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승준 연
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1 Review Article J Korean Soc Transplant 2014;28: 장기이식환자에서의예방접종 가톨릭대학교의과대학서울성모병원내과학교실감염내과 김윤정ㆍ김상일 Vaccination Strategy in Organ Transplantation Youn Jeong Kim, M.D. and Sang Il Kim, M.D. Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, School of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea Transplant candidates and recipients are at increased risk for infections, many of which are preventable by immunization. Patients who are waiting for transplant or post-transplant patients, as well as their household members and healthcare workers have completed the recommended vaccinations before transplantation. Live attenuated vaccines including varicella and MMR are generally not recommended after transplantation, thus protective level of antibodies should be detected before transplantation. Currently, pneumococcal vaccine and zoster vaccines are in clinical trial among post-transplant patients. In this article, we reviewed the guidelines for vaccination in solid organ transplant candidates and recipients and summarize the available literature on the efficacy and safety of vaccines for patients who are scheduled for or who have undergone organ transplantation. Key Words: Transplants, Vaccination 중심단어 : 이식, 예방접종 Received December 3, 2014 Revised December 16, 2014 Accepted December 16, 2014 서론 장기를이식받은환자는면역억제제의사용, 가지고있는기저질환, 환경의노출로인해일반인에비해감염의위험성이크므로백신으로예방가능한질병에대하여면역을획득할수있도록계획에따라백신접종을해야하며, 이식후에도필요한백신에대하여적절한시기에면역을획득할수있도록한다 (1,2). 이식후백신접종시 Corresponding author: Sang Il Kim Division of Infectious Disease, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, School of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpodaero, Seocho-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: drksi@catholic.ac.kr 면역억제제로인해백신으로인한면역반응이감소될수있으며, 또한백신접종후열성반응이나타날수있을뿐만아니라생백신의경우면역이떨어진이식환자에서접종후감염을일으킬수있기때문에이식전에백신접종을추천한다. 또한환자뿐만아니라환자와친밀한접촉을하는가족과이들을돌보는의료진또한필요한예방접종이있다. 본논문에서는장기이식예정이거나이식후환자에서권장되는예방접종의종류와효과, 안전성에대한연구결과와최근의권장지침에대해다루고자한다. 1. 일반원칙일반적으로이식후백신의효과는일반인에비해떨어진다. 따라서이식을기다리는동안예방접종을통해면역을획득하는것이중요한데, 이식전에미리예방접종과거력에대한조사와항체형성유무에대한검사가필요하 Copyright c the Korean Society for Transplantation, 2014

2 J Korean Soc Transplant ㆍ December 2014 ㆍ Volume 28 ㆍ Issue 4 다. 이식전 후예방접종과관련된주요검사항목은다음과같다 (Table 1). MMR (measles-mumps-rubella) 은이식후면역역제제를복용하면접종금기가되므로이식전검사결과를바탕으로추가접종이필요한경우스케줄에따라시행을해야한다. 이식후라고하더라도 Table에서나열한항목에대해서는항체가를확인하여야한다. Table 1은이식전 후에권장되는예방접종이다. 반드시이식전에항체가확인후면역력이없는경우두달전에접종을마쳐야하는것으로는홍역, 볼거리, 풍진, 수두이다. 이식과상관없이항체가를확인하여접종하는것은 A형간염, B형간염이며, 항체가와상관없이접종해야하는것은인플루엔자 ( 매년 ) 이다. 접종력만을확인하여접종하는것은 Tdap ( 파상풍, 다프테리아, 백일해 ) 혹은 Td ( 파상풍, 디프테리아 ) 이다. 폐알균백신과대상포진백신은아직연구중에있다. 다음 Table 2는이식환자를돌보는가족과의료진에게권장되는예방접종이다. 특히가족중에홍역, 볼거리, 풍진, 수두등생백신으로만예방이가능한질환에걸릴위험이있는소아가있는 경우반드시접종을고려해야한다. 가족중소아의백신으로인해면역저하환자에게질병이전파되었다는보고는없으나예방접종후발진이생긴경우감수성이있는이식환자와의접촉은피해야한다. 2. 각각의백신 1) B형간염백신 HBV (hepatitis B virus) 는공여장기나혈액을통해전파될수있기때문에이식환자에서 B형간염예방접종이필요하다. 