carr syndrome), 큰혀증 (Macroglossia), 대식세포또는조직구종양 (Macrophage or histiocytic tumour), 대식세포활성화증후군 (Macrophagic activation syndrome), 대식세포근막염 (Macrophagic myofasciitis), 백혈구포함물을수반한마크로혈소판감소증 (Macrothrombocytopenia with leukocyte inclusions), 반상아밀로이드 (Macular amyloidosis), 황반이영양증 (Macular dystrophy), 황반부종 (Macular edema), 마델룽병 (Madelung's disease), 마드라스운동신경세포질환 (Madras motor neuron disease), 마푸치증후군 (Maffucci syndrome), 마지드증후군 (Majeed syndrome), 마제스키오즈투르크증후군 (Majewxki ozturk syndrome), 기도허탈 (Major airway collapse), 멜레다병 (Meleda disease), 연화판증 (Malakoplakia), 연반증 (Malakoplasia), 말라리아 (Malaria), 악성섬유성조직구종 (Malignant fibrous histiocytoma), 악성생식세포종양 (Malignant germ cell tumor), 악성초고열 (Malignant hyperpyrexia), 악성이상고열 (Malignant hyperthermia), 악성간엽종양 (Malignant mesenchymal tumor), 악성발작성심실빈맥 (Malignant paroxysmal ventricular tachycardia), 말로리바이스증후군 (Mallory Weiss syndrome), 말로우프증후군 (Malouf syndrome), 말타아제-글루코아밀라아제결핍 (Maltase-glucoamylase deficiency), 조울증 (Maniac-depressive disorders), 마누브리에증후군 (Manouvrier syndrome), 만소넬라증 (Mansonellosis), 외투세포림프종 (Mantle cell lymphoma), 단풍당뇨증 (Maple syrup urine disease), 마라시골린증후군 (Marashi gorlin syndrome), 골화석증 (Marble brain disease), 마르부르그병 (Marburg disease), 발작야간혈색뇨증 (Marchiafava-Micheli disease), 마르쿠스-건증후군 (Marcus-Gunn syndrome), 마르덴워커유사증후군 (Marden walker like syndrome), 마르판증후군 (Marfan syndrome), 마르가리타아일랜드외배엽이형성 (Margarita island ectodermal dysplasia), 마린-아맷증후군 (Marin-Amat syndrome), 마리네스코-쇄그렌증후군 (Marinesco-Sjogren syndrome), 마리온메이어스증후군 (Marion mayers syndrome), 마르켈-비쿨라-물리켄증후군 (Markel-Vikkula-Mulliken syndrome), 말레스그린버그페르사우드증후군 (Marles greenberg persaud syndrome), 마로토코헨솔랄보나벤투라증후군 (Maroteaux cohen solal bonaventure syndrome), 마로토레메레르벤사헬증후군 (Maroteaux le merrer bensahel syndrome), 마로토스타네스쿠커즌증후군 (Maroteaux stanescu cousin syndrome), 마로토-라미증후군 (Maroteaux-Lamy syndrome), 마로토-말라뮤트증후군 (Maroteaux-Malamut syndrome), 마르스덴니한사카티증후군 (Marsden nyhan sakati syndrome), 마샬증후군 (Marshall syndrome), 마샬-스미스증후군 (Marshall-Smith syndrome), 마르티네즈모나스테리오핀헤이로증후군 (Martinez monasterio pinheiro syndrome), 마르티네즈-프리아스신드롬 (Martinez-Frias syndrome), 마르트솔프증후군 (Martsolf syndrome), 마사시저세울레만스증후군 (Massa casaer ceulemans syndrome), 비만세포백혈병 (Mast cell leukaemia), 비만세포육종 (Mast cell sarcoma), 비만세포증 (Mastocytosis), 매스트로이아코보데로사사타증후군 (Mastroiacovo de rosa satta syndrome), 매튜데브로카보니증후군 (Mathieu de broca bony syndrome), 매트소카스리아리코스지아니카증후군 (Matsoukas liarikos giannika syndrome), 매튜 -우드증후군 (Matthew-Wood syndrome), 성숙 B-세포종 (Mature B-cell tumour), 성숙 T-세포종및 NK-세포종 (Mature T-cell and NK-cell tumour), 메이-헤글린혈소판감소증 (May-Hegglin thrombocytopenia), 메이어-로키탄스키-퀴스터-하우저증후군 (Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser syndrome), 마자브라우드증후군 (Mazabraud syndrome), 맥아들병 (McArdle disease), 맥카베병 (McCabe's disease), 맥쿤-알브라이트증후군 (McCune- Albright syndrome), 맥도나우증후군 (McDonough syndrome), 맥도월증후군 (McDowall syndrome), 맥그라스증후군 (McGrath syndrome), 맥쿠식-카우프만증후군 (McKusick-Kaufman syndrome), 맥레오증후군 (McLeod syndrome), 맥퍼슨-할증후군 (McPherson-Hall syndrome), 맥칼리스터크레인증후군 (Mcalister crane syndrome), 맥칼럼마카담존스톤증후군 (Mccallum macadam johnston syndrome), 맥길리브레이증후군 (Mcgillivray syndrome), 맥클레인-데카반증후군 (Mclain-Dekaban syndrome), 맥퍼슨클레멘스증후군

44 (Mcpherson clemens syndrome), 메캄빈쿨러증후군 (Meacham winn culler syndrome), 메도우증후군 (Meadows' syndrome), 멕켈유사증후군 (Meckel like syndrome), 멕켈증후군 (Meckel syndrome), 멕켈-그루버증후군 (Meckel-Gruber syndrome), 태변흡인증후군 (Meconium aspiration syndrome), 메데이라데니스도나이증후군 (Medeira dennis donnai syndrome), 종격 ( 흉선 ) 거대 b-세포림프종 (Mediastinal (thymic) large b-cell lymphoma), 경화증동반종격확산거대세포림프종 (Mediastinal diffuse large-cell lymphoma with sclerosis), 종격종섬유증 (Mediastinal fibrosis), 메드라노롤단증후군 (Medrano roldan syndrome), 수질질환 (Medullar disease), 속질낭종신장질환 (Medullary cystic kidney disease), 수모세포종 (Medulloblastoma), 거대신배증 (Megacalycosis), 거대십이지장증및 / 또는거대방광증 (Megaduodenum and/or megacystis), 거대적모구성빈혈 (Megaloblastic anaemia), 메가르반-로이슬렛증후군 (Megarbane-Loiselet syndrome), 메헤스증후군 (Mehes syndrome), 메타-루이스-패튼증후군 (Mehta-Lewis-Patton syndrome), 마이어블룸베르그이마호른증후군 (Meier blumberg imahorn syndrome), 마이어-골린증후군 (Meier-Gorlin syndrome), 메이그병 (Meige disease), 마이네케페퍼증후군 (Meinecke pepper syndrome), 마이네케증후군 (Meinecke syndrome), 흑색종 (Melanoma), 멜레다병 (Meleda disease), 멜헴팔증후군 (Melhem fahl syndrome), 유비저 (Melioidosis), 멜커슨로젠탈증후군 (Melkersson rosenthal syndrome), 멜닉-니들스증후군 (Melnick-Needles syndrome), 유선상과골증 (Melorheostosis), 막증식성사구체신염 (Membranoproliferative glomerulonephritis), 막성사구체신염 (Membranous glomerulopathy), 메네트리에병 (Menetrier's disease), 멘겔쾨니히스마크증후군 (Mengel konigsmark syndrome), 메니에르병 (Meniere's disease), 수막종 (Meningioma), 수막염 (Meningitis), 멘케스증후군 (Menkes syndrome), 정신지체 (Mental retardation), 메레토야증후군 (Meretoja syndrome), 메르켈세포암종 (MCC: Merkel cell carcinoma), 멀롭그루네바움레이즈너증후군 (Merlob grunebaum reisner syndrome), 메산지움경화 (Mesangial sclerosis), 중배엽이형성 (Mesodermic dysplasia), 중피종 (Mesothelioma), 메술램증후군 (Mesulam syndrome), 대사성중독질환 (Metabolic intoxication disease), 대사성간질환 (Metabolic liver disease), 골중간형성이상 (Metaphyseal dysplasia), 미첼증후군 (Michels syndrome), 미클레슨증후군 (Mickleson syndrome), 마이크로증후군 (Micro syndrome), 소두증 (Microcephaly), 작은동공증 (Microcoria), 소낭포성침윤성림프관종 (Microcystic infiltrating lymphatic malformation), 소구성빈혈 (Microcytic anaemia), 소안구증 (Microphthalmia), 현미경적대장염 (Microscopic colitis), 소이증 (Microtia), 미세융모봉입체병 (Microvillous inclusion disease), 중간대동맥형성이상증후군 (Mid-aortic dysplastic syndrome), 미다스증후군 (Midas syndrome), 중간대동맥증후군 (Middle aortic syndrome), 중심선심장 (Midline heart), 미튼스증후군 (Mietens syndrome), 미에비스베렐렌듀모울린증후군 (Mievis verellen dumoulin syndrome), 미카티나자르살리증후군 (Mikati najjar sahli syndrome), 미쿨리즈병 (Mikulicz disease), 경굴지형성이상 (Mild campomelic dysplasia), 밀러증후군 (Miller syndrome), 밀러-디커증후군 (Miller-Dieker syndrome), 밀러-피셔증후군 (MFS: Miller-Fisher syndrome), 밀스증후군 (Mills syndrome), 밀로이병 (Milroy disease), 미세변화신증후군 (MCNS: Minimal change nephrotic syndrome), 민코브스키-쇼파드병 (Minkowski-Chauffard disease), 미로싸이니-홈즈-월튼증후군 (Mirhosseini-Holmes-Walton syndrome), 승모판탈출증 (Mitral valve prolapse disease), 미우라증후군 (Miura syndrome), 혼합결합조직질환 (Mixed connective tissue disease), 혼합표현형급성백혈병 (Mixed phenotype acute leukaemia), 혼합경화골이영양증 (Mixed sclerosing bone dystrophy), 미요시근병증 (Miyoshi myopathy), Mls 증후군 (Mls syndrome), 중등도및중증외상성뇌손상 (Moderate and severe traumatic brain injury), 뫼비우스증후군 (Moebius syndrome), 모에르만반덴베르게프린스증후군 (Moerman vandenberghe fryns syndrome), 모에르체-볼트만증후군 (Moersch-Woltman syndrome), 모에슐러클라렌증후군 (Moeschler clarren syndrome), 모르증후군 (Mohr syndrome), 모르-트라네브야르그증후군 (Mohr-Tranebjaerg syndrome), 몰리카파보네안테너증후군 (Mollica pavone antener syndrome), 몰로니증후군 (Moloney syndrome), 모모증후군 (Momo syndrome), 연주모 (Monilethrix), 모노넨-카르네스-세낙증후군 (Mononen-Karnes-Senac syndrome), 단골섬유성형성이상 (Monostotic fibrous dysplasia), 몬테피오레증후군 (Montefiore syndrome), 무어-페더만증후군 (Moore- Federman syndrome), 모라바-메헤스증후군 (Morava-Mehes syndrome), 모르가니-스튜어트-모렐증후군 (Morgagni-Stewart-Morel syndrome), 모릴로쿠치파싸르게증후군 (Morillo cucci passarge syndrome), 나팔꽃증후군 (Morning glory syndrome), 모르키오병 (Morquio disease), 모리스증후군 (Morris syndrome), 모스런슬리사르겐트증후군 (Morse rawnsley sargent syndrome), 모르반증후군 (Morvan syndrome), 모스코비츠병 (Moschcowitz disease), 무니어-쿤증후군 (Mounier-Kuhn syndrome), 마우사-알딘-알나싸르증후군 (Mousa-Al Din-Al Nassar syndrome), 운동성질환 (Movement disease), 모왓-윌슨증후군 (Mowat-Wilson syndrome), 모야모야병 (Moya-moya disease), 모이나한증후군 (Moynahan syndrome), MPO 결핍 (MPO deficiency), Msbd 증후군 (Msbd syndrome), 메셀레니조인트병 (MJD: Mseleni joint disease), 무카-하베르만병 (Mucha Habermann Disease), 머

45 클-웰스증후군 (Muckle-Wells syndrome), 점막상피이형성 (Mucoepithelial dysplasia), 뮤코리피드증 (Mucolipidosis), 점액다당류증 (Mucopolysaccharidosis), 털곰팡이증 (Mucormycosis), 수포성유전포창 (Mucosal pemphigoid), 뮤코설파티도시스 (Mucosulfatidosis), 무엔케증후군 (Muenke syndrome), 무어-토레증후군 (Muir- Torre syndrome), 뮬러관무형성 (Mullerian aplasia), 다발성캐슬만병 (MCD: Multicentric Castleman disease), 다발성거대림프절증식증 (Multicentric giant lymph node hyperplasia), 다발성골용해 (Multicentric osteolysis), 다초점성후천성탈수초성감각및운동신경장애 (Multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy), 다초점성무늬이영양증자극노란점안저 (Multifocal pattern dystrophy simulating fundus flavimaculatus), 다선성증식 (Multiglandular hyperplasia), 멀티미니코어병 (MmD: Multiminicore disease), 다결절갑상선종낭성신장다지증 (Multinodular goiter cystic kidney polydactyly), 다발성카르복실라제결핍증 (Multiple carboxylase deficiency), 다발성구축증후군 (Multiple contracture syndrome), 다발성피부및자궁평활근종 (Multiple cutaneous and uterine leiomyomas), 다발성내분비선종 (Multiple endocrine neoplasia), 다발성골단이형성증 (Multiple epiphyseal dysplasia), 다발성섬유모낭종 (Multiple fibrofolliculoma), 다발성과오종증후군 (Multiple hamartoma syndrome), 다발성각화극세포종 (Multiple keratoacanthoma), 다발성익상편증후군 (Multiple pterygium syndrome), 다발성경화증 (Multiple sclerosis), 다발성설파타아제결핍증 (Multiple sulfatase deficiency), 다계통위축증 (Multiple system atrophy), 다계통심실중격결손 (Multiple ventricular septal defects), 멀비힐-스미스증후군 (Mulvihill-Smith syndrome), MURCS 연합 (MURCS association), 머레이-퓨레틱-드레스커증후군 (Murray- Puretic-Drescher syndrome), 근육채널병증 (Muscular channelopathy), 근육퇴행위축 (Muscular dystrophy), 근섬유증다초점성폐쇄혈관 (Muscular fibrosis multifocal obstructed vessels), 무트키닉증후군 (Mutchinick syndrome), 트립토판관련호산구성근육통 (Myalgia eosinophilla associated with tryptophan), 중증근무력증 (Myasthenia gravis), 근무력증후군 (Myasthenic syndromes), 진균종 (Mycetoma), 미코플라즈마뇌염 (Mycoplasma encephalitis), 균상식육종 (Mycosis fungoides), 말이집탈락성광범위경화증 (Myelinoclastic diffuse sclerosis), 광범성중심용해증 (Myelinosis centralis diffusa), 골수소뇌장애 (Myelocerebellar disorder), 골수형성이상또는골수증식성질환 (Myelodysplastic or myeloproliferative disease), 골수화생동반골수섬유증 (Myelofibrosis with myeloid metaplasia), 골수성육종 (Myeloid sarcoma), 골수종 (Myeloma), 마이레증후군 (Myhre syndrome), 구더기증 (Myiasis), 근간대성근긴장이상 (Myoclonic dystonia), 근간대성발작 (Myoclonic epilepsy), 골수이형성 (Myodysplasia), 근원섬유근병증 (Myofibrillar myopathy), 미오글로빈뇨증 (Myoglobinuria), 근병증및당뇨병 (Myopathy and diabetes mellitus), 근병증 (Myopathy), 근시 (Myopia), 진행성골화성근염 (Myositis ossificans progressiva), 미오틸리노퍼시 (Myotilinopathy), 선천성근긴장증 (Myotonia congenita), 근육긴장장애 (Myotonic disease), 근세관성근병증 (Myotubular myopathy), 점액섬유성육종 (Myxofibrosarcoma), 점액성지방육종 (Myxoid liposarcoma), 점액양형악성섬유성조직구종 (Myxoid malignant fibrous histiocytoma), 섬유성이형성수반점액종 (Myxoma with fibrous dysplasia), 뫼비우스증후군 (Mobius syndrome), N 증후군 (N syndrome), NACG, NAGS 결핍증 (NAGS deficiency), NAME 증후군 (NAME syndrome), NAO 증후군 (NAO syndrome), NARP 증후군 (NARP syndrome), NASH 증후군 (NASH syndrome), NBS, NCL, NCMD, NF 1, NFJ 증후군 (NFJ syndrome), NHL, NHPP, NISCH 증후군 (NISCH syndrome), NOMID 증후군 (NOMID syndrome), NPLCA, NSIP, NTD, 네겔리증후군 (Naegeli syndrome), 네겔리-프란세체티-야다존증후군 (Naegeli- Franceschetti-Jadassohn syndrome), 나거증후군 (Nager syndrome), 나기브증후군 (Naguib syndrome), 손톱기형 (Nail anomaly), 손톱이형성 (Nail dysplasia), 나이토-오야나기병 (Naito-Oyanagi disease), 나카가와혈관모세포종 (Nakagawa's angioblastoma), 나카조니시무라증후군 (Nakajo nishimura syndrome), 나카조증후군 (Nakajo syndrome), 나카무라오사메증후군 (Nakamura osame syndrome), 낸스-호란증후군 (Nance-Horan syndrome), 탈력발작없는기면증 (Narcolepsy without cataplexy), 기면증-탈력발작 (Narcolepsy-Cataplexy), 나소디지토어쿠스틱증후군 (Nasodigitoacoustic syndrome), 비인두암종 (Nasopharyngeal cancer), 나수-하콜라병 (Nasu-Hakola disease), 나탈리증후군 (Nathalie syndrome), 나바조브레인스템증후군 (Navajo brainstem syndrome), 낙소스병 (Naxos disease), 괴사성뇌하수체염 (Necrotising hypophysitis), 괴사성척수염 (Necrotizing myelitis), 네말린근병변 (Nemaline myopathy), 신생아기발생다기관염증질환 (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease), 신생아사망면역결핍 (Neonatal death immune deficiency), 신생아혈색소증 (Neonatal hemochromatosis), 신생아호중구감소증 (Neonatal neutropenia), 신생아호흡곤란증후군 (Neonatal respiratory distress syndrome), 신모세포종 (Nephroblastoma), 신원성섬유피부질환 (Nephrogenic fibrosing dermopathy), 신원성전신섬유증 (Nephrogenic systemic fibrosis), 신석증 (Nephrolithiasis), 신결석증-간섬유증 (Nephronophthisis-hepatic fibrosis), 신장병증 (Nephropathy), 신장증 ( Nephrosis), 미만성메산지음경화증수반신증후군 (Nephrotic syndrome with diffuse mesangial sclerosis), 신증후군 (Nephrotic

46 syndrome), 신경계종양 (Nervous system tumour), 네테르톤병 (Netherton disease), 노이-락소바증후군 (Neu- Laxova syndrome), 노이하우저달리마그넬리증후군 (Neuhauser daly magnelli syndrome), 노이하우저아이흐너오피즈증후군 (Neuhauser eichner opitz syndrome), 노이하우저기형 (Neuhauser's anomaly), 신경능선종양 (Neural crest tumour), 신경유극세포증 (Neuroacanthocytosis), 신경축삭퇴행위축 (Neuroaxonal dystrophy), 신경모세포종 (Neuroblastoma), 신경피부멜라닌증 (Neurocutaneous melanosis), 3-하이드록시이소부티릴-CoA 하이드롤라제결핍에의한신경변성 ( Neurodegeneration due to 3-hydroxyisobutyryl-CoA hydrolase deficiency), 뇌의철침착을수반한신경변성 (NBIA: Neurodegeneration with brain iron accumulation), 신경변성질환 (Neurodegenerative disease), 신경외배엽증후군 (Neuroectodermal syndrome), 신경상피종 (Neuroepithelioma), 신경섬유종증 (Neurofibromatosis), 신경지방종증 (Neurolipomatosis), 신경근접합부질환 (Neuromuscular junction disease), 시신경척수염 (Neuromyelitis optica), 신경근육긴장증 (Neuromyotonia), 신경장애 (Neuropathy), 중성지방축적증 (Neutral Lipid Storage Disease), 호중구감소증 (Neutropaenia), 네보증후군 (Nevo syndrome), 모반양과흑색종 (Nevoid hypermelanosis), 네젤로프증후군 (Nezelof syndrome), 니콜라이데스바라이쳐증후군 (Nicolaides baraitser syndrome), 니만-피크병 (Niemann-Pick disease), 니페어겔트증후군 (Nievergelt syndrome), 니카와-쿠로키증후군 (Niikawa-Kuroki syndrome), 니이메겐브레이키지증후군 (Nijmegen breakage syndrome), 니벨론-니벨론-마빌레증후군 (Nivelon-Nivelon-Mabille syndrome), 노악증후군 (Noack syndrome), 노블바스셔만증후군 (Noble bass sherman syndrome), 노카르디아증 (Nocardiosis), 결절성림프구우세형호지킨림프종 (Nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma), 결절성-관절병-골용해증후군 (Nodulosis-arthropathy-osteolysis syndrome), 수암 (Noma), 비-24시간수면-각성증후군 (Non-24-Hour Sleep-Wake syndrome), 비-DYT1 특발성염전이긴장증 (Non-DYT1 idiopathic torsion dystonia), 비호지킨악성림프종 (Non-Hodgkin malignant lymphoma), 비알콜성지방간염 (Non-alcoholic steatohepatitis), 비-아밀로이드성단일클론성면역글로불린병 (Non-amyloid monoclonal immunoglobulin deposition disease), 호산구증가증수반비-거대세포육아종성측두동맥염 (Non-giant cell granulomatous temporal arteritis with eosinophilia), 후안부에영향을주는비-감염성포도막염 (Non-infectious uveitis affecting the posterior segment of the eye), 노나카근병증 (Nonaka myopathy), 비미분화성생식세포종양 (Nondysgerminomatous germ cell tumor), 누난유사구축근병증고열증 (Noonan like contracture myopathy hyperpyrexia), 누난유사증후군 (Noonan like syndrome), 누난증후군 (Noonan syndrome), 노르모모르픽시알산증 (Normomorphic sialidosis), 노리병 (Norrie disease), 노럼병 (Norum disease), 노바증후군 (Nova syndrome), 노박증후군 (Novak syndrome), 핵세포엔벨로퍼시 (Nuclear cell envelopathy), 오도넬파파스증후군 (O donnell pappas syndrome), 오도허티증후군 (O'Doherty syndrome), 오설리번-맥레오드증후군 (O'Sullivan-McLeod syndrome), OA-1, OCA, OCRL1, OFC 증후군 (OFC syndrome), OFCD 증후군 (OFCD syndrome), OHSS, OLEDAID, ONMR 증후군 (ONMR syndrome), OPPG, ORW 2, OSLAM 증후군 (OSLAM syndrome), OSMED, OTUDP 증후군 (OTUDP syndrome), 폐쇄성문맥증 (Obliterative portal venopathy), 폐쇄성영아동맥병증 (Occlusive infantile arteriopathy), 직업성알레르기성폐포염 (Occupational allergic alveolitis), 오코아증후군 (Ochoa syndrome), 갈색증 (Ochronosis), 눈골격콩팥증후군 (Oculo skeletal renal syndrome), 눈-골-피부증후군 (Oculo-osteocutaneous syndrome), 눈외배엽증후군 (Oculoectodermal syndrome), 눈위장근육이영양증 (Oculogastrointestinal muscular dystrophy), 안구운동마비 (Oculomotor palsy), 동안신경마비 (Oculomotor paralysis), 원위부근병증 (Oculopharyngodistal myopathy), 치과질환 (Odontologic disease), 다발성치아종 (Odontomatosis), 외르터-프리에드만-앤더슨증후군 (Oerter-Friedman-Anderson syndrome), 식도폐쇄 (Oesophageal atresia), 오구치병 (Oguchi disease), 오하하증후군 (Ohaha syndrome), 오도마도코로소노다증후군 (Ohdo madokoro sonoda syndrome), 오타하라증후군 (Ohtahara syndrome), 오카모토증후군 (Okamoto syndrome), 오키히로증후군 (Okihiro syndrome), 올리고콘증후군 (Oligocone syndrome), 신원거대감소증 (Oligomeganephronia), 올리버맥팔란증후군 (Oliver mcfarlane syndrome), 올리버증후군 (Oliver syndrome), 올리에르병 (Ollier disease), 올름스테드증후군 (Olmsted syndrome), 오멘증후군 (Omenn syndrome), 오모디스플라시아 (Omodysplasia), 오낫증후군 (Onat syndrome), 회선사상충증 (Onchocerciasis), 온딘증후군 (Ondine syndrome), 온딘-히르슈슈프룽병 (Ondine-Hirschsprung disease), 손발톱이상증 (Onychodystrophy), 우크스증후군 (Oochs syndrome), 안근마비어린선 (Ophtalmic ichthyosis), 안근마비 (Ophtalmoplegia), 오피즈 BBB/G 증후군 (Opitz BBB/G syndrome), 오피즈레이놀즈피츠제랄드증후군 (Opitz reynolds fitzgerald syndrome), 오피즈-칼타비아노증후군 (Opitz-Caltabiano syndrome), 오피즈-프리아즈증후군 (Opitz-Frias syndrome), 오펜하임근긴장이상 (Oppenheim's dystonia), 옵시스모디스플라시아 (Opsismodysplasia), 안진전 / 간대성근경련 (Opsoclonus-myoclonus syndrome), 시신경위축 (Optic atrophy), 시신경형성부전 (Optic nerve hypoplasia), 시신경장애 (Optic neuropathy), 시신경로교종 (Optic pathway glioma), 안와평활근종 (Orbital leiomyoma), 오몬

