(09181\272\316\300\333\277\ hwp)

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1 보안과제( ), 일반과제( o ) 09181부작용750 의약품등안전관리 국내유해사례보고자료관리및활용방안연구 Study for Data Management of Domestic Adverse Events Reports 독성평가연구부임상연구과 식품의약품안전청

2 별지제 14 호서식 자체연구개발과제최종보고서 단위과제명 연구과제명 지역약물감시센터지정확대및역할강화를통한의약품부작용모니터링활성화방안연구 과제번호 부작용 750 국내유해사례보고자료관리및활용방안연구 책임자소속임상연구과성명정면우 연구자및참여율 연 구 결 과 활용계획 책임자 정면우 10% 연구자 박현주 5% 연구자 김영훈 15% 연구자 김해든 5% 연구자나한성 5% 류미경외연구자연구자신희정 5% 전문연구원 5인 30% 연구자 하지혜 20% 연구자 김유리 5% 필요성 및 목표 방법 및 결과 기대성과 자발적부작용자료의보고가지속적으로증가되고있으며 (10,000 건이상 /1 년 ), 부작용보고자료를통한실마리정보탐색, 부작용발현감소를위한적극적활용방안이요구되고있음 보고된자료의분석, 검증및관리 처리에대한일관성이필요함 지역약물감시센터기능통합관리 - 지역약물감시센터 (15 개 ) 관리및전담인력교육 ( 워크숍등 ) 국내에서수집된의약품안전성정보자료관리 - 수집된안전성정보의관리방안마련및체계화 - 의심되는의약품및유해사례명코딩화 수집된의약품안전성정보자료평가 - 안전성정보자료의인과관계평가를통한허가사항변경 ( 안 ) 제안 의약전문인에게국내자발적부작용보고에의한안전성정보를전달하여동안전성정보의이해도를높이고준수를극대화 연구성과학술발표및의약품안전성정보전파 국내약물감시및의약품안전성평가인프라확산 허가사항변경 ( 안 ) 제공을통한안전한의약품사용도모 연구개발비 ( 천원 ) 책정액 450,000 천원사용액 437,587 천원 발표 ( 게재 ) 계획연보 학술지명대한약물역학위해관리학회지등학술대회명국제약물감시학회등 비고보안성유 ( ) 무 ( ) 위와같이자체연구개발과제최종보고서를제출합니다 년 12 월 31 일 임상연구과장성명 : 정면우 ( 서명혹은인 ) 식품의약품안전평가원장귀하

3 요약문 연구과제명 중심단어 국내유해사례보고자료관리및활용방안연구 유해사례, 약물유해반응 ( 약물이상반응 ), 자발적부작용보고, 자료관리, 실마리정보 연구기간 ~ 국내약물감시의활성화및인프라확대를위하여식품의약품안전청 ( 식품의약품안전평가원 ) 에서는 2009 년부터 3개년간 15개지역약물감시센터의기능향상및부작용신고 / 접수 / 상담이정확성을위하여국내지역약물감시센터의기능을각각비교하고, 지역약물감시센터를방문하여지도 / 점검 / 교육을실시하였다. 또한, 식약청의약품민원사이트 ( 에 의약품부작용신고 을통한온라인보고시스템을만들어데이터베이스와연동시키고이로인한에러 (error) 등을사용자편의적이도록개선 수정하였고, 유해사례보고자료의체계적분석이가능한데이터베이스를구축하여 2010 년 10월 3일현재 KiFDA DB에는총 72,043 건의자료가포함되어있다. 약물감시를활발하게수행하고있는외국규제기관의현황을분석하고, 정보자료를분석하고정리하였다. 외국에서수행하고있는의약품안전성정보제공방법을활용하여, 국내에서도의약품의안전성정보를빠르게배포할수있는가능성을확인하였다. 자발적부작용보고자료는양식개정에따라포함하고있는정보가다르며, 하나의보고건에한개이상의의심약물과유해사례가포함된경우가많으므로, 이를분석가능한형태로변환해야하여, 2008 년도수집된 7,210 건 2009 년도수집된 26,827 건을코딩화하였으며, 이를분석하였다. 수집된부작용자료는자료의충실도가약간부족한편으로, 지속적인교육 / 홍보를통하여자료의질을향상시키는것이필요하다. 또한, 국가대응체계에발맞추어항바이러스제집중모니터링을실시하였다. 자발적유해사례보고자료를이용하여황산수소클로피도그렐과리스페리돈, 초산테를리프레신에대하여의약품과유해사례간의인과관계를평가하였다. 비례보고비, 보고오즈비, 카이제곱검정을통해분석하였으며, 허가사항에미반영되어있으면서, 지속적인모니터링이필요한실마리정보를확인하였다. 이에대한허가사항변경 ( 안 ) 을작성하였으며, 의약품정책부서에제공하여대국민의안전한의약품사용에활용할예정이다. 지역약물감시센터및관련분야직원을대상으로 2009 년 7월 9일과 2010 년 11월 29일워크숍을개최하여국내전문가들과의사소통을하고이에대한관심을고조시켰다. 또한, 국내에서사용하고있는의약품의올바르고적정한사용을위한 약물에따라주의해야할질병정보집 을마련하였다. 본정보집은, 국내에서사용되고있는해열 진통 소염제, 부신피질호르몬제, 오남용우려의약품, 중추신경계용약, 알레르기용약, 진해거담제, 순환계용약및대사성의약품총 8가지의약품군에대한정보를포함하고있으며, 의약품사용으로인한위해발생을줄여줄수있는최신안전성관련정보를담고있다.

4 Summary Title of Project Keywords Study for Data Management of Domestic Adverse Events Reports Adverse Events, Adverse Drug Reaction, Spontaneous Reporting, Data Management, Signal Project Period ~ To improve and activate reporting adverse drug reactions, KFDA conducted surveillance of drug safety by 15 regional pharmacovigilance centers (RPVCs) through three year long since RPVCs are responsible for Reporting/Receiving/Counseling about adverse drug reaction. We also visited the regional PV centers and carried out educations about their reporting problem and so on. We settled down the whole domestic "Adverse Events" database and checked various errors on KFDA web-base adverse reporting system( and improved its functions. Until 3rd October, KiFDA DB(domestic adverse events database) contained total 72,043 data from received adverse events reports. The present situation of foreign regulatory authorities' drug safety surveillance actions and their system were monitored lively and analyzed. It can be helpful for KFDA to find out and distribute new safety information to country earlier. Adverse events reporting documents were revised continuously, and there are many cases that have more than one suspicion drug and adverse event terms. 7,210 in 2008 and 26,827 in 2009 adverse events reports were received to KFDA and suspicious drug products, their active ingredients and adverse drug reactions were coded by manually. Since part of them didn' t contain critical information such as patient' s age/gender, suspicious drug names or adverse drug reactions, more education for adverse events reporting and good-quality reports is still and strongly needed. These converted data help regulatory authority analyze them and detect signal information. In addition, we conducted intensive safety monitoring of antiviral medication according to H1N1 influenza outbreak. Statistic causality assessments between drug and adverse drug reaction (proportion report ratio(prr), report odds ratio(ror), chi square test) using spontaneous reporting data were done with clopidogrel, risperidone and terlipressin acetate. Through these signal detection activities, we could explore unlabeled or unexpected safety information which meant needs of monitoring. We made labeling change drafts which were sent to drug management department. It can be used to nation wide safety information for public. But, Korean adverse events databse still small low comparing with total data number of USA AERS and WHO-UMC Vigibase, KFDA would continue to education and PR of spontaneous reporting system. Workshops were held in cooperation with "Pharmacovigilance Network" on 9th, July in 2009 and on 29th November in 2010 to communicate with local professionals and boost their interests. We made and published Information Book for Ration Drug Use according to Patient' s Underlying Diseases to give specific and clinical information to professionals. This booklet covered antipyretic analgesic antiinflammatory drugs, adrenocortical hormones, abuse care drugs, CNS drugs, drugs for allergy, expectorants, cardiovascular drugs, and metabolic drugs.

5 목 차 Ⅰ. 연구개발과제연구결과 제 1 장연구개발과제의개요... 1 제 2 장연구개발과제의국내 외연구개발현황... 4 제 3 장연구개발과제의연구수행내용및결과 제 4 장연구개발과제의연구결과고찰및결론 제 5 장연구개발과제의목표달성도및관련분야에의기여도 제 6 장연구개발과제연구개발결과활용계획 제 7 장참고문헌 제 8 장첨부서류

6 연구개발과제연구결과 제 1 장연구개발과제의개요 제 1 절연구개발과제의목표 보고된의약품자발적부작용자료의관리방안마련 수집된유해반응자료의평가를위한자료분류 / 입력 / 수정 / 검증등을전담할수있는인력확보 신속한안전성정보처리및관리를위해서는보고된자발적부작용보고자료의검토및처리 제 2 절연구개발과제의필요성 의약품은약효를나타내는동시에독성의위험성을언제나수반한다. 이에따라의약품은시판전안전성 유효성확인을위해물리화학적시험, 독성시험및임상시험자료등을검토하여시판허가를하고있다. 의약품시판허가에필요한시판전임상시험은엄격한연구대상선정기준및치료내용표준화를통해수행되고, 적절한통계적분석기법을적용하여객관적인근거에의한결론을내리는등잘계획된연구과정을거친다. 그러나시판전임상시험들은새로개발된약물의시판승인을가능한빨리받기위한목적으로비교적적은피험자를대상으로하여가능한짧은관찰기간으로종료하는설계로수행되기때문에약물의치료효능은어느정도평가할수있지만안전성을완전히평가하기는매우어렵다. 또한시판허가가되면시판전임상시험의연구대상에포함되지않았던어린이와노인및가임여성등에게도그약물이처방되며, 기저질환유무, 유전형등다수인에대한사용에따라시판전임상시험과정에서발견되지않았던드물지만중대한유해반응이나타날확률이높아질수있다. 또한, 약물로인한의료사고는빈번히발생하고환자안전을위협하는중요한요인중의하나이다. 의료의질을향상시키고, 환자안전을보장하는측면에서약물유해사례를조기에발견하고예방하는것의중요성이대두되고있다. 따라서시판전임상시험과정에서파악되지못하였던약물유해반응을시판후조기에파악하기위한모니터링체계를구축하여예기치않았던중대한약물유해반응으로인한피해를예방하는것은대단히중요하고필수적인일이다. 의약품이시판허가를받게되면지속적인시판후약물감시를통하여약물의유해사례를조기에감지하고, 위해성 / 유익성 (risk/benefit) 을평가하여환자진료에대한정보를제 - 1 -

7 공하고, 인과관계를규명하는일련의과정인약물감시 (Pharmacovigilance) 가필수적이다. 최근까지약물감시를통해시사프라이드, 페닐프로판올아민, 로페콕시브등이심각한유해반응을이유로시장에서철수되었으며, 이에따라약물안전성에대한시판후감시의중요성이높아지고있다. 지난 2009 년 ~2010 년초반기까지, 변종 H1N1 바이러스 ( 이른바 신종플루 ) 가대유행함에따라각국가보건당국은이에대한적극적인대응태세를취할필요가있었다. 또한 2010 년초반, 이른바 diet pill' 로불리는경구용비만치료제의심혈관계안전성논란이제기되면서, 약물감시에대한중요성이더욱강조되고있는상황이다. 약물감시에서약물부작용자발적신고체계는시판된약물에대한실마리정보 (signal) 1) 의확인에중요한역할을한다. 실마리정보란인과관계가알려지지않았거나입증자료가불충분하지만그인과관계를배제할수없어계속적인관찰이요구되는정보이다. 이를통하여초기임상시험이나시판전연구에서감지하지못한드문유해반응의위험성에대하여경고하고, 알려진심각한약물유해반응의위험집단, 위험요인및임상양상등에대하여중요한정보를제공하여준다. 자발적보고자료는발생률과같은정밀한추정치를제공하는수단이아니라단지실마리정보를제공할수있는환자사례들이며, 일반적인가설을검정하는약물역학연구방법과는구분되는정보이다 Year 보고건수 ,841 2,467 3,750 7,210 26,827 그림 1. 국내의약품부작용보고자료현황 ( 09 년은, 식약청으로접수된건수를기준으로산출 ) 최근국내의약품에대한자발적부작용자료의보고가지속적으로증가되고있고 ( 그림 1), 부작용 보고자료의적극적인활용을위해서는보고된정보의지속적인평가및분석이필요하며, 이를통해 1) 실마리정보 (signal) : 유해사례와약물간의인과관계가능성이있다고보고된정보로서, 그인과관계가알려지지아니하거나입증자료가불충분한것을말하며, 유해사례의중대성과정보의질에따라다르나보통둘이상의보고로부터도출됨 < 출처 : 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) > - 2 -

8 실마리정보를탐색하여야한다. 또한, 보고된의약품자발적부작용자료는다양한방법으로수집되고있기때문에, 정보의일관성이결여되어있어안전한의약품사용을위한신속한안전성정보처리를위해서는보고된자발적부작용자료의분석, 검증및관리뿐아니라검토 처리에대한일관성이필요하다. 따라서본연구사업에서는실마리정보탐색을위한자발적보고자료의지속적평가 분석 검증 관리를하고, 의약품부작용모니터링활성화방안연구의 지역약물감시센터 의역할을통합관리함으로써, 안전한의약품사용및부작용감소를도모하고, 국내위해평가인력인프라확충및전문교육을통한지식을확산하고자한다

9 제 2 장총괄연구개발과제의국내 외연구개발현황 제 1 절국내연구개발현황 1. 국내의약품부작용관련연구 가. 전국 15 개대학병원을지역약물감시센터로지정하여병원내뿐만아니라지역병원, 지역약국 및환자로부터자발적부작용보고자료를수집 < 식약청 - 약물감시사업단, 2009~2011> 나. 국내약물감시제도및현황, 국외약물감시제도및현황, 약물감시연구사업단의구축필요성, 약물감시연구사업단구성및추진체계, 약물감시연구사업단수행연구, 식약청의역할, 약물감시연구사업 단의로드맵및타당성제안함 < 의약품부작용모니터링활성화방안연구, 식약청 - 울산대학교, 2008> 다. 식약청의자발적부작용신고자료와심사평가원의대규모보험청구자료를이용하여실마리정보 를파악할수있도록해주는통계적방법을개발하고, 적합한모델약물을선정하고국내의약품부작용 자료를활용해서실마리정보를파악함 < 의약품이상반응자료의분석방법개발연구, 식약청, 2007> 라. 약물유해사례에대한국내외사례를수집 분석하여의약품의시판후안전성을확인하기위하여자발적부작용보고자료를이용하여구연산실데나필제제의실마리정보연구를하였으며, 항우울제의사용양상평가및영국과일본에서발표된부작용증례보고자료를수집하여자살행동과관련된약물유해사례발현양상을조사 < 약물이상반응위해평가및안전정보체계구축, 식약청, 2007> 마. 의약품에대한위해에는의약품주성분에대한부작용정보수집에만집중하고있었으며, 그외의부작용으로인한위해평가는우선순위에서밀려있었으나, 의약품의결함으로인한유해물질의비의도적인체노출가능성, 예를들면첨가제및그물질들의상호작용으로인한유해물질의생성및혼입, 한약재중잔류유해물질, 화장품중오염물질등에대한위해평가가요구되고있음. 또한, 외국에서는소아가어른의축소판이아님에초점을맞추어소아가안전하게의약품을사용할수있도록의약품개발시발육기동물시험및소아임상시험을권장하고있으며, 알려진위해를최소화하기위한방법을수립하여시행하고있으므로외국자료의국내적용가능성및우리나라실정에맞는소아용의약품의안전성확보방안마련이필요함 < 의약품등의위해평가기술연구, 식약청, 2006> - 4 -