미국가이드라인 (Advisory Committee of Immunization Practices, ACIP) 에서는항체가없는만성간부전과만성신부전환자에서 B형간염예방백신을권하고있다. 하지만투석을하는신부전환자나간부전환자의경우일반인에비해면역반응이떨어질수있다. 이식전에 B형간염백신을접종하는것이이식후백신을접종하는것보다방어력이더좋기때문에이식전예방접종을추천한다 (3). 하지만항체역가는이식후점차떨어지므로 Hepatitis B surface antigen을이식후 6 12개월마다모니터링해야하고, 만일역가가 10 IU/L 이하로 Table 1. Recommended vaccinations for patients undergoing transplantation Vaccine Pretransplant Posttransplant Comments Killed vaccine Hepatitis A Hepatitis B Influenza Pneumococci Tetanus, diphtheria, pertussis (Tdap, Td) Hemophilus influenza B Meningococci Live attenuated virus Measles, mumps, Rubella (MMR) Varicella zoster Herpes zoster - -/ - Check antibody Check antibody Inactivated vaccine was recommended Limited data of conjugate vaccine Based on risk factors Safety shown in small studies No safety data in transplant recipeints Table 2. Recommended vaccination in close household members of transplant candidates/recipients or healthcare workers Vaccine Pretransplant Posttransplant Comments Influenza Hepatitis A Hepatitis B Hemophilus influenza B Tetanus, diphtheria, pertussis (Tdap, Td) Varicella zoster Measles, mumps, Rubella (MMR) Live vaccine is contraindicated. 196

3 Youn Jeong Kim and Sang Il Kim: Vaccination in Transplantation 떨어질경우추가접종이필요하다 (4). B형간염항원이양성인수용자로부터장기를받은경우백신의방어력에대해서는데이터가부족하다. 2) A형간염백신만성간질환환자에서 A형간염은중증의경과로치명적이될수도있다. 이식전항체검사를통해적응증이되면백신접종을하여야한다. 신장이식환자에서 A형간염백신 1차접종후항체양전율이일반인에비해떨어졌으나, 2차접종후양전율은 72% 이상이었다 (5). 3) 폐알균백신이식환자는일반인에비해폐알균에의한침습성질환의위험이 13배높기때문에예방접종이필요하다 (1). 폐알균백신은다당체백신 (23-valent polysaccharide vaccine, PPV23) 과조합백신 (13-valent conjugated vaccine, PCV13) 의두가지가현재사용되고있다. 다당체백신은 T 세포 -independent 면역을유발하며면역학적기억을유발하지는않는다. 따라서 PPV23은젊은어린이에는적절하지않으며추가접종을하더라도강력한반응을일으키지는못하는단점이있으나, PCV13 보다많은 serotype을커버할수있는장점이있다. 신장이식환자를대상으로한연구에서 PCV7이 PPV23 에비해면역반응이더좋았다는연구가있다 (73% vs. 53%)(6). 하지만이환자들을관찰하였을때 3년안에두백신모두역가가떨어졌다는결과가있었고 (7), 이에따라면역저하환자에서는추가접종전략이필요하겠다. 미국이식학회에서는이식환자에서먼저 PCV13 접종후추가접종으로 PPV23을권하고있다 (8). 하지만이식환자에서 PCV13 에대한연구는아직부족하며, 가격대비효능에대한추가연구가필요하다. 4) 인플루엔자백신이식환자에서인플루엔자는폐렴등중증의감염과이식장기부전을증가시키며사망률을높인다고알려져있다 (9). 성인신장이식, 간이식, 심장이식환자에서연구한결과백신후항체생성률은일반인에비해현저히떨어지지만, 소아신장이식환자는정상적인면역률을보였다. 미국이식학회는보통이식후 3 6개월후에인플루엔자백신을맞도록권고해왔다 (10). 하지만이식후 6개월안에인플루엔자백신은안전하며거부반응이나합병증과는관계가없다는연구결과들을토대로이식후 1개월후초기에인플루엔자접종을권고하기도한다 (11-13). 항체가 를모니터링할필요는없다. 면역률을향상시키기위해피내주사연구, 면역증강제, 고용량백신에대한시도가있으나결과가부족하다. 흡입용생백신은이식환자에서금기이다. 5) 대상포진백신대상포진은 varicella zoster 바이러스의재활성에의해일어나는것으로, 이식후 20% 이상의환자에서발생한다. 최근국내에서사용할수있는대상포진백신은생백신이기때문에, 이식환자와같은면역저하환자에서금기이다. 이식전대상포진백신투여에대한효과와안전성에대한연구와함께이식후접종가능한대상포진사백신에대한임상연구가진행중이다. 6) 홍역, 볼거리, 풍진 (MMR) 백신일반적으로생백신투여는이식환자에서백신과관련한바이러스질환의위험이있기때문에금기이다. 따라서약독화생백신인 MMR은이식전항체유무확인후에이식전적어도 4주전에접종완료하기를권한다 (2). 일부연구에서신장이식을받은소아환자에풍진예방접종을시행하여심각한부작용없이혈청학적인효과가있었다고보고하였지만더많은연구가필요하다 (14). 특히풍진예방접종은임신가능시기의여성이식환자에서중요하다. 7) 수두백신 Varicella zoster의초감염형태가수두이다. 장기이식성인환자의경우수두는드물지만, 일반인에비해중증질환을일으키거나치명적일수있다 (15). 면역력이없는 1970년이후출생자는수두백신의접종대상이며이식을앞둔환자의경우이전에수두를앓은적이없거나, 접종력이없는경우항체가를측정하여방어력이없음이확인되면 4 8주간격으로 2회접종한다. 신장이식후수두백신을접종한소아환자소규모연구에서 66% 가항체가생성되었다는연구가있으나일반적으로수두백신은생백신이기때문에이식후환자에서금기이다. 미국이식학회는 (16) 이식전항체검사후에수두백신을접종할것을권하고있으며, 접종시기에대한정확한지침은없으나, 이식전적어도 4주전에접종을완료하기를권한다. 이식환자중에서도림프종이나다른종양이있는경우, 중증혹은급성기감염이있는경우는금기이다. 가족중에임신부혹은임신을계획중인경우에는수두백신접종환자와직접접촉을하지않도록주의하여야한다. 197