47 드병 (Ormond's disease), 오르니틴아미노전환효소결핍증 (Ornithine aminotransferase deficiency), 입-얼굴 -손발가락증후군 (Orofaciodigital syndrome), 구강하악근긴장이상 (Oromandibular dystonia), 오로트산뇨증 (Oroticaciduria), 오로야열 (Oroya fever), 오세볼드-레몬디니증후군 (Osebold-Remondini syndrome), 오스굿- 슐라터병 (Osgood-Schlatter disease), 오슬러-바케병 (Osler-Vaquez disease), 골관절병증 (Osteoarthropathy), 골모세포종 (Osteoblastoma), 골연골염 (Osteochondritis), 골연골종 (Osteochondromas), 골연골증 (Osteochondrosis), 골두개협착증 (Osteocraniostenosis), 골이형성 (Osteodysplasia), 골확장증 (Osteoectasia), 골육종 (Osteogenic sarcoma), 골용해 (Osteolysis), 오스테오메소피크노시스 (Osteomesopyknosis), 골괴사 (Osteonecrosis), 골감소증 (Osteopaenia), 선상골병증-두개경화증 (Osteopathia striata-cranial sclerosis), 골화석증 (Osteopetrosis), 골반문증 (Osteopoikilosis), Osteoporosis( 골다공증 ), Osteosarcoma( 골육종 ), 골경화증 (Osteosclerosis), 오스트라빅린데만솔베르그증후군 (Ostravik lindemann solberg syndrome), 귀경화증 (Otosclerosis), 우브리에빌슨증후군 (Ouvrier billson syndrome), 난소세르톨리-레이디히세포종양 (Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor), 난소암 (Ovarian cancer), 난소악성생식세포종양 (Ovarian germ cell malignant tumor), 난소백색질이영양증 (Ovarioleukodystrophy), 옥살산증 (Oxalosis), PAF, PAGOD 증후군 (PAGOD syndrome), PAN, PANDAS, PAP, PAPA 증후군 (PAPA syndrome), PARC 증후군 (PARC syndrome), PCA, PCARP, 시신경위축수반 PCH(PCH with optic atrophy), PCT, PDALS, PEHO 증후군 (PEHO syndrome), PEL, PELVIS 증후군 (PELVIS syndrome), PFAPA 증후군 (PFAPA syndrome), PFIC, PHACE 증후군 (PHACE syndrome), PIBIDS 증후군 (PIBIDS syndrome), PJS, PLOSL, PMD, PNDM, POADS, POEMS 증후군 (POEMS syndrome), POF, POMC 결핍증 (POMC deficiency), PPA, PPHS, PPM-X, PPoma, PSEK, PSP, PTC-RCC, PTLAH, PTLD, 뇌이랑비대증 (Pachygyria), 손발톱비대증 (Pachyonychia), 팩맨이형성 (Pacman dysplasia), 스트렙토코쿠스감염관련소아성자가면역질환 (Paediatric Autoimmune Disorders Associated with Streptococcus infections), 스트렙토코쿠스감염관련소아성자가면역신경정신질환 (Paediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus infections), 소아성육아종성관절염 (Paediatric granulomatous arthritis), 파제트병 (Paget disease), 파곤스테판증후군 (Pagon stephan syndrome), Pai 증후군 (Pai syndrome), 팔리스터 W 증후군 (Pallister W syndrome), 팔리스터-할증후군 (Pallister-Hall syndrome), 팔리스터-킬리안증후군 (Pallister-Killian syndrome), 팔머파곤증후군 (Palmer pagon syndrome), 눈꺼풀질환 (Palpebral disease), 파나이오토포울로스증후군 (Panayiotopoulos syndrome), 췌장암종 (Pancreatic carcinoma), 췌장염 (pancreatitis), 패너병 (Panner disease), 지방층염 (Panniculitis), 범내장하수증섬유형성이상 (Panostotic fibrous dysplasia), 신장유두증후군 (Papillo-renal syndrome), 재발성호흡기계유두종증 (Papillomatosis, recurrent respiratory), 파필론-리그-사우메증후군 (Papillon-Leage-Psaume syndrome), 파필론-레페브레증후군 (Papillon-Lefevre syndrome), 구진및경피양점액수종성태선 (Papular and sclerodermoid lichen myxedematosus), 구진무모증 (Papular atrichia), 유아구진점액증 (Papular mucinosis of infancy), 이상근육긴장증 (Paramyotonia), 종양수반성천포창 (Paraneoplastic pemphigus), 종양수반성망막증 (Paraneoplastic retinopathy), 하반신마비 (Paraplegia), 부갑상선암종 (Parathyroid carcinoma), 실질성간질환 (Parenchymatous liver disease), 파리스-트루소혈소판감소증 (Paris-Trousseau thrombocytopenia), 팔케스- 웨버증후군 (Parkes-Weber syndrome), 파긴슨병 (Parkinson disease), 파킨스-ALS-치매복합증 (Parkinsonismdememtia-ALS complex), 발작성한냉혈색소뇨증 (Paroxysmal cold haemoglobinuria), 발작성활동유도이상운동증 (Paroxysmal exertion-induced dyskinesia), 발작성심실세동 (Paroxysmal ventricular fibrillation), 패리-롬버그증후군 (Parry-Romberg syndrome), 파르소니지-터너증후군 (Parsonage-Turner syndrome), 부분심부 2도화상및 3도 ( 전층 ) 화상 (Partial deep dermal and full thickness burns), 파팅턴아밀로이드증 (Partington amyloidosis), 파팅턴병 (Partington disease), 파팅턴-앤더슨증후군 (Partington-Anderson syndrome), 파팅턴-물리증후군 (Partington-Mulley syndrome), 파르보바이러스산전감염 (Parvovirus antenatal infection), 파스쿠엘카스트로비에호증후군 (Pascuel castroviejo syndrome), 파샤얀증후군 (Pashayan syndrome), 파쓰웰-굿맨-시프르코브스키증후군 (Passwell-Goodman-Siprkowski syndrome), 파타우증후군 (Patau syndrome), 망막색소상피무늬이영양증 (Patterned dystrophy of the retinal pigment epithelium), 패터슨수도레프레카우니즘증후군 (Patterson pseudoleprechaunism syndrome), 패터슨스티븐슨증후군 (Patterson Stevenson syndrome), 패터슨로우리근형부이형성증 (Patterson-Lowry rhizomelic dysplasia), 소수관절형만성관절염 (Pauciarticular chronic arthritis), 파보네피우마라리조증후군 (Pavone fiumara rizzo syndrome), 피어슨증후군 (Pearson syndrome), 피부박리증후군 (Peeling skin syndrome), 펠겟-후어기형 (Pelget-Huer anomaly), 펠리체우스-메르츠바허뇌경화증 (Pelizaeus-Merzbacher brain sclerosis), 펠라그라 (Pellagra), 천포창 (Pemphigus), 페나-쇼커증후군 (Pena-Shokeir syndrome), 펜드레드증후군 (Pendred syndrome), 펜타 X 증후군 (Penta X syndrome), 오탄당뇨증 (Pentosuria), 펩타이드대사

48 질환 (Peptide metabolism disease), 펩타이드성장인자결핍 (Peptidic growth factors deficiency), 페르힌투파증후군 (Perheentupa syndrome), 결절성동맥주위염 (Periarteritis nodosa), 심장막결손횡경막탈장 (Pericardial defect diaphragmatic hernia), 심막염 (Pericarditis), 신경다발막종 (Perineurioma), 주산기심근증 (Peripartum cardiomyopathy), 말초 T세포림프종 (Peripheral T-cell lymphoma), 말초신경장애및시신경위축 (Peripheral neuropathy and optic atrophy), 복강내평활근종증 (Peritoneal leiomyomatosis), 뇌종양유도종양주위부종 (Peritumoral oedema derived from brain tumours), 뇌실주위결절이소증 (Periventricular nodular heterotopia), 펄만증후군 (Perlman syndrome), 악성빈혈 (Pernicious anaemia), 페르니올라크라예브스카카르네발레증후군 (Perniola krajewska carnevale syndrome), 페록시좀베타-산화질환 (Peroxisomal beta-oxidation disease), 페로증후군 (Perrault syndrome), 지속성뮐러관증후군 (Persistent Mullerian duct syndrome), 피터스기형 (Peters anomaly), 피터스-플러스증후군 (Peters-plus syndrome), 페트게스-클레자트증후군 (Petges-Clejat syndrome), 쁘띠-프린스증후군 (Petit-Fryns syndrome), 페티락소바비데만증후군 (Petty laxova Wiedemann syndrome), 포이츠-예거증후군 (Peutz-Jeghers syndrome), 페이로니증후군 (Peyronie syndrome), 파이퍼마이어증후군 (Pfeiffer mayer syndrome), 파이퍼팜텔러증후군 (Pfeiffer palm teller syndrome), 파이퍼록켈레인증후군 (Pfeiffer rockelein syndrome), 파이퍼증후군 (Pfeiffer syndrome), 파이퍼-카퍼러증후군 (Pfeiffer-Kapferer syndrome), 파이퍼-싱어-찌쉐증후군 (Pfeiffer-Singer-Zschiesche syndrome), 파이퍼-웨버-크리스티안증후군 (Pfeiffer-Weber-Christian syndrome), 모반증 (Phacomatosis), 갈색세포종 (Phaeochromocytoma), 식세포기능이상 (Phagocyte function anomaly), 파버증후군 (Phaver syndrome), 펠란-맥더미드증후군 (Phelan-McDermid syndrome), 표현형설사 (Phenotypic diarrhoea), 페닐케톤뇨증 (Phenylketonuria), 해표지증 (Phocomelia), 식물스테롤혈증 (Phytosterolemia), 피카르디-라쉬에르-리틀증후군 (Picardi-Lassueur-Little syndrome), 뇌의피크병 (Pick disease of brain), 부분백피증 (Piebaldism), 피에르로빈시퀀스관련새궁기형 (Pierre Robin sequence associated with branchial archs anomalies), 피에르로빈시퀀스관련교원병 (Pierre Robin sequence associated with collagen diseases), 비둘기사육사폐병 (Pigeon-breeder's lung disease), 필라이증후군 (Pillay syndrome), 모기질종 (Pilomatrixoma), 필로토증후군 (Pilotto syndrome), 핀헤이로프라이레마이아미란다증후군 (Pinheiro freire maia miranda syndrome), 핀스키-디조지-할리증후군 (Pinsky-Di George-Harley syndrome), 피트-홉킨스증후군 (Pitt-Hopkins syndrome), 피트-윌리엄스단지증 (Pitt-Williams brachydactyly), 피트-로저스-단크스증후군 (Pitt-rogers-danks syndrome), 뇌하수체선종 (Pituitary adenoma), 뇌하수체무발생 (Pituitary agenesis), 뇌하수체호르몬결핍증 (Pituitary hormone deficiency), 뇌하수체프로락틴분비세포선종 (Pituitary lactotrophic adenoma), 모공성홍색비강진 (Pityriasis rubra pilaris), 피우싼-레나르츠-마티유증후군 (Piussan-Lenaerts-Mathieu syndrome), 형질세포종양 (Plasma cell tumour), 혈소판기능질환 (Platelet function disease), 편평척추형성이상 (Platyspondylic dysplasia), 플렉틴결핍증 (Plectin deficiency), 다형성지방육종 (Pleomorphic liposarcoma), 흉막폐아세포종 (Pleuro-pulmonary blastoma), 흉막폐자궁내막증 (Pleuro-pulmonary endometriosis), 플롯증후군 (Plott syndrome), 플럼증후군 (Plum syndrome), 플럼머-빈슨증후군 (Plummer-Vinson syndrome), 폐아세포종 (Pneumoblastoma), 폐포자충증 (Pneumocystosis), 녹농균유발폐렴 (Pneumonia caused by Pseudomonas Aeruginosa), 다형피부근염 (Poikilo-dermatomyositis), 폴리트증후군 (Pollitt syndrome), 결절성다발성동맥염 (Polyarteritis nodosa), 다발성관절염 (Polyarthritis), 다낭성신질환 (Polycystic kidney disease), 다낭성간질환 (Polycystic liver disease), 다낭성난소질환 (Polycystic ovarian disease), 적혈구증가증 (Polycythaemia), 다지증 (Polydactyly), 다골단형성이상 (Polyepiphyseal dysplasia), 다소뇌화증 (Polymicrogyria), 다형카테콜성심실성빈맥 (Polymorphic catecholergic ventricular tachycardia), 다발성근염 (Polymyositis), 다골성섬유성골이형성증 (Polyostotic fibrous dysplasia), 폴립증 (Polyposis), 다합지증 - 심장기형 (Polysyndactyly - cardiac malformation), 폼페병 (Pompe disease), 슬와웹증후군 (Popliteal web syndrome), 한공각화증 (Porokeratosis), 포르피린증 (Porphyria), 문맥고혈압 (Portal hypertension), 문맥혈전증 (Portal vein thrombosis), 폴리오후증후군 (Post polio syndrome), 이식술후이식편기능장애 (Post transplantation graft dysfunction), 회백질척수염후증후군 (Post-poliomyelitic syndrome), 이식후림프증식성질환 (Post-transplant lymphoproliferative disease), 외상후척수공동증 (Post-traumatic syringomyelia), 두경부감염에대한 2차협심증후패혈증 (Postanginal sepsis secondary to oropharyngeal infection), 후방피질위축증 (Posterior cortical atrophy), 산후심근증 (Postpartum cardiomyopathy), 바이러스감염후피로증후군 (Postviral Fatigue Syndrome), 포토키-샤퍼증후군 (Potocki-Shaffer syndrome), 포터시퀀스 (Potter sequence), 파웰찬드라사알증후군 (Powell Chandra saal syndrome), 파웰베넨치고든증후군 (Powell venencie gordon syndrome), 프라더-윌리증후군 (Prader-Willi syndrome), 프라타리베랄곤칼브스증후군 (Prata liberal goncalves syndrome), 이개전소와신장질환 (Preauricular pits renal disease), 전구체 B-세

49 포급성림프구성백혈병 (Precursor B-cell acute lymphoblastic leukaemia), 전구체 T-세포급성림프구성백혈병 (Precursor T-cell acute lymphoblastic leukaemia), 프레야솜바트-바라비티야증후군 (Preeyasombat- Varavithya syndrome), 임신-관련담즙정체증 (Pregnancy-related cholestasis), 노인성조숙증 (Premature aging), 압력-유발국소지방위축증 (Pressure-induced localized lipoatrophy), 프리에토-바디아-뮬라스증후군 (Prieto-Badia-Mulas syndrome), 프리에르-그리셀리증후군 (Prieur-Griscelli syndrome), 원발성담즙성간경변증 (Primary biliary cirrhosis), 원발성섬모이상운동증 (Primary ciliary dyskinesia), 원발성피부 CD30-양성 T-세포림프증식성질환 (Primary cutaneous CD30-positive T-cell lymphoproliferative disorders), 원발성삼출림프종 (Primary effusion lymphoma), 인간면역결핍바이러스 (HIV) 감염에관련된원발성삼출림프종 (Primary effusion lymphoma associated with the human immunodeficiency virus (HIV) infection), 원발성장림프관확장증 (Primary intestinal lymphangiectasia), 원발성측삭경화증 (Primary lateral sclerosis), 원발성지방이영양증 (Primary lipodystrophy), 원발성림프부종 (Primary lymphoedema), 원발성폐림프종 (Primary pulmonary lymphoma), 원발성경화성담관염 (Primary sclerosing cholangitis), 프라임로즈증후군 (Primerose syndrome), 조로증 (Progeria), 소아기진행성연수마비 (Progressive bulbar paralysis of childhood), 진행성추체이상증 (Progressive cone dystrophy), 진행성골간이형성증 (Progressive diaphyseal dysplasia), 진행성대량골용해증 (Progressive massive osteolysis), 고혈압을동반한진행성신장병증 (Progressive nephropathy with hypertension), 간질환을동반한소아기진행성신경퇴행 (Progressive neuronal degeneration of childhood with liver disease), 프로락틴선종 (Prolactinoma), 프롭핑제레스증후군 (Propping Zerres syndrome), 전립선암 (Prostate cancer), 프로테우스증후군 (Proteus syndrome), 프라우드- 레빈-카펜터증후군 (Proud-Levine-Carpenter syndrome), 프룬배증후군 (Prune belly syndrome), 건선성관절염 (Psoriatic arthritis), PTEN 과오종증후군 (PTEN Hamartoma syndrome), 익상편 (Pterygia), 음부신경통 (Pudendal neuralgia), 음부신경병증 (Pudendal neuropathy), 폐동정맥류 (Pulmonary arterioveinous aneurysm), 폐랑게르한스세포조직구증식증 (Pulmonary Langerhans' cell histiocytosis), 폐포미석증 (Pulmonary alveolar microlithiasis), 폐포단백증 (Pulmonary alveolar proteinosis), 폐대동맥협착증 (Pulmonary aortic stenosis), 폐동맥고혈압증 (Pulmonary arterial hypertension), 폐동정맥루 (Pulmonary arterio-veinous fistula), 폐동맥저형성증 (Pulmonary artery hypoplasia), 폐폐쇄증 (Pulmonary atresia), 폐모세포종 (Pulmonary blastoma), 폐분지협착증 (Pulmonary branch stenosis), 폐자궁내막증 (Pulmonary endometriosis), 폐헤모시데린증 (Pulmonary haemosiderosis), 폐기능부족 (Pulmonary insufficiency), 폐림프관확장증 (Pulmonary lymphangiectasia), 폐림프관종증 (Pulmonary lymphangiomatosis), 폐결절성림프구양증식증 (Pulmonary nodular lymphoid hyperplasia), 폐판막상부협착증 (Pulmonary supravalvular stenosis), 폐표면활성단백질이상 (Pulmonary surfactant protein anomalies), 폐판막무발생 (Pulmonary valve agenesis (PVA)), 폐정맥폐쇄성질환 (Pulmonary venoocclusive disease), 수석 (Pulp stones), 펄프성이형성증 (Pulpal dysplasia), 퓨레틱증후군 (Puretic syndrome), 퍼틸로증후군 (Purtilo syndrome), 농축이골증 (Pycnodysostosis), 결여연골무발생증 (Pyknoachondrogenesis), 결여간질 (Pyknolepsy), 파일병 (Pyle disease), 괴저성농피증 (Pyoderma gangrenosum), 화농성근염 (Pyomyositis), 열변형적혈구증 (Pyropoikilocytosis), Q 열 (Q fever), 콰지-마르퀴조스증후군 (Qazi-Markouizos syndrome), 쿼트린맥퍼슨증후군 (Quattrin mcpherson syndrome), RAEB-1, RAPADILINO 증후군 (RAPADILINO syndrome), RB-ILD, RECQ2, RECQL3, RHS, 랍슨-멘덴홀증후군 (Rabson-Mendenhall syndrome), 방사선증후군 (Radiation syndromes), 방사성신증후군 (Radio renal syndrome), 레인증후군 (Raine syndrome), 라잡-스프랭거증후군 (Rajab-Spranger syndrome), 람밤-하샤론증후군 (Rambam-Hasharon syndrome), 램바드-갈리안증후군 (Rambaud galian syndrome), 라몬증후군 (Ramon syndrome), 라모스아로요클라크증후군 (Ramos arroyo clark syndrome), 램지헌트증후군 (Ramsay hunt syndrome), 랜달병 (Randall disease), 랩-호지킨외배엽이형성증후군 (Rapp-Hodgkin ectodermal dysplasia syndrome), 랩-호지킨증후군 (Rapp-Hodgkin syndrome), 라스무센존슨톰슨증후군 (Rasmussen johnsen thomsen syndrome), 라스무센증후군 (Rasmussen syndrome), 라트번병 (Rathburn disease), 레이피터슨스코트증후군 (Ray peterson scott syndrome), 레이너드현상 (Raynaud phenomenon), 리어든-바라이처증후군 (Reardon- Baraitser syndrome), 리어든-홀-슬래니증후군 (Reardon-Hall-Slaney syndrome), 간피이식자에있어서재발 C 형간염바이러스유발간질환 (Recurrent hepatitis C virus induced liver disease in liver transplant recipients), 적혈구무형성증 (Red cell aplasia), 레페토프증후군 (Refetoff syndrome), 반사성교감신경이영양증증후군 (Reflex sympathetic dystrophy syndrome), 레프섬병 (Refsum disease), 레지나토-쉬아파챠세증후군 (Reginato-Schiapachasse syndrome), 라이펜슈타인증후군 (Reifenstein syndrome), 라인하르트파이퍼증후군 (Reinhardt pfeiffer syndrome), 라이터증후군 (Reiter s syndrome), 신무형성증 (Renal adysplasia), 신세포암종 (Renal cell carcinoma), 신이형성증 (Renal dysplasia), 신당뇨 (Renal glucosuria), 신고혈압