10 제 2 절국외연구개발현황 1. 미국 FDA 가. 미국 FDA 내에서의약품부작용감시 FDA는페닐프로판올아민 (PPA) 의축적된자발적부작용발생보고서를토대로출혈성뇌졸중의위해가증가되어, 위해성을입증하기위한예일대의환자-대조군역학연구를통해상관성이규명되어판매금지되었으며, 관절염치료제인로페콕시브 ( 바이옥스 ) 는 2001 년사이클로옥시게나제-2(COX-2) 억제제계열의소염진통제들이심장마비와뇌졸중의원인이되는혈전을유발할수도있다는보고뒤, 2004 년심장마비위험이이를사용하지않는사람에비해 3배, 쎄레브렉스 ( 쎄레콕시브 ) 보다 50% 정도높다는 FDA의비교 분석결과및결장암예방임상시험에서심장혈관계통의부작용이증가되는것이확인되어회사가자발적으로품목허가를취하하였다. (1) 미국 FDA내담당부서 : 위해감시 약물역학국 (Office of Surveillance & Epidemiology : OSE) (2) OSE 조직및업무분장 - 위해관리과 (Division of Risk Management), 투약오류예방 분석과 (Division of Medication Errors Prevention and Analysis), 약물역학과 (Division of Epidemiology), 약물감시과 1, 2 (Division of Pharmacovigilance I, II) 이렇게 5개부서로구성되어있다. - 현재 OSE에는 282 명 ( 비정규직 67명포함 ) 이근무하고있으며, 의사 27명, 약사 58명, 역학자 14명, 간호사 2명, 전산전문가 1명이포함되어있다. - 약물감시과 (DPVI & DPVII) 에서는, 시판의약품의부작용보고 DB 또는문헌보고로부터실마리안전성정보를찾는역할을하고있으며, 비임상 / 약리학적지식으로부터얻을수있는잠재적인안전성정보를파악하는신약심사부직원들과긴밀히협조하고있다. - 약물역학과 (DEPI) 는, 제약회사시판의약품을대상으로수행하는역학연구의프로토콜등을평가하며, 이러한결과가의약품의위해관리전략 ( 환자등록제, 처방제한시스템등 ) 결정에활용되도록한다. - 투약오류예방 분석과 (DMEPA) 는, 일차적으로시판전에는의약품의제품명, 제품포장및표시기재사항에따른투약오류가능성, 시판후에는 CDER에보고된모든투약오류사례에대한조사 분석을수행한다. - 위해관리과 (DRISK) 는, 위해소통 (risk communication) 및의약품의위해관리프로그램 (REMS) 의성과와효용성연구및평가등의업무를담당한다. 뿐만아니라, MedWatch 프로그램, 위해소통및복약지도안내문 (medication guides)/ 환자용제품설명서 / 설문조사 / 시판후안전성문제로인한국제협력활동역시감독한다

11 (3) Medwatch 프로그램 Medwatch 2) 는, 각종안전성정보를환자등이자발적으로 FDA로보고하도록하여수집된자료를 FDA가평가등에활용하는프로그램이다. MedWatch 홈페이지를통해 FDA로유해사례가온라인으로보고되며, 이것은 AERS 3) 로연계된다. 그림 2. 미국 FDA 의 MedWatch 의약품유해사례보고홈페이지 2. ICH 가이드라인 4) ICH 의 E2E <Pharmacovigilance Planning> 가이드라인은, 의약품의허가신청단계에서부터안전성 평가에대한기준및약물감시에대한계획을고려하도록하는대원칙을제안하고있다. 이지침에서언 급하는 약물 의범위에는화학물질, 생명공학유래제품, 백신이모두포함되며, 특히신약의경우, 시판 후초반기간에집중적으로많은정보를수집할것을권고하고있다. 이외에도약물감시와관련된내용을 포함하고있는지침은여러가지가있다. E2C(R1) <Clinical Safety Data Management : Periodic Safety Update Reports for Marketed Drugs> 는, CIOMS 5) V 작업그룹의권고안과 PhRMA 6) -EFPIA 7) 2) 3) AERS (Adverse Event Reporting System) : 미국 FDA 의의약품 ( 생물의약품포함 ) 의시판후안전성정보모니터링을위한컴퓨터기반데이터베이스로, FDA 에보고되는자발적부작용보고자료들은내부검증 평가를거친후코드화되어이 AERS DB 로편입됨 ( 출처 : 4) 5) CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences) : 1949년 WHO와 UNESCO 공동후원으로설립된국제비정부, 비영리위원회로, 2010년현재 55개국의각종단체, 학계대표자들이참여하고있음. 생물및의학분야주요 - 6 -

12 작업문서에관한전문가그룹의평가결과를근거로한다. E2D <Post-Approval Safety Data Management : Definitions and Standards for Expedited Reporting> 는, 의약품안전관리규제기관으로의신속보고를포함한 시판후안전성자료 의관리를위한표준화된절차를제공하며, MedDRA 와같은특정용어및주요개념의정의도포함되어있다. 임상적으로심각한이상반응에대한정의는 E2A <Clinical Safety Data Management : Definitions and Standards for Expedited Reporting> 를그대로따르는것을원칙으로한다. 소비자, 문헌, 인터넷으로부터수집된증례정보도표준화하는데, 명확한정의가있는 신속보고 를기준으로우수증례관리기준 (good case management practice) 를마련할것을권고하고있다. 이외에도 E2B(R3) <Clinical Safety Data Management : Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports> 및 E2F <Development Safety Update Report> 를참고할수있다. 3. W HO-UMC 8) 가. WHO-UMC 내인력현황 WHO-UMC 에는 2010 년 9 월현재, 총 57 명이근무하고있는데여기에는약사 24 명, 의사 2 명및통계학자, 전산전문가등이포함되어있다. 이외에도세계각국의임상전문가 40 인이자문위원으로참여하고있다. 나. WHO-UMC 업무 1978 년스웨덴과 WHO의협약으로세워진 WHO 프로그램은 1978 년 10 개국이참여한 pilot project 형식으로시작되었다. 임상시험동안밝혀지지않은드문약물유해반응을빠르게확인하고자, 전세계 95 개국 (2009 년 6월현재 ) 에서수집된의약품부작용사례정보를통합하여분석을수행하고있으며, 2010 년 9월 2일기준으로 WHO-UMC 의 Individual Case Safety Reports (ICSRs) DB에는 5,639,680 건의유해사례정보가수재되어있다. UMC는이를기반으로실마리정보탐색및검토, 약물유해반응발생경향분석, 국가별비교, 위해요소확인등의업무를수행하고있다. 4. 네덜란드약물감시센터 (Lareb 9) ) 주제에대한논의를담당하며, 생명윤리, 보건정책 / 윤리학 / 인간의가치에관한국제적논의, 의약품개발및사용, 국제적으로통용되는질병명칭마련이 4 가지를위한장기간의프로그램을운영. CIOMS V 작업그룹은 Practical Issues in Pharmacovigilance" 를주제로한기획보고서를마련하였음 ( 출처 : 6) PhRMA (The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America) : 미국의선도제약및생명공학회사대표단체 ( 출처 : 7) EFPIA (The European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations) : 유럽제약회사대표단체로, 2010 년현재공식적으로 31 개국 40 개회사가소속되어있음 ( 출처 : 8) WHO-UMC (World Health Organization-Uppsala Monitoring Center) : 국제의약품부작용모니터링센터. 탈리도마이드에의한약화사고발생후, 1978 년이후로 WHO 가마련한전세계의약품부작용모니터링프로그램을운영하는독립적인국제협력센터로서스웨덴웁살라에위치. 전세계 WHO 회원국으로부터의의약품부작용보고자료수집및이를이용한잠재적인실마리정보탐색을주업무로함 ( 출처 : 9) Lareb (Landelijke Registratie en Evaluatie van Bijwerkingen) : 국립약물유해반응등록및평가연구소 ( 출처 :

13 가. Lareb 인력현황 네덜란드의약물감시를담당하고있는곳으로, 1991 년설립되었고 18 명의직원과 4 개의지역사무소 로구성되어있다. 실무를담당하는인원은의사 5 명, 약사 6 명, 전산전문가 3 명이다. 나. Lareb 업무 Lareb 은, 개별적으로보고된자료를코딩및검토를하고, 분기별로실마리정보를정부기관 (Medicines Evaluation Board) 으로보내정책결정에활용하도록하며, 이메일또는출판을통해해당내용을의료전문가에게공개하고있다. 5. 유럽의료제품안전청 (EMA 또는 EMEA) 10) 가. EMA 의담당부서 EMA 의의약품전문평가자문위원회 (CHMP 11) ) 는 2010 년 9 월현재 12 개의세부전문분야별로나누 어져있는데, 약물감시작업그룹 (PhVWP 12) 이약물감시업무를담당하고있다. 나. 업무범위및내용 1자발적보고자료로부터얻은잠재적실마리정보의평가 2위험성확인과정량화및정책방안에대한조언 3위해관리 4정책적조치에따른효과를모니터링 5우수약물감시기준 (GVP; good vigilance practice) 을개선하기위한절차및방법에관한기준설정 6EMA와각국규제기관간의정보교류및협력증진 7국제협력 다. 유럽연합의약물감시업무체계지역분권화인동시에중앙협력체계가공존하고있는유럽연합의경우, 국가별로다른자료의특성및평가결과에대한문제들을논의 확정하기위해다양한통합 조화작업들이진행되고있는데, EMA가중추적인역할을담당하고다음에언급하는법규, 제도및시스템등을활용하고있다. 1EMA 의의약품전문평가자문위원회 (CHMP) 2 유럽약물감시부작용보고자료시스템 (The EudraVigilance reporting system) 3 유럽위해관리전략 (ERMS; European Risk Management Strategy) 10) EMA 또는 EMEA (European Medicines Agency) : 유럽의료제품안전청 11) CHMP (Committee for Human Medicinal Products) : 유럽의료제품안전청의의약품전문평가자문위원회 12) PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) : 약물감시작업그룹 - 8 -

14 4 안전성모니터링및협력활동 5 약물감시강화법령 : provisions in Regulation (EC) No. 726/2004 과 Directive 2001/83/EC 6. 영국 MHRA 13) 가. 영국의약물감시업무 14) 1964 년부터황색보고카드체계 (YCS; Yellow Card Scheme) 를구축하여자국의의약품부작용사례를 수집하기시작하였다. 이외에도불량의약품 (defective medicines) 에대한보고를온라인으로직접받고있다. 나. DAP 15) 를통한정보제공의약품분석정보라하여, 의약품별로 MHRA에보고된의약품으로인한부작용발생의심사례목록정보를공개하고있다. 이자료를통해, 특정의약품에대한부작용보고건수 (Total number of ADR reports), 보고된약물유해반응건수 (Total number of reaction) 정보를확인할수있다. 그림 5. 영국 MHRA 의부작용자발보고시스템 (yellow card scheme) 등약물감시홈페이지화면 13) MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) : 영국의약품및보건의료제품규제청 14) 15) DAP (Drug Analysis Prints) : 의약품분석정보 - 9 -

15 7. 일본의약물감시체계 가. 일본의약물감시체계및담당부서일본의의약품안전성정보처리는후생노동성 (MHLW 16) ) 과의약품의료기구총합기구 (PMDA 17) ) 에서담당하고있다. PMDA는의약품부작용보고자료등각종안전성자료를평가하고그결과를반영한행정조치방안을제안한다. MHLW 안전대책과에서는의약품등안전성확보에대한기획 입안및총괄집행을담당한다. PMDA 안전관리감실 (Chief Safety Officer) 산하안전부 (Office of Safety) 및품질관리부 (Office of Compliance and Standards) 에는, 2009 년 4월현재 82명의정규직원 (permanent staffs) 이근무하고있다. 나. 홈페이지를통한정보제공의약품의료기구총합기구홈페이지 18) 를통해서, 후생노동성으로보고된유해사례정보가공개되고있다. 이자료를통해, 특정의약품에의해발생한것으로의심되는중대한약물유해반응건수 (Total number of reaction) 정보를확인할수있다. 후생노동성 / 의약품의료기구총합기구는, 의약품사용으로인한심각한부작용사례가발생할경우의료인들이이에적절히대처할수있도록, 질환별대응매뉴얼 19) 을마련하여그정보를제공하고있다. 16) MHLW (Ministry of Health, Labour and Welfare) : 일본후생노동성 17) PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) : 일본의료기기총합기구 18) 19)

16 제 3 장연구개발과제의연구수행내용및결과 제 1 절연구방법 1. 지역약물감시센터기능통합관리 가. 전국네트워크로구성된지역약물감시센터기능통합관리 약물감시사업단 의 15개지역약물감시센터 ( 대학종합병원 ) 은전국각지역권에골고루분포되어있으며, 지역약물감시센터기관간노하우및업무처리방식의차이가있을수있고정보의전파가제대로이뤄지지않을수있어, 이에대한노력이필요하다. 따라서, 청 / 평가원은약물감시사업단이주관하는간담회, 진도보고회, 홍보위원회, 운영위원회등에지속적으로참여하고있으며그외에도업무협의회및센터별상담센터등의현장점검을실시하였다. 나. 국내의약품안전성정보관리전담인력교육 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) 에따라, 제약업소등은 안전관리책임자 를 1인이상두도록하고있다. 따라서, 시판의약품등의안전관리인력에대한교육및인프라확산이필요하므로, 국내관련심포지엄 / 워크숍에참석하여청의전문적인의견을외부자문하거나, 주제발표 / 교육을함으로써 약물감시 관련지식을전파하였다. 2. 국내에서수집된의약품안전성정보자료관리 가. 수집된안전성정보의관리방안마련및체계화우리나라는 1988 년부터의약품부작용보고및모니터링제도를도입하였다. 그러나실질적으로부작용사례가보고되기시작한것은 1990 년대하반기부터였으며, 부작용보고활성화방안등의시행을통해 2006 년이후에야부작용보고가급격히증가하기시작하기시작하였다. 반면, 1968 년 WHO가국제의약품부작용모니터링사업을 launching 하면서전세계적인약물감시모니터링체계구축이시작되었으며, 미국, 유럽연합등의선진국은보고된자료등을심층분석 검토한결과와이에대한조치사항정보를공개하는등훨씬더앞서나가고있는상황이므로, 홈페이지및발표논문등의자료를조사하여해당기관들이수행하고있는업무의범위, 평가방법및제공정보형태등을분석하고이의국내활용방안을모색하였다. 또한, 국내의약품부작용보고자료관리와관련해서는, 식품의약품안전청의약품전자민원창구 ( 의 의약품부작용신고 웹페이지와식품의약품안전청내부의 의약품안전관리시스템 의 의약품유해사례보고관리 프로그램및분석용 DB( 이후, KiFDA DB 로표기 ) 를활용