4 J Korean Soc Transplant ㆍ December 2014 ㆍ Volume 28 ㆍ Issue 4 8) 파상풍, 디프테리아, 백일해백신 2005년부터 11세부터 64세성인까지접종가능한 Tdap (Tetanus, diphtheria, acellular pertussis) 이개발되어 Td 접종후 10년이지난성인은적어도한차례는백일해가포함된 Tdap으로추가접종이권장되며 1살미만의영아와친밀하게접촉하는성인및의료진에서도추가접종이권장된다. 이식환자에서파상풍, 디프테리아. 백일해의유병률등에대한자료는부족하다. 164명의신장이식환자를대상으로한연구에서 13% 는파상풍에대한방어력이, 31% 는디프테리아에대한방어력이없었다 (17). 소아이식환자에서파상풍, 디프테리아백신은안전하였고효과적이었지만, 디프테리아항체가는급격히감소하였다 (18,19). Td와 Tdap은생백신이아니므로이식후접종이가능하나, 이식후백신의효과에대한자료는추가연구가필요하다. 9) 인유두종바이러스면역억제환자에서인유두종바이러스 (human papillomavirus, HPV) 는생식기사마귀뿐아니라자궁경부암이나생식기암을증가시킨다 (20). HPV16, HPV18을포함하는 2가백신과, HPV6, 11까지포함하는 4가백신이현재유통된다. ACIP에서는 11 12세여아에게기본접종을하고, 예전에접종한적이없는 26세미만여성에서따라잡기접종을하도록권하고있다 (21). 이식환자에서의데이터는아직없다. 12) B형헤모필루스인플루엔자기능적혹은해부학적무비증이있는환자, 보체및면역결핍환자, HIV 감염인, 그리고조혈모세포이식환자의경우접종이권장되나장기이식환자에서는소아를제외하고는권고될만한데이터는없다 (22). 13) 황열황열은국내에서는발병이없고아프리카나남미를방문하게되는경우에황열접종증명서가필요한경우가있다. 황열은생백신이므로이식전에는접종이가능하지만이식후에는금기이다. 일부국가에서는면역저하환자의경우접종증명서를면제해주는경우가있으므로확인이필요하다. 14) 콜레라일반성인에서권장되는바는없으나콜레라유행지역으로여행하는경우고려할수있다. 국내에있는백신은경구용불활성화백신으로이식후투여가능하다. 주사제는미국에서만허가받았고면역원생성은낮고이상반응은많은것으로보고된다. 기타백신의경우특수한상황하에서시행을고려하되접종에따른위험도와감염의위험도를신중하게판단하여감염내과와상의하에접종을고려한다. 결론 10) 수막알균일반성인에서는필수예방접종은아니다. 신입훈련병, 군인가족, 유행지역 ( 아프리카수막염벨트지역, 사우디아라비아메카방문등 ) 으로의여행자, 그리고보체결핍혹은비장절제술환자에서접종을고려할수있다. 이식환자는이식전과후에접종가능하며위험인자를고려하여결정한다. 11) 장티푸스장티푸스백신은일반성인에서필수접종은아니다. 다만이식환자중장티푸스보균자와밀접하게접촉해야하는가족이나유행지역 ( 동남아시아, 인도, 중동, 중남미, 아프리카등 ) 으로여행혹은장기간체류하는경우접종을고려할수있다. 경구로투여하는생백신은금기이며 Vi 다당류백신은이식후에도접종가능하다. 장기이식환자에서적절한예방접종은장기이식환자의감염과사망률을감소시킬수있다. 예방접종의효과를최대화하고, 부작용을감소시키기위해가능하다면이식전예방접종이필요하다. 이식을예정하고있는환자는대기기간동안예방접종에대한과거력조사와항체유무확인을통해필요한예방접종을계획하고시행하여야한다. 거대세포바이러스등새로운백신과이식후백신접종시기등이식환자에서백신과관련한추가연구를기대한다. REFERENCES 1) Kumar D, Humar A, Plevneshi A, Green K, Prasad GV, Siegal D, et al. Invasive pneumococcal disease in solid organ transplant recipients: 10-year prospective population surveillance. Am J Transplant 2007;7: )Kumar D. Immunizations following solid-organ trans- 198

5 Youn Jeong Kim and Sang Il Kim: Vaccination in Transplantation plantation. Curr Opin Infect Dis 2014;27: ) Loinaz C, de Juanes JR, Gonzalez EM, López A, Lumbreras C, Gómez R, et al. Hepatitis B vaccination results in 140 liver transplant recipients. Hepatogastroenterology 1997; 44: ) Chow J, Golan Y. Vaccination of solid-organ transplantation candidates. Clin Infect Dis 2009;49: ) Stark K, Gunther M, Neuhaus R, Reinke P, Schroder K, Linnig S, et al. Immunogenicity and safety of hepatitis A vaccine in liver and renal transplant recipients. J Infect Dis 1999;180: )Kumar D, Rotstein C, Miyata G, Arlen D, Humar A. Randomized, double-blind, controlled trial of pneumococcal vaccination in renal transplant recipients. J Infect Dis 2003;187: )Kumar D, Welsh B, Siegal D, Chen MH, Humar A. Immunogenicity of pneumococcal vaccine in renal transplant recipients--three year follow-up of a randomized trial. Am J Transplant 