50 (Renal hypertension), 신저형성증 (Renal hypoplasia), 신호두까기증후군 (Renal nutcracker syndrome), 신세뇨관성산증 (Renal tubular acidosis), 신세뇨관성장애 (Renal tubular disorder), 신-콜로보마증후군 (Renal-coloboma syndrome), 렌두-오슬러-웨버병 (Rendu-Osler-Weber disease), 레니어-가브렐스-재스퍼증후군 (Renier-Gabreels-Jasper syndrome), 렌페닝증후군 (Renpenning syndrome), 활성화된단백질 C에대한저항성 (Resistance to activated protein C), 갑상선자극호르몬에대한저항성 (Resistance to thyroid stimulating hormone), 호흡성세기관지염 (Respiratory bronchiolitis), 하지불안증후군 (Restless legs syndrome), 제한성심근증 (Restrictive cardiomyopathy), 망상신경다발막종 (Reticular perineurioma), 망막세동맥만곡증 (Retinal arteriolar tortuosity), 망막변성 (Retinal degeneration), 망막형성장애증 (Retinal dystrophy), 망막출혈 (Retinal hemorrhage), 망막모세포종 (Retinoblastoma), 망막성간내분비증후군 (Retinohepatoendocrinologic syndrome), 미숙아망막증 (Retinopathy of prematurity), 초기주맹증이수반된망막분리 (Retinoschisis with early hemeralopia), 망막분리 (Retinoschisis), 안구후퇴증후군 (Retraction syndrome), 후복막섬유증 (Retroperitoneal fibrosis), 레트유사증후군 (Rett like syndrome), 레트증후군 (Rett syndrome), 레베즈-데뷰즈증후군 (Revesz-Debuse syndrome), 레이예증후군 (Reye's syndrome), 레이놀즈증후군 (Reynolds syndrome), Rh 결핍증후군 (Rh deficiency syndrome), 횡문근육종 (Rhabdomyosarcoma), 류마티스열 (Rheumatic fever), 리조멜릭형이형성증 (Rhizomelic dysplasia), Rh눌증후군 (Rhnull syndrome), 리차즈 -런들증후군 (Richards-Rundle syndrome), 리차드슨증후군 (Richardson's syndrome), 리치에리코스타-귀온알메이다-코헨증후군 (Richieri Costa-Guion Almeida-Cohen syndrome), 리치에리코스타다실바증후군 (Richieri costa da silva syndrome), 리치에리코스타골린증후군 (Richieri costa gorlin syndrome), 리치에리-코스타-콜레토증후군 (Richieri-Costa-Colletto syndrome), 리치에리코스타-페레이라증후군 (RichieriCosta-Pereira syndrome), 리치너-한하트증후군 (Richner-Hanhart syndrome), 릭커증후군 (Ricker syndrome), 릭케테시에병 (Rickettesiae disease), 리델갑상선염 (Riedel Thyroiditis), 리거증후군 (Rieger syndrome), 우심방가족성확장증 (Right atrium familial dilatation), 우심실형성부전 (Right ventricle hypoplasia), 강직성척추증후군 (Rigid spine syndrome), 라일리-데이증후군 (Riley-Day syndrome), 라일리- 스미스증후군 (Riley-Smith syndrome), 립버거아세증후군 (Rippberger aase syndrome), 물결모양근육병 (Rippling muscle disease), 릿쳐쉰젤증후군 (Ritscher schinzel syndrome), 리베라-페레즈-살라스증후군 (Rivera-Perez-Salas syndrome), 로버츠증후군 (Roberts syndrome), 로비노우증후군 (Robinow syndrome), 로비노우-소라우프증후군 (Robinow-Sorauf syndrome), 로비노우-웅거증후군 (Robinow-Unger syndrome), 로비노우- 유사증후군 (Robinow-like syndrome), 록-레리중체강지방종증 (Roch-Leri mesosomatous lipomatosis), 록키산반점열 (Rocky Mountain spotted fever), 로디니리치에리코스타증후군 (Rodini richieri costa syndrome), 로저병 (Roger disease), 로이프만-멜라메드증후군 (Roifman-Melamed syndrome), 로키탄스키증후군 (Rokitansky syndrome), 로마노-워드 QT 간격연장증후군 (Romano-Ward long QT syndrome), 롬보증후군 (Rombo syndrome), 롬멘뮬러사이베르트증후군 (Rommen mueller sybert syndrome), 로사이-도르프만병 (Rosai-Dorfman disease), 로젠버그로어증후군 (Rosenberg lohr syndrome), 로젠버그추토리안증후군 (Rosenberg Chutorian syndrome), 로스문트-톰슨증후군 (Rothmund-Thomson syndrome), 로터증후군 (Rotor syndrome), 로이마로톡스크렘프증후군 (Roy maroteaux kremp syndrome), 로진-허츠-굿맨증후군 (Rozin-Hertz-Goodman syndrome), 루빈슈타인-테이비증후군 (Rubinstein-Taybi syndrome), 러드-클리멕증후군 (Rudd-Klimek syndrome), 루디거증후군 (Rudiger syndrome), 러셀실버증후군 (Russell Silver syndrome), 러셀위버불증후군 (Russell weaver bull syndrome), 러더퍼드증후군 (Rutherfurd syndrome), 러발카바증후군 (Ruvalcaba syndrome), 러발카바-마이어- 스미스증후군 (Ruvalcaba-Myhre-Smith syndrome), SADDAN, SANDO, SAPHO 증후군 (SAPHO syndrome), SC 해표상지증 (SC phocomelia), SCA, SCAN 2, SCAR1, SCARF 증후군 (SCARF syndrome), SCASI, SCD, SCID, SCLC, SE(M)D, SGBS, SGS, SHORT 증후군 (SHORT syndrome), SIADH, SIBIDS 증후군 (SIBIDS syndrome), SJS, SLK, SMD, SMEI, SMMCI, SOD, SOLAMEN 증후군 (SOLAMEN syndrome), SPG, SPONASTRIME 이상형성증 (SPONASTRIME dysplasia), SPS, SRP, SUNCT 증후군 (SUNCT syndrome), 살-그린슈타인증후군 (Saal-Greenstein syndrome), 사카로핀뇨증 (Saccharopinuria), 색-바라바스증후군 (Sack-Barabas syndrome), 새트레-코첸증후군 (Saethre-Chotzen syndrome), 사이토쿠바츠루타증후군 (Saito kuba tsuruta syndrome), 사카티증후군 (Sakati syndrome), 사카티-니한증후군 (Sakati-Nyhan syndrome), 사카티-니한-티스데일증후군 (Sakati-Nyhan-Tisdale syndrome), 살세도증후군 (Salcedo syndrome), 살라병 (Salla disease), 살모넬라증 (Salmonellosis), 살티살렘증후군 (Salti salem syndrome), 삼마르티노데크레치오증후군 (Sammartino decreccio syndrome), 산루이스밸리증후군 (San Luis Valley syndrome), 샌드호프병 (Sandhoff disease), 샌디퍼증후군 (Sandifer syndrome), 샌드로우증후군 (Sandrow syndrome), 산필리포병 (Sanfilippo disease), 산자드-사카티증후군 (Sanjad-Sakati syndrome), 산타부아리병 (Santavuori disease), 산토스-마테우스-레알증후군 (Santos-Mateus-Leal syndrome), 사르코시토시스

51 (Sarcocystosis), 사르코이드증 (Sarcoidosis), 사르코신혈증 (Sarcosinemia), 사르코스포리디오시스 (Sarcosporidiosis), 사토요시증후군 (Satoyoshi syndrome), 세이바버홉스증후군 (Say barber hobbs syndrome), 세이바버밀러증후군 (Say barber miller syndrome), 세이필드콜드웰증후군 (Say field coldwell syndrome), 세이마이어증후군 (Say meyer syndrome), 녹내장여과외과처치중의흉터형성 (Scarring in glaucoma filtration surgical procedures), 샤프테일러바라이처증후군 (Schaap taylor baraitser syndrome), 샤이에증후군 (Scheie syndrome), 쇼이어만병 (Scheuermann disease), 쉴바크-로트증후군 (Schilbach-Rott syndrome), 쉴더병 (Schilder disease), 쉼케증후군 (Schimke syndrome), 쉼멜페닝증후군 (Schimmelpenning syndrome), 쉰들러병 (Schindler disease), 쉰젤증후군 (Schinzel syndrome), 분리회합 (Schisis association), 주혈흡충증 (Schistosomiasis), 슈미트증후군 (Schmidt syndrome), 슈미트질렌워터켈리증후군 (Schmitt gillenwater kelly syndrome), 달팽이골반이형성증 (Schneckenbecken dysplasia), 슈니츨러증후군 (Schnitzler syndrome), 쇼퍼-베츠-볼증후군 (Schofer-Beetz-Bohl syndrome), 숄테베거반에센증후군 (Scholte begeer van essen syndrome), 쇼프-슐츠-파사르게증후군 (Schopf-Schulz-Passarge syndrome), 신경초종 (Schwannomatosis), 슈바르츠-얌펠증후군 (Schwartz-Jampel syndrome), 시미타르증후군 (Scimitar syndrome), 경화위축증후군 (Scleroatrophic syndrome), 경피증 (Scleroderma), 경화성점액부종 (Scleromyxedema), 경화성종격동염 (Sclerosing mediastinitis), 경화성스테오시스 (Sclerosteosis), 스콧증후군 (Scott syndrome), 스콧-브라이언트-그레이엄증후군 (Scott-Bryant-Graham syndrome), 스콧-타오르증후군 (Scott-Taor syndrome), 시버캐시디증후군 (Seaver cassidy syndrome), 세바스챤증후군 (Sebastian syndrome), 섹켈유사증후군 (Seckel like syndrome), 섹켈증후군 (Seckel syndrome), 세들라코바증후군 (Sedlackova syndrome), 세마노바레스니증후군 (Seemanova lesny syndrome), 세가와증후군 (Segawa syndrome), 세거스증후군 (Seghers syndrome), 자이텔버거병 (Seitelberger disease), 셀릭-베나세라프-그린증후군 (Selig-Benacerraf-Greene syndrome), 셀라스-바이튼증후군 (Sellars-Beighton syndrome), 젠거스증후군 (Sengers syndrome), 젠거스-하멜-오튼증후군 (Sengers-Hamel-Otten syndrome), 시니어증후군 (Senior syndrome), 시니어-보이치스증후군 (Senior-Boichis syndrome), 시니어-로켄증후군 (Senior-Loken syndrome), 젠센브레너증후군 (Sensenbrenner syndrome), 젠터증후군 (Senter syndrome), 패혈증 (Sepsis), 내경정맥의패혈성정맥염 (Septic phlebitis of the internal jugular vein), 세퀘이로스-사크증후군 (Sequeiros sack syndrome), 세르벨-마르토렐증후군 (Servelle-Martorell syndrome), 세틀레이스증후군 (Setleis syndrome), 중증폐쇄성외상성뇌손상 (Severe closed traumatic brain injury), 중증복합면역결핍 T- B-(Severe combined immunodeficiency T- B-), 과호산구증을수반한중증복합면역결핍 (Severe combined immunodeficiency with hypereosinophilia), 백혈구감소증을수반한중증복합면역결핍 (Severe combined immunodeficiency with leukopenia), 중증폐렴구균혈증 (Severe pneumococcemia), 세자리림프종 (Sezary's lymphoma), 샤피로증후군 (Shapiro syndrome), 샤르마카푸르람지증후군 (Sharma kapoor ramji syndrome), 샤프증후군 (Sharp syndrome), 시한증후군 (Sheehan syndrome), 시겔라증 (Shigellosis), 쇼케어증후군 (Shokeir syndrome), 숀증후군 (Shone syndrome), QT 기간단축증후군 (Short QT syndrome), 괴사성장염으로인한짧은창자증후군 (Short bowel syndrome due to necrotizing enterocolitis), 혈전증으로인한짧은창자증후군 (Short bowel syndrome due to thrombosis), 짧은창자증후군 (Short bowel syndrome), 슈프린첸탈장증후군 (Shprintzen omphalocele syndrome), 슈프린첸-골드버그증후군 (Shprintzen-Goldberg syndrome), 슐만증후군 (Shulman syndrome), 슈바흐만-다이아몬드증후군 (Shwachman-diamond syndrome), 샤이-드래거증후군 (Shy-drager syndrome), 시알산증 (Sialidosis), 겸상적혈구빈혈 (Sickle cell anaemia), 철적모구성빈혈 (Sideroblastic anaemia), 시드란스키- 파인슈타인-굿맨증후군 (Sidransky-Feinstein-Goodman syndrome), 지글러브루어캐리증후군 (Siegler brewer carey syndrome), 실렌고레론펠리쪼증후군 (Silengo lerone pelizzo syndrome), 실렌스증후군 (Sillence syndrome), 시모사펜차스자데부스토스증후군 (Simosa penchaszadeh bustos syndrome), 심슨형태이상증후군 (Simpson dysmorphia syndrome (SDYS)), 심슨-골라비-베멜증후군 (Simpson-Golabi-Behmel syndrome), 신딩-라르센-요한슨병 (Sinding-Larsen-Johansson disease), 싱츄하파왈드한다증후군 (Singh chhaparwal dhanda syndrome), 싱-윌리엄스-맥칼리스터증후군 (Singh-Williams-McAlister syndrome), 단심실중격결손 (Single ventricular septal defect), 싱글턴-메르텐이형성증 (Singleton-Merten dysplasia), 싱글턴-메르텐증후군 (Singleton-Merten syndrome), 굴심방심차단 (Sino-auricular heart block), 동방결절질환및근시 (Sinus node disease and myopia), 시플증후군 (Sipple syndrome), 인어체기형 (Sirenomelia), 시토스테롤혈증 (Sitosterolemia), 내장역위-심장병증 (Situs inversus viscerum-cardiopathy), 소그렌증후군 (Sjogren syndrome), 소그렌-라르손증후군 (Sjogren-Larsson syndrome), 골격계이형성증 (Skeletal dysplasia), 골격근질환 (Skeletal muscle disease), 피부교원병 (Skin collagen disease), 피부혈관질환 (Skin vascular disease), 수면장애 (Sleep disorder), 수면시크니스 (Sleeping seekness), 슬라이병 (Sly disease), 소장선암종

52 (Small bowel adenocarcinoma), 소장평활근육종 (Small bowel leiomyosarcoma), 소형비분리세포림프종 (Small non-cleaved cell lymphoma), 스미스마틴도드증후군 (Smith martin dodd syndrome), 스미스-파인맨- 마이어스증후군 (Smith-Fineman-Myers syndrome), 스미스-렘리-오피츠증후군 (Smith-Lemli-Opitz syndrome), 스미스-마게니스증후군 (Smith-Magenis syndrome), 스네돈증후군 (Sneddon syndrome), 스네돈-윌킨슨병 (Sneddon-Wilkinson disease), 스나이더-로빈슨증후군 (Snyder-Robinson syndrome), 연부조직신경주막종 (Soft tissue perineurioma), 연부조직육종 (Soft tissue sarcomas), 소발소퍼증후군 (Sohval soffer syndrome), 고립성형질세포종 (Solitary plasmacytoma), 솔로몬증후군 (Solomon syndrome), 뇌하수체성장호르몬분비선종 (Somatotroph adenoma), 좀머히네스증후군 (Sommer hines syndrome), 좀머라트분배틀스증후군 (Sommer rathbun battles syndrome), 좀머-영-위-프라이에증후군 (Sommer-Young-Wee-Frye syndrome), 존트하이머증후군 (Sondheimer syndrome), 소노다증후군 (Sonoda syndrome), 솔스비증후군 (Sorsby syndrome), 솔스비안저이영양증 (Sorsby's fundus dystrophy), 소토스증후군 (Sotos syndrome), 연축성대마비 (Spastic paraplegia), 스펠라시깁스와츠증후군 (Spellacy gibbs watts syndrome), 구상수정체증-브라키모피아 (Spherophakiabrachymorphia), 스핑고리피드증 (Sphingolipidosis), 이분척추증 (Spina bifida), 척수성위축증 (Spinal atrophy), 나선균증 (Spirillosis), 비장변연부림프종 (Splenic marginal zone lymphoma), 척추관절증 (Spondylarthropathy), 척추성굴지증후군 (Spondylo camptodactyly syndrome), 척추갈비뼈발생이상 (Spondylocostal dysostosis), 척추뼈내연골형성이상 (Spondyloenchondrodysplasia), 척추사지골단형성이상 (Spondyloepiphyseal dysplasia), 중추신경계의스펀지퇴행 (Spongy degeneration of central nervous system), 스펀지심근 (Spongy myocardium), 가족성자발기흉 (Spontaneous pneumothorax familial type), 스포로트리쿰증 (Sporotrichosis), 두경부편평상피암종 (Squamous cell carcinoma of head and neck), 세인트루이스뇌염 (St Louis encephalitis), 스토커치타야트증후군 (Stalker chitayat syndrome), 슈탐페소렌슨증후군 (Stampe sorensen syndrome), 스타페도-전정굳음증 (Stapedo-vestibular ankylosis), 포도상구균성괴사성폐렴 (Staphylococcal necrotizing pneumonia), 포도상구균성홍열 (Staphylococcal scarlet fever), 포도상구균성독소성쇼크증후군 (Staphylococcal toxic shock syndrome), 슈타가르트병 (Stargardt disease), 스타크-카에저증후군 (Stark-Kaeser syndrome), 놀람병 (Startle disease), 피지낭종 (Steatocystoma), 스틸-리차드슨-올스제브스키병 (Steele-Richardson-Olszewski disease), 슈타인-레벤탈증후군 (Stein-Leventhal syndrome), 슈타이네르트근긴장성이영양증 (Steinert myotonic dystrophy), 슈타인펠트증후군 (Steinfeld syndrome), 스턴-루빈스키 -듀리증후군 (Stern-Lubinsky-Durrie syndrome), 스티븐스-존슨증후군 (Stevens-Johnson syndrome), 스티클러증후군 (Stickler syndrome), 근강직증후군 (Stiff person syndrome), 스틸병 (Still disease), 스티믈러증후군 (Stimmler syndrome), 스토엘링가데쿠멘다비스증후군 (Stoelinga de koomen davis syndrome), 스톨알렘빅핀크증후군 (Stoll alembik finck syndrome), 스톨게라우델차우빈증후군 (Stoll geraudel chauvin syndrome), 스톨키에니도트증후군 (Stoll kieny dott syndrome), 스톨-레비-프랑크포르트증후군 (Stoll- Levy-Francfort syndrome), 위암 (Stomach cancer), 스토모르켄-샤스타드- 랑스렛증후군 (Stormorken-Sjaastad- Langslet syndrome), 스트라톤가르시아영증후군 (Stratton garcia young syndrome), 스트라톤파커증후군 (Stratton parker syndrome), 연쇄간균증 (Streptobacillosis), 연쇄상구균성독소성-쇼크증후군 (Streptococcal toxic-shock syndrome), 스트레스심근병증 (Stress cardiomyopathie), 스트럼펠-로레인병 (Strumpell-Lorrain disease), 스터지-웨버증후군 (Sturge-Weber syndrome), 스튜브-비더만이형성증 (Stuve- Wiedemann dysplasia), 피하지방층염-유사 T-세포림프종 (Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma), 폐동맥판하협착 (Subpulmonary stenosis), 빨기 / 삼키기장애 (Sucking/swallowing disorder), 영아돌연사증후군 (Sudden infant death syndrome), 슈거만증후군 (Sugarman syndrome), 수잔스키-레오나드증후군 (Sujansky- Leonard syndrome), 설포시스테인뇨증 (Sulfocysteinuria), 섬머스킬-월쉬-티그스트럽증후군 (Summerskill- Walshe-Tygstrup syndrome), 서밋증후군 (Summitt syndrome), 대동맥판상부협착증 (Supravalvar aortic stenosis), 수삭증후군 (Susac syndrome), 서튼병 II(Sutton disease II), 스윗증후군 (Sweet syndrome), 스와이어증후군 (Swyer syndrome), 결합지증 (Symphalangism), 실신발작성빈맥 (Syncopal paroxysmal tachycardia), 실신빈맥성부정맥 (Syncopal tachyarythmia), 증후군성설사 (Syndromatic diarrhea), 윤활육종 (Synovialosarcoma), 윤활막염 (Synovitis), 신스폰딜리즘 (Synspondylism), 신텔렌세팔리 (Syntelencephaly), 유두상한선종 (Syringocystadenoma papilliferum), 척수공동증 (Syringomyelia), 전신성모세혈관누출증후군 (Systemic capillary leak syndrome), 전신성홍반성루푸스 (Systemic lupus erythematosus), 전신성비만세포증 (Systemic mastocytosis), 전신성경피증 ( 전신성경화증 )(Systemic scleroderma(systemic sclerosis)), 전신성혈관염 (Systemic vasculitis), T 세포면역결핍 (T cell immunodeficiency), T-세포백혈병 (T-cell leukaemia), T-세포만성림프구성백혈병 (T-cell chronic lymphocytic leukaemia), TAC, TAR 증후군 (TAR syndrome), TCP, TDO 증후군 (TDO syndrome), TEMF, TGA, TINU 증후군 (TINU syndrome), TNF 수용체 1 관련주기