17 하였다. 식약청은 2008 년 12월, DB 고도화사업을통해온라인보고서식을, 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) 의별지제1호서식과동일하게수정하였다. 뿐만아니라, 식약청서버에구축한허가품목 DB과 WHO-ART 20) 용어집을의심의약품명및유해사례명과연계하여, 보고자가쉽게검색한후해당정보를선택하여넣을수있도록하였다. 현재부작용보고는이 Ezdrug 온라인보고가주요채널이며, 지역약물감시센터, 제약회사, 소비자, 의 약사대부분이이를활용하도록하고있다. 나. 의심되는의약품 / 병용의약품, 성분명및유해사례명에대한코딩화 1988 년부터수집하기시작한자발적부작용보고자료는, 그보고양식이계속개정되어왔으며보고자가어떻게작성하였는지에따라포함되지않거나부정확한정보들도많이포함되어있을수있다. 또한, 식약청에접수되는유해사례보고서는 1건이더라도, 한개이상의의심약물과여러가지유해사례가포함될수있다. 따라서표 1과같은분석용 DB(KiFDA DB) 형태로자료가변환 저장되어야한다. 내부적으로계속 Ezdrug 사이트와 KiFDA DB를점검 확인하고, 정보화담당관실과협의하여여러가지에러 (error) 등을수정하였다. 표 1. 보고되는자료의형태와분석용 DB 자료형태비교환자의심되는의약품 ( 상품명 ) 의심되는의약품 ( 한글성분 ) 부작용약물 A a 가두통, 발진, 약물 B b 나약물 C c 구토, 발열 순번 환자 의심되는의약품 ( 상품명 ) 의심되는의약품 ( 한글성분 ) 부작용 1 가 약물 A a 두통 2 가 약물 B b 두통 3 가 약물 A a 발진 4 가 약물 B b 발진 5 나 약물 C c 구토 6 나 약물 C c 발열 뿐만아니라, 부작용을일으킨것으로의심되는약물명은 제품명 ( 상품명 ) 또는 성분명 으로입력될수있다. 그런데이약물명은, 보고자의약물에대한지식수준등의요소에따라천차만별일수있으며그예시가표 2에나타나있다. 경우에따라서는약효군만입력되기도하고, 제형이나주성분의염 (salt) 에대한정보는소실되기도한다. 표 3을보면, 유해사례명역시구어적인표현과 WHO ART 용어집용어간에는차이가있을수있기때문에, 지역약물감시센터 / 제약회사 / 식약청 ( 평가원 ) 의의 약전 20) WHO-ART (WHO Adverse Reaction Terminology) : WHO가마련한약물유해반응용어집

18 문가의적절한매칭 / 코딩작업및그결과에대한검증이필수적이다. 이를위해전문연구원들이 2009 년도에식약청으로보고된자료들을확인 검증하였으며, 보고된자료들이 의약품안전관리시스템 의 의약품유해사례 DB로제대로변환 저장되었는지에대한확인작업을계속진행하였다. 이과정에서확인된에러에대해서는정보화담당관실과협의하여수정 보완작업을지속하였다. 표 2. 제품명 ( 상품명 ) 및성분명입력의다양성제품명 ( 상품명 ) 시부트라민 입력의다양성 1 디아트라민캡슐16.95밀리그램 ( 시부트라민황산염 ) 2 리노반15캡슐 ( 시부트라민말레산염 ) 3 리덕틸캅셀10mg ( 염산시부트라민 ) 4 리덕틸캅셀15mg ( 염산시부트라민 ) 5 슬리머캡슐11.51밀리그람 ( 메실산시부트라민 ) 6 슬리머캡슐17.26밀리그람 ( 메실산시부트라민 ) 7 시부틸캡슐12.55mg( 시부트라민 ) 8 실크라민캡슐12.38밀리그램 ( 말산시부트라민 ) 9 에스-듀캡슐8.37밀리그램 ( 시부트라민 ) 10 엔비유캡슐12.55밀리그램 ( 시부트라민 ) 11 염산시부트라민성분명 시부트라민 입력의다양성 1 말산시부트라민 2 메실산시부트라민 3 시부트라민 4 시부트라민말레산염 5 시부트라민황산염 6 염산시부트라민 표 3. 유해사례명입력의다양성 유해사례명 오심 입력의다양성 1 nausea, nausea sense, very mild nausea 지속 2 오심, 오심증상, 오심증세 3 욕지기, 욕지기증상, 욕지기증세 4 구역, 구역증세, 구역감, 구역질, 구역질증상 5 구토할것같은증상 6 메스꺼움, 메스꺼리는증상, 메슥거리는증상, 미식거림울렁거림, 울렁거림증세, 울렁증, 울렁거리는증상, 울렁거림지속, 7 심한울렁거림속이메스꺼움, 속이메스꺼워불편함, 속이미식거림, 속이 8 미식거리는증상, 속이울렁거림, 속이울렁거리는증상, 속이메스꺼우며울렁거림, 속이울렁거리고미식거림 9 가슴이답답하고울렁거리는느낌 10 오심, 구토증세

19 3. 수집된의약품안전성정보자료평가 가. 안전성정보자료의의약품과유해사례간의인과관계평가의약품-유해사례인과관계평가방법에관하여문헌조사하였으며, 2009 년도연구사업결과마련한 의약품부작용수집 평가체계매뉴얼 ( 안 ) 을참고로하여통계분석하였다. 이를위해 Microsoft Office Excel 2007 및 SAS Ver. 9.1를사용하였다. (1) 의약품-유해사례분석방법자발적부작용보고자료를분석하기위해서는보통, 특정유해사례와특정유해사례이외의유해사례로, 의심의약품은관심의약품과관심의약품이외의약품으로구분하여다음과같은 2X2 표를작성하여분포불균형성을분석한다 ( 표 4.). 표 4. 의약품 - 유해사례분석을위한 2X2 분할표 특정유해사례 (Particular Reaction) 특정유해사례이외의유해사례 (Other Reactions) 합계 관심의약품 (Drug of Interest) a b a+b 관심의약품이외의약품 (Other Drugs) c d c+d 합계 a+c b+d N (2) 분석통계량 ( 가 ) 비례보고비 (Proportional Reporting Rate : PRR) PRR : a/(a+b) c/(c+d) ln(prr) 의표준오차 : SE(ln(PRR))= ( 1 a + 1 a+b + 1 c + 1 c+d ) 상대비의 95% 신뢰구간 : ± 신뢰구간의하한값이 1 보다클때, 특정유해반응과의심이되는약물간통계적인과성이있는 것으로판정한다. 해석이용이하지만, 4 개의셀가운데보고된자료가하나라도없으면상대비를 아예계산할수없다. ( 나 ) 보고오즈비 (Reporting Odds Ratio : ROR) ROR : ad bc

20 ln(ror) 의표준오차 : SE(ln(ROR))= ( 1 a + 1 b + 1 c + 1 d ) 오즈비의 95% 신뢰구간 : exp [ln(ror)± a + 1 b + 1 c + 1 d )] 신뢰구간의하한값이 1보다클때특정유해반응과의심이되는약물간의연관성이유의한것으로판정한다. 상대비와마찬가지로해석이쉬운반면 4개의셀가운데보고된자료가하나라도없으면상대비를아예계산할수없다. ( 다 ) 카이제곱통계량 ( χ 2 ) χ 2 = ( (a- e 11) 2-1/2 e 11 )+( (b- e 12) 2-1/2 e 12 )+( (c- e 21) 2-1/2 e 21 )+ ( (d- e 22) 2-1/2 e 22 ). 단, e 11 = (a+ b)(a+ c) a+ b+ c+ d, e 12= (a+ b)(b+ d) a+ b+ c+ d, e 21= (a+ c)(c+ d) a+ b+ c+ d, e 22= (b+ d)(c+ d) a+ b+ c+ d. 두변수간의연관성이없을때자유도가 1 인카이제곱분포를따르게되며이를이용한유의확률 (p-value) 을토대로약물과유해반응간의연관성을규명하게된다. 유의확률 (p-value) 이유의 수준 0.05 보다작으면관심의약품과특정유해사례의연관성이유의한것으로판정한다. 해석이 용이하지않으나항상계산될수있다. 이경우각셀의기대도수가 5 이상인경우에결과를신뢰 할수있다. (3) 실마리정보판정기준 의약품등안전성정보관리규정 제2조 4항의 실마리정보 정의및 2009 년도연구사업결과마련한 의약품부작용수집 평가체계매뉴얼 에따라, 빈도가 2 이상이면서분석통계량 PRR, ROR, 카이제곱통계량 3가지중하나라도표 5와같은통계적유의성이나타나면실마리정보로판정하였다. 표 5. 의약품유해사례유의성판정기준 판정기준 ROR의신뢰구간하한값 1 PRR의신뢰구간하한값 1 (ROR>1 또는 PRR>1) AND ( 유의확률 <0.05) AND ( 각셀의기대빈도수 5) 나. 신속한안전성정보처리를위한허가사항변경 ( 안 ) 제안실마리정보산출을위한통계적인과성평가수행을위해, 가장최근의국내허가사항정보를기준으로검토하였다. 최근허가사항정보는 의약품허가사항변경지시정보 ( 및 식품의약품안전청의약품민원사이트 ( 의제품정보에서확인하였다. 이외에도

21 미국 FDA, 영국 MHRA, WHO-UMC 홈페이지공개자료및의학논문등문헌검색 (Pubmed) 결과를참 고하여, 실마리정보중제품설명서에해당정보가포함될필요가있는약물성분에대해서는허가사항 변경 ( 안 ) 을마련하였다. 4. 약물감시워크숍을통한인프라확대 ( 워크숍등 ) 가. 의약품위해평가에대한워크숍개최및사례연구를통한전문기술확산 2010 년역시약물감시사업단과식약청 / 평가원공동으로워크숍등을개최하고, 대한약물역학및위해관리학회 (KoPERM) 와도지속적인교류 협력을도모함으로써약물감시분야국내인력양성을위한노력을지속하였다. 나. 의약품의적정한사용을위한정보집발간국내에서사용하고있는의약품의올바르고적정한사용을위하여 약물에따라주의해야할질병정보집 1, 2( 전문가용 ) 을마련하였다. 이를위해, 국내허가제품현황및최신허가사항정보및미국 FDA 등의해외의약품안전관리규제기관발표정보를수집 분석하였다. 환자의질병상태에따른적절한약물요법에대한정보를얻기위하여 NICE 21) 등에서마련한임상가이드라인등도수집 참고하였다. 21) NICE (National Institute of Clinical Excellence) : 영국국립보건임상연구원

22 제 2 절지역약물감시센터기능통합관리 1. 전국네트워크로구성된지역약물감시센터 (15 개 ) 의기능통합관리 가. 지역약물감시센터기능통합관리 (1) 지역약물감시센터와약물감시사업단국내약물감시의활성화및인프라확대를위하여식품의약품안전청 ( 식품의약품안전평가원 ) 에서는 2009 년부터 3개년간 약물감시사업단 을운영하고있다. 이사업단은, 지역약물감시활성화연구 ( 제1중단위 ), 약물역학및분석연구 ( 제2중단위 ), 교육및홍보콘텐츠개발 ( 제3중단위 ), 국제협력및용어표준화 ( 제4중단위 ) 로구성되어있다. 특히제1중단위에해당하는약물감시활성화연구에는, 의약품등의자발적부작용보고자료수집 평가 상담을담당하는 15개지역약물감시센터 ( 대학종합병원 ) 이포함되어있다. 이지역약물감시센터는 2006 년 3개센터를시작으로 2007 년 6개, 2008 년 9개로확대되었으며, 2009 년부터 15개센터로확충 운영되고있다. 각지역약물감시센터들은해당권역의특성에따른지역약물감시네트워크를구성 운영하고, 유해사례모니터링, 집중모니터링, 부작용사례상담, 의약품자발적부작용보고 제도에대한교육 홍보를담당한다. 예를들어전남대학교병원지역약물감시센터는전라도권역의자발보고활성화교육 홍보를하고, 센터로접수된지역약국이나환자의보고내용을전자화하여식약청 Ezdrug로보고하는 gate 역할을하고있다. 이외에도, 어린이, 노인등취약계층과안전성문제우려의약품등에대한집중모니터링실시및환자상담업무를담당한다. 지역약물감시센터사업은원래, 2006 년연세대학교세브란스병원, 서울대학교병원, 아주대학교의료원등 3개기관으로시작했었다 년에는인제대학교부산백병원, 전남대학교병원, 단국대학교병원이추가되어총 6개기관이, 2008 년에는성균관대학교삼성서울병원, 한림대학교평촌성심병원, 동국대학교일산병원이추가되어 9개기관이의약품부작용을모니터링했었다 년약물감시사업단발족과함께, 사업단의공모를통해, 22개기관중 15개지역약물감시센터가선정되었다. 15개지역약물감시센터 ( 그림 6, 표 6) 는, 서울지역 4개기관, 인천 경기지역 3개기관, 대전 충청지역 2개기관, 대구 경북지역 2개기관, 부산 경남지역 2개기관, 강원지역 1개기관, 광주 전라 제주지역 1개기관으로구성되어있다. 그림 6. 전국지역약물감시센터위치

23 표 개지역약물감시센터현황 (2009~2011) 관할지역 지역약물감시센터 연구책임자 ('09) 연구책임자 ('10) 연세대학교세브란스병원 홍천수 홍천수 서울 가톨릭대학교서울성모병원박영민박영민서울대학교병원조상헌조상헌 울산대학교서울아산병원 조유숙 김태범 동국대학교일산병원 이애영 이애영 인천 경기 아주대학교의료원 예영민 예영민 한림대학교평촌성심병원 장승훈 장승훈 대전 충청 충북대학교병원김미경김미경단국대학교병원지영구지영구 대구 경북 계명대학교동산의료원조재위김상현경북대학교병원김신우김신우 부산 경남 인제대학교부산백병원이연재이연재부산대학교병원박혜경박혜경 강원 한림대학교춘천성심병원 이명구 이명구 광주 전라 제주 전남대학교병원 고영일 고영일 (2) 지역약물감시센터기능통합관리지역약물감시센터중에는노하우를충분히가지고있는기관도있으나, 2009 년도에새롭게지역약물감시센터로지정된기관은어느정도적정수준에이르기까지가이드가필요할수있다. 또한각기관별로가지고있는부작용보고 평가및상담 SOP 내용의상이함으로써, 보고자료의양과질이모두다다를수있다. 따라서, 15개센터의기능향상 ( 기관별 SOP 마련여부와이에따른부작용신고 / 접수 / 상담정확성확인등 ) 을위한노력이필요하였다. 따라서식약청 / 평가원은약물감시사업단이주관하는간담회, 사업단출범식및진도보고회, 홍보위원회, 운영위원회등에지속적으로참여하였으며, 필요시업무협의회를지속하는등긴밀히협조하였다. 특히약물감시사업단 1 차년도인 2009 년 월에는, 지역약물감시센터의평가및관리방안개발 연구 를수행하고있는약물감시사업단 1-1 세부과제와같이 15 개센터별상담센터운영등을확인하기 위한현장점검을실시하였다. 표 7. 약물감시센터방문일정 일시 방문센터 부산대병원, 인제대부산백병원 전남대병원, 단국대병원 신촌세브란스병원, 서울대병원 서울아산병원, 서울성모병원, 평촌성심병원 경북대병원, 계명대병원 동국대일산병원, 아주대병원 춘천성심병원, 충북대병원