2007;7: ) Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Use of 13-valent pneumococcal conjugate vaccine and 23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine for adults with immunocompromising conditions: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61: ) Cordero E, Manuel O. Influenza vaccination in solid-organ transplant recipients. Curr Opin Organ Transplant 2012;17: ) Kumar D, Blumberg EA, Danziger-Isakov L, Kotton CN, Halasa NB, Ison MG, et al. Influenza vaccination in the organ transplant recipient: review and summary recommendations. Am J Transplant 2011;11: ) Birdwell KA, Ikizler MR, Sannella EC, Wang L, Byrne DW, Ikizler TA, et al. Decreased antibody response to influenza vaccination in kidney transplant recipients: a prospective cohort study. Am J Kidney Dis 2009;54: ) Cordero E, Perez-Ordonez A, Aydillo TA, Torre-Cisneros J, Gavalda J, Lara R, et al. Therapy with m-tor inhibitors decreases the response to the pandemic influenza A H1N1 vaccine in solid organ transplant recipients. Am J Transplant 2011;11: ) Danziger-Isakov L, Kumar D; AST Infectious Diseases Community of Practice. Vaccination in solid organ transplantation. Am J Transplant 2013;13 Suppl 4: ) Guidelines for vaccination of solid organ transplant candidates and recipients. Am J Transplant 2004;4 Suppl 10: ) Parnham AP, Flexman JP, Saker BM, Thatcher GN. Primary varicella in adult renal transplant recipients: a report of three cases plus a review of the literature. Clin Transplant 1995;9: ) Danzinger-Isakov L, Kumar D; AST Infectious Diseases Community of Practice. Guidelines for vaccination of solid organ transplant candidates and recipients. Am J Transplant 2009;9 Suppl 4:S ) Huzly D, Neifer S, Reinke P, Schröder K, Schönfeld C, Hofmann T, et al. Routine immunizations in adult renal transplant recipients. Transplantation 1997;63: ) Pedrazzi C, Ghio L, Balloni A, Panuccio A, Foti M, Edefonti A, et al. Duration of immunity to diphtheria and tetanus in young kidney transplant patients. Pediatr Transplant 1999;3: ) Enke BU, Bökenkamp A, Offner G, Bartmann P, Brodehl J. Response to diphtheria and tetanus booster vaccination in pediatric renal transplant recipients. Transplantation 1997;64: ) Human papillomavirus infection. Am J Transplant 2004;4 Suppl 10: ) Markowitz LE, Dunne EF, Saraiya M, Lawson HW, Chesson H, Unger ER, et al. Quadrivalent Human Papillomavirus Vaccine: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2007;56: ) Briere EC, Rubin L, Moro PL, Cohn A, Clark T, Messonnier N, et al. Prevention and control of haemophilus influenzae type b disease: recommendations of the advisory committee on immunization practices (ACIP). MMWR Recomm Rep 2014;63(RR-01):

Current update on immunization in cirrhosis

Current update on immunization in cirrhosis 연세대학교의과대학 내과학교실감염내과구남수 Cirrhosis Associated Immune Dysfunction Syndrome Bonnel et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2011 백신으로예방가능한감염질환 파상풍-백일해-디프테리아 인플루엔자 A형간염