53 성증후군 (TNF receptor 1 associated periodic syndrome), TOS, TRAPS 증후군 (TRAPS syndrome), TTP, TTR 아밀로이드심장병증 (TTR amyloid cardiopathy), TTR 아밀로이드신경병증 (TTR amyloid neuropathy), 타바츠닉증후군 (Tabatznik syndrome), 타카츠키증후군 (Takatsuki syndrome), 다카야수동맥염 (Takayasu arteritis), 타코추보심근증 (Takotsubo cardiomyopathy), 탕시류증후군 (Tang hsi ryu syndrome), 탄지에르병 (Tangier disease), 지발성안면마비 (Tardive dyskinesia), 족근관증후군 (Tarsal Tunnel syndrome), 타루이병 (Tarui disease), 타우병증 (Tauopathy), 타우시-빙증후군 (Taussig-Bing syndrome), 테이증후군 (Tay syndrome), 테이 -삭스병(Tay-Sachs disease), 테이비증후군 (Taybi syndrome), 테이비- 린더증후군 (Taybi-Linder syndrome), 티비알살레하순증후군 (Teebi al saleh hassoon syndrome), 티비카우라증후군 (Teebi kaurah syndrome), 티비나지브알라와디증후군 (Teebi naguib alawadi syndrome), 티비쉘타우트증후군 (Teebi shaltout syndrome), 모세혈관확장증 (Telangiectasia), 안각격리증 (Telecanthus), 텔퍼슈거재거증후군 (Telfer sugar jaeger syndrome), 템타미-샬라쉬증후군 (Temtamy-Shalash syndrome), 테르하르증후군 (Ter Haar syndrome), 기형종 (Teratoma), 사지절단증 (Tetraamelia), 팔로사징후 (Tetralogy of Fallot), 태커도나이증후군 (Thakker donnai syndrome), 지중해빈혈증후군 (Thalassaemia syndrome), 치사성이형성증 (Thanatophoric dysplasia), 테오도르증후군 (Theodore's syndrome), 티일증후군 (Thiele syndrome), 티만병 (Thiemann disease), 티스-리스증후군 (Thies-Reis syndrome), 토마스제웨트레인스증후군 (Thomas jewett raines syndrome), 토마스증후군 (Thomas syndrome), 톰프슨바레이쳐증후군 (Thompson baraitser syndrome), 톰슨및베커병 (Thomsen and Becker disease), 통더글라스페란테증후군 (Thong douglas ferrante syndrome), 흉부대동맥류 (Thoracic aortic aneurysm) 및 / 또는박리 (dissection), 흉곽출구증후군 (Thoracic outlet syndrome), 쓰리 M병 (Three M disease), 폐쇄혈전혈관염 (Thromboangiitis obliterans), 혈소판감소증 (Thrombocytopaenia), 혈소판감소성자반증자가면역 (Thrombocytopenic purpura autoimmune), 혈소판감소성자반증특발성 (Thrombocytopenic purpura idiopathic), 혈소판증가증 (hrombocytosis), 혈전색전성폐고혈압 (Thromboembolic pulmonary hypertension), 혈액기원 (haematologic origin) 의혈전성질환 (Thrombotic disease), 흉선무형성증 (Thymic aplasia), 흉선암종 (Thymic carcinoma), 갑상선종양 (thyroid tumor), 진드기매개뇌염 (Tick-borne encephalitis), 티쩨증후군 (Tietze syndrome), 티모시증후군 (Timothy syndrome), 톨너호르스트맨즈케증후군 (Tollner horst manzke syndrome), 톨로사-헌트증후군 (Tolosa-Hunt syndrome), 순대양신경병증 (Tomaculous neuropathy), 톰부룬파듀증후군 (Tome brune fardeau syndrome), 토니-디브리-판코니병 (Toni-Debre-Fanconi disease), 토노키-오우라-니이카와증후군 (Tonoki-Ohura-Niikawa syndrome), 토치증후군 (TORCH syndrome), 토리엘로증후군 (Toriello syndrome), 토리엘로-카레이증후군 (Toriello-Carey syndrome), 토리엘로-히긴스-밀러증후군 (Toriello-Higgins-Miller syndrome), 토리엘로-라카시-드로스트증후군 (Toriello-Lacassie-Droste syndrome), 토레스아이버증후군 (Torres ayber syndrome), 뚜렛증후군 (Tourette syndrome), 타운스-브록스증후군 (Townes-Brocks syndrome), 개회충증 (Toxocariasis), 톡소플라스마성배아병증 (Toxoplasma embryopathy), 톡소플라스마증 (Toxoplasmosis), 기관골형성증 (Tracheopathia osteoplastica), 트란브제르그- 스베즈카르드증후군 (Tranebjaerg-Svejgaard syndrome), 전염성해면상뇌증 (Transmissible spongiform encephalopathies), 폐동맥협착증 (pulmonary stenosis) 을동반하는대혈관전위 (Transposition of the great arteries), 트란스티레틴아밀로이드다발신경병증 (Transthyretin amyloid polyneuropathy), 트리처-콜린스증후군 (Treacher-Collins syndrome), 삽관 (intubation) 및기계적환기 (mechanical ventilation) 를요하는흡인성폐렴 (aspiration pneumotitis), 심인성쇼크 (Cardiogenic shock), 트레프트-샌봄-카레이증후군 (Treft- Sanbom-Carey syndrome), 참호열 (Trench fever), 트레버병 (Trevor disease), 삼중방심 (Triatrial heart), 선모충증 (Trichinosis), 모발손발톱형성이상 (Tricho onychic dysplasia), 모발-치아-골증후군 (Tricho-dentoosseous syndrome), 모발-간-장증후군 (Tricho-hepato-enteric syndrome), 모발비지절 (Trichorhinophalangeal), 결절열모증증후군 (Trichorrhexis nodosa syndrome), 모발유황이영양증 (Trichothiodystrophy), 삼첨판폐쇄 (Tricuspid atresia), 트리오피아 (Triopia), 삼중 A 증후군 (Triple A syndrome), 삼중 H 증후군 (Triple H (HHH) syndrome), 삼중 X 증후군 (Triplo-X syndrome), 삼염색체증 (Trisomy), 청색맹 (Tritanopia), 활차형성이상 (Trochlear dysplasia), 열대석회화만성췌장염 (Tropical calcific chronic pancreatitis), 열대심근내막섬유증 (Tropical endomyocardial fibrosis), 트루에브부르그보타니증후군 (Trueb burg bottani syndrome), 차오-엘링슨증후군 (Tsao-Ellingson syndrome), 쯔카하라-카지이증후군 (Tsukahara-Kajii syndrome), 쯔쿠하라증후군 (Tsukuhara syndrome), 쯔쯔가무시병 (Tsutsugamushi disease), 쯔쯔가무시열 (Tsutsugamushi fever), 결핵 (Tuberculosis), 결절성경화증 (Tuberous sclerosis), 세관형식도중복증 (Tubular duplication of the oesophagus), 세관형성이상 (Tubular dysplasia), 세관성신질환-심근증 (Tubular renal disease - cardiomyopathy), 세뇨관간질성신염 (Tubulointerstitial nephritis) 및포도막염 (uveitis) 증후군, 터커증후군 (Tucker syndrome), 투플리-락소바증후군 (Tuffli-Laxova syndrome),

54 야생토끼병 (Tularaemia), 모래벼룩증 (Tungiasis), 턴글란드-벨만증후군 (Tungland-Bellman syndrome), 터널대동막판하부협착증 (Tunnel subaortic stenosis), 터코트증후군 (Turcot syndrome), 터너증후군 (Turner syndrome), 터너-카이저증후군 (Turner-Kieser syndrome), 쌍태아간수혈증후군 (Twin.twin transfusion syndrome), 피부경결 (Tylosis), ULD, UPDM, UPDP, USH, UhI 이상 (anomaly), 울브라이트호드즈증후군 (Ulbright hodes syndrome), 궤양성대장염 (Ulcerative colitis), 흉터홍반오프리오제네시스 (Ulerythema ophryogenesis), 울리크증후군 (Ulick syndrome), 울리히병 (Ullrich disease), 제대궤양 (Umbilical cord ulceration), 공통심실심근증 (Univentricular cardiopathy), 운베리히트-룬드보그병 (Unverricht-Lundborg disease), 우핑톤병 (Upington disease), 업샤우-슐만증후군 (Upshaw-Schulman syndrome), 우어바흐-위데병 (Urbach-Wiethe disease), 우어반-로저스-메이어증후군 (Urban-Rogers-Meyer syndrome), 우어반-쇼서-스폰증후군 (Urban-Schosser-Spohn syndrome), 요독소양증 (Uremic pruritus), 유렛-자발리아증후군 (Urrets-Zavalia syndrome), 아셔증후군 (Usher syndrome), 통상성간질성폐렴 (UIP: Usual interstitial pneumonia), 포도막염 (Uveitis), VIP종 (VIPoma), VMCM, VODI 증후군 (VODI syndrome), VSD, VWS, 바그너트리올레리페르트증후군 (Vagneur triolle ripert syndrome), 반알렌-마이어증후군 (Van Allen- Myhre syndrome), 반벤템-드리에센- 한벨드증후군 (Van Benthem-Driessen-Hanveld syndrome), 반보가르트병 (Van Bogaert disease), 반데르와우데증후군 (Van Der Woude syndrome), 반비에르빌레헨드릭스반에르트브루겐증후군 (Van biervliet hendrickx van ertbruggen syndrome), 반데베르게-데퀘커증후군 (Van de berghe-dequeker syndrome), 반덴보쉬증후군 (Van den Bosch syndrome), 반덴엔데브루너증후군 (Van den ende brunner syndrome), 반데르크냅증후군 (Van der Knapp syndrome), 반고뎀증후군 (Van goethem syndrome), 반말데르겜베츠부르거베를로즈증후군 (Van maldergem wetzburger verloes syndrome), 반레게모르터피에르퀸바모스증후군 (Van regemorter pierquin vamos syndrome), 바라디-파프증후군 (Varadi-Papp syndrome), 혈관성백질뇌증 (Vascular leukoencephalopathy), 혈관염 (Vasculitis), 바스쿠에즈-허스트-소토스증후군 (Vasquez-Hurst-Sotos syndrome), 바스테르보텐이영양증 (Vasterbotten dystrophy), 갈렌정맥류 (Vein of Galen aneurysm), 베넨시포웰윈클만증후군 (Venencie powell winkelmann syndrome), 심실중격결손 (Ventricular septal defect), 대동맥판막부족 (aortic insufficiency) 을동반하는심실중격결손, 베를로스-길레롯-프라인스증후군 (Verloes - Gillerot - Fryns syndrome), 베를로스부르귀논증후군 (Verloes bourguignon syndrome), 베를로스다비드증후군 (Verloes david syndrome), 베를로스반말데르겜마메프증후군 (Verloes van maldergem mameffe syndrome), 베를로스-데프레즈증후군 (Verloes-Deprez syndrome), 베를루브반호리크브루박증후군 (Verloove vanhorick brubakk syndrome), 베르누이병 (Verneuil disease), 빌조엔윈쉽증후군 (Viljoen winship syndrome), 빌조엔-칼리스-보게증후군 (Viljoen-Kallis-Voges syndrome), 빌조엔-스마트증후군 (Viljoen-Smart syndrome), 바이러스성출혈열 (Viral hemorrhagic fever), 바이러스성간염 (Viral hepatitis), 바이러스성혈관염 (Viral vasculitis), 내장신경병증 (Visceral neuropathy), 백반증 (Vitiligo), 유리체망막변성 (Vitreoretinal degeneration), 보그트-코야나기-하라다병 (Vogt-Koyanagi-Harada disease), 포빙켈증후군 (Vohwinkel syndrome), 폴케-소카르만증후군 (Volcke-Soekarman syndrome), 폰기르케병 (Von Gierke disease), 폰힙펠-린도우병 (Von Hippel-Lindau disease), 폰레클링하우젠병 (Von Recklinghausen disease), 폰보스-체르스트보이증후군 (Von Voss-Cherstvoy syndrome), 폰빌레브란트병 (Von Willebrand disease), 폰힙펠이상 (Von hippel anomaly), Vsr 증후군 (Vsr syndrome), 부오팔라병 (Vuopala disease), W 증후군 (W syndrome), WAGR 증후군 (WAGR syndrome), WARBM1, WHIM 증후군 (WHIM syndrome), WL 증후군 (WL syndrome), WT 사지-혈액증후군 (WT limb-blood syndrome), 왈러-아르스코그증후군 (Waaler-Aarskog syndrome), 바르덴부르그증후군 (Waardenburg syndrome), 바르덴부르그-샤흐증후군 (Waardenburg-Shah syndrome), 바그너병 (Wagner disease), 와이즈만증후군 (Waisman syndrome), 왈덴스트룀마크로글로불린혈증 (Waldenstrom macroglobulinemia), 발트만병 (Waldmann disease), 워커-다이슨증후군 (Walker-Dyson syndrome), 워커-워버그증후군 (Walker-Warburg syndrome), 월리스크레민베이턴증후군 (Wallis cremin beighton syndrome), 월리스자이프골드블라트증후군 (Wallis zieff goldblatt syndrome), 바르부르그마이크로증후군 (Warburg Micro syndrome), 바르부르그톰슨증후군 (Warburg thomsen syndrome), 바르부르톤-애니안-예보증후군 (Warburton-Anyane-Yeboa syndrome), 워만-멀리켄-헤이워드증후군 (Warman-Mulliken-Hayward syndrome), 워터-웨스트증후군 (Water-West syndrome), 워터하우스-프리드릭슨증후군 (Waterhouse-Friedrickson syndrome), 왓슨증후군 (Watson syndrome), 위버유사증후군 (Weaver like syndrome), 위버증후군 (Weaver syndrome), 위버-윌리암스증후군 (Weaver- Williams syndrome), 웨버-크리스찬병 (WCD: Weber-Christian disease), 웨버-크리스찬지방층염 (Weber-Christian panniculitis), 웹스터데밍증후군 (Webster deming syndrome), 베게너육아종 (Wegener granulomatosis), 웨일증후군 (Weil syndrome), 웨일-마르체사니증후군 (Weill-Marchesani syndrome), 와이즈만네터스툴증후군 (Weismann Netter Stuhl syndrome), 바이센바처-즈베이뮬러증후군 (Weissenbacher-Zweymuller syndrome), 웰레

55 스레이-카르만-프렌치증후군 (Wellesley-Carman-French syndrome), 웰스증후군 (Wells syndrome), 웰스-얀코빅증후군 (Wells-Jankovic syndrome), 베르드니그-호프만병 (Werdnig-Hoffmann disease), 베르머증후군 (Wermer syndrome), 베르너증후군 (Werner syndrome), 베르니케뇌병증 (Wernicke's encephalopathy), 베르니케-코르사코프증후군 (Wernicke-Korsakoff syndrome), 웨스트증후군 (West syndrome), 서부나일강뇌염 (West-Nile encephalitis), 웨스터호프-비머-코르만증후군 (Westerhof-Beemer-Cormane syndrome), 서부말뇌척수염 (Western equine encephalomyelitis), 웨스트팔병 (Westphall disease), 휠란증후군 (Whelan syndrome), 휘플병 (Whipple disease), 휘파람증후군 (Whistling face syndrome), 백일해 (Whooping cough), 화이트-머피증후군 (Whyte-Murphy syndrome), 비아커-볼프증후군 (Wieacker-Wolff syndrome), 비데만그로세디베른증후군 (Wiedemann grosse dibbern syndrome), 비데만올딕스오페르만증후군 (Wiedemann oldigs oppermann syndrome), 비데만-베크위드증후군 (Wiedemann-Beckwith syndrome), 비데만-라우텐스트라우흐증후군 (Wiedemann-Rautenstrauch syndrome), 빌데르반크증후군 (Wildervanck syndrome), 윌크스스티븐슨증후군 (Wilkes Stevenson syndrome), 윌키-테일러-스캠블러증후군 (Wilkie-Taylor-Scambler syndrome), 빌레브란트병 (Willebrand disease), 윌리-프라더증후군 (Willi-Prader syndrome), 윌리암스증후군 (Williams syndrome), 윌리암스-뷰렌증후군 (Williams-Beuren syndrome), 윌름즈종양 (Wilms tumor), 윌슨병 (Wilson disease), 윌슨-터너증후군 (Wilson-Turner syndrome), 윈체스터병 (Winchester disease), 윙클만베취파이퍼증후군 (Winkelman bethge pfeiffer syndrome), 윙클만식세포성지방층염 (Winkelmann's cytophagic panniculitis), 윈쉽빌조엔리어리증후군 (Winship viljoen leary syndrome), 윈터하딩하이드증후군 (Winter harding hyde syndrome), 윈터-쇼트랜드-템플증후군 (Winter-Shortland-Temple syndrome), 위스코트-알드리치증후군 (Wiskott-Aldrich syndrome), 위슬러-판코니증후군 (Wissler-Fanconi syndrome), 위트코프증후군 (Witkop syndrome), 위트워증후군 (Wittwer syndrome), 월코트-랄리슨증후군 (Wolcott-Rallison syndrome), 울프-히르시호른증후군 (Wolf- Hirschhorn syndrome), 볼프짐머만증후군 (Wolff zimmermann syndrome), 볼프-파킨슨-화이트증후군 (Wolff- Parkinson-White syndrome), 볼프람증후군 (Wolfram syndrome), 월만병 (Wolman disease), 우드하우스사카티증후군 (Woodhouse sakati syndrome), 우즈블랙노버리증후군 (Woods black norbury syndrome), 우즈레베샤로저스증후군 (Woods leversha rogers syndrome), 우즈-크라우치만-허슨증후군 (Woods-Crouchman-Huson syndrome), 워스터드라우트증후군 (Worster drought syndrome), 워스증후군 (Worth syndrome), 피부주름증후군 (Wrinkly skin syndrome), 와이번-메이슨증후군 (Wyburn-Mason syndrome), XHIGM, XLAG 증후군, XMEA, XP, 잔틱요석증 (Xanthic urolithiasis), 잔틴뇨증 (Xanthinuria), 황색육아종성뇌하수체염 (Xanthogranulomatous hypophysitis), 대뇌건황색종증 (Xanthomatosis cerebrotendinous), 제로사이토시스 (Xerocytosis), 색소성건피증 (Xeroderma pigmentosum), 황열병 (Yellow fever), 황색손발톱증후군 (Yellow nail syndrome), 예르시니아증 (Yersiniosis), 요리후지-오쿠노증후군 (Yorifuji-Okuno syndrome), 요시무라-다케시다증후군 (Yoshimuratakeshita syndrom), 영메이더스증후군 (Young maders syndrome), 영증후군 (Young syndrome), 영-위그증후군 (Young-Hugues syndrome), 영-심슨증후군 (Young-Simpson syndrome), 유니스-바론증후군 (Yunis-Varon syndrome), ZASP-관련근섬유근병증 (ZASP-related myofibrillar myopathy), 자딕-바락-레빈증후군 (Zadik- Barak-Levin syndrome), 젤위거증후군 (Zellweger syndrome), 젤위거-유사증후군 (Zellweger-like syndrome), 짐머단지증 (Zimmer phocomelia), 짐머만라반트증후군 (Zimmerman laband syndrome), 진세르-콜-엥만증후군 (Zinsser-Cole-Engman syndrome), 즐로토고라-오거증후군 (Zlotogora-Ogur syndrome), 즐로토구라-마르티네즈증후군 (Zlotogura-Martinez syndrome), 졸링거-엘리슨증후군 (Zollinger-Ellison syndrome), 조리스태커윌리암스증후군 (Zori stalker Williams syndrome), 주니히-케이증후군 (Zunich-Kaye syndrome), 접합균증 (Zygomycosis), 2,8 디하이드록시-아데닌요석증 (2,8 dihydroxy-adenine urolithiasis), 2-아미노아디프산성산뇨증 (2-aminoadipic aciduria), 2-하이드록시글루타르산성산뇨증 (2-hydroxyglutaricaciduria), 2-메틸부티르산성산뇨증 (2-methylbutyric aciduria), 3 하이드록시이소부티르산성산뇨증 (3 hydroxyisobutyric aciduria), 3-하이드록시-3-메틸글루타르산성산뇨증 (3-hydroxy-3-methylglutaric aciduria), 3-메틸크로토닌성글리신뇨증 (3-methylcrotonylglycinuria), 3-메틸글루타콘산성산뇨증 (3-methylglutaconic aciduria), 3C 증후군 (3C syndrome), 3M 증후군 (3M syndrome), 4-하이드록시부티르산성산뇨증 (4-hydroxybutyricaciduria), 내장리슈마니아증 (Visceral leishmaniasis), 춘계각막결막염 (Vernal keratoconjunctivitis), UV-A 및가시광선-유도성감광성장애 (UV-A and visible light-induced photosensitivity disorders)( 만성광선피부염 (chronic actinic dermatitis), 피부포르피린증 (cutaneous porphyrias), 광선양진 (actinic prurigo) 및일광두드러기 (solar urticaria)), 요독소양증 (Uremic pruritus), 삼환계항우울제중독 (Tricyclic antidepressants poisoning), 외상성척수손상 (Traumatic spinal cord injury), 신세포암종 (Renal cell carcinoma), 표재성방광암 (Superficial bladder cancer), 황색포도상구균균혈증 (Staphylococcus aureus bacteraemia), 척수손상 (Spinal cord injury), 이분척추 (Spina bifida), 연부조직육종 (Soft tissue