24 지역약물감시센터를통한부작용보고자료수집 1차년도에해당되는 2009 년도 6월 24일부터 2010 년도 2월 28일까지의보고자료를분석한현황은그림 7, 8과같다. 부작용발생환자수또는유해사례발생건수를각센터별로도정리하였다. 부작용보고를가장많이한병원은울산대아산병원, 연세대세브란스병원, 가톨릭대서울성모병원, 전남대병원, 충북대병원순으로나타났으며이들 5개병원의보고가전체에서 52% 의비중을차지하며집중도가높은편이었다. 6,000 지역약물감시센터별보고건수 ( ~ ) 5,000 4,000 3,000 2,000 1,000 - 경북대 병원 계명대 동산병 원 단국대 병원 동국대 일산병 원 부산대 병원 부산백 병원 서울대 병원 가톨릭대서울성모병원 울산대 서울아 산병원 연세대 세브란 스병원 아주대 병원 전남대 병원 한림대 춘천성 심병원 충북대 병원 한림대 평촌성 심병원 ca se ( 부작용발생환자수 ) , , , , , , e ve n t( 발생유해사례수 ) , , , , , , , , , , , ,1 7 0 그림 7. 지역약물감시센터별보고건수 ( ~ ) 부작용발생환자수 (Cases : 17,272) 유해사례발생건수 (Total Events : 25,410) 707, 4% 716, 4% 817, 5% 828, 5% 831, 5% 870, 5% 966, 6% 998, 6% 1,198, 7% 1,321, 8% 190, 1% 3,115, 18% 1,826, 10% 1,476, 8% 1,413, 8% 울산대서울아산병원연세대세브란스병원가톨릭대서울성모병원전남대병원충북대병원아주대병원서울대병원단국대병원계명대동산병원한림대춘천성심병원동국대일산병원한림대평촌성심병원경북대병원 1,113, 4% 1,170, 5% 1,612, 6% 934, 4% 1,038, 4% 1,246, 5% 1,584, 6% 1,643, 7% 873, 3% 1,753, 7% 209, 1% 5,430, 21% 2,935, 12% 2,044, 8% 1,826, 7% 울산대서울아산병원연세대세브란스병원가톨릭대서울성모병원충북대병원아주대병원전남대병원서울대병원단국대병원한림대춘천성심병원한림대평촌성심병원동국대일산병원계명대동산병원경북대병원 그림 8. 지역약물감시센터별보고건수 ( ~ ) 그러나, 보고숫자가많은기관이결코부작용보고를가장잘하고있는기관이라고말할수없다. 자료의양뿐만아니라질 (quality) 역시매우중요한요소이기때문이다. 부작용보고는 자발적인 특징때문에여러한계점을가지고있다. 가장큰문제중하나는, 부작용이발생한환자와관련한정보들이아예빠져있거나일부가누락된 불충분한보고 로이는다양한요인에의해발생될수있다. 두번째

25 는, 자료의중복 이다. 하나의부작용사례를제약회사가주로해당되는품목허가권자 (MAH; marketing authorization holders) 뿐만아니라이약물을사용한의 약전문가나환자가각각의약품안전관리규제기관에보고할수있기때문이다. 더욱이자발보고자료에는보고자의주관적판단이내재되어있기때문에, 모든보고된의심의약품-약물유해반응들이실제로그약물로인해나타난 진짜 약물유해반응을의미하는것이아님을유의할필요가있다. 현재국내부작용보고자료접수는, 식품의약품안전청의약품민원사이트 인 Ezdrug 홈페이지를통한온라인보고가주요채널이다. 지역약물감시센터, 제약회사, 소비자, 의 약사등여러의약품유해사례보고주체들이, 이경로를통해온라인보고를하도록안내하고있다. 이온라인보고내용은바로 의약품안전관리정보시스템 (KiFDA) 내 국내유해사례보고자료데이터베이스 ( 이후 KiFDA DB 로표기 ) 로들어가게된다. 의약품부작용보고자료에는많은정보항목들이포함되며, 국내관련규정인 의약품등안전성정보관리규정 ( 식약청고시 호 ) 의보고서식 ( 별지 1, 2, 3호 ) 으로부터해당정보항목을확인할수있다. 또한온라인유해사례보고화면은그림 9와같이구현되어있으며, 이로부터부작용보고에포함되어야하는정보항목의종류를파악할수있다

26 [ 별지제 1 호서식 ] ( / 쪽 ) 의약품등유해사례보고서 식약청관리번호 : 발생인지일 : 년 월 일 보고서작성일 : 년 월 일 최초보고 추적보고 ( 번째보고, 최초보고일 : 년 월 일 ) 환자정보 성명 (Initial): 나이 ( 발생당시 ): 또는생년월일 : 년 월 일성별 : 남 여체중 : kg 유해사례정보 유해사례명 ( 코딩명이있는경우병기 ): 증상발현일 : 년 월 일 증상종료일 : 년 월 일 현재진행중 유해사례의내용 ( 유해사례와관련된환자의상태, 진행과정, 특이사항등 ): 검사치 ( 유해사례와관련된경우의검사항목, 검사일, 수치등 ): 유해사례로인한결과의중대성 ( 해당되는경우모두표시 ): 사망사망일 : 년월일부검여부 : 유 무 불명사망당시보고된사망원인 : 부검시입증된사망원인 : 생명위협 입원또는입원기간연장 중대한불구나기능저하 선천적기형초래 기타의학적으로중요한상황 합병증 과거병력등 ( 해당되는사항모두표시 ): 알러지 음주 흡연 임신 ( 주 ) 합병증 ( ) 과거질환 ( ) * 상세내용 : 담당의사등의약전문가의견 ( 유해사례와해당의약품등과의인과관계에대한소견등 ): 의심되는의약품등정보 ( 가능하면제품명으로기록하여주십시오 ) 제품명 ( 성분명포함 ) 1일투여량투여경로투여기간 ( 투여일수 ) 투여목적 투여중지시유해사례여부 재투여시유해사례여부 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 종료 종료안됨 투여중지안함 발현 발현안됨 재투여하지않음 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 종료 종료안됨 투여중지안함 발현 발현안됨 재투여하지않음 병용의약품등정보 ( 유해사례의치료에사용된의약품등은제외하십시오 ) 제품명 ( 성분명포함 ) 투여기간 ( 투여일수 ) 투여목적 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 보고자 ( 식약청또는제조 / 수입회사에유해사례를보고하시는분을말합니다 ) 의사 한의사 약사 한약사 간호사 소비자 기타 성명 : 보고기관명 : 전화번호 : 식약청이외에동일사례를보고한기관 : 제조 / 수입회사 의료기관 약국 기타

27 ( / 쪽 ) 제조 / 수입회사 ( 제조 / 수입회사의경우추가로작성하여주십시오 ) 회사명 : 보고서관리번호 : 전화번호 : 보고원 : 자발보고 임상연구 문헌 임상연구의경우, 계획서번호 : 보고자가식약청에동일사례보고여부 : 유 무 불명 제조 / 수입회사의의견 ( 유해사례와해당의약품등과의인과관계, 예상여부에대한소견등 ): 영문보고서식이있는경우첨부하여주십시오. * 작성시참고사항 1. 환자및보고자의개인정보는식약청에의해엄격히보호됩니다. 2. 성명은이니셜 (Initial) 로기입하시면됩니다. ( 예. 홍길동 HGD) 3. 의심되는의약품등 이란유해사례를일으킨것으로의심되는의약품 의약외품을말합니다. 4. 불분명한사항에대해서는기입하지않으셔도됩니다. 5. 기입란이부족한경우에는별지에기입하여주십시오. 6. 가능한한식약청홈페이지 (Ezdrug.kfda.go.kr) 화면중앙 의약품부작용보고 항을이용하여보고하시기바라며, 긴급을요하는것은팩스 ( ) 또는전화 ( ) 로알려주셔도됩니다

28 [ 별지제 2 호서식 ] 의약품등유해사례보고서 제조 / 수입회사추적보고보고자환자정보 식약청관리번호 발생인지일 보고서작성일 회사명 보고서관리번호 전화번호 보고원계획서번호 동일사례보고여부 영문보고서식 추적보고여부 추적보고시몇번째 최초보고일 구분성명보고 기관명 전화번호 동일사례생년성명나이보고기관 합병증월일성별체중과거병력등 병력등상세내용 의심되는의약품등정보병용의약품등정보유해사례정보중대한유해사례인과관계평가 제품명성분명 1 일투여량 투여 투여 투여 경로 기간 목적 투여중지시유해사례여부 재투여시유해사례여부 제품명성분명투여투여기간목적 증상발현일 증상종료일 현재진행중 유해사례명 유해결과의검사치사례내용중대성 사망일부검여부 사망당시보고된사망원인 부검시입증된사망원인 회사의견 의약전문가의견 허가사항반영여부 * 작성시참고사항 1. [ 별지제 1 호서식 ] 을엑셀형식의전자적기록매체 (CD 디스켓등 ) 로작성하기위한서식입니다. 2. 작성시세부내용은 [ 별지제 1 호서식 ] 을참고하시기바랍니다

29 [ 별지제 3 호서식 ] 의약품등유해사례보고서 ( 소비자용 ) 식약청관리번호 : 환자정보 성명 ( 이니셜 ): 나이 ( 발생당시 ): 또는생년월일 : 년월일성별 : 남 여체중 : kg 진료병원 ( 의원 ): ( 전화 : ) 진료과 : 담당의사 : 유해사례정보 유해사례명 : 유해사례발생일 : 년 월 일 유해사례종료일 : 년 월 일 유해사례내용 ( 유해사례와관련된환자상태, 진행과정, 특이사항등 ): 합병증 과거병력등 ( 해당되는사항모두표시 ): 알러지 음주 흡연 임신 ( 주 ) 합병증 ( ) 과거질환 ( ) 기타 유해사례결과가중대할경우모두표시 : 사망 ( 사망일 : 년월일, 부검여부 : 유 무 모름 ) 생명의위협 ( 기절, 실신, 혼수, 호흡곤란등 ) 입원또는입원기간연장 중대한불구나기능저하 선천적기형 기타의학적으로중대한사건 의심되는의약품등정보 ( 가능하면제품명으로기록하여주십시오 ) 제품명 ( 성분명포함 ) 보고자 하루사용량 사용경로 경구 ( 먹는약 ) 주사 외용 기타 경구 ( 먹는약 ) 주사 외용 기타 경구 ( 먹는약 ) 주사 외용 기타 사용기간 ( 사용일수 ) 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 년 월 일 ~ 년 월 일 ( 총 일 ) 사용목적 사용중단결과 유해사례증상이사라짐 증상이계속됨 복용을중단하지않음 유해사례증상이사라짐 증상이계속됨 복용을중단하지않음 유해사례증상이사라짐 증상이계속됨 복용을중단하지않음 성명 : 환자본인여부 : 본인 본인아님 ( 환자와의관계 : ) 전화번호 : 식약청이외에같은사례를보고한기관 : 제약회사 병원 의원 약국 기타

30 * 작성시참고사항 1. 환자및보고자의개인정보는식약청에의해엄격히보호됩니다. 2. 성명은이니셜 (Initial) 로기입하시면됩니다. ( 예. 홍길동 HGD) 3. 의심되는의약품등 이란유해사례를일으킨것으로의심되는의약품 의약외품을말합니다. 4. 불분명한사항에대해서는기입하지않으셔도됩니다. 5. 기입란이부족한경우에는별지에기입하여주십시오. 6. 우리청홈페이지 (Ezdrug.kfda.go.kr) 화면중앙 의약품유해사례보고 항을통해서도보고하실수있으며, 긴급을요하는것은팩스 ( ) 또는전화 ( , 2719) 로알려주셔도됩니다

31 그림 9. 온라인의약품유해사례보고화면및입력정보항목

32 표 8. 지역약물감시센터용유해사례보고시유의사항안내서 [ 유해사례보고시유의사항안내서 ( 지역약물감시센터용 )] 식품의약품안전청 / 식품의약품안전평가원 1. 월별산출건수보고 1) 기준 : Ezdrug 등록일 ( 보고서항목의 보고일자 기준아님 ) - 월별산출건수와실제적으로접수된건수의차이발생빈번 월별산출건수보고시주의요망 2. Ezdrug 유해사례보고접수 1) 입력완료된사례의경우 신청완료 로접수 - 신청중 은보고자가계속수정가능한상태로접수되었다고볼수없음 2) 동일환자동일사례의중복보고주의 - 전체보고사례에대한센터내관리필요 3) 보고서 보고일자 항목 : 내부보고서작성일로입력 4) 보고서 보고자 항목 : 정확한보고자정보및연락처기재 - 추후사례확인시필요 3. 환자정보입력 1) 환자성명 : 영문이니셜기재 - 전체성명또는한글자음으로잘못입력하는경우빈번 2) 연령 : 유해사례발생당시의환자만나이 (0 세의경우생년월일 ) 필수기재 - 소아및노인에대한집중모니터링이강조되고있으나연령정보누락으로사례분석이불충분하며, 연령미기재시전산상 0 (default 값 ) 으로처리되어실제 0 세 (12 개월미만 ) 인경우와구별불가하고, 생년월일을기준으로연령산정시오류발생 ( 유해사례발현일누락시정확한연령산정불가 ) 4. 유해사례정보및투약정보입력 1) 보고서 증상종료일, 투여중지시유해사례여부, 재투여시유해사례정보 항목 : 사례분석시중요한요인이나거의모든유해사례에서누락되는경우가많으므로가능한모든정보입력필요 5. 유해사례명코딩 1) 유해사례명의추출 : 증상및진단명모두보고 2) 유해사례명선택 : 가장근사한유해사례명선택 - 유해사례명선택시영문명확인필수 영어와한글의번역적차이에의한잘못된코딩사례빈번 - 동일환자동일보고에서유해사례명 (IT) 이다르더라도대표용어 (PT) 가동일할수있음 이경우중복보고되므로대표용어 (PT) 1 개만입력하고유해사례내용에상세내용기재 (WHO-ART 용어집에서 PT 필수적으로확인 ) * WHO-ART 용어집 : [ 웹사이트 :Ezdrug]-[ 정보마당 ]-[ 안전성, 적정사용정보 ]-[ 정보방 ]- [24. 의약품부작용보고관련부작용명코드표 (WHO-ART 092 version)] 게시물 [2. 의약품유해사례명 (WHO-ART061)] 게시물 * 질병명용어집 : [ 웹사이트 :Ezdrug]-[ 정보마당 ]-[ 안전성, 적정사용정보 ]-[ 정보방 ]- [23. 의약품부작용보고관련 ( 질병명, 합병증명, 투여목적 ) 코드표 (KCD-5)] 게시물 약물감시사업단에소속되어있는 15개병원에는, 연세대학교세브란스나서울대학교병원처럼국내부작용보고활성화를위해식약청이 06~09 년모니터링연구를의뢰하였던기관도있는반면, 처음으로해당업무를시작하는곳들도있다. 따라서기관간전담인력의업무역량차이가있을수있으며, 실제보고자료의양과질이기관별로조금씩상이하였다. 이러한문제를해결하기위해 2009 년에각센터에

33 유해사례보고시유의사항안내서 ( 표 8) 를배포한바가있으나, 기관에따라서는, 보고자 ( 여기서는, 부작용사례를확인하고이를보고하기위한자료를작성한사람을의미 ) 와 보고확인자 ( 여기서는, 작성완료된부작용보고자료를시스템에입력 접수 관리하는사람 ) 의불일치로, 식약청에서해당자료에대한내용을확인 문의하기위해서는추가적인노력이필요하였다. ( 가 ) 보고자와지역약물감시센터기관별입력아이디 (ID) 의다양성 2009 년 1년간 Ezdrug를통해유해사례를온라인으로보고한보고자수는총 232 명이었다 ( 보고자 ID 기준 ). 여기에는이중식약청 / 평가원자체입력용으로사용하는 drugmanage, drugmanage01, drugmanage02 이 3개 id가포함되어있어이는제외하여야한다. 15개지역약물감시센터역시센터별로별도의입력아이디를생성하여실시간으로전자보고를하고있다. 이들역시하나의센터가다음표 9와같이여러개의 id를개설 사용하고있었다. 15개기관이총 46개의 id를사용하였으므로, 이를감안하면 2009 년도에는총 198 개기관이부작용보고를한것으로추정할수있다. 하나의보고기관이여러 id를사용하는경우, 자료입력시의통일성이저하될수있고기관별통계치산출에도혼란을줄수있어가능한최소한의 id를사용하여줄것을사무국으로요청하였다. 표 9. 지역약물감시센터기관별입력아이디 지역약물감시센터 센터별입력아이디 albi81, badrabbit99, esther1984, fran2005, hoihoi1001, 연세대학교세브란스병원 jongshinlov, klklttt, lsy2244, luly87, purple37, sekimrph, ullove7 ( 총 12개 ) 가톨릭대학교서울성모병원 angel3528, hyelin, kaizerin, monica_375, naraezz, rhkday, shonhk, ssing22 ( 총 8개 ) 서울대학교병원 adrsnuh, drugrnj, helenmed, lshsophia, snuhadr, snuhadr2, snuhct ( 총 7개 ) 울산대학교서울아산병원 ready97 ( 총 1개 ) 동국대학교일산병원 sunnyrn79*, dongguk, dongguk2 ( 총 3개 ) 아주대학교의료원 kyjinok ( 총 1개 ) 한림대학교평촌성심병원 hallymjsh ( 총 1개 ) 충북대학교병원 destiny03, aksenrkrp ( 총 2개 ) 단국대학교병원 dkuhadr ( 총 1개 ) 계명대학교동산의료원 dongsandm ( 총 1개 ) 경북대학교병원 knuhrp ( 총 1개 ) 인제대학교부산백병원 mondolmam, poipoi0917, kmynsk, younghae, neoasis ( 총 5개 ) 부산대학교병원 parkhk ( 총 1개 ) 한림대학교춘천성심병원 doclcy ( 총 1개 ) 전남대학교병원 AD00010 ( 총 1개 ) * 2009년 10월까지만사용 ( 나 ) 보고기관입력내용의다양성표 10로부터, 다양한기관의여러사람이부작용보고를하기때문에발생되는실제자료의다양성및자료확인 수정 검증의필요성을확인할수있다. 예를들어보고기관 전남대학교병원 은, 온라인보고 ID가 AD00010 로하나이지만, 이 ID를통해보고된자료중에서도 보고기관 항목에실제입력

34 된내용들은띄어쓰기, 표현 ( 대학 vs. 대학교, 센터 vs. 센타등 ) 의차이및오타등으로인해각양각색이었다. 즉, 보고기관입력내용을대상으로 전남대학교병원 으로자료를검색할경우, 실제전남대학교병원에서보고한모든자료를다포함하지않게되므로, 정확한통계치를산출할수없다. 따라서, 향후이런자료들에대한수정및표준화작업이계속되어야할것으로판단된다. 표 10. 특정보고기관항목에입력된내용의다양성 ( 예시 ) 보고기관명칭 전남대학교병원 (ID : AD00010) 보고기관입력내용전남과학대병원전낟대학교병원전남대병원지역약물감시센터전남대병원지역약물감시센타전남대병원지역약물감시센터전남대학?u병원전남대학병원전남대학교병원전남대학교병원지역약물감시센타전남대학교지역약물센타전남대학교지역약물센타전남대학교지역약물감시센터 ( 다 ) 월별보고건수의상이함 2009 년도 10월보고건수에대한표 11 및그림 10의예시로부터, 지역약물감시센터의월별보고건수와 KiFDA DB로부터계산되는월별보고건수가상이하였다. 예를들어, 그림 11의지역약물감시센터뉴스레터자료에따르면연세대학교세브란스병원은 200 건이상, 울산대학교아산병원은 300 건의유해사례를보고하였으나, 식약청 KiFDA DB로부터산출된 10월보고건수는각각 188 건, 299 건이며, 총보고건수도 2,287 건과 2,188 건으로차이가있었다. 각지역약물감시센터는 보고날짜 가해당월말에식약청으로보고한유해사례건수를정리하고이를약물감시사업단사무국으로전달하는데, 이때각센터들이 보고날짜 의기준이을달리하여통계를산출했기때문으로확인되었다. 즉, 보고날짜 의기준이 1 각센터가식약청으로유해사례를보고한날짜또는 2 각센터가유해사례를처음보고받은 ( 또는확인한 ) 날짜또는 3 각센터가유해사례보고서를작성한날짜일수있다. 또한그림 9를보면, 유해사례보고입력정보로 보고서작성일자 와 발생인지일 이있는데일부센터에서는이에대한혼동이있어정확한의미에대한문의가있었는데, 보고서작성일자 는위의 3, 발생인지일 은 2에해당되는것이다. 불필요한혼선을막고신뢰성있는통계자료산출을위해약물감시사업단사무국과협의하여, 향후월별건수통계산출기준은위의 1과유사하나, 결국 Ezdrug 시스템즉, KiFDA DB에해당유해사례자료가입력된날짜 를기준으로산출하기로하였다

35 표 11 및그림 10. 지역약물감시센터월별보고건수와 KiFDA DB 로부터산출한월별보고건수 센터 년월 환자수유해사례건수 (cases) (events) 경북대 계명대 단국대 동국대 부산대 인제대 서울대 가톨릭대 울산대 연세대 아주대 전남대 충북대 한림대 ( 춘천성심 ) 한림대 ( 평촌성심 ) 합계 2,188 3,114 나. 국내의약품안전성정보관리전담인력교육 (1) 국내의약품유해사례온라인보고교육자료마련및홈페이지를통한정보제공온라인보고가익숙하지않거나부작용을처음보고하여어느항목에어떤정보를넣어야하는지잘모르는신고자들을위하여, Ezdrug 홈페이지에다음과같은 사이트이용안내 ( 그림 11) 를작성하고해당자료를게재하였다 ( ). 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 )

36 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 )

37 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 )

38 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 )

39 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 )

40 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 )

41 그림 11. 온라인의약품부작용보고이용안내 ( 계속 ) 또한의약품유해사례보고자료에서가장중요한정보인유해사례명칭 ( 또는부작용명 ) 코드표를마련하고이자료를 Ezdrug 홈페이지를통해제공하였다 ( 그림 12-1, 2) 년도약물감시사업단의 4중단위과제인 국제협력및용어표준화연구 에서는국내의약품유해사례용어로채택하였던 WHO-ART 061 version 을 092 version 으로업데이트하였다. 식약청 / 평가원은이결과를확인 검증하여 2010 년 4월말 092 version 용어집및코드표를 Ezdrug 홈페이지에공개하였다. 표 12와같이, version 개정이되면서삭제 수정 변경 추가된부분은전체에서 10% 정도로많지않지만, 이에익숙하지않은보고자는적절한유해사례명칭을찾지못할수있으므로, 정보화담당관실에 2가지 version 의변환대조표를제공하여온라인보고시 061 과 092 version 의유해사례명이다검색될수있도록시스템을개선하였다. 표 12. WHO ART 061 과 092 version 비교 WHO ART 061 WHO ART 092 용어구조 System Organ Class(32) High Level Term(183) Preferred Term(2,099) Included Term(3,484) 총 5,583개용어 System Organ Class (32) High Level Group Term(185) Preferred Term(2,161) Included Term(3,610) 총 5,771개용어 비고사항 WHO ART 061버전과 092버전에서코딩번호및용어동일 : 5,421개 (90%) 코딩번호는동일하나용어기재방식이일부바뀜 : 125개 용어는동일하나 092버전에서코딩번호가바뀜 : 89개 092버전에추가됨 : 225개 092버전에서삭제됨 : 37개

42 그림 의약품유해사례용어집및코드표홈페이지게재 그림 의약품유해사례용어집및코드표상세예시 마지막으로의약품부작용발생환자와관련된정보 ( 기저질병명, 의약품투여목적, 의약품부작용발생으로인한합병증명등 ) 분석이가능하도록해주는 질병명칭용어집및코드표 를마련하였다. 이자료는, 통계청이주관하여작성하는 제 5차한국인표준질병. 사인분류개정판 (KCD-5 22) ; Korean

43 Standard Classification of Disease) 을토대로작성되었으며, WHO 의 국제질병분류 (ICD-10 23) ; International Classification of Disease-10) 을기반으로한다. 식약청 / 평가원은지난 3 월이 질병명칭 코드표 를 Ezdrug 홈페이지를통해제공하였다. 그림 의약품부작용보고관련 ( 질병명, 합병증명, 투여목적 ) 코드표홈페이지게재 그림 질병명, 합병증명, 투여목적코드표상세예시 22) 부터시행 23) 1994년에처음제정된이래로계속업데이트되고있으며, 가장최근개정은 2007년에이뤄짐

44 제 3 절국내에서수집된의약품안전성정보자료관리 1. 수집된안전성정보의관리방안마련및체계화 가. 국내의약품안전성정보관리체계식품의약품안전청 / 식품의약품안전평가원은 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) 에따라, 의약품등의안전성정보를수집 조사 분석 평가하여적절한조치를취하게된다. 이때 안전성정보 는흔히 부작용 (side effect)" 이라는용어로이해되는데, 실제부작용 (side effect), 유해사례 (AE; adverse event or experience) 및약물유해반응 (ADR; adverse drug reaction) 이 3가지용어는다음그림 14와같은차이를가지고있다. 부작용의약품의치료목적외에부수적으로발생되는모든효과를말하는가장포괄적인범위의용어로, 예를들어전립선비대증치료를위해서사용한약물 A에의해두통이발생하기도하였지만동시에탈모가개선되는효과를얻게되었다면약물 A의부작용은두통뿐만아니라탈모개선까지를포함하게된다. 반면에유해사례는부정적인효과만을지칭하지만이것이반드시해당의약품과의인과관계를가져야하는것은아니다. 약물유해반응은, 유해사례중의약품과의인과성이있을것으로판단되는경우를지칭하는데, 의약품등을정상적으로투여 사용한경우에한한다. 다만, 인과관계가알려지지않은자발보고된유해사례는흔히, 약물유해반응으로간주하도록하고있다. 따라서이연구과제에서이야기하는 국내유해사례 의범위는, 말그대로 1 식품의약품안전청으로보고된 2 국내에서발생한 3 유해사례 (adverse event)" 를대상으로한다. 그림 14. 부작용, 유해사례및약물유해반응용어의정의와차이

45 식품의약품안전청및식품의약품안전평가원의안전성정보관리체계는다음그림 15 와같으며, 이 것은지난 2009 년도 4 월 30 일에있었던대대적인조직개편및 2010 년도 3 월 12 일이후시행된임시직 제운영내용을반영한것이다. 그림 15. 국내의약품안전성정보관리체계 나. 국내유해사례보고자료의범위및특성위의그림 15로부터알수있듯이식약청으로수집되는안전성정보 ( 여기서는주로 유해사례 정보에한함 ) 는크게국내에서수행되는임상시험에서직접발견 확인되는정보및국내외언론보도나연구논문등의문헌으로부터발견 확인되는정보 2가지로나눌수있다. 이들은, 다시보고자및보고의무에따라다음그림 16과같이나뉜다. 대부분의국가에서품목허가권자 (MAH; marketing authorization holder, 주로제약회사등이해당됨 ) 는, 의약품안전관리규제기관에자사제품으로발생한것으로의심되는유해사례를의무적으로보고하도록하고있다. 품목허가권자의유해사례보고는신속보고와정기보고로나뉜다. 신속보고 (expedited 또는 alert report) 는 1 중대한유해사례 / 약물유해반응, 2 판매중지나회수에준하는외국정부의조치또는 3 기타중대한정보로서식약청장이보고를지시한경우가해당된다. 신속 이라는이름그대로, u 인지하게된날로부터 15일이내보고하도록하고있으며, 4상임상시험등의시판후안전성조사연구 (PMS study; post-marketing surveillance study) 에서발견되는 기대하지않은중대한약물유해반응 (SUSAR; suspected unexpected serious adverse drug reaction) 이이범주에해당된다. 정기보고 (PSUR; periodic safety update report) 는신속보고외수집된유해사례정보에대해, 수집된다음해

46 월까지매년보고하도록한것을말한다. 여기에는 재심사 제도에의해수집된이상반응정보도포함된다. 반면에, 자발적의약품부작용보고자료 (spontaneous reporting data) 라하면제약회사를제외한나머지주요보건의료주체 ( 의사, 약사, 간호사등 ) 나환자등이직접 유해사례 에관한정보를보고한것으로이들은식약청에해당정보를의무적으로보고할의무가없기때문에 자발 보고라고하는것이다. 다만, 우리나라에서는약사에한하여 SUSAR를확인한경우이를해당제약회사나식약청으로보고하는것이의무화되어있다. 그림 16. 국내의약품유해사례보고원및자료처리 따라서, 의약품유해사례보고자료는다양한보고자들이, 다양한방법으로, 질 (quality) 이다른, 방대한부작용관련자료를포함하게된다. 부작용이발생한환자와관련한정보들이아예빠져있거나일부가누락된 불충분한보고 로이는다양한요인에의해발생될수있다. 또한, 환자나의사등이동일한건을제약회사나식약청등으로중복하여보고할수있기때문에 자료의중복 이문제가된다. 더욱이자발보고자료에는보고자의주관적판단이내재되어있기때문에, 모든보고된의심의약품 -약물유해반응들이실제로그약물로인해나타난 진짜 약물유해반응을의미하는것이아님을유의할필요가있다. 나. 부작용보고자료전자화및고도화 1988 년에도입된 의약품부작용보고및모니터링 제도덕분에, 건수가많지는않지만식약청에