56 sarcoma), 소세포폐암 (Small cell lung cancer), 겸상적혈구병 (Sickle cell disease), 유아기의중증간대성근경련간질 (Severe myoclonic epilepsy in infancy), 중증복합면역결핍증 (SCID: Severe combined immunodeficiency), 중증폐쇄외상성뇌손상 (Severe closed traumatic brain injury), 미숙아망막병증 (Retinopathy of prematurity), 색소성망막염 (Retinitis pigmentosa), 임신주수 32 주미만미숙아의호흡곤란증후군 (Respiratory distress syndrome), 간이식수용자 (liver transplant recipients) 의재발 C형간염유도성간질환 (Recurrent hepatitis C virus induced liver disease), 방사선직장염 (Radiation proctitis), 낭포성섬유증에서의녹농균폐감염 (Pseudomonas aeruginosa lung infection), 진행성간대성근경련간질 (Progressive myoclonic epilepsies), 원발성악성골종양 (Primary malignant bone tumors), 미숙신생아 (premature newborns) 의원발성무호흡 (Primary apnoea), 이식후림프세포증식장애 (Post-transplant lymphoproliferative disorders), 후기신생아뇌내출혈 (Post-neonatal intracerebral haemorrhage), 이식후이식편기능장애 (Post transplantation graft dysfunction), 진성적혈구증가증 (Polycythemia vera), 뇌종양으로부터유래하는종양주위부종 (Peritumoral oedema), 말초 T세포림프종 (Peripheral T-cell lymphoma)( 결절성 (nodal), 기타림프절외 (extranodal) 및백혈병성 (leukaemic)/ 파종성 (disseminated)), 임신주수 34 주미만미숙아의동맥관 (Ductus arteriosus), 부분적 2도 (Partial deep dermal) 및 3도화상 (full thickness burns), 발작성야간혈색소뇨증 (Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria), 췌장암 (Pancreatic cancer), 통증 HIV-연계성신경병증 (Painful HIV-associated neuropathy), 난소암 (Ovarian cancer), 골육종 (Osteosarcoma), 순수자율신경계부전 (pure autonomic failure) 을가진환자의기립저혈압 (Orthostatic hypotension), 다계통위축증 (multiple system atrophy) 을가진환자의기립저혈압, 오르니틴-트란스카바밀라제결핍증 (Ornithinetranscarbamylase deficiency), 방사선요법 (radiation therapy) 을받는두경부암 (head and neck cancer) 환자의구강점막염 (Oral mucositis), 식도암 (Oesophageal cancer), 비-외상성뼈괴사 (Non-traumatic osteonecrosis), 비-케톤성고글라이신혈증 (Non-ketotic hyperglycinaemia), 눈의후안부 (posterior segment) 를침범하는비-감염성포도막염 (Non-infectious uveitis), 광각 (light perception) 이없는맹인의비-24-시간수면-각성장애 (Non-24-hour sleep-wake disorders), 신경모세포종 (Neuroblastoma), 신생혈관녹내장 (Neovascular glaucoma), 신염증후군 (Nephritic syndrome), 골수형성이상증후군 (Myelodysplastic syndromes), 중증근무력증 (Myasthenia gravis), 중등도 (Moderate) 및중증 (severe) 외상성뇌손상 (traumatic brain injury), 이염성백질이영양증 (Metachromatic leukodystrophy), 갑상선수질암종 (Medullary thyroid carcinoma), 비만세포증 (Mastocytosis), 외투세포림프종 (Mantle cell lymphoma), 악성흑색종 (Malignant melanoma), 악성위장관간질종양 (Malignant gastrointestinal stromal tumors), 외분비성췌장효소기능부전 (exocrine pancreatic enzyme insufficiency) 에기인하는흡수장애 (Malabsorption), 저혈류성지속발기증 (Low flow priapism), 지단백리파제결핍증 (Lipoprotein lipase deficiency), 목질결막염 (Ligneous conjunctivitis), 레버선천성시신경병증 (Leber's hereditary optic neuropathy), 레버선천흑암시 (Leber's congenital amaurosis), 임신주수 32주이하미숙아의후기발병패혈증 (Late onset sepsis), 소아골수단핵구성백혈병 (Juvenile myelomonocytic leukaemia), 일본뇌염 (Japanese encephalitis), 창자이식편대숙주병 (Intestinal graft-versus-host disease), 무통성비호지킨림프종 (Indolent non-hodgkin's lymphoma), 일차성담즙산합성 (primary bile acid synthesis) 의선천이상 (Inborn errors), 고페닐알라닌혈증 (Hyperphenylalaninemia), 고호산구증후군 (Hypereosinophilic syndrome), 신경아교종 (Glioma), 바렛식도 (Barrett's oesophagus) 의고도형성이상 (High-grade dysplasia), 단순포진바이러스간질각막염 (Herpes simplex virus stromal keratitis), 유전성인자 XIII 결핍증 (Hereditary factor XIII deficiency), 간세포암종 (Hepatocellular carcinoma), 간이식후에이어지는 B형간염재감염 (reinfection), 간정맥폐색성질환 (Hepatic veno-occlusive disease), 낭포성섬유증에서의그람음성박테리아폐감염 (Gram negative bacterial lung infection), 위암 (Gastric cancer), 감마사르코클리칸병증 (Gamma sarcoglycanopathy), 소포림프종 (Follicular lymphoma), 가족성대장폴립증 (Familial adenomatous polyposis), 선천알파-1 항트립신결핍증 (congenital alpha-1 antitrypsin deficiency) 에속발된폐기종 (Emphysema), 뒤시엔느근이영양증 (Duchenne muscular dystrophy), 미만성거대 B 세포림프종 (Diffuse large B cell lymphoma), 미만성폐포출혈 (Diffuse alveolar haemorrhage), 창자미포자충감염 (intestinal microsporidial infection) 에연계된설사 (Diarrhoea), 피부 T 세포림프종 (Cutaneous T-cell lymphoma), 홍반성루푸스 (lupus erythematosus) 의피부형태 (Cutaneous forms), 이소성 ACTH 분비 (ectopic ACTH secretion) 에속발된쿠싱증후군 (Cushing's syndrome), 각막이식편거부 (Corneal graft rejection), 선천정맥기형 (Congenital venous malformations), 선천림프관기형 (Congenital lymphatic malformations), 선천알파-1 항트립신결핍증, 선천부신과형성 (Congenital adrenal hyperplasia), 만성통증 (chronic pain), 코카인중독 (Cocaine poisoning), 만성골수성백혈병 (Chronic myeloid leukaemia), 만성림프구성백혈병 (Chronic lymphocytic leukaemia), 킬레이트요법

57 (chelation therapy) 을요하는만성철과부하 (Chronic iron overload), 만성특발성골수섬유증 (Chronic idiopathic myelofibrosis), 만성호산구성백혈병 (Chronic eosinophilic leukaemia) 및과호산구증후군 (hypereosinophilic syndrome), 담관암종 (Cholangiocarcinoma), 샤르코-마리-투스병유형 1A(Charcot-Marie- Tooth disease type 1A), 심인성쇼크 (Cardiogenic shock), 임신주수 30 주미만미숙아의기관지폐형성이상 (Bronchopulmonary dysplasia), B-세포만성림프구성백혈병 (B-cell chronic lymphocytic leukemia), 자가면역포도막염 (Autoimmune uveitis), 보체계 (complement system) 의선천이상에연계된비정형용혈성-요독성증후군 (ahus: Atypical Haemolytic Uraemic Syndrome), 삽관및기계적환기를요하는흡인성폐렴 (aspiration pneumonitis), 동맥류지주막하출혈 (Aneurysmal subarachnoid haemorrhage), 역형성갑상선암 (Anaplastic thyroid cancer), 치루 (Anal fistula), 급성감각신경성난청 (acute sensorineural hearing loss) ( 급성음향성외상 (acute acoustic trauma), 돌발성난청 (sudden deafness) 및수술유도성음향성외상 (surgery induced acoustic trauma)), 급성말초혈관폐색증 (acute peripheral arterial occlusion), 급성간헐성포르피린증 (acute intermittent porphyria), 페이로니병 (Peyronie's disease) 의활성기 (Active phase), 가시아메바각막염 (Acanthamoeba keratitis), A-만노스축적증 (A-mannosidosis), 5q 척수성근위축 (5q spinal muscular atrophy), 대정맥폐동맥연결 (Cavopulmonary Anastomosis), 심방중격결손 (ASD: Atrial Septal Defects), 부분적폐정맥환류이상 (Partial Anomalous Pulmonary Venous Return), 존속공동심방심실관심장내막융기결손 (Persistent Common Atrio Ventricular Canal Endocardial Cushion Defect). 일차공개존증 (Ostium Primum), 단심방 (Single Atrium), 동맥관개존증 (PDA: Patent Ductus Arteriosus), 총폐정맥환류이상 (Total Anomalous Pulmonary Venous Return), 심실중격결손 (VSD: Ventricular Septal Defect), 폐동막판협착증 (Pulmonary Valve Stenosis), 폐동맥협착 (Pulmonary Artery Stenosis) 및폐동맥가지의협착 (Stenosis of Pulmonary Artery Branches), 온전한심실중격을가진폐동맥판폐쇄증 (Pulmonary Atresia with Intact Ventricular Septum), 선천승모판질환 (Congenital Mitral Valve Disease), 대동맥판막협착증 (Aortic Valvular Stenosis) 및선천대동맥판막역류 (Congenital Aortic Valvular Regurgitation), 판상부대동맥협착증 (Supravalvular Aortic Stenosis), 대혈관전위 (Transposition of the Great Arteries), 양대혈관우심실기시증 (Double Outlet Right Ventricle), 수정대혈관전위 (Corrected Transposition of the Great Arteries), 동맥간 (Truncus Arteriosus), 대동맥폐동맥창 (Aorto Pulmonary Window), 삼천판폐쇄 (Tricuspid Atresia), 에브스타인기형 (Ebstein Anomaly), 대정맥의기형 (Malformations of the Vena Cava), 대동맥의축착 (Coarctation of the Aorta), 대동맥판막의폐쇄 (Atresia of Aortic Valve), 대동맥궁의이상 (Anomalies of the Aortic Arch), 대동맥축착을동반하는우측쇄골하동맥 (Right Subclavian Artery) 의비정상기원 (Anomalous Origin), 특발성폐동맥확장증 (Idiopathic Dilatation of the Pulmonary Artery), 우측폐동맥으로부터발생하는좌측폐동맥 (Left Pulmonary Artery Arising from Right Pulmonary Artery), 우심증 (Dextrocardia) - 전내장역위증 (Situs Inversus Totalis), 무비증 (Asplenia) 과심장기형 (Heart Malformations) 의연계, 대정맥의기형, 선천관상동맥동정맥루 (Congenital Coronary Artery Arteriovenous Fistula), 관상동맥의비정상기원 ( Abnormal Origin of the Coronary Arteries), 발살바동 (Sinus of Valsalva) 의동맥류 (Aneurysm)( 대동맥동동맥류 (Aortic Sinus Aneurysm)), 심장내막탄력섬유증 (Endocardial Fibroelastosis), 특발성비후성대동맥하협착 (IHSS: Idiopathic Hypertrophic Subaortic Stenosis), 승모판탈출증 (Mitral Valve Prolapse) - 발로우증후군 (Barlow's Syndrome), 좌심발육부전 (Hypoplastic Left Heart). [0229] [0230] [0231] 약제학적조성물본발명의다른측면은암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환또는본명세서에개시된다른질환의치료및 / 또는예방용약제학적조성물을제조하기위한, 적어도하나의약제학적으로허용가능한담체, 부형제및 / 또는희석제와함께, 활성성분으로서의본발명의펩티드및본발명의펩티드배합물의용도에관한것이다. 이러한약제학적조성물은적어도하나의약제학적으로허용가능한담체, 부형제, 결합제, 붕괴제, 글리덴트 (glident), 희석제, 윤활제, 착색제, 감미제, 향미제, 방부제등과함께, 활성성분으로서의펩티드또는펩티드배합물을포함한다. 본발명의약제학적조성물은공지된방법으로적절한용량레벨로통상적인고체또는액체담체또는희석제및통상적인약제학적으로제조된애주번트중에서제조될수있다. 바람직하게, 두펩티드는배합물중에 20 중량 % 의펩티드 1 대 80 중량 % 의펩티드 2 내지는, 80 중량 % 의펩티드 1 대 20 중량 % 의펩티드 2의양으로함유된다. 더욱바람직하게, 두펩티드는배합물중에 30 중량 % 의펩티드 1 대 70 중량 % 의펩티드 2 내지는, 70 중량 % 의펩티드 1 대 30 중량 % 의펩티드 2의양으로함유된다. 보다더욱바람직하게, 두펩티드는배합물중에 40 중량 % 의펩티드 1 대 60 중량 % 의펩티드 2 내지는, 60 중량 % 의펩티드 1 대 40 중량 % 의

58 펩티드 2 로함유된다. [0232] [0233] [0234] [0235] [0236] [0237] [0238] [0239] [0240] [0241] [0242] 바람직하게는, 펩티드또는펩티드배합물은정맥내투여에적합하거나, 경구투여에적합하거나, 흡입투여에적합하다. 투여형태로는예를들면, 환약, 정제, 필름정제, 코팅정제, 캡슐, 리포좀제제, 마이크로및나노제제, 분말및침착물을들수있다. 또한, 본발명은또한피부, 피내, 위내, 피부내 (intracutan), 혈관내, 정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 질내, 구강내, 경피적 (percutan), 직장, 피하, 설하, 국소, 또는경피투여를포함한비경구투여용약제학적제제를포함하며, 제제는전형적인비히클및 / 또는희석제이외에도, 본발명의펩티드또는펩티드배합물을함유한다. 본발명은또한약제학적제제및 / 또는영양보조식품으로서신생아 (newborn), 유아 (toddler), 및소아 (infant) 에게펩티드배합물을경구투여하기위한제제로서포유동물밀크, 인공포유동물밀크, 및포유동물밀크대용품을포함한다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물은또한이의약제학적으로활성인염의형태로투여될수있다. 적절한약제학적으로활성인염은산부가염및알칼리염또는알칼리토금속염을포함한다. 예를들면, 나트륨, 칼륨, 리튬, 마그네슘또는칼슘염이얻어질수있다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물은유기산및무기산과약제학적으로허용가능한염을생성한다. 이러한산부가염생성에적합한산의예로는염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, p-아미노살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 술폰산, 포스폰산, 과염소산, 질산, 포름산, 프로피온산, 글루콘산, 락트산, 타르타르산, 하이드록시말레산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, p-아미노벤조산, p-하이드록시벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아질산, 하이드록시에탄술폰산, 에틸렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프틸술폰산, 술파닐산, 캠퍼술폰산, 차이나애시드 (china acid), 만델산, o-메틸만델산, 하이드로젠-벤젠술폰산, 피크르산, 아디프산, D-o-톨릴타르타르산, 타르트론산, α-톨루산, (o, m, p)-톨루산, 나프틸아민술폰산, 및당해기술분야의숙련가에게공지된다른광물산또는카복실산이있다. 염은통상적인방법으로염을생성하도록유리염기형태를충분한양의원하는산과접촉시킴으로써제조된다. 본발명의약제학적조성물은전형적으로원하는투여형태에대하여, 즉, 정제, 캡슐 ( 고체, 반고체또는액체충전 ), 구성용분말, 통상적인약무와일치하는에어로졸제제형태의경구투여를위해선택된적절한담체물질과함께투여될것이다. 다른적절한제제로는겔, 엘릭시르, 분산성과립, 시럽, 현탁액, 크림, 로션, 용액, 유제, 현탁액, 분산액등이있다. 적절한서방성제형으로는활성성분이함침되고, 이러한함침되거나캡슐화된다공성폴리머매트릭스를포함하는정제형또는캡슐로성형된방출제어폴리머매트릭스또는붕괴속도를변화시키는층을갖는정제를들수있다. 약제학적조성물은 5 내지 95 중량 % 의펩티드또는펩티드배합물로구성될수있고, 한편, 최대 100% 의약제학적조성물이펩티드배합물로구성될수있다. 약제학적으로허용가능한담체, 부형제및 / 또는희석제로서, 락토스, 전분, 수크로스, 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 탤크, 만니톨, 에틸알콜 ( 액체충전캡슐 ) 이사용될수있다. 적절한결합제로는전분, 젤라틴, 천연당, 콘스위트너, 천연및합성검, 예컨대아카시아, 알긴산나트륨, 카복시메틸-셀룰로스, 폴리에틸렌글리콜및왁스를들수있다. 이러한제형에사용되는윤활제중에서, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨등을들수있다. 붕괴제로는전분, 메틸셀룰로스, 구아검등을들수있다. 감미제, 향미제및방부제도필요에따라, 포함될수있다. 상술한용어의일부, 즉, 붕괴제, 희석제, 윤활제, 결합제등은하기에서더욱상세히논의된다. 게다가, 본발명의조성물은치료효과를최적화하기위해하나이상의성분또는활성성분의속도제어된방출을행하도록서방형태로제형화될수있다. 적절한서방성제형으로는활성성분이함침되고, 이러한함침되거나캡슐화된다공성폴리머매트릭스를포함하는정제형또는캡슐로성형된방출제어폴리머매트릭스또는붕괴속도를변화시키는층을포함하는층상정제를들수있다. 흡입용으로적합한에어로졸제제는약제학적으로허용가능한담체, 예컨대불활성압축가스, 예를들면질소와병용할수있는용액및분말형태의고체를포함할수있다. 좌제를제조하기위해, 처음에저융점왁스, 예컨대지방산글리세라이드의혼합물, 예컨대코코아버터를용융시키고, 활성성분을교반또는유사혼합에의해그중에균질하게분산시킨다. 그다음에, 용융된균일혼합물을편리한사이즈의몰드에부어, 냉각함으로써고화시킨다

59 [0243] [0244] [0245] [0246] [0247] [0248] [0249] [0250] [0251] [0252] [0253] [0254] 사용직전에경구또는비경구투여용액상제제로전환되도록의도된고형제제도포함된다. 이러한액상으로는용액, 현탁액및유제를들수있다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물은또한경피적으로전달될수있다. 경피조성물은크림, 로션, 에어로졸및 / 또는유제의형태를취할수있으며, 이를위해당해기술분야에통상적인바와같이, 매트릭스또는저장기타입의경피패치에포함될수있다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물의경피제제는순환혈액으로의상기펩티드의생체이용률을증가시키는것으로여겨진다. 펩티드 ( 들 ) 투여에있어서의한가지문제점은수성환경에서의불용성물질의생성, 또는분해로인한생물활성의손실이다. 따라서, 이를필요로하는환자에게투여할시에, 이들의유동성및이들의생물학적활성을유지하기위해펩티드 ( 들 ) 의안정화가달성되어야한다. 의약용활성제를제공하는이전의노력은약제를폴리머매트릭스에혼입함으로써, 활성성분을체순환으로방출시킨다는것이다. 활성제의공지된서방성전달수단은예를들면, 약제학적으로활성인화학물질을점막으로전달하기위한폴리머약제학적비히클에관하여, US , US , US , US , US , US , 또는 US 에개시되어있다. 약제학적담체는특정한폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌응축물의수용액이다. 이러한폴리머약제학적비히클은점막에의한약물흡수및지속성약물작용을 2배이상증가시키기위해제공되는것으로기재되어있다. 대체물은약물, 예컨대인슐린의안정화를위해사용되는폴리옥시프로필렌과폴리옥시에틸렌의블록코폴리머이다. 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌블록코폴리머 ( 폴록사머 ) 수용액은펩티드 ( 들 ) 의안정화제로서유용하다. 펩티드 ( 들 ) 의안정화제로서작용하는것이외에도, 폴록사머는펩티드 ( 들 ) 의전달을위한우수한비히클을제공하고, 생리적으로허용가능하다. 상표명 " 플루로닉스 (Pluronics; 예를들면, 플루로닉 (Pluronic) F127, 플루로닉 P85, 플루로닉 F68)" 로도공지된폴록사머는공업용도에서이들을유용하게하는계면활성제특성을갖고있다. 그중에서도특히, 이들은소수성유성물질의수용성을증가시키거나, 아니면소수성이상이한 2개의물질의혼화성을증가시키도록사용될수있다. 이때문에, 이들폴리머는통상공업용도, 화장품및의약품에사용된다. 이들은또한약물전달용도를위한모델시스템으로서사용되어왔다. 생물학적으로유도되는, 플록사머를기제로하는약제학적조성물의인시츄 (In situ) 겔화는당해기술분야에공지되어있으며 ( 예를들면, US ), 이공보에는규정농도의폴록사머 407 및물을함유하는조성물이기재되어있다. 용어 " 캡슐 " 은활성성분을포함하는조성물을보유하거나함유하기위한메틸셀룰로스, 폴리비닐알콜, 또는변성젤라틴또는전분으로된특수용기또는인클로저 (enclosure) 를말한다. 하드셸캡슐은통상적으로비교적높은겔강도를갖는골 (bone) 젤라틴과돈피젤라틴의블렌드로제조된다. 캡슐자체는소량의염료, 불투명화제 (opaquing agent), 가소제및방부제를함유할수있다. 정제는적절한희석제와함께활성성분을함유하는압축되거나성형된고형제형을의미한다. 정제는당해기술분야의숙련가에게공지된습식조립, 건식조립또는압밀에의해얻어진혼합물또는과립의압축에의해제조될수있다. 경구용겔은친수성반고체매트릭스에분산되거나가용화된활성성분을말한다. 구성용분말은물또는쥬스에현탁될수있는활성성분및적절한희석제를함유하는분말블렌드를말한다. 이러한신생아, 유아및 / 또는소아용경구투여형태의일례로는임의로부분적으로락토스로치환되는분유및유장분말로제조된모유대용품이있다. 모유는영양소및비영양학적생물활성성분이풍부한복합유체이다. 신생아가필요로하는모든영양소를함유한다. 이들은대사성분 ( 지방, 단백질및탄수화물 ), 물, 및조직성장및발달을위한원료, 예컨대지방산, 아미노산, 미네랄, 비타민, 및미량원소를포함한다. 지방의 98% 이상이트리글리세라이드의형태로존재한다. 올레산및팔미트산은모유트리글리세라이드에서가장풍부한지방산이며, 비교적고비율의필수지방산및리놀렌산, 그다음에장쇄다가불포화지방산, 예컨대아라키돈산및도코사헥사엔산이풍부하다. 이들장쇄지방산은뇌및신경조직의성분이며, 정신및시각발달을위해약년기에필요하다. 모유의지질성분은지용성미량영양소, 예컨대프로스타글란딘, 및비타민 A, D, E 및 K의수송비히클이다. 단백질은모유중의질소함유화합물의약 75% 를차지한다. 비단백질질소물질은요소, 뉴클레오티드, 펩티드, 유리아미노산, 및 DNA를포함한다. 모유의단백질은 2개의카테고리로분류될수있다 : 약 40:60의비율