47 접수된유해사례보고자료들이있는데, 이들은종이문서형태로되어있어전자화가필요하였다. 업무에컴퓨터가본격적으로도입된 1990 년대후반에도, 보고주체별로다른파일형식의다른양식으로유해사례를보고하였기때문에이에대한통일 분류작업도필요하였다 년대넘어와서비로소 excel 파일형태로된 [ 별지제2호서식 ] 을활용한보고를받으면서, 국내유해사례보고자료의전자화가점진적으로이뤄지게된다. (1) 비전자보고자료의전자화및 KiFDA DB 구축 ( 가 ) 비전자보고자료의전자화 일단, 2009 년도를기점으로기존의비전자유해사례보고자료를모두전자화하였다. 이작업은, 약사 전문연구원또는전문입력요원을통해이루어졌으며, 이렇게전자화된자료는총 19,341 건에이른다 년현재, 대부분의유해사례보고자료는온라인 (Ezdrug 홈페이지이용 ) 을통해전자화된형태의자료만을접수하고있다. 그러나아직도일부소비자 ( 환자및보호자등 ) 나제약회사의신속보고건은종이문서로작성되어 fax로접수되므로, 약사전문연구원또는전문입력요원들이이들자료의전자화를수행하였다. ( 나 ) KiFDA DB 구축 1 전자화를넘어선, 데이터베이스시스템구축 2008 년까지는, 국내유해사례보고자료를 [ 별지제 2 호서식 ] 을따른 excel 파일형태로전자화하였 으나, 보고기관별로파일양식이조금씩달라수정 통합이필요하였다. 표 13. 유해사례보고자료를엑셀파일또는 KiFDA DB 시스템유지 관리할경우의장 단점 엑셀파일자료 KiFDA DB 시스템자료 장점 - 자료구축이용이함 - DB 관리 / 검색이가능하도록품목, 유해사례명검색을통한입력이가능함 - DB 를통해자료검색이가능 - 자료보관이용이함 - 보안문제가해결됨 단점 - 데이터양이방대해지는경우개인 PC 에서구동이어려움 - 입력가능한자료의양이 65,000 여개밖에되지않아자료가많아지는경우파일시트를분리해야함 ( 엑셀 2003 기준 ) - 쉽게수정이가능하여자료가손상될수있음 - 보안성이떨어짐 - 자료구축이어려움 ( 전산전문가의도움필요 )

48 실제약물감시사업단의지역감시센터들도, 각대학병원마다유해사례보고자료를포함한 excel 파일양식이다달라연간보고실적등의기본통계를산출하는데에도수주가소요되었다. 뿐만아니라, 개별보고자료의확인, 의심의약품의성분명정리, 허가품목조회및유해사례명 (WHO-ART) 을 matching 하기위해서도추가적인시간과인력이소요되게된다. 또한지역약물감시센터를활용하여적극적으로의약품유해사례를받아보고건수가수천 ~ 수만건으로증가되면서방대한양의부작용보고자료를엑셀파일로관리하는데한계에부딪히게되었다. 즉, 특정형태전자파일로의전자화를넘어, 체계화된데이터베이스시스템구축이필요하게된것이다 ( 표 13 참고 ). 따라서, 식품의약품안전청내부의 의약품안전관리시스템 에 Microsoft Access 기반의 의약품유해사례보고관리 데이터베이스 ( 이후, KiFDA DB 로표기 ) 를 2009 년도부터구축 운영하게되었으며 ( 그림 17), 2010 년 6월까지 2009 년도이전에식약청으로접수된모든유해사례보고자료들의데이터베이스화를완료하였다. 이 KiFDA DB 구축에따라, 예를들어특정제품에의한또는특정부작용발생사례에대한검색이가능할수있게정보가공성이개선되었다. 또한, 이프로그램을통해서청으로보고된원래의유해사례자료와청에서저장 관리되고있는데이터베이스상의자료와의비교 확인 검토 수정이편리하게되어업무효율성이증가될수있다. 그림 17. 식약청 의약품안전관리시스템 내 의약품유해사례보고 관리 데이터베이스 ( KiFDA DB ) 화면

49 2 데이터베이스구축시의유의사항및특성유해사례보고서는 1건이더라도, 한개이상의의심약물과여러가지유해사례가포함될수있다. 따라서유해사례보고자료를데이터베이스화할때에는, 모든보고자료가표 1과같은분석용데이터베이스로변환 저장되어야한다. < 반복 > 표 1. 보고되는자료의형태와분석용데이터베이스자료형태비교 환자의심되는의약품 ( 상품명 ) 의심되는의약품 ( 한글성분 ) 부작용 가 약물 A 약물 B a b 두통, 발진, 나약물 C c 구토, 발열 순번 환자 의심되는의약품 ( 상품명 ) 의심되는의약품 ( 한글성분 ) 부작용 1 가 약물 A a 두통 2 가 약물 B b 두통 3 가 약물 A a 발진 4 가 약물 B b 발진 5 나 약물 C c 구토 6 나 약물 C c 발열 위의예로부터알수있듯이, 이 2건의보고서는 가, 나 2명의환자 (cases) 를대상으로 두통, 발진, 구토 의 3가지유해사례 (events) 를포함하고있으며, 이 3가지유해사례와관련이있을것으로생각되는의약품은 A, B, C" 총 3가지이고, 이로인해데이터베이스상에는총 6건의자료열이생성된다. 가 환자의경우관련의약품이 2 종류이기때문에, 보고자에따라서는해당유해사례가발생하는데주요하게기여한약물을 의심의약품 으로나머지는 병용의약품 으로구분 평가하여보고하였을수있다. 그러나 병용의약품 역시유해사례발생에일부기여할수있는가능성이있으며이를함부로배제할수없기때문에총괄데이터베이스는 의심 과 병용 여부를구분하지않고모든관련의약품을포함하도록하고있다. 즉, 유해사례보고자료데이터베이스에는 " 환자별( 복용약물수 X 유해사례수 )" 건의자료가들어가게되며, 2010 년 10월 3일현재 KiFDA DB에는총 72,043 건의자료가포함되었다. 그림 3에서볼수있듯이, 미국 FDA가의약품유해사례보고자료를 received( 접수된원래의보고자료 ) 와 entered(db 에입력된자료 ) 로각각구분하여제시한것을볼수있다. 이러한차이는유해사례보고자료간불균형한질 (quality) 또는일부중요한정보의부재때문에발생하는것이다. 실제청에보고된유해사례자료중일부에는부작용에관한상세설명내용이없이단순히 부작용이나타났음 으로표현되어있거나, 의심의약품이명확하지않고 한약 으로만기술되어있는경우가있었다. 이런자료들은의미없는자료들로서, 실제통계적인과성평가등에서는배제되게된다

50 < 반복 > 그림 3. 미국 FDA 에접수 / 보고된연도별의약품자발적부작용보고자료현황 ( 다 ) 온라인보고시스템정착체계화된데이터베이스시스템이구축되었다면, 이후에는실질적으로자동화된유지 운영시스템을확립하여추가적인자원투입을최소화하여야한다. 즉, 유해사례보고자료가바로 KiFDA 시스템의데이터베이스항목에맞게자동적으로변환 입력 저장되어야하는데, 이를위해서는자동화된온라인보고시스템이필수적이다. 따라서식약청은정보화고도화사업을통해 2007 년 12월, 식품의약품안전청의약품민원사이트 ( 의 의약품부작용신고 메뉴를활용한유해사례보고입력화면을 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) 의 [ 별지제1호서식 ] 에맞게수정하였다 ( 그림 9). 즉, 보고자가보고를하는단계에서부터모든자료가자동적으로전자화및데이터베이스화되도록한것이다. 뿐만아니라, 식약청의약품안전관리시스템의의약품허가품목 DB 및 WHO-ART 용어집과도연동하여보고자가직접의심의약품과유해사례명칭을검색한후선택하여넣을수있도록하였다. 각보고주체들이 Ezdrug 홈페이지를통한온라인보고를해주어야만유해사례보고자료의전자 /DB화가수월해지기때문에, 지난 2008 년 3월 13일 의약품부작용보고활성화를위한협조요청 공문을제약협회등에발송하였다. 뿐만아니라약물감시사업단의지역약물감시센터도기본적으로유해사례보고는온라인으로보고하도록하였으며, 일반소비자들도이채널을통해부작용사례를보고하도록지속적으로안내 홍보하고있다

51 < 반복 > 그림 9. 온라인의약품유해사례보고화면및입력정보항목

52 (2) KiFDA DB 수정. 검증약사전문연구원등은, 원래의유해사례보고자료전자파일, Ezdrug 온라인보고를통한입력자료및 KiFDA DB 자료이 3가지자료를비교 확인 점검함으로써전산화등으로인해발생되는여러에러 (error) 를수정 보완하는작업을지속적으로수행하였으며, 이를위해정보화담당관실과협조하였다. 그림 18. 의약품유해사례보고자료원본 그림 19. KiFDA DB 에변환 입력된자료

53 특히지역약물감시센터나다국적제약회사의경우많은자료를한번에보고 업로드하기때문에, 데이터베이스로변환되어저장될때일부오류가발생할수있다. 일례로그림 18 과 19 를대비하여잘살펴보면, 실제내용과일부 data 가원래의항목과다르게일렬씩밀려서들어가있는것을확인되었고, 같은유해사례가중복으로데이터베이스에입력 저장되는경우도있어이를수정 보완하였다 년정기보고자료 6,438 건중위와같은이러한사유로인하여내용확인 수정이필요했던 case 는총 649 건으로 10% 에달하는등유해사례보고자료데이터베이스유지 검증 관리는매우 labor-intensive 한업무임을확인할수있다. (3) KiFDA DB 시스템개선등의약품유해사례보고서식을보면알수있듯이, 유해사례 1~2 건을보고하기위해서보고자, 부작용이발생한환자, 복용한의약품, 발생한부작용증상에관한많은정보들이확보 입력되어야한다. 이에상당한노력과시간이들어가는데비하여보고자가직접적으로얻을수있는이득이크지않기때문에, 보고자가가능한쉽게많은정보를편리하게보고할수있도록 보고시스템 자체의문턱을낮출필요가있다. 또한식약청 / 평가원내부적으로도보고된자료의확인 검토 수정 관리를쉽게해주는프로그램이필요하기때문에, 정보화담당관실에지속적으로시스템개선을요청하여이를반영시켰다. 특히지역약물감시센터나다국적제약회사처럼한번에수백건의유해사례자료를보고해야하는경우에는, 사례별로개별적으로입력하게되면추가적인인력 시간의부담이발생하므로 2010 년도 6월부터 엑셀대량업로드 기능을추가하여, 전자파일을업로드만하더라도자동적으로데이터베이스화되어변환 저장되도록하였다. 식약청의약품안전관리시스템의의약품허가품목 DB 및 WHO-ART 용어집도연동시켰다. 유해사례발생위험인자 (risk factor) 를평가하는데활용할수있는 투여목적 또는 합병증 ( 유해사례명 ) 을확인할수있도록, 한국표준질병 사인분류 (KCD-5) 코드도이시스템에탑재하였다. DB 시스템에탑재되는자료및보고자료건수자체의증가로, 시스템에러 (error) 발생률과홈페이지기능개선요구사항이지속적으로발생하였으며, 표 14에대표적인기능개선사항성과를정리하였다. 크게민원인유해사례보고시와청 / 평가원내부에서의유해사례보고자료관리화면의수정 2가지로나눌수있다. 표 14. Ezdrug 기능개선사항 개선요청사항 수정반영화면

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56 시스템등록일자와보고일자를구분하여, 검색가능하도록변경

57 엑셀로자료 export 시의추가기능탑재 15 Data 저장시의오류수정 16 유해사례상세내용입력시글자수제한문제 17 자료구분 항목추가로, 유해사례자료의특성 ( 의무 / 자발보고여부 ) 구분가능

58 2. 의심되는의약품및유해사례명에대한코딩화 1988 년부터수집된의약품유해사례자료는, 의심의약품정보항목에성분명이나제품명이다양하게혼용 기재되어있으며, 아세트아미노펜 을유효성분으로하는의약품은여러제약회사에만든수십개제품에이른다. 유해사례명칭도, 두통, 구토 처럼명확히제시되는경우도있지만 머리가띵하고, 울렁거려서토할것같음 과같은구어적표현으로부터 두통 과 구토 를추출해내야한다. 즉, 의약품과유해사례를하나의기준으로표준화 정리하는과정이필요하게된다. 이러한기반이있어야지만, 의약품안전관리규제기관이해당국가에서보고된유해사례자료전체를대상으로특정의약품과유해사례에대한총체적인심층분석이가능해지므로약사이상의전문인력의확인 검증이필요한필수작업이다. 이표준화 정리작업을위해서는무엇을기준으로자료를정리할것인가가매우중요한데, 특히유해사 례보고자료에서는 의심의약품, 발생유해사례, 및 환자의기저질병 정보가가장 key 가되는정보이기 때문에이들 3 가지에대한기준을설정하고이를 matching 시키는 코딩화 작업을진행하였다 ( 그림 20). 그림 20. 유해사례보고자료의코딩화작업 ( 엑셀파일활용한예시 )

59 1 개의유해사례보고서 ( 환자 1 인 ) 를기준으로 1 개의일련번호 ( 식약청관리번호 ) 를주었으며그밑에는 다음과같은정보항목을두어데이터베이스화하였다. afc_harm_exam : 환자기본정보 afc_harm_exam_se2 : 유해사례명정보 afc_harm_exam_dosage : 의약품정보 afc_harm_exam_medhist : 질병 ( 과거력, 합병증 ) 정보 가. 부작용보고자료의의약품코딩화의약품정보는, 식약청에서허가품목 ( 제품 ) 별로부여 관리하고있는 품목기준코드 를기준으로코딩하는것을원칙으로하였다. 그림 21로부터볼수있듯이, 해당의약품명칭만있고품목기준코드정보가없는경우는이를찾아채워주는방식으로진행하였다. 예를들어, 의심의약품이 삼일부루펜정 으로표기되어보고되었을때에는완전한제품명칭인 삼일부루펜정 ( 이부프로펜 ) 과품목기준코드 를찾아 matching 하여입력한다. 제품명없이성분명만기재되는등의약품정보코딩화시주의가필요한경우및이에대한대처는표 15를따라진행하였다. 그림 21. 의약품품목기준코드및유해사례코드입력예시

60 표 15. 의약품정보코딩화시유의점 의약품정보코딩화 1) 의심의약품, 병용의약품, 치료의약품구분 1 의심되는의약품이불분명한경우모두의심약물로간주 2 치료의약품이확실한경우입력불필요 치료의약품 : 유해사례의증상발현일이후에투여된약물중다른유해사례와관련이없는약물로써유해사례의치료를위해투여된약물 ( 투여목적및유해사례상세내용참고 ) 2) 가능한모든의약품은품목명으로코딩 1 상품명이명확한경우 : 상품명그대로검색후선택 품목검색시고유코드화된 " 상품명 + 용량 ( 성분 )" 의형태로나타나므로보고된용량정보확인필요 2 용량및제형정보누락시 : 권장용량또는가장작은용량의경구상품을선택 ( 각품목용법참고 ). 고용량제품을선택할경우, 치료용량범위를벗어날가능성이커지므로, 유해사례의정의를만족시키지못할확률이커짐 3) 한글성분명만알경우 1 상품명으로보고되었더라도성분명일경우가있으므로주의필요 2 흔하지않은성분일경우 ' 구분 ' 을 품목 으로하고한글성분명으로검색 : 성분에따른상품명이한가지일경우가있기때문 3 흔한성분 ( 예 : 아세트아미노펜 ) 일경우 구분 을 성분 으로하고한글성분명으로검색 : 성분에따른상품명이다수존재하기때문 4 한글성분명으로검색이안될경우 구분 을 성분 으로하고영어로다시검색 : 영어발음의한글표기가다를수있기때문 4) 성분의명칭표준화 1 성분검색시약효물질로검색 2 이명이있을경우, 대한약전제 9 개정표준명칭에따라선택 3 대한약전에서검색되지않는경우 ' 유효성분 + 염 ' 형태의성분명선택예 ) 성분 : 베실산암로디핀 약효물질인 암로디핀 으로검색 검색결과 암로디핀 / 베실산암로디핀 / 암로디핀베실산염 / 암로디핀캄실산염,,, 중 암로디핀베실산염 선택 나. 부작용보고자료의유해사례명코딩화 유해사례용어집으로는 WHO-ART 및 MedDRA 24) 2 가지가대표적으로, 이두가지유해사례용어에 대한비교는표 16 에정리되어있다. 국내에서는 WHO-ART 용어집을기준으로코딩화작업을진행하였 는데, 2009 년도까지는 WHO-ART 061 version 을활용하였고, 2010 년이후로는 092 version 을사용하였다. 그림 22 에서볼수있듯이 WHO-ART 는상하위계통 계열분류구조 (hierarchial structure) 로되어있다. 가장상위분류인 SOC(System Organ Class) 는부작용이발생한신체기관을의미하며, 그밑에상위용 어 (HLT; High Level Group Term) 가위치한다. 하위에는 Preferred Term(PT, 대표분석용어 ) 과 Included Term(IT, 하위세부용어 ) 2 가지용어위치하는데, 이들이실질적인 유해사례명칭 에해당된다. PT 는동의어 중대표용어로사용하기로한유해사례명칭이고 IT 는 PT 를제외한동의어에해당된다. WHO-ART 092 version 을기준으로 PT 가 2,161 개, IT 가 3,610 개로총 5,771 개의유해사례명칭이있다. 24) 현재, WHO-UMC 에서는 WHO-ART 091과 MedDRA 12.0 version 의 mapping 정보를무료로제공. 이자료는 WHO-ART 를기준으로해당 MedDRA 용어를 matching 한것으로, 홈페이지를통해 MedDRA 의 WHO-ART 변환사용에는적절치않음을권고하고있음

61 표 16. WHO-ART 와 MedDRA 비교 WHO ART 092 만든기관 WHO ICH 관리기관 사용국가등 WHO collaborating center ( 국제의약품모니터링센터 ) WHO, 동유럽일부국가, 한국등동아시아및아프리카국가등 용어구조 System Organ Class (32) High Level Group Term (185) Preferred Term (2,161) Included Term (3,610) 총 5,771 개용어 MedDRA ) ( release) MSSO (Maintenance and Support Services Organization) ICH 회원국 ( 미국, 유럽연합 - 회원국일부, 일본 ), 영국, 캐나다등 System Organ Class (26) High Level Group Term (335) High Level Term (1,709) Preferred Term (18,786) Lowest Level Terms (68,258) Standardised MedDRA Queries (82) 총 89,114 개용어 코딩용어수가적어코딩제한적임용어수가많아코딩에제한없음 비용 비교적저렴 ( 각국정부기구및연구자에게는무료로제공됨 ) 상대적으로고가 ( 제약회사매출규모에따라이용료가산정되며, 의약품안전관리규제기관도 labeling change 에활용할경우유료임 ) 그림 22. WHO-ART 의상하위계통 계열분류구조 (hierarchial structure) 25)

62 그림 21에서볼수있듯이, 특정유해사례명칭만있고 WHO-ART 정보가없는경우는이를찾아채워주는방식으로코딩화작업을진행하였다. 예를들어, 유해사례상세내용이 피부에중증괴사가일어나면서표피가박리되었음 으로만표기되었을때에는유해사례명칭으로 표피괴사용해 (epidermal necrolysis) 및이에대한코드번호 0013 을찾아 matching 하여입력한다. 특히, 유해사례에대해서는동일한부작용을가리키는다양한용어가있기때문에 유해사례명코딩화 작업은, 원래의보고자료내용에충실하면서해당부작용을가장잘표현하는유해사례명을추출해내야하므로의 약학기반지식을바탕으로전문가가집중하여수행하여야하는고도의전문작업이라할수있다. 예를들어, 표피괴사용해또는표피괴사증 (epidermal necrolysis) 이 PT로, 이와동의어인 IT는다음 3가지가있다 : 1 괴사성피부염또는괴사피부염또는피부염괴사 (dermatitis necrotising), 2 라이엘증후군또는중독성표피괴사증 (Lyell syndrome) 3 독성표피괴사용해또는중독성표피괴사증 (toxic epidermal necrolysis). 이들용어들을살펴보면, 중증 이나 괴사 와같은공통적인표현이있기때문에동의어확인이쉬울수있지만, 심근경색증 (myocardial infarction) 과심장발작 (heart attack) 처럼전문가가아니면 matching 이쉽지않은경우도있다. 유해사례명칭이명확히추출되어있지않고구어체서술형으로만되어있는경우등유해사례정보코딩화시주의가필요한경우및이에대한대처는표 16을따라진행하였다. 표 16. 유해사례명코딩화시유의점 유해사례명코딩화시유의점 1) 유해사례명의추출 : 증상및진단명 1 유해사례내용으로부터알수있는증상과진단명이모두코딩되도록해야함예 ) 기침발열로인해병원에갔는데호중구감소증으로진단받았다. 기침 / 발열 / 호중구감소증모두 3가지로코딩되어야함 2) 유해사례명의코드화절차 1 WHO-ART 용어집을이용하여유해사례명검색 [WHO-ART 사례용어집 ] : 기관계구분없이각 하위세부용어 (IT)' 와그에따른 대표분석용어 (PT) 가순차적으로정렬되어있음 [WHO-ART 기관분류집 ] : 기관계에따른 대표분석용어 (PT) 및그에속한모든 하위세부용어 (IT) 확인가능 2 [WHO-ART 사례용어집 ] 에서핵심단어를넣어검색후일치하거나가장근사한사례명의 PT및기관계정보확인 3 [WHO-ART 기관분류집 ] 에서기관계정보를바탕으로사례명의 PT 및소속된 IT 확인하여적절한사례명선택되었는지검수 4 동일환자동일보고에서중복된 PT은불가하므로확인후수정 다른유해사례명 (IT) 이지만 PT가동일할경우 PT 1개로통일시킬것예 ) 오한 (PT: 경직 ) 과떨림 (PT: 경직 ) 으로유해사례명코딩시, 이두가지유해사례의 PT인경직 1건으로입력한후오한, 떨림은유해사례상세내용에기재 5 필요시전문자료 ( 용어집, 논문등 ) 를이용하여유해사례명의정의및정보확인 [Reporting Adverse Drug Reaction 용어집 (CIOMS원서)] : 각 Term 에대한정의및설명수록, 각기관계에따라분류

63 3) 유해사례명의검색및선택시유의사항 1 WHO-ART 용어집검색시사이띄움 (blank) 또는쉼표에따라서도검색결과가달라지므로가능한하나의핵심단어를넣어검색예1) 뇌경색증 경색 / 식은땀 땀 만넣고검색하는것이결과선택시유리함 2 영어단어로검색하는것이더욱정확 : 영어와한글간번역차이에의한오류를최소화하기위함예1) 시야흐림 (vision blurred) 한글로검색시에는적절한검사결과가없으나영문 'vision' 으로검색시는 시각흐림 (vision blurred) 있음예2) 호중구감소증 (neutropenia) 한글 ' 호중구 로검색시결과는 급성열호중구피부병 으로적절한유해사례명결과를얻을수없으나영문 neutropenia' 로검색하면 호중성구감소 선택가능함 3 특정부위에대한용어가있을경우, 우선사용 ( 다리, 눈꺼풀등 ) 예 ) 안와부위부종 부종 보다는 눈꺼풀부종 선택 4 유해사례내용과일치하는 IT이있을경우 IT을우선적으로선택하여입력하나 IT로충분한설명이불분명한경우는 PT을선택함예1) 어지러움 검색결과 어지러움-Dizziness(PT:Dizziness)' 와 어지러움-Giddiness(PT:Dizziness)' 중 PT와일치하는 어지러움-Dizziness 선택예2) 식은땀 검색결과정확하게일치하는 IT없으므로가장근사한 PT인 땀증가 선택 5 기저질환이악화된경우 의심의약품의효능효과에따른증상으로악화된경우에는 병의악화 / 증상이유지된경우 효과없음 예 ) 정신병약이의심의약품으로보고된정신병환자에게서기존의망상이심해져입원함 병의악화 로코딩 의심의약품의효능효과와무관한증상으로기저질환이악화된경우에는구체적증상의악화로코딩예 ) 정신병환자의기저질환인요통의악화 요통, 악화 로코딩 유해사례명칭의경우, PT 와 IT 간의일대다대응관계때문에, 해당정보의데이터베이스화를 위해다음과같은추가적인작업이진행되었다. 1 개의유해사례보고서 ( 환자 1 인 ) 를기준으로 1 개의일련 번호 ( 식약청관리번호 ) 를주고, 그밑에는다음과같은정보항목을두어데이터베이스화하였다. harm_code : 부작용코드파일 (WHO-ART 용어코드화를위한전산고유값 ) ARRN : PT 에대한고유값 ( 부작용에대한 HARM_CODE 가다르더라도즉, IT 로입력되어 있으나 ARRN 이같다면동일한것으로간주하여해당 PT 값으로환산입력 ) 다. 부작용보고자료의질병명코딩화의약품의 투여목적 ( 기저질병명칭 ) 을확인할수있도록, 한국표준질병 사인분류 (KCD-5) 코드를 KiFDA DB 시스템에탑재하였다. 이정보는, 환자측면에서의유해사례발생위험인자 (risk factor) 평가에활용가능하기때문에매우중요한정보라할수있다. 경우에따라이 KCD-5 정보는, 유해사례상세내용중 합병증 정보로활용되기때문에, 유해사례명코딩이제대로이뤄졌는지확인하는데참

64 조할수있다. 그러나이질병명정보는, 유해사례보고자료중필수입력항목이아니기때문에해당 정보를아예포함하고있지않은경우에는분석이아예불가능한한계점이있다. 3. 국내유해사례보고자료의분석 가. 국내유해사례보고자료분석결과우리나라는 1988 년부터의약품부작용보고및모니터링제도를도입하였다. 그러나실질적으로부작용사례가보고되기시작한것은 1999 년의시범사업부터로, 2004 년도의제약회사 / 수입업자유해사례보고의무화및 2006 년도의지역약물감시센터지정시범사업을통해본격화된다. 그림 23. 국내의약품유해사례보고자료현황 ( 09 및 10 년은식약청으로접수된건수를기준으로산출 ) 2006~8 년의지역약물감시센터지정시범사업은총 9개대학병원에서이루어졌는데, 국내약물감시인프라가거의없던초창기시절이었기때문에, 유해사례는해당병원내에서발견된 case에만국한되었고관련업무담당자및협조직원들대상의교육만이실시되었던한계가있었다. 따라서 2009 년도출범한약물감시사업단은이한계를벗어나고자, 지역약물감시센터를 해당권역의 focal contact point 로서그기능을확대시켰다. 그림 24와같이, 주변지역의 1, 2차병원및약국을협력병원 / 약국으로지정하고교육 교류 협력을강화하여좀더적극적으로국내유해사례를수집하고자하였다

65 그림 24. 약물감시사업단및지역약물감시센터의역할모식도 국내유해사례수집에있어서지역약물감시센터의역할이매우큰데, 그림 25의통계로부터확인할수있듯이 09 년부터는제약회사보다도그비중이더커지게되었다. 제약회사는자사제품만을대상으로안전성을모니터링하고인과성평가에있어서상대적으로객관적이기힘들수있지만, 병원에서의보고는잘통제된임상시험환경이아닌실제의료환경중에서발생되는유해사례를대상으로의사, 약사, 간호사들이모두관여하면서좀더객관적으로유해사례를평가할수있다는장점이있다. 그림 25. 국내유해사례보고자료보고원구분 ( 년 )

66 주요선진국대비, 국내에서의의약품유해사례보고현황을다음표 17과같이비교 정리하였다. WHO는의약품사용으로인한잠재적인추가위험성을확인하기위해, 인구백만명당보고건수가 200 건이상이되도록하는것이바람직하다고권고하고있다. 지역약물감시센터지정시범사업및약물감시사업단출범등을통해국내에서의유해사례보고를활성화시킨결과, 2009 년이후로한국의인구백만명당유해사례보고건수는일본과유럽연합을추월하게되었다 년 8월까지식약청으로접수된유해사례보고가이미 21,963 건으로, 2010 년의총보고건수는 30,000 건이상이될것으로예상된다. 표 17. 주요선진국대비국내의약품유해사례보고현황 ( 07~ 09 년 ) 연도구분미국 EU 일본한국전년대비증가율 총보고건수 482, ,834 32,148 3,750 백만명당보고건수 1, 총보고건수 526, ,927 36,122 7,210 백만명당보고건수 1, 총보고건수 580, ,367 34,649 26,827 백만명당보고건수 1, 비고 지역약물감시센터시범사업 92% 지역약물감시센터시범사업 282% 약물감시사업단출범 유해사례보고자료는, 보고서내용에대한분석을통해 보고건수 와 유해사례건수 를다시정리해주어야한다. A라는환자가의약품을복용한후두통, 설사, 구토를경험하여보고한보고서가 1건이있을때, 보고건수 ( 환자수또는 case 수 ) 는유해사례가발생한환자를기준으로 1건이며, 유해사례건수는발생한모든유해사례건수 (event 수 ) 를의미하므로 3건이되기때문이며, 의약품명이 한약 또는유해사례명이 부작용이났음 처럼코딩화가불가능한자료들은데이터베이스에입력되지못했으며그정리결과는다음표 18과같다. 표 18. 구축된국내유해사례보고자료데이터베이스의연도별보고및유해사례건수 연도 보고건수 유해사례건수 연도 보고건수 ,215 2,293 4,729 25,135 유해사례건수 ,841 2,467 3,750 7,210 36,637 보고건수 : 식약청으로접수된유해사례보고서의개수 ( 환자수또는 case 수 ) 26) 유해사례건수 : 보고서에기재된환자의유해사례건수 (event 수 ) 26) 예시 : A 라는환자가의약품을복용한후두통, 설사, 구토를경험하여보고하였다면, 보고건수 ( 환자수 ) 는환자를기준으로 1 건이며, 유해사례건수는유해사례수 (event 수 ) 를기준으로 3 건이됨