60 로존재하는미셀라카제인및수성유장단백질. 카제인은비교적작은용적의미셀을형성하며, 소아의위에 유모성응유 (flocculent curd) 를생성한다. 주요유장단백질은소량으로존재하는다수의다른단백질및펩 티드와함께, 락트알부민, 락토페린, 분비형 IgA, 및혈청알부민을들수있다. [0255] [0256] [0257] 주요탄수화물은락트알부민을포함하는반응에의해글루코스로부터유방상피세포에생성되는이당류인락토스이다. 영양성분이외에도, 모유는유익한비영양학적기능을갖는풍부한생물활성성분을갖는다. 이들은광범위한특이적및비특이적항미생물인자를포함한다 ; 사이토카인및항염증성물질 ; 및호르몬, 성장조절인자, 및소화효소 ( 표 4), 이들중다수는다중활성 (multiple activity) 을갖는다. 이들성분은약년기에있어서의숙주방어및소화기계통의미숙때문에영유아에특히중요할수있다. 모유의비영양학적성분의예 표 4 [0258] 항미생물인자 성장인자 분비형 IgA, IgM, IgG 상피세포성장인자 (EGF) 락토페린 리소자임 보체 C3 백혈구 비피더스인자 지질및지방산 항바이러스성무친, GAGs 올리고당 사이토카인및항염증인자종양괴사인자 인터루킨 인터페론 프로스타글란딘 항키모트립신 항트립신 혈소판활성화인자 호르몬수유피드백저해인자 (FIL) 인슐린 프로락틴 갑상선호르몬 코르티코스테로이드 ACTH 옥시토신 칼시토닌 부갑상선호르몬 에리트로포이에틴 신경성장인자 (NGF) 인슐린양성장인자 (IGF) 형질전환성장인자 (TGF) 타우린 폴리아민 소화효소아밀라아제 담즙산자극에스테라아제 담즙산자극리파아제 리포단백질리파아제 수송체락토페린 (Fe) 폴산결합제 코발라민결합제 IgF 결합제 티록신결합제 코르티코스테로이드결합제 [0259] 모유이외에도, 유아용조제분유는의학계에의해 1세미만유아에게영양학적으로허용가능한것으로고려되는유일한다른유아용밀크이다. 우유는유아의미숙한신장에해를가할수있는고함량의단백질및전해질 ( 염 ) 으로인해추천되지않는다. 유아용조제분유의영양분은단백질, 지방, 리놀레산, 비타민 : A, C, D, E, K, 티아민 (B1), 리보플라빈 (B2), B6, B12, 니아신, 폴산, 판토텐산, 칼슘, 금속 : 마그네슘, 철, 아연, 망간, 구리 ; 인, 요오드, 염화나트륨, 염화칼륨을포함해야한다. 또한, 우유를사용하지않는조제분유는비오틴, 콜린, 및이노시톨을포함해야한다. 저알레르기성조제분유는특정한건강문제를갖는유아에있어서의특정한의학적합병증의가능성을감소시킨다. 유아용분유는원료아미노산으로합성될수있다. 이러한분유의종류는종종기본적인유아용조제분유또는이의특수성때문에의료식품으로명명된다

61 [0260] [0261] [0262] [0263] [0264] [0265] [0266] [0267] [0268] [0269] [0270] 물또는쥬스에현탁될수있는활성성분및적절한희석제를함유하는분말블렌드는분무건조에의해제조될수있다. 분무건조는밀크의유용한특성을유지하면서, 밀크농축물을분말로전환시킬수있기때문에, 물의최후부분을제거하기위한가장적절한방법인것으로밝혀졌다. 모든분무건조기의원리는농축물을다량의소액적으로변환시킨다음에, 고속열기류에노출시키는것이다. 액적의매우큰표면적으로인해, 물은거의동시에증발하여, 액적이분말입자로변환된다. 분유는건조된밀크고형분으로제조된분말이다. 분유는액체밀크보다유효기간이훨씬더길며, 저수분함량으로인해냉장시킬필요가없다. 인스턴트분유는건조된분유입자를부분적으로재수화시킴으로써제조되며, 재수화는이들을점착시키고응집시킨다. 그다음에, 물은건조에의해제거되며, 분말입자사이에혼입된공기량이증가된다. 분유제조는대규모로행해지는프로세스이다. 색상, 풍미, 용해도, 영양가와같은모든바람직한자연특성을보유하면서, 물을적당히제거하는것을포함한다. 분유프로세스는분무건조, 유동층처리, 추출, 증발및동결건조를포함한다. 다른프로세스로는동결농축, 여과, 및균질화가있다. 본발명의인공모유제제또는모유대용품은바람직하게는펩티드또는본발명의펩티드배합물을특히분말형태의시판용모유제제를포함하는모유제제에첨가함으로써제조된다. 펩티드또는펩티드배합물은바람직하게는 100 ml ( 시판용 ) 모유제제당 3 내지 100 μg펩티드또는펩티드배합물의양으로, 더욱바람직하게는 5 내지 70 μg /100 ml 모유제제의양으로, 가장바람직하게는 10 내지 40 μg /100 ml 모유제제의양으로첨가된다. 적절한희석제는통상조성물또는제형의대부분을구성하는물질이다. 적절한희석제는당, 예컨대락토스, 수크로스, 만니톨및소르비톨, 밀, 옥수수, 쌀및감자로부터유도된전분, 및셀룰로스, 예컨대미결정성셀룰로스를포함한다. 조성물중의희석제의양은전체조성물의약 5 내지약 95 중량 %, 바람직하게는약 25 내지약 75 중량 %, 더욱바람직하게는약 30 내지약 60 중량 %, 가장바람직하게는약 40 내지 50 중량 % 의범위일수있다. 용어 " 붕괴제 " 는분해 ( 붕괴 ) 를촉진하여, 약제를방출하도록조성물에첨가되는물질을말한다. 적절한붕괴제로는전분, " 냉수가용성 " 변성전분, 예컨대카복시메틸스타치나트륨, 천연및합성검, 예컨대로커스트빈, 카라야, 구아, 트래거캔스및한천, 셀룰로스유도체, 예컨대메틸셀룰로스및카복시메틸셀룰로스나트륨, 미결정성셀룰로스및가교미결정성셀룰로스, 예컨대크로스카르멜로스나트륨, 알긴산염, 예컨대알긴산및알긴산나트륨, 점토, 예컨대벤토나이트, 및비등성혼합물을들수있다. 조성물중의붕괴제의양은조성물의약 1 내지약 40 중량 %, 바람직하게는조성물의 2 내지약 30 중량 %, 더욱바람직하게는조성물의약 3 내지 20 중량 %, 가장바람직하게는조성물의약 5 내지약 10 중량 % 의범위일수있다. 결합제는분말을함께결합시키거나 " 접착 " 시켜, 과립을형성시킴으로써응집시켜, 제제중에 " 접착제 " 로서작용하는물질을특징으로한다. 결합제는희석제또는증량제에이미사용가능한응집력을가한다. 적절한결합제로는당, 예컨대수크로스, 밀, 옥수수, 쌀및감자로부터유도된전분 ; 천연검, 예컨대아카시아, 젤라틴및트래거캔스 ; 해초유도체, 예컨대알긴산, 알긴산나트륨및알긴산칼슘암모늄 ; 셀룰로스계재료, 예컨대메틸셀룰로스및카복시메틸셀룰로스나트륨및하이드록시프로필-메틸셀룰로스 ; 폴리비닐피롤리돈 ; 및무기물, 예컨대규산알루미늄마그네슘을들수있다. 조성물중의결합제의양은조성물의약 1 내지 30 중량 %, 바람직하게는조성물의약 2 내지약 20 중량 %, 더욱바람직하게는약 3 내지약 10 중량 %, 보다바람직하게는약 3 내지약 6 중량 % 의범위일수있다. 윤활제는정제, 과립등이압축된후에, 마찰또는마모를감소시킴으로써몰드또는다이로부터방출될수있도록제형에가해지는물질을말한다. 적절한윤활제로는스테아르산금속염, 예컨대스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘또는스테아르산칼륨 ; 스테아르산 ; 고융점왁스 ; 및수용성윤활제, 예컨대염화나트륨, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 올레산나트륨, 폴리에틸렌글리콜및 d'l-류신을들수있다. 윤활제는이들이과립표면, 및과립과정제프레스부분의사이에존재해야하기때문에, 통상압축전에가장마지막단계에첨가된다. 조성물중의윤활제의양은조성물의약 0.05 내지약 15 중량 %, 바람직하게는조성물의 0.2 내지약 5 중량 %, 더욱바람직하게는조성물의약 0.3 내지약 3 중량 %, 가장바람직하게는조성물의약 0.3 내지약 1.5 중

62 량 % 의범위일수있다. [0271] [0272] [0273] [0274] [0275] [0276] [0277] [0278] 글리덴트는케이킹을방지하고, 과립의유동특성을향상시켜, 유동을원활하게균일하게하는물질이다. 적절한글리덴트로는이산화규소및탤크를들수있다. 조성물중의글리덴트의양은조성물중의약 0.01 내지 10 중량 %, 바람직하게는전체조성물중의 0.1 내지약 7 중량 %, 더욱바람직하게는약 0.2 내지 5 중량 %, 가장바람직하게는약 0.5 내지약 2 중량 % 의범위일수있다. 착색제는조성물또는제형에착색을부여하는부형제이다. 이러한부형제로는식품등급염료, 및적절한흡착제, 예컨대점토또는산화알루미늄에흡착된식품등급염료를들수있다. 착색제의양은조성물의약 0.01 내지 10 중량 %, 바람직하게는조성물의약 0.05 내지 6 중량 %, 더욱바람직하게는조성물의약 0.1 내지약 4 중량 %, 가장바람직하게는조성물의약 0.1 내지약 1 중량 % 로변화할수있다. 본발명의펩티드 ( 들 ) 는다중미립자 (multiparticulate), 단독입자, 공지된제형을형성하는데사용될수있으며, 그의총량은대상으로하는치료상유용한약물의용량을나타낸다. 경구투여되는경우에는, 다중미립자는통상위장관에자유로이분산되어, 흡수를최대화한다. 구체예는 US 에기재되어있으며, 이는아지스로마이신의방출을제어하는다중미립자를개시하고있다. 다중미립자의다른이점은약물안정성의개선이다. 다중미립자의폴록사머성분은매우불활성을나타내므로, 약물의분해를최소화한다. 그러나, 제형화의문제점은다중미립자를형성하는데종종사용되는용융-응고프로세스에기인한다. 다중미립자는바람직하게는원형비드또는구형으로형성된다. 용융된다음에응고되는일부의담체는원형비드를형성하지않지만, 로드, 스트링또는다른비구형상으로응고될수있다. 그결과는제형으로가공하기가어려운고도의비정형다중미립자이다. 이러한문제는예를들면, WO 에의해해결되며, 여기서는입자가약제 ( 예를들면, 인슐린 ) 와함께, 미셀을형성하는폴록사머, 수지, 및 / 또는토코페롤로구성된다. 미셀형성은인체내의다수의영양소의흡수에필수적이다. 간장에형성되어, 담낭에의해분비되는담즙염에의해, 지방산의미셀을형성할수있다. 이때문에, 소장에의해미셀내의복합지질 (complicated lipid) 및지용성비타민이흡수될수있다. 미셀은형상이대략구형상이다. 바람직하게는, 본발명의펩티드또는펩티드배합물은약제를필요로하는환자에게경구투여용으로적합한미셀을형성하도록폴록사머및수지로제형화된다. 액상제제로는용액, 현탁액및유제를들수있다. 비경구주사용물또는물-프로필렌글리콜용액또는경구액제, 현탁액및유제용감미제및유백제의첨가를들수있다. 액상제제는또한비강내투여용용액을포함할수있다. 다른바람직한약제학적조성물은완충액이다. 수소이온농도또는 ph에관하여사용되는경우, 용어 " 완충제 ", " 완충계 ", " 완충액 " 및 " 완충용액 " 은산또는알칼리첨가시또는용매와의희석시에 ph 변화에저항하는계, 특히수용액의능력을말한다. 바람직한완충계는포메이트 (pka=3.75), 락테이트 (pka=3.86), 벤조산 (pka=4.2), 옥살레이트 (pka=4.29), 푸마레이트 (pka=4.38), 아닐린 (pka=4.63), 아세테이트완충제 (pka=4.76), 시트레이트완충제 (pka2=4.76, pka3=6.4), 글루타메이트완충제 (pka=4.3), 포스페이트완충제 (pka=7.20), 숙시네이트 (pka1=4.93; pka2=5.62), 피리딘 (pka=5.23), 프탈레이트 (pka=5.41); 히스티딘 (pka=6.04), MES (2-(N-모르폴리노) 에탄술폰산 ; pka=6.15); 말레산 (pka=6.26); 카코딜레이트 ( 디메틸아르시네이트, pka=6.27), 탄산 (pka=6.35), ADA (N-(2-아세트아미도) 이미노-디아세트산 (pka=6.62); PIPES (4-피페라진비스-( 에탄술폰산 ; BIS-TRIS-프로판 (1,3-비스[ 트리스 ( 하이드록시메틸 ) 메틸아미노 ]-프로판), pka=6.80), 에틸렌디아민 (pka=6.85), ACES 2-[(2-아미노-2-옥소에틸 ) 아미노 ] 에탄술폰산 ; pka=6.9), 이미다졸 (pka=6.95), MOPS (3-(N-모르핀)-프로판술폰산; pka=7.20), 디에틸말론산 (pka=7.2), TES (2-[ 트리스 ( 하이드록시메틸 ) 메틸 ] 아미노에탄술폰산 ; pka=7.50) 및 HEPES (N-2-하이드록실에틸피페라진 -N'-2-에탄술폰산; pka=7.55) 완충제또는 pka가 3.8 내지 7.7인다른완충제로구성되는그룹중에서선택될수있다. 카복실산완충제, 예컨대아세테이트및카복실이산 (carboxylic diacid) 완충제, 예컨대푸마레이트, 타르트레이트및프탈레이트및카복실삼산 (carboxylic triacid) 완충제, 예컨대시트레이트의그룹이바람직하다. 바람직한완충제의또하나의그룹은무기완충제, 예컨대술페이트, 보레이트, 카보네이트, 옥살레이트, 수산화칼슘및포스페이트완충제로나타낸다. 바람직한완충제의또다른그룹은질소함유완충제, 예컨대이미다졸, 디에틸렌디아민, 및피페라진이다. 술폰산완충제, 예컨대 TES, HEPES, ACES, PIPES, [(2-하이드록시-1,1-비스( 하이드록시메틸 ) 에틸 ) 아미노 ]-1-프로판술폰산 (TAPS), 4-(2-하이드록시에틸 ) 피페라진-1-프로판술폰산 (EPPS), 4-모르폴린프로판술폰산 (MOPS) 및

63 N,N- 비스 (2- 하이드록시에틸 )-2- 아미노에탄술폰산 (BES) 도바람직하다. [0279] [0280] [0281] 바람직한완충제의다른그룹은글리신완충제, 예컨대글리신, 글리실-글리신, 글리실-글리실-글리신, N,N-비스 (2-하이드록시에틸) 글리신및 N-[2-하이드록시-1,1-비스 ( 하이드록시-메틸 ) 에틸 ] 글리신 ( 트리신 ) 이다. 아미노산완충제, 예컨대글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파르테이트, 글루타메이트, 아스파라긴, 글루타민, 시스테인, 메티오닌, 프롤린, 4-하이드록시프롤린, N,N,N-트리메틸리신, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록시리신, O-포스포세린, γ-카복시글루타메이트, ε-n-아세틸리신, ω-n-메틸아르기닌, 시트룰린, 오르니틴및이들의유도체도바람직하다. 하기의완충제도바람직하다 : [0282] 유효 ph 범위 pka 25 완충제 말레이트 (pk1) 포르메이트 시트레이트 (pk2) 숙시네이트 (pk1) 아세테이트 프로피오네이트 말레이트 (pk2) 피리딘 피페라진 (pk1) 카코딜레이트 숙시네이트 (pk2) MES 시트레이트 (pk3) 말레에이트 (pk2) , 6.04, 9.09 히스티딘 비스-트리스 포스페이트 (pk2) 에탄올아민 ADA 카보네이트 (pk1) ACES PIPES MOPSO 이미다졸 , 9.00 BIS-TRIS 프로판 BES MOPS HEPES TES MOBS DIPSO TAPSO 트리에탄올아민 (TEA) , 2.10, 6.70, 9.32 피로포스페이트 HEPPSO POPSO 표 5 [0283] [0284] 유효 ph 범위가 2.7 내지 8.5, 더욱바람직하게는 3.8 내지 7.7인완충제가바람직하다. 각각의완충제에대한유효 ph 범위는 pka - 1 내지 pka + 1 ( 여기서, Ka는완충제중의약산에대한이온화상수이고, pka = - log K이다 ) 로서정의될수있다. 약제학적용도에적합한완충제, 예를들면환자에게투여하기에적합한완충제, 예컨대아세테이트, 카보네이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루타메이트, 락테이트, 포스페이트, 프탈레이트, 및숙시네이트완충제가가장

64 바람직하다. 통상사용되는약제학적완충제의특히바람직한예로는아세테이트완충제, 시트레이트완충제, 글루타메이트완충제및포스페이트완충제가있다. 카복실산완충제의그룹도가장바람직하다. 본명세서에사용되는용어 " 카복실산완충제 " 는카복실일산 (carboxylic mono acid) 완충제, 카복실이산완충제및카복실삼산완충제를언급할것이다. 물론, 완충제, 특히본명세서에기재된완충제의배합물도본발명에유용하다. [0285] [0286] [0287] [0288] [0289] 일부의적절한약제학적완충제로는시트레이트완충제 ( 바람직하게는약 20 내지 200 mm의최종제제농도, 더욱바람직하게는약 30 내지 120 mm의최종제제농도 ) 또는아세테이트완충제 ( 바람직하게는약 20 내지 200 mm의최종제제농도 ) 또는포스페이트완충제 ( 바람직하게는약 20 내지 200 mm의최종제제농도 ) 를들수있다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물의제형화및투여에관한기술은문헌 [ 참조 : "Remington's Pharmaceutical Sciences" Mack Publishing Co., Easton PA] 을참조할수있다. 본명세서에기재된적어도하나의펩티드를포함하는적절한조성물은적절한액상약제학적담체중의펩티드또는펩티드배합물의용액또는다른제제, 예컨대정제, 환약, 필름정제, 코팅정제, 당의정, 캡슐, 분말및침착물, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액, 유제등일수있다. 특히바람직한약제학적조성물은흡입투여또는정맥내투여에적합한동결건조 (freeze-dried) 제제 ( 동결건조물 ) 이다. 바람직한동결건조제제를제조하기위해, 본발명의펩티드또는펩티드배합물은 4 내지 5% (w/v) 만니톨용액에가용화된다음에, 용액은동결건조된다. 만니톨용액도상술한적절한완충액중에서제조될수있다. 적절한항동해제 (cryoprotectant) / 동결건조보호제 (lyoprotectant) ( 아니면, 증량제또는안정화제로불리운다 ) 의추가의예로는티올비함유알부민, 면역글로불린, 폴리알킬렌옥사이드 ( 예를들면, PEG, 폴리프로필렌글리콜 ), 트레할로스, 글루코스, 수크로스, 소르비톨, 덱스트란, 말토스, 라피노즈, 스타치오즈및다른당류 ( 예를들면, WO 97/29782 참조 ) 를들수있으며, 만니톨이바람직하게사용된다. 이들은통상적인동결건조기술에서통상적인양으로사용될수있다. 동결건조법은약제학적제제를제조하는기술분야에공지되어있다. 흡입투여되기위한동결건조제제의입경은바람직하게는 2 내지 5 μm, 더욱바람직하게는 3 내지 4 μm이다. 동결건조제제는흡입기, 예를들면옵티네브 (OPTINEB) 또는벤타 - 네브 (VENTA-NEB) 흡입기 (NEBU-TEC, Elsenfeld, Germany) 를사용하여투여하기에특히적합하다. 동결건조된생성물은흡입투 여를위해멸균증류수또는다른적절한액체에재수화될수있다. [0290] [0291] [0292] 또는정맥내투여를위해, 동결건조된생성물은정맥내투여를위해멸균증류수또는다른적절한액체에재수화될수있다. 멸균증류수또는적절한액체에서투여를위해재수화한후에, 동결건조제제는재수화된펩티드제제의표적조직, 즉, 정맥내투여를위한혈액또는흡입투여를위한폐조직의근사한생리적오스몰농도를가져야한다. 따라서, 재수화된제제가실질적으로등장성을나타내는것이바람직하다. 정맥내, 경구, 또는흡입투여를위한바람직한용량농도는 100 내지 2000 μmole/ml, 더욱바람직하게는 200 내지 800 μmole/ml이다. 이들은또한모유대용품또는인공모유제제또는본명세서에개시된약제학적조성물중의바람직한펩티드배합물의범위이다. [0293] [0294] 영양보조식품본발명의또하나의측면은영양보조식품으로서의개시된펩티드및펩티드배합물의용도에관한것이다. 영양보조식품은경구투여용으로바람직하고, 특히신생아, 유아, 및 / 또는소아에로의투여에바람직하나, 이에한정되지않는다. 영양보조식품은일상의음식물을보충하는데사용된다. 이들제품의 " 식이성분 " 은또한비타민, 미네랄, 허브또는다른식물성분, 아미노산, 및물질, 예컨대효소, 장기조직, 선 (glandular), 및대사산물을포함할수있다. 영양보조식품은예컨대, 정제, 캡슐, 소프트젤, 젤캡, 액체, 또는분말형태로제조될수있다

65 [0295] [0296] [0297] [0298] [0299] [0300] [0301] [0302] 치료방법본발명의또하나의측면은본발명에따른펩티드또는펩티드배합물을포함하는약제학적조성물을후술하는질환을치료하는데효과적인치료적유효량으로이를필요로하는환자에게투여하는것을포함하는, 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환또는본명세서에개시된다른질환의예방및 / 또는치료방법에관한것이다. 따라서, 용어 " 예방 " 또는 " 치료 " 는감염성질환, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 또는심장혈관질환의증상을예방, 억제, 또는저지시키도록본발명의펩티드또는펩티드배합물을투여하는것을포함한다. 경우에따라서는, 본발명의펩티드또는펩티드배합물을사용한치료는감염성질환, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 또는심장혈관질환의증상을예방, 억제, 또는저지시키기위해다른보호화합물과병용하여행해질것이다. 본명세서에사용되는용어 " 활성제 " 또는 " 치료제 " 는감염성질환, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 심장혈관질환또는본명세서에개시된다른질환의증상및 / 또는진행을예방, 억제, 또는저지할수있는약제를말한다. 본명세서에사용되는용어 " 치료효과 " 는감염성질환, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 또는심장혈관질환의증상및 / 또는진행을예방, 억제, 또는저지시키는보호효과가효과적으로제공되는것을말한다. 본명세서에사용되는용어 " 치료적유효량 " 은치료를필요로하는대상또는환자에있어서상술한치료효과를산출하기위한본발명의펩티드또는펩티드배합물의충분한양을의미한다. 본명세서에사용되는용어 " 대상 " 또는 " 환자 " 는본발명의조성물이투여될수있는인간, 예컨대인간환자또는대상을포함하나, 이것에한정되지않는포유동물을의미한다. 용어 " 포유동물 " 은인간환자및비인간영장류, 및실험동물, 예컨대래빗, 래트, 및마우스, 및다른동물을포함한다. 본발명의펩티드또는펩티드배합물은다른치료화합물과병용투여하여, 암, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 감염성질환, 폐질환, 심장혈관질환또는대사성질환또는본명세서에기재된다른질환의예방및 / 또는치료에사용될수있다. 본명세서에서화합물, 치료제또는공지된약물과본발명의펩티드또는펩티드배합물의 " 병용투여 " 는공지된약물과펩티드또는펩티드배합물이치료효과를가지게될때약물과펩티드또는펩티드배합물을투여함을의미한다. 경우에따라서는, 이러한치료효과는상승작용을나타낼것이다. 이러한동반투여는본발명의펩티드또는펩티드배합물의투여에대하여, 약물의수반 ( 즉, 동시에 ), 사전, 또는후속투여를포함할수있다. 당해기술분야의숙련가는특정한약물및본발명의펩티드 ( 들 ) 의투여에관한적절한타이밍, 시퀀스및용량을결정하는데어려움이없을것이다. [0303] [0304] [0305] [0306] [0307] [0308] [0309] [0310] [0311] [0312] 펩티드활성의정의펩티드또는펩티드배합물은 a) 내지 g) 에열거된하기활성중어느하나를증명한다면, 치료활성을갖는것으로간주된다 : a) 펩티드는과잉으로활동하는생물학적경로의활성을억제할수있다. b) 펩티드는과잉으로생산된생체분자의생산을억제할수있다. c) 펩티드는과잉으로생산된생체분자의활성을억제할수있다. d) 펩티드는활성이저하된생물학적경로의활성을증가시킬수있다. e) 펩티드는불충분하게생산된생체분자의생산을증가시킬수있다. f) 펩티드는불충분하게생산된생체분자의활성을모방할수있다. g) 펩티드는암, 감염성질환, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환, 또는심장혈관질환또는본명세서에기재된다른질환의증상및 / 또는진행을예방, 억제, 또는저지할수있다. 본명세서에서사용되는 " 억제 " 는생물학적경로또는분자활성의활성또는생산을 10 내지 100% 감소시키는

66 것으로정의된다. 더욱바람직하게는, 생물학적경로또는분자활성의활성또는생산의감소는 25 내지 100% 이다. 보다바람직하게는, 생물학적경로또는분자활성의활성또는생산의감소는 50 내지 100% 이다. [0313] [0314] 본명세서에사용되는 " 증대 " 는생물학적경로또는분자의활성또는생산을 10 내지 100% 증가시키는것으로정의된다. 더욱바람직하게는, 생물학적경로또는분자활성의활성또는생산의증가는 25 내지 100% 이다. 보다바람직하게는, 생물학적경로또는분자활성의활성또는생산의증가는 50 내지 100% 이다. 본명세서에사용되는 " 모방 " 은불충분하게생산된생체분자에따라생물학적경로의활성을 10 내지 100% 증가시키는것으로정의된다. 더욱바람직하게는, 생물학적경로의활성의증가는 25 내지 100% 이다. 보다바람직하게는, 생물학적경로의활성의증가는 50 내지 100% 이다. [0315] [0316] [0317] [0318] [0319] [0320] [0321] [0322] [0323] 펩티드및펩티드배합물하기펩티드를암, 감염성질환, 자가면역질환, 섬유성질환, 염증성질환, 신경변성질환또는심장혈관질환의예방및 / 또는치료용치료제로서그의활성에대해단독으로및배합하여시험하였다 : His-Pro-Phe-His-Leu-D-Leu-Val-Tyr-OH의아미노산서열을갖는펩티드 1, Ac-Arg-Phe-Met-Trp-Met-Arg-NH 2 의아미노산서열을갖는펩티드 2. 두펩티드는바람직하게는본발명의배합물에 1몰펩티드 1 대 5몰펩티드 2 내지 5몰펩티드 1 대 1몰펩티드 2의몰비, 더욱바람직하게는 1몰펩티드 1 대 4몰펩티드 2 내지 4몰펩티드 1 대 1몰펩티드 2의몰비, 보다더욱더바람직하게는 1몰펩티드 1 대 3몰펩티드 2 내지 3몰펩티드 1 대 1몰펩티드 2의몰비, 더더욱바람직하게는 1몰펩티드 1 대 2몰펩티드 2 내지 2몰펩티드 1 대 1몰펩티드 2의몰비, 가장바람직하게는 1몰펩티드 1 대 1.5몰펩티드 2 내지 1.5몰펩티드 1 대 1몰펩티드 2의몰비로함유된다. 중량 % 로나타낸펩티드의바람직한비가상기에서개시되며, 몰비로언급된비대신사용될수있다. 또한, 본발명은의약에있어서의약제학적활성제, 즉, 약제로서의상술한펩티드배합물의용도에관한것이다. 본발명의펩티드배합물의이점은펩티드가본명세서에기재된특정한징후에대해통상사용되는약물에비해독성이낮으며, 펩티드배합물이부작용이적고, 특정질환의장기치료에사용될수있으며, 용이하게투여될수있다는것이다. 게다가, 펩티드배합물은특정한타겟에대하여선택적이며, 생리적조건하에서독성이거나유해분해산물이생성되지않는다. 용어 " 펩티드 ( 들 )" 또는 " 펩티드배합물 " 은또한상술한펩티드의염, 탈보호또는탈아세틸화형태, 에난티오머, 디아스테레오머, 라세미체, 프로드럭및수화물을말한다. 펩티드의디아스테레오머는하나이상의아미노산의입체화학적또는키랄중심이변화하는경우에얻어진다. 에난티오머는모든키랄중심에서반대입체화학을갖는다. 용어 " 프로드럭 " 은생리적조건하에서상술한펩티드를생성시키거나방출시킬수있는전구체화합물을말한다. 이러한프로드럭, 즉, 이러한전구체분자는예를들면, 상술한펩티드중하나를생성하도록선택적으로절단되는더큰펩티드이다. 또한프로드럭은특히카복실산기및 / 또는아미노기의보호기를갖는보호된아미노산이다. 아미노기에대한적절한보호기는벤질옥시카보닐기, t-부틸옥시카보닐 (BOC) 기, 포르밀기, 및아세틸기또는아실기이다. 카복실산기에대한적절한보호기는에스테르, 예컨대벤질에스테르또는 t-부틸에스테르이다. [0324] [0325] 본발명은또한아미노산치환, 결실, 첨가를갖는상기펩티드를포함하고, 치환및첨가는표준 D 및 L 아미노산및변형아미노산, 예를들면아미드화및아세틸화아미노산을포함하며, 이때상술한염기펩티드서열의치료활성은유지된다. 열거된펩티드서열에서, "Ac" 는아세틸화잔기를나타내고, "NH 2 " 는아미드화잔기를나타내며, " 사이클로 " 는 환상펩티드를나타내고, "D" 는 D 형광학이성질체를나타낸다. 탈아세틸화아미노기또는 NH- 기는유리아미노 (-NH 2 ) 기를말한다. [0326] 하기약어는본명세서에언급된보통아미노산에대하여사용된다

67 표 6 [0327] 약어 아미노산 Ala 알라닌 Arg 아르기닌 Asn 아스파라긴 Asp 아스파르트산 ( 아스파르테이트 ) Cys 시스테인 Gln 글루타민 Glu 글루탐산 ( 글루타메이트 ) Gly 글리신 His 히스티딘 Ile 이소류신 Leu 류신 Lys 리신 Met 메티오닌 Nle 노르류신 Phe 페닐알라닌 Pro 프롤린 Pyl 피롤리신 Ser 세린 Sec 셀레노시스테인 Thr 트레오닌 Trp 트립토판 Tyr 티로신 Val 발린 Asx 아스파르트산또는아스파라긴 Glx 글루타민또는글루탐산 Xaa 아미노산 Xle 류신또는이소류신 [0328] [0329] [0330] [0331] [0332] [0333] [0334] [0335] [0336] [0337] [0338] 일부의변형아미노산은다음과같이나타낸다 : "D-2-Nal" 는 2-나프틸-D-알라닌이고, "SertBu" 는 t-부틸세린이며, "Azagly" 는아자글리신이고, "Me" 는메틸이며, Met(O) 는메티오닌술폭사이드이고, "Pyr" 및 "pglu" 는피로글루탐산이며, "Tyr(SO3H)" 은황산화티로신이고, "Tyr(Me)" 은메틸티로신이며, "NHEt" 는에틸아미드이다. 상기에열거된펩티드및대략등몰량 (equimolar amount) 의두펩티드 ( 편차 ±10%) 를함유한본발명의펩티드배합물을실시예 1 내지 17에기술된검정법을사용하여활성에대해시험하였다. 시험한펩티드는모두상업적으로구입가능하고, 익히공지된펩티드이며, 해당기술분야의문헌에잘기술되어있고, 특성화되어있다. 상업적으로구입가능한두펩티드를예를들어, 0.9 대 1.1 내지 1.1 대 0.9 (" 대략등몰량 " 으로언급 ) 또는다른비, 예컨대, 0.5 내지 1.5 대 1.5 내지 0.5의몰비로단순혼합하여본발명의펩티드배합물을제조하였다. 0.4 대 1.6몰 ( 펩티드 1 대펩티드 2) 내지 1.6 대 0.4몰 ( 펩티드 1 대펩티드 2) 몰비의펩티드배합물로얻은생물학적데이터가일반적으로등몰펩티드배합물로얻은생물학적데이터와매우유사하여대부분의경우에서는등몰 (0.9:1.1 내지 1.1:0.9) 배합물에대한데이터가본원에서인용된다는것을언급하고자한다. 추가의데이터는펩티드가비등몰량인펩티드배합물의생물학적데이터가등몰배합물의생물학적데이터와 20% 이상

68 다른경우에만제시한다. [0339] [0340] [0341] [0342] [0343] [0344] 하기실시예에서사용된용어 " 펩티드 " 는펩티드 1, 펩티드 2 및펩티드배합물을의미하고, "1 ml당 10 마이크로그램 " 의농도는 1 ml당 10 μg의펩티드 1 또는 1 ml당 10 μg의펩티드 2 또는 1 ml당 10 μg의펩티드배합물을의미한다. 따라서, 하기실시예에서용어 " 펩티드 " 는상응하는실시예에서개시된시험을펩티드 1 단독및펩티드 2 단독및상응하는실시예에서다른몰비가언급되지않는한일반적으로등몰비 ( 펩티드 1: 펩티드 2에대해, 약 1:1 의몰비 ) 인펩티드배합물로수행됨을나타낸다. 실시예 1: HIV-1 실험항바이러스검정에사용하기전에, CEM-SS 세포를 T-75 플라스크에서계대시켰다. 검정하루전에, 감염시에세포가지수증식기에있는것을확보하도록세포를 1:2로분할하였다. 혈구계및트리판블루배제법 (trypan blue exclusion) 을이용하여, 총세포생존율정량화를행하였다. 검정에사용되는세포의세포생존율은 95% 를초과하였다. 세포를조직배지에 세포 /ml로재현탁시켜, 50 μl의용적으로펩티드함유마이크로타이터플레이트에가하였다. 사용된바이러스는림프구친화성균주 (lymphocytotropic strain) HIV-1 IIIB 이었다. NIH AIDS 리서치앤드레 퍼런스리에이전트프로그램 (Research and Reference Reagent Program) 으로부터바이러스를얻어, 스톡바이러스풀 (pool) 의생산을위해, CEM-SS 세포에서성장시켰다. 각검정에서, 프리타이터된 (pre-titered) 바이러스일정분량을냉동장치 (-8O ) 로부터제거하여, 생물학적안전캐비닛에서서서히실온으로해동시켰다. 바이러스를재현탁시켜, 50 μl의용적으로각각의웰에가해진바이러스양이감염후 6일후에 85% 내지 95% 의세포사를나타내도록측정된양이되도록조직배지에희석시켰다. CEM-SS 세포에서의종말점적정에의한 TCID 5O 계산은감염다중도가약 0.01임을나타내었다. AZT ( 뉴클레오시드계역전사효소저해제 ; NRTI) 및인디나비르 ( 프로테아제저해제 ; PI) 를양성대조군항바이러스성화합물로서사용하였다. [0345] [0346] [0347] 플레이트포맷각플레이트는세포대조군웰 ( 세포단독 ), 바이러스대조군웰 ( 세포 + 바이러스 ), 약물세포독성웰 ( 세포 + 펩티드단독 ), 펩티드비색분석대조군웰 ( 펩티드단독 ) 및실험웰 ( 펩티드 - 10 μg /ml + 세포 + 바이러스 ) 을포함하였다. 검출가능하다면, 세포독성을측정하기위해, 삼중측정및이중측정으로샘플의항바이러스효과를평가하였다. 검정종료시에, 플레이트를가용성테트라졸륨계염료 MTS (CellTiter 96 Reagent, Promega) 로염색하여, 세포생존율을측정하고펩티드독성을정량화하였다. 가용성포르마잔생성물을얻도록대사적으로활성인세포의미토콘드리아효소에의해 MTS를대사시켜, 세포생존율및펩티드세포독성의신속한정량분석을행할수있다. 이시약은사용전에제조되는것을요하지않는안정한단일용액이다. 검정종료시에, MTS 시약을웰당 20 내지 25 μl가한다음에, 마이크로타이터플레이트를 37 및 5% CO 2 에서 5 시간동안배양하여, 세포생 존율을평가하였다. 접착플레이트시일러를리드대신에사용하고, 시일링된플레이트를수회전도시켜, 가용 성포르마잔생성물을혼합하고, 몰레큘러디바이스 (Molecular Devices) Vmax 플레이트리더를사용하여, 플레 이트를 490/560 nm 에서분광광도법으로리딩하였다. [0348] [0349] 항바이러스활성의예상레벨을나타내는양성대조군화합물 AZT 및인디나비르의평가에기초한전체검정성능은유효하였다. 마이크로타이터플레이트의각웰에있어서의세포의거시적관찰에의해, MTS 대사성염료로세포염색을행하여얻어진세포독성결과를확인하였다. HIV 실험결과 : 본발명의펩티드배합물은시험한 T-세포상에서 HIV-1 활성저해를나타내지않았다. 또한, 본발명의펩티드는이들인간 T-세포에서세포생존성에어떠한유의적인저해효과도나타내지않았다. [0350] [0351] 실시예 2: HBV 실험검정시스템

69 [0352] [0353] [0354] [0355] [0356] HepG 는 B형간염바이러스 (HBV) ayw 균주게놈 (ATCC Cat. No. CRL-11997) 을포함하는안정한세포주이다. 바이러스복제의후기단계, 예컨대전사, 번역, 프리게놈인캡시데이션 (pregenome encapsidation), 역전사, 입자조립및방출을블로킹하는항바이러스성화합물을이러한세포주를사용하여, 동정하고특성화할수있다. 본검정에서, 활성화합물은세포로부터분비된 HBV의생성을감소시킬것이며, 이는 HBV DNA 카피를직접정확히측정하도록실시간정량적 PCR (TaqMan) 검정을이용함으로써측정된다. 이데이터의분석에의해, 다음을계산할수있다 : * 항바이러스활성 * 화합물세포독성 HepG 세포를 96 웰마이크로타이터플레이트에평판배양하였다. 16 내지 24 시간후에, 이중실험으로, HepG 세포의융합성단층을세척하고, 배지를테스트펩티드 - 10 μg /ml를함유하는완전배지로교체하였다. 라미부딘 (3TC) 을양성대조군으로서사용하고, 배지단독을음성대조군 ( 바이러스대조군 ) 으로서세포에첨가하였다. 3일후에, 배지를펩티드를함유하는새로운배지로교체하였다. 펩티드의초기투여 6일후에, 세포배양상청액을수집하여, 프로나아제및 DNA 분해효소로처리한다음에, 실시간정량적 TaqMan PCR 검정에사용하였다. 증폭된 HBV DNA에하이브리다이즈하는소광된 (quenched) 형광프로브분자의엑소핵산분해 (exonucleolytic degradation) 로부터발생된형광시그널증가를모니터링함으로써, PCR로증폭된 HBV DNA를실시간으로검출하였다. 각각의 PCR 증폭에관해서는, 정제된 HBV DNA의희석물을사용하여, 표준곡선을동시에형성시켰다. 항바이러스활성을 HBV DNA 레벨 (% 바이러스대조군 ) 감소량으로부터계산하였다. 그다음에, 신규염료흡수 (uptake) 검정을이용하여세포생존율을계산하였으며, 이는독성 (% 세포대조군 ) 을계산하는데사용된다. HBV 실험결과 : 펩티드 1은바이러스대조감염에비해 HBV 복제를 49.5% 저해하였다. 펩티드 2는바이러스대조감염에비해 HBV 복제를 46.8% 저해하였다. 펩티드배합물 (0.95 몰펩티드 1 및 1.05 몰펩티드 2) 은바이러스대조감염에비해 HBV 복제를 47% 저해하였다. 또한, 본발명의펩티드는이들인간간세포에서세포생존성에어떠한유의적인저해효과도나타내지않았다. [0357] [0358] [0359] 실시예 3: HCMV 실험검정시스템 MRC-5 세포 ( 인간태아폐섬유아세포 ) 를아메리칸타입컬쳐컬렉션 (American Type Culture Collection (ATCC CCL-171; Rockville, Maryland)) 으로부터입수하고, 10% 소태아혈청 (FBS), 0.1 mm 비필수아미노산, 1.0 mm 피루브산나트륨, 2.0 mm L-글루타민, 100 units/ml 페니실린및 100 μg /ml 스트렙토마이신이보충된이글 (Eagle) BSS를함유하는이글최소필수배지 (EMEM) 에서성장시켰다. 세포를주당 2회 1:2로분할하였다. [0360] HCMV 균주 AD169 를 ATCC (ATCC VR-538) 로부터입수하였다. 2% FBS 를함유하는 MRC-5 성장배지에서최소감염 다중도로 80% 융합성 MRC-5 세포를감염시킴으로써, 바이러스스톡을준비하였다. 90% 내지 95% 의바이러스세 포변성효과 (CPE) 가관찰될때까지 (10 내지 13 일 ), 단층을 37, 5% CO 2 에서배양하였다. 그다음에, 배지 를세포로부터수집하여, 세포파편을제거하도록저속도로원심분리하고, 1 ml 용적으로등분하여, 스톡바이 러스로서 -80 로보관하였다. [0361] MRC-5 세포를 MRC-5 성장배지를사용하여, 24 웰플레이트에서 75,000 세포 / 웰로시딩하였다. 플레이트를 37, 5% CO 2 에서하룻밤동안배양하였다. 그다음날, 배지를제거하고, HCMV 의 100 개의플라크형성단위 (pfu) 를웰에추가하였다. 바이러스를 37, 5% CO 2 에서 1 시간동안세포에흡착시켰다. 펩티드를 0.5% 메틸셀룰로스를함유하는애세이배지에서 10 μg /ml로희석하였다. 배양시간후에, 바이러스접종원을흡인하지않고서, 각펩티드용액 1 ml를웰에가하였다. 플레이트를플라크형성을위해 7 내지 10일간배양하였다. 간시클로비르를양성대조군으로서사용하였다. 배양물을현미경으로관찰하여, 독성을확인하였다. 배지를웰로부터흡인하고, 세포를고정시켜, 크리스탈바이올렛을함유하는 20% 메탄올을사용하여염색한다음에, 현미경검사에의해플라크계수를행하였다. 세포독성시험에관해서는, MRC-5 세포를성장배지를사용하여 96 웰플레이트에서 2,500 세포 / 웰로시딩하였다. 플레이트를 37, 5% CO 2 에서하룻밤동안배양하였다. 그다

70 음날, 펩티드를가해, 이중으로테스트하였다. 6일간의배양시간후에, 세포생존율을셀타이터 (CellTiter) 96 솔루션 (Solution) (Promega) 를사용하여측정하였다. 플레이트를 37 에서추가로 4 시간동안배양하였다. 접착플레이트시일러를리드대신에사용하고, 시일링된플레이트를수회전도시켜, 가용성포르마잔생성물을혼합하고, 몰레큘러디바이스 Vmax 플레이트리더를사용하여, 플레이트를 490/560 nm에서분광광도법으로리딩하였다. [0362] [0363] 항바이러스활성의예상레벨을나타내는양성대조군화합물간시클로비르의평가에기초한전체검정성능은유효하였다. 마이크로타이터플레이트의각웰에있어서의세포의거시적관찰에의해, MTS 대사성염료로세포염색을행하여얻어진세포독성결과를확인하였다. HCMV 검정결과 : 펩티드 1은바이러스대조실험에비해 HCMV 플라크형성을저해하지않았다. 펩티드 2는바이러스대조실험에비해 HCMV 플라크형성을 2.9% 저해하였다. 펩티드배합물은상승효과를제공하지않았다. 또한, 본발명의펩티드는이들인간폐세포에서세포생존성에어떠한유의적인저해효과도나타내지않았다. [0364] [0365] [0366] [0367] 실시예 4: 메티실린내성황색포도상구균 (Staphylococcus Aureus) (MRSA) 검정깨끗한 U-바텀 (bottom) 96 웰마이크로타이터플레이트를사용하여, 항균성검정을행하였다. 양이온으로조절된뮬러-힌톤배지 (Cation-adjusted Mueller-Hinton Broth (MHB)) 를 MRSA를테스트하는데사용하였다. 이중실험으로, 본발명의펩티드 ( 각 0.1 ml - 10 μg /ml) 를웰에분배하였다. 그다음에, 웰에 CFU/mL MRSA를 0.1 ml 용적으로접종시켰다. 대조군용으로, 각플레이트는세균접종원을함유하지않는배지를갖는 4개의웰및접종원을함유하나, 펩티드를함유하지않는배지를갖는 4개의웰을포함하였다. 플레이트를 37 에서 12 시간동안배양하여, 배양후 18 내지 24 시간동안육안으로리딩하였다. 처음에 MRSA의성장조절을조사하여, 배지준비물및성장조건의적합성을결정하였다. 허용성장은각샘플웰의저부에서세포의 2 mm 폭버턴 (button) 또는배양상청액의명백한탁도로서정의된다. 테스트웰을조사하여, 활성에대하여포지티브 / 네가티브스코어를결정하였다. 활성에대한포지티브스코어는테스트 MRSA의거시적성장의완전저해를기초로한다. MRSA 검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은 MRSA의증식에저해효과를나타내지않았다. [0368] [0369] [0370] [0371] 실시예 5: 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 검정깨끗한 U-바텀 96 웰마이크로타이터플레이트를사용하여, 항균성검정을행하였다. 양이온으로조절된뮬러- 힌톤배지 (MHB) 를녹농균을테스트하는데사용하였다. 이중실험으로, 본발명의펩티드 ( 각 0.1 ml - 10 μg /ml) 를웰에분배하였다. 그다음에, 웰에 CFU/mL 녹농균을 0.1 ml 용적으로접종시켰다. 대조군용으로, 각플레이트는세균접종원을함유하지않는배지를갖는 4개의웰및접종원을함유하나, 펩티드를함유하지않는배지를갖는 4개의웰을포함하였다. 플레이트를 37 에서 12 시간동안배양하여, 배양후 18 내지 24 시간동안육안으로리딩하였다. 처음에녹농균의성장조절을조사하여, 배지준비물및성장조건의적합성을결정하였다. 허용성장은각샘플웰의저부에서세포의 2 mm 폭버턴또는배양상청액의명백한탁도로서정의된다. 테스트웰을조사하여, 활성에대하여포지티브 / 네가티브스코어를결정하였다. 활성에대한포지티브스코어는테스트녹농균의거시적성장의완전저해를기초로한다. 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은녹농균 (Pseudomonas aeruginosa) 증식에저해효과를나타내지않았다. [0372] [0373] 실시예 6: 폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae) 검정

71 [0374] [0375] 깨끗한 U-바텀 96 웰마이크로타이터플레이트를사용하여, 항균성검정을행하였다. 양이온으로조절된뮬러- 힌톤배지 (MHB) 를폐렴연쇄상구균을테스트하는데사용하였다. 이중실험으로, 본발명의펩티드 ( 각 0.1 ml - 10 μg /ml) 를웰에분배하였다. 그다음에, 웰에 CFU/mL 폐렴연쇄상구균을 0.1 ml 용적으로접종시켰다. 대조군용으로, 각플레이트는세균접종원을함유하지않는배지를갖는 4개의웰및접종원을함유하나, 펩티드를함유하지않는배지를갖는 4개의웰을포함하였다. 플레이트를 37 에서 12 시간동안배양하여, 배양후 18 내지 24 시간동안육안으로리딩하였다. 처음에폐렴연쇄상구균의성장조절을조사하여, 배지준비물및성장조건의적합성을결정하였다. 허용성장은각샘플웰의저부에서세포의 2 mm 폭버턴또는배양상청액의명백한탁도로서정의된다. 테스트웰을조사하여, 활성에대하여포지티브 / 네가티브스코어를결정하였다. 활성에대한포지티브스코어는테스트폐렴연쇄상구균의거시적성장의완전저해를기초로한다. 폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae) 검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은폐렴연쇄상구균 (Streptococcus pneumoniae) 증식에저해효과를나타내지않았다. [0376] [0377] [0378] 실시예 7: 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 검정깨끗한 U-바텀 96 웰마이크로타이터플레이트를사용하여, 항균성검정을행하였다. 미들브룩 (Middlebrook) 7H12 애세이배지를약제내성결핵균을테스트하는데사용하였다. 이중실험으로, 본발명의펩티드 ( 각 0.1 ml - 10 μg /ml) 를웰에분배하였다. 그다음에, 웰에 CFU/mL 결핵균을 0.1 ml 용적으로접종시켰다. 대조군용으로, 각플레이트는세균접종원을함유하지않는배지를갖는 4개의웰및접종원을함유하나, 펩티드를함유하지않는배지를갖는 4개의웰을포함하였다. 플레이트를 37 에서 7일간배양하여, 그후에육안으로리딩하였다. 처음에결핵균의성장조절을조사하여, 배지준비물및성장조건의적합성을결정하였다. 허용성장은각샘플웰의저부에서세포의 2 mm 폭버턴또는배양상청액의명백한탁도로서정의된다. 테스트웰을조사하여, 활성에대하여포지티브 / 네가티브스코어를결정하였다. 활성에대한포지티브스코어는테스트결핵균의거시적성장의완전저해를기초로한다. 검정에사용된약제내성결핵균은하기약제에대한내성을나타낸다 : 파라-아미노살리실산 (PAS), 스트렙토마이신및이소니아지드 (INH). [0379] 결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 검정결과 : 펩티드 1은결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 증식을 100% 저해하였다. 펩티드 2는결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 증식을 100% 저해하였다. 펩티드배합물 ( 예 : 0.95 몰펩티드 1 및 1.05 몰펩티드 2 및 1:100 내지 100:1의모든다른몰비 ) 은결핵균 (Mycobacterium tuberculosis) 증식을 100% 저해하였다. [0380] [0381] [0382] 실시예 8: 세포주기분석인간 A549 세포 ( 인간폐포암기저상피세포 (carcinomic human alveolar basal epithelial cell)) 를요오드화프로피듐 (Propidium iodide) 세포주기검정실험에사용하였다. 진핵세포주기는세포에서이의복제에이르기위해일어나는일련의이벤트이다. 세포주기조절은유전자손상검출및복구, 및제어되지않은세포분열을방지하는각종체크의공급을포함한, 세포에매우중요한단계를포함한다. 세포주기를제어하는분자이벤트는정해져있고방향성을나타내며 ; 즉, 각프로세스는순차적으로일어난다. 세포주기는 4개의상이한기 : G 1 기, S 기, G 2 기 ( 일괄하여, 간기로서알려짐 ) 및 M 기로구성된다. M 기는그자체가 2개의밀 접하게연관된프로세스 : 세포염색체가 2개의딸세포사이에분배되는유사분열, 및세포질이분할하여상이한세포를형성하는세포질분열로구성된다. 각기의활성화는적절한진행및이전기의완료에의존한다. 분열이일시적으로또는가역적으로정지된세포는 G 0 기로불리우는휴지상태에들어간것이라한다. 비교적짧은 M 기는핵분열및세포질분열로구성된다. 이전의 M 기의말기에서 DNA 합성초기까지의간기내의제 1 기는 G 1 (G는갭또는성장을나타냄 ) 으로불리운다. 이러한기동안에, 세포의생합성활성이고비율로재개된다. 이기는 S 기에요구되는각종효소, 주로 DNA 복제에필요한효소의합성을특징으로한다. 그다음의 S 기는 DNA 합성이시작될때에개시되며 ; 완료될때에, 모든염색체가복제된다. 그다음에, 세포는 G 2 기에

72 들어가서, 세포가유사분열에들어갈때까지지속된다. 주로유사분열과정시에요구되는미소관의생산을포함하여, 상당한단백질합성이이기동안에일어난다. G 2 기동안의단백질합성저해에의해, 세포가유사분열을행하는것을저지한다. 세포주기성분의조절이상 (disregulation) 에의해, 종양형성을유발할수있다. [0383] [0384] 요오드화프로피듐은 DNA를염색하는데사용될수있는형광분자및삽입제이다. 세포를테스트펩티드 - 10 μg /ml를사용하여 24 시간동안배양하거나미처리상태로두었다. 그후에, 세포를트립신처리하고, 배지 + 10% FCS에현탁시켜, 원심분리하고 (1000 rpm, 5 분 ), 세포펠릿을 PBS (1 ml) 에재현탁시켰다. 세포를 2.5 ml 무수 EtOH에피펫하여 ( 최종농도약 70%), 얼음에서 15 분간배양하였다. 그후에, 세포를 1500 rpm에서 5 분간처리하여펠릿을만들어, PBS 중의요오드화프로피듐용액에재현탁시켰다. 37 에서 40 분간배양한후에, 세포를 FACS에서검정하였다. 세포주기검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은시험한인간폐세포의세포주기에저해또는불규칙한효과를나타내지않았다. [0385] [0386] [0387] 실시예 9: T 세포증식검정인간말초혈액단핵세포 (PBMC) 를정상인간공여자로부터얻었다. T 세포증식반응에대한효과를조사하기위하여, 테스트펩티드 - 10 μg /ml의부재하에 ( 양성증식대조군 ) 또는이의존재하에 T 세포미토겐피토 헤마글루티닌 (PHA) 으로세포를자극하여, T 세포증식을유도하였다 / 웰 PBMC를 96 웰마이크로타이터플레이트에평판플레이트하고, 펩티드로이중으로검정하였다. 세포배양물을 5% CO 2 인큐베이터에서 37 에서 3일간배양한후에, 추가로 12 시간배양하면서 1 microci/ 웰 3 H-티미딘으로펄스하였다. 배양시간종료시에, 플레이트를수확하고, T 세포증식평가기준으로서세포에의 3 H-티미딘의혼입을액체신틸레이션에의해카운트하였다. [0388] T 세포증식검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은특이적으로자극된인간 T- 세포의증식에유의적 인저해효과를나타내지않았다. [0389] [0390] [0391] 실시예 10: B 세포증식검정인간말초혈액단핵세포 (PBMC) 를정상인간공여자로부터얻었다. B 세포반응에대한효과를조사하기위하여, 테스트펩티드 - 10 μg /ml의부재하에 ( 양성증식대조군 ) 또는이의존재하에 B 세포미토겐황색포도 상구균 Cowans I (SAC) + 인터루킨-2로세포를자극하여, B 세포증식을유도하였다 / 웰 PBMC를 96 웰마이크로타이터플레이트에평판배양하고, 펩티드로이중으로검정하였다. 세포배양물을 5% CO 2 인큐베이터에서 37 에서 3일간배양한후에, 추가로 12 시간배양하면서 1 microci/ 웰 3 H-티미딘으로펄스하였다. 배양시간종료시에, 플레이트를수확하고, B 세포증식평가기준으로서세포에의 3 H-티미딘의혼입을액체신틸레이션에의해카운트하였다. [0392] B 세포증식검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은특이적으로자극된인간 B- 세포의증식에유의적 인저해효과를나타내지않았다. [0393] [0394] [0395] 실시예 11: 식작용검정 RAW ( 마우스백혈병단핵세포대식세포세포주 ) 세포를 ATCC로부터얻어, 10% FBS를함유하는 RPMI 1640 배지에서성장시켰다. 섭취될병원체로서플루오레세인표지대장균을첨가하기전에, 37 에서 30분간테스트

73 펩티드 - 10 μg /ml로 mm 튜브에서세포를배양하였다. 세포를 37 에서추가로 60분간배양하여, 플루오레세인표지대장균을섭취하게한후에, 세포를 1% 파라포름알데히드로고정시켰다. 그다음에, 샘플을플로사이토메트리로분석하여, 휘도함수로서식작용의양을측정하였다 ( 식작용활성이높으면높을수록, 대식세포집단의형광성이높아진다 ). 양성염색된세포의 % 양성평균형광강도 (MFI) 로서데이터를나타낸다. [0396] 식작용검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은뮤린대식세포의식작용활성에대해저해효과를나 타내지않았다. [0397] [0398] [0399] [0400] 실시예 12: 아폽토시스유도검정인간 A549 세포 ( 인간폐포암기저상피세포 ) 를아넥신-5 아폽토시스검정실험에사용하였다. 아넥신-5는칼슘의존적으로산성인지질에결합하는고도로보존된단백질패밀리의멤버이다. 아넥신-5는포스파티딜세린에대하여고친화성을갖는다. 포스파티딜세린은세포가아폽토시스또는세포괴사에의한사멸을겪는경우에원형질막의내측에서외층으로전위되며, 이는사멸될세포가식세포에의해인지되는시그널로서작용한다. 아폽토시스사인 (sign) 을분석하기전에, 테스트펩티드 - 10 μg /ml를 A549 세포에 24 시간노출시켰다. 아폽토시스유도검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은인간폐세포상에서아폽토시스를유의적으로유도하지않은것으로나타났다. [0401] [0402] [0403] [0404] 실시예 13: 아폽토시스예방검정인간 A549 세포 ( 인간폐포암기저상피세포 ) 를아넥신-5 아폽토시스검정실험에사용하였다. 아넥신-5는칼슘의존적으로산성인지질에결합하는고도로보존된단백질패밀리의멤버이다. 아넥신-5는포스파티딜세린에대하여고친화성을갖는다. 포스파티딜세린은세포가아폽토시스또는세포괴사에의한사멸을겪는경우에원형질막의내측에서외층으로전위되며, 이는사멸될세포가식세포에의해인지되는시그널로서작용한다. A549 세포를테스트펩티드 - 10 μg /ml로 30분간전처리한다음에, C2 세라마이드에노출시켰다. 세라마이드는미토겐활성화단백질키나아제 (MAPK) 및스트레스활성화키나아제 (JNK/SAPK) 의활성화를통해세포아폽토시스를매개한다. C2 세라마이드는세라마이드의막가용성합성유사체이다. 아폽토시스예방검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은인간폐세포상의세라마이드-유도아폽토시스에대해유의적인보호를나타내지않았다. [0405] [0406] [0407] 실시예 14: Th1/Th2 사이토카인프로파일링검정 Balb/c 마우스 (1923년에유래된일반적인균주로, 다수의상이한리서치분야에사용됨. 또한 20회이상의상이한연속형매교배 (brother-sister mating) 생산에의한동종교배로서분류됨, Balb/c 마우스는알비노로사이즈가작음 ) 를 PBS (5 μg / 인젝션 ) 중의오발부민 ( 오발부민은통상테스트동물의면역반응을자극시키는데사용되는, 난백에서발견되는주요단백질임 ) 으로 1, 15, 및 29일째에면역화시켰다. 50일째에, 마우스의비장 을채취하였다 ( 오발부민으로최후부스트 (boost) 3주후에 ). 세포를배양하여 ( / 웰, 삼중실험 ), 배지또는테스트펩티드 - 10 μg /ml로 30분간배양하였다. 그후에, 추가의오발부민을세포의시험관내에서의재자극을위해 10 μg /ml으로세포에가하였다. 72 시간후에, 세포상청액을채취하여, 벡톤디킨슨 (Becton Dickinson) 마우스 Th1/Th2 사이토카인 CBA 키트를이용하여검정하였다. 이키트는단일샘플중의인터루킨- 2 (IL-2), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-5 (IL-5), 인터페론-γ (IFN-γ), 및종양괴사인자-α (TNF-α) 단백질레벨을측정하는데사용될수있다. 키트성능은조직배양상청액및혈청샘플중의특이적사이토카인단백질의생리적으로상응하는농도 (pg/ml 레벨 ) 의분석에최적화되어있다. [0408] Th1/Th2 사이토카인검정결과 : 펩티드 1 은뮤린의비장세포에서 IL-2 생성을 82.1% 유도하였고, IFN-γ 생성 을 43.3% 감소시켰으며, IL-5 의생성을 34.5% 감소시켰고, TNF- 알파및 IL-4 생성을유의적으로변화시키지않

74 았다. 펩티드 2는뮤린의비장세포에서 TNF-알파및 IL-5의생성을유의적으로변화시키지않았고, IFN-γ 생성을 118.6% 증가시켰으며, IL-2 생성을 56.5% 증가시켰고, IL-4 생성을 56.2% 증가시켰다. 펩티드배합물 (0.95 몰펩티드 1 및 1.05 몰펩티드 2) 은뮤린비장세포에서 TNF-알파, IL-4 및 IL-5 생성을유의적으로변화시키지않았고, IFN-γ 생성을 37.5% 증가시켰으며, IL-2 생성을 69% 증가시켰다. [0409] [0410] [0411] [0412] 실시예 15: TNF 알파생성검정인간말초혈액단핵세포 (PBMC) 를정상인간공여자로부터얻었다. 플레이트의플라스틱웰에 PBMC을부착시켜, 대식세포를준비하였다. 2 ng/ml의재조합인간대식세포-콜로니자극인자의존재하에 8일배양한후, 분화된대식세포를테스트펩티드 - 10 μg /ml와함께 30분간전배양한다음에, 200 ng/ml의최종농도로리포폴리사카라이드를첨가하여, 인웰자극 (in-well stimulation) 을유도하였다. 자극되지않은대식세포를음성백그라운드대조군으로서사용하였다. 하룻밤동안의배양후에, 대조군및 LPS로자극된배양물의상청액을채취하여, TNF 알파특이적 ELISA를이용하여 TNF 알파생성을검정하였다. TNF 알파검정결과 : 본발명의펩티드및펩티드배합물은인간대식세포에서 LPS-유도 TNF-알파생성을유의적으로변화시키지않았다. [0413] [0414] [0415] [0416] 실시예 16: 내피세포이동검정내피세포이동은혈관형성의온사이트 (on-site) 동원에불가결한신혈관형성또는혈관신생과정의필요조건이다. 일차인간내피세포 (HUVEC) 를 0.1% 소혈청알부민이추가된내피세포기초배지 (EBM) 에서 37 에서 6 시간동안멀티트랜스웰 (multi-transwell) 플레이트의 3 μm의세공직경을갖는인서트챔버에시딩하였다. 그후에, 이중실험으로, 지정농도의테스트펩티드 - 10 μg /ml- 를웰에가하였다. 내피세포를 37 에서 22 시간동안이동시킨다음에, 이동된세포를고정시켜, 훽스트 (Hoechst) 염료로염색시켰다. 인서트당 3개필드의이미지를취해, 필드당이동된세포수를 ImageProPlus 소프트웨어를이용하여정량화하였다. 각처리조건에있어서, 6개의데이터포인트의표준편차및이동된세포의평균수에대하여데이터를분석하였다. HUVEC 이동에대한활성테스트펩티드를대조군과비교하여이동된세포의 50% 저해율에기초하여측정하였다. 통계적 p 값을스튜던트 t-테스트 (Student's t-test) 를사용하여계산하였다. 내피세포이동검정결과 : 펩티드 1은인간내피세포의이동을 26% 저해하였고, 펩티드 2는내피세포의이동을 15% 증가시켰으며, 펩티드배합물 ( 펩티드 1: 펩티드 2(1.10몰 :0.90몰)) 은인간내피세포의이동저해에어떠한상승효과도나타내지않았다. [0417] [0418] [0419] [0420] 실시예 17: 내피세포관형성검정내피세포관형성검정은기저막추출물의겔에배양하는경우의삼차원모세혈관과유사한관상구조를형성하는내피세포의능력에기초한다. 내피세포관형성검정은혈관신생의저해및유도를조사하기위한강력한모델을나타낸다. 칼세인 AM으로사전표지된 HUVEC를세포외기질 (Chemicon international Cat. ECM625) 로코팅된 96 웰배양플레이트에시딩하여, 풀 (full) 성장배지에서테스트펩티드 - 10 μg /ml로처리하였다. 양성대조군은비히클단독이었다. 내피세포를 20 시간동안관을형성시킨다음에, 도립형광현미경하에조사하였다. 이중실험으로, 각처리에대한웰을촬영하여, 이미지분석소프트웨어 ImageProPlus를이용하여평균세관길이를검정하였다. 원데이터를픽셀로나타낸평균소관길이 ± 표준편차로서나타내었다. 통계적 p 값을스튜던트 t-테스트를사용하여계산하였다. 내피세포관형성검정결과 : 펩티드 1은인간내피세포관형성을 1% 저해하였고, 펩티드 2는내피세포관형성을 23% 저해하였으며, 펩티드배합물 ( 펩티드 1: 펩티드 2 (1.10몰:0.90몰) 은인간내피세포관형성저해에어떠한상승효과도나타내지않았다

75 [0421] [0422] [0423] [0424] [0425] [0426] 실시예 18: 모유제제모유또는인공모유제제또는모유대용품을제조하는방법은 WO , US , WO , EP , EP 에기재되어있다. 인공모유또는모유대용품제제의일례는하기에주어지며, 상술한참고문헌에개시된다른제제도사용될수있고, 원용에의해본명세서에포함된다. 밀크대용품은탈지밀크고형분약 15 중량 %, 탈염수약 75 중량 %, 대두유약 9 중량 %, 카라기네이트 (carrageenate) 약 0.02 중량 %, 레시틴 0.2 중량 %, 및인산일수소이나트륨약 0.2 중량 % 를함유한다. 제 1 단계에서, 가용화수성배지를제조하며, 이는물약 75 중량 %, 카라기네이트약 0.02 중량 % 및인산일수소이나트륨약 0.2 중량 % 를포함한다. 그다음에, 탈지분유를 60 에서 10 분간용액에가해, 액체중에용해시킨다. 그다음에, 60 에서대두유및레시틴을밀크대용품조성물에가한다. 밀크조성물을 55 에서 30분간정치시킨다. 저온살균후에, 본발명의펩티드 1을액체또는분말형태로가하여, 얻어진밀크조성물이밀크조성물 100 ml 당본발명의펩티드 5 내지 50 μg, 바람직하게는 10 내지 40 μg의양이포함되도록한다. 임의로펩티드 2가얻어진조성물과비슷하거나더적은양으로첨가될수있다. [0427] [0428] [0429] [0430] [0431] [0432] [0433] 실시예 19: 겔제제펩티드 g 이소프로판올 1.6 g 글리세롤 1.0 g 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌코폴리머 ( 플루로닉 F127) 1.6 g 물 5.3 g을 10 분간혼합한다음에, 연속교반하에 85 로 15분간가열하였다. 용액을교반하에실온으로냉각시킨다. 냉각단계시에, 용액은약 45 의온도에서겔화되기시작하여, 투명겔을형성한다. 겔은의료용펩티드배합물을 5% 함유한다. 임의로, 펩티드 2가 0.01 내지 0.5 g의양으로첨가될수있다. [0434] [0435] [0436] [0437] [0438] [0439] [0440] 실시예 20: 로션제제펩티드 g 이소프로판올 1.9 g 디메틸이소소르바이드 1.0 g 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌코폴리머 ( 플루로닉 F127) 1.0 g 물 5.6 g을투명용액이형성될때까지, 5O 에서교반, 가열시킨다. 그다음에, 조성물을교반하에실온으로냉각시킨다. 로션은의료용펩티드배합물을 5% 함유한다. 임의로, 펩티드 2가 0.01 내지 0.5 g의양으로첨가될수있다. 서열목록 SEQUENCE LISTING <110> mondobiotech Laboratories AG

76 <120> Use of a peptide as a therapeutic agent <130> MON-P02611WO <140> PCT/EP2008/ <141> <150> EP <151> <160> 2 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 8 <212> PRT <213> Homo sapiens <220><221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> D amino acid <400> 1 His Pro Phe His Leu Leu Val Tyr 1 5 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Homo sapiens <220><221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> ACETYLATION <220><221> MOD_RES <222> (6)..(6) <223> AMIDATION <400> 2 Arg Phe Met Trp Met Arg