67 (1) 2008 년도보고자료 2008 년에수집된유해사례보고자료를, 보고원에따라 ( 예 : 병 의원, 제약업체, 약국, 소비자등 ) 정리한것이표 19이다. 총보고건수는 4,729 건 (case 건수로, 유해사례건수와는다름 ) 이었으며, 유해사례건수 (event 건수 ) 는 7,210 건이었다. 보고원이란식약청으로직접보고한주체를의미하며, 의사, 약사, 소비자 ( 환자본인또는보호자등포함 ) 등이제약회사를통해서청으로해당유해사례를보고하는경우에는 제약회사 를보고원으로간주하였다. 표 년보고원별보고건수 보고원별보고건수 구분 병 의원 제약업체 약국 소비자 합계 건수 2,171 2, ,729 비율 (%) 보고자를의사, 약사, 간호사, 소비자 ( 환자 / 보호자 ), 업체, 기타등으로구분한통계는다음표 20 과 같다. 여기서 보고자 란의약품유해사례를최초로인지하여보고를시작한사람을의미하며, 업소는문 헌또는언론보도기사등이출처였던경우였다. 표 년보고자별보고 (cases) 및유해사례 (events) 건수 보고자별보고건수 (cases) 소비자구분의사약사간호사 ( 환자 / 보호자 ) 건수 3, (667/105) 비율 (%) (14.1/2.2) 보고자별유해사례건수 (events) 구분 의사 약사 간호사 소비자 ( 환자 / 보호자 ) 건수 4, ,266 (1,096/170) 비율 (%) (15.2/2.4) 업소 기타 합계 , 업소 기타 합계 , * 의사 : 보건소의사 1건포함 * 보고원이병의원 ( 지역 ) 이면서보고자구분이없을경우는, 의사가보고한것으로간주 * 업소 : 문헌보고인경우 * 기타 : 알수없음 (26)/ 방사선기사 (3)/ 국립과학수사연구원 (2)/ 기독교청년회 (2)/ 언론 (2)/ 병원직원 (2)/ 양호교사 (1)/ 약대학생 (1)/ 경찰관 (1)/ 보건소직원 (1)/ 도매상 (1)/ 약국직원 (1) 이외에도, 유해사례가발생한환자의성별및연령대를분석한결과는다음표 21 및 22와같다. 유해사례발생에대한남녀성별차이는없었으나, 성별정보가없는경우가 20% 에달할정도로보고내용의충실성이낮았다. 환자연령정보가포함되지않은경우도 16.2% 였으며, 전체유해사례에서거의

68 50% 가 40~80 대환자로큰비중을차지하였는데, 이것은만성질환을복합적으로앓기시작하면서약물 복용이많은연령층이기때문으로추정된다. 표 년환자성별발생유해사례 (events) 건수 성별발생유해사례건수 (events) 구분 남성 여성 보고되지않음 합계 건수 2,926 2,788 1,496 7,210 비율 (%) 표 년환자연령별발생유해사례 (events) 건수 환자연령 건수 비율 (%) , , 보고되지않음 1, 합계 7, (2) 2009 년도보고자료 2009 년에수집된유해사례보고자료도마찬가지방식으로정리하였는데, 1차적으로유해사례보고자료전체의데이터베이스화가 2010 년 6월까지완료되면서원자료와 DB 자료간의차이가발생하게되었다. 즉, 식약청으로접수된원래의보고자료내용에의심 / 병용약물또는유해사례정보가없거나적당한의약품또는유해사례명칭으로의코딩화가불가능한경우에는 KiFDA DB에해당자료가입력 저장되지않게된다. 그러한이유로, 2009 년도에식약청으로접수된유해사례보고자료 26,827 건 ( 표 23) 중 DB에서검색 확인되는경우는유해사례발생환자 (cases) 25,135 명, 발생유해사례건수 (event) 는 36,637 건이었다. 이들을대상으로보고자별통계를재산출한것이표 24이다. 표 년보고원별보고건수 보고원별보고건수 ( 식약청으로접수된원보고자료기준 ) 구분 병 의원 제약업체 약국 소비자 합계 건수 15,589 11, ,827 비율 (%)

69 표 년보고자별보고 (cases) 및유해사례 (events) 건수 구분의사약사간호사 보고자별보고건수 (cases) 소비자 ( 환자 / 보호자 ) 업소기타합계 건수 13,645 4,081 2,272 3,043 1,083 1,011 25,135 비율 (%) 구분의사약사간호사 보고자별유해사례건수 (events) 소비자 ( 환자 / 보호자 ) 업소기타합계 건수 20,052 5,712 2,930 4,960 1,514 1,469 36,637 비율 (%) * 보고원이병의원 ( 지역 ) 이면서보고자구분이없을경우는, 의사가보고한것으로간주 * 업소 : 문헌보고인경우 * 기타 : 지역약국, 보건소, 협회및그외를포함 보고자 (Cases 기준 ) 보고자 (Events 기준 ) 협회, 2 간호사, 2272 기타, 814 간호사 협회, 3 간호사, 2930 기타, 1231 간호사 의사 / 한의사, 7677 병 / 의원, 5968 기타병 / 의원보건소 의사 / 한의사, 병 / 의원, 8645 기타병 / 의원보건소 소비자 소비자 약국약사 / 한약사 약사 / 한약사, 5712 소비자, 4960 약국약사 / 한약사 업소, 1083 보건소, 19 업소의사 / 한의사 업소, 1514 보건소, 29 업소의사 / 한의사 약사 / 한약사, 4081 약국, 176 소비자, 3043 협회 약국, 206 협회 그림 년보고자별보고 (cases) 및유해사례 (events) 건수 유해사례가발생한환자의성별및연령대를분석한결과는다음표 25~26 와같다 년과비교해서 2009 년도역시, 남녀성별차이는없었다. 보고되지않음및입력오류 ( 예 : 195 세 ) 건이 6.1% 정도로전년도의 20% 대에서 14% 나감소되었기때문에 2008 년도와비교해서보고자료의질이개선된것으로평가할수있다. 반면, 환자연령정보에는많은변화가있었다. 역시 2008 년도 16% 대였던환자연령정보미포함또는입력오류건이 2009 년도에는 0.1% 미만으로현격히감소되었으며, 0~9 세유아에서보고건이 24% 나되었다. 약물감시사업단의지역약물감시센터가노인, 소아인구에대한집중모니터링을하도록한데에힘입은것으로판단되며, 40~80 대환자가전체유해사례의 50% 로큰비중을차지하였다

70 표 년환자성별발생유해사례 (events) 건수 성별발생유해사례건수 (events) 유해사례발생환자성별 (Events) 18452, 50.36% 구분남성여성보고되지않음 입력오류합계 건수 15,906 18,452 2, , , 6.22% 2222, 6.06% Male Female Unknown Error 비율 (%) , 43.42% 57, 0.16% 그림 년환자성별발생유해사례 (events) 건수 표 년환자연령별발생유해사례 (events) 건수 환자연령 건수 비율 (%) 0-9 8, , , 유해사례발생환자연령대 (Events) Unknown Error , , 15.66% 5200, 14.19% , , , 12.80% 3478, 9.49% 845, 2.31% , , , 2.50% , 9.20% 보고되지않음 입력오류 , 6.22% 2150, 5.87% 8817, 24.07% 49, 0.13% 2, 0.01% 17, 0.05% 합계 36, , 0.01% 그림 년환자연령별발생유해사례 (events) 건수 나. 유해사례의종류및특성 (1) 2008 년도보고자료 2008 년에수집된국내유해사례보고자료의유해사례유형을분석해보았다. 보고건수로상위 50위

71 이상유해사례만을추출하여, 총발생유해사례중보고된유해사례건수로비율 (%) 을계산하였으며, WHO-ART의기관계 (SOC) 별로다빈도보고유해사례를정리하였다 ( 표 27). 가장많이보고된유해사례는발진으로 7.24% 이었으며, 그다음으로두드러기 5.21%, 구역 3.76%, 가려움증 3.58%, 호흡곤란 3.42%, 열 2.9%, 구토 2.79% 및어지러움 / 현기증 2.65% 순으로보고되었다. 32개기관계중유해사례보고비율이높은 5개는피부및부속기계, 위장관계, 중추및말초신경계, 전신및정신신경계순이었다. 표 년도기관계 (SOC) 별다빈도보고유해사례 기관계 (SOC) 기관계한글명칭 유해사례코드 (ARRN) 유해사례명한글명칭 Events (Total7,905) Ratio(%) 100 피부및부속 0027 발진 피부및부속 0044 두드러기 피부및부속 0024 가려움증 피부및부속 0003 혈관부종 피부및부속 0030 반점구진발진 ( 홍역발진, 소수포물집발진 ) 피부및부속 0045 급성두드러기 피부및부속 0007 피부염 피부및부속 0028 홍반성발진 피부및부속 0036 피부변색 ( 피부과다색소침착 ) 골격근 0073 근육통 중추및말초신경 0101 어지러움 ( 현기증 ) 중추및말초신경 0109 두통 중추및말초신경 0137 감각이상 ( 작열감 ) 중추및말초신경 0101 실신 ( 기절, 어지럼증악화 ) 자율신경계 0212 저혈압 자율신경계 0207 홍조 자율신경계 0221 두근거림 ( 심계항진 ) 자율신경계 0204 변비 시각 0257 시각이상 ( 시력이상, 시야흐림, 시각장애 ) 시각 0238 결막염 정신신경계 0197 졸림 ( 졸음, 기면, 과다진정 ) 정신신경계 0183 불면증 정신신경계 0166 불안 ( 걱정, 공포, 병적불안 ) 위장관 0308 오심 ( 구역, 메스꺼움 ) 위장관 0228 구토 위장관 0268 복통 위장관 0205 설사 위장관 0165 식욕부진

72 600 위장관 0279 소화불량 위장관 0218 구강건조 ( 입마름 ) 위장관 0204 변비 간및담도계 1346 간효소증가 간및담도계 0350 간염 대사및영양 0398 부종 일반심혈관 0212 저혈압 일반심혈관 0398 부종 심장박동 0221 두근거림 ( 심계항진 ) 호흡기 0514 호흡곤란 호흡기 0528 폐렴 호흡기 0513 기침 적혈구 0339 빌리루빈혈증 백혈구및세망내피 0572 과립백혈구감소증 ( 호중구감소증 ) 백혈구및세망내피 0908 백혈구감소 백혈구및세망내피 0570 무과립구증 ( 발열성호중구감소증 ) 백혈구및세망내피 0594 혈소판감소증 요로계 0602 얼굴부종 ( 안면부종 ) 전신 0725 ( 발 ) 열 전신 1948 효능없는약 ( 효과부족 ) 전신 0716 무력증 ( 전신쇠약, 허탈 ) 전신 0965 상태악화 ( 병의악화 ) 전신 0718 흉통 ( 가슴불쾌감, 가슴압통 ) 전신 0398 부종 전신 1819 다발기관부전 전신 0726 얼굴홍조 ( 안면홍조 ) 전신 0036 피부변색 ( 피부과다색소침착 ) 방어기전 0744 패혈증 방어기전 0528 폐렴 SOC 1 SOC 2 SOC 3 (2) 2009 년도보고자료같은방식으로 2009 년에수집된국내유해사례보고자료의유해사례유형을분석 ( 표 28) 하였는데, 보고건수로상위 50위이상유해사례만을추출하여발생유해사례총건수중보고된유해사례건수로비율 (%) 을, 다빈도보고유해사례는 WHO-ART의기관계 (SOC) 별로정리하였다. 가장많이보고된유해사례는발진으로 7.35% 이었으며, 그다음으로오심 ( 구역, 메스꺼움 ) 7.21%, 구토 5.7%, 두드러기 5.13%, 가려움증 4.99%, 어지러움 ( 현기증 ) 3.97% 순으로보고되었다. 다빈도부작용발생기관계는 2008 년도와똑같이 32개기관계중유해사례보고비율이높은 5개는피부및부속기계, 위장관계, 중추및 말초신경계, 전신및정신신경계순이었다

73 표 년도기관계 (SOC) 별다빈도보고유해사례 기관계 (SOC) 기관계한글명칭 유해사례코드 (ARRN) 유해사례명한글명칭 Events (Total36,637) Ratio(%) 100 피부및부속 0027 발진 피부및부속 0044 두드러기 피부및부속 0024 가려움증 피부및부속 0028 홍반성발진 피부및부속 0003 혈관부종 피부및부속 0049 접촉성피부염 피부및부속 0043 땀증가 ( 발한 ) 골격근 0073 근육통 골격근 0063 관절통 중추및말초신경 0101 어지러움 ( 현기증 ) 중추및말초신경 0109 두통 중추및말초신경 0137 감각이상 ( 작열감 ) 중추및말초신경 0154 진전 ( 떨림 ) 자율신경계 0204 변비 자율신경계 0212 저혈압 자율신경계 0207 홍조 자율신경계 0043 땀증가 ( 발한 ) 자율신경계 0221 두근거림 ( 심계항진 ) 정신신경계 0197 졸림 정신신경계 0183 불면증 정신신경계 0195 수면장애 위장관 0308 오심 ( 구역, 메스꺼움 ) 위장관 0228 구토 위장관 0205 설사 위장관 0268 복통 위장관 0279 소화불량 위장관 0218 구강건조 ( 입마름 ) 위장관 0165 식욕부진 위장관 0204 변비 위장관 0287 위궤양 간및담도계 0348 간기능이상 간및담도계 0350 간염 간및담도계 0359 SGOT 증가 대사및영양 0398 부종 대사및영양 0408 체중증가 일반심혈관 0212 저혈압 일반심혈관 0398 부종 심장근육, 내막, 막, 판막 0360 SGPT 증가

74 1030 심장박동 0221 두근거림 ( 심계항진 ) 호흡기 0514 호흡곤란 호흡기 0513 기침 호흡기 0539 비염 호흡기 0528 폐렴 백혈구및세망내피 0572 과립백혈구감소증 ( 호중구감소증 ) 백혈구및세망내피 0908 백혈구감소증 백혈구및세망내피 0594 혈소판감소증 요로계 0602 얼굴부종 ( 안면부종 ) 여성생식기 0657 월경장애 전신 0725 ( 발 ) 열 전신 1948 효능없는약 ( 효과부족 ) 전신 0716 무력증 ( 전신쇠약, 허탈 ) 전신 0718 가슴통증 전신 0602 얼굴부종 전신 0043 땀증가 ( 발한 ) 전신 0724 피로 전신 0398 부종 전신 0408 체중증가 전신 0726 얼굴홍조 ( 안면홍조 ) 투여부위 0047 적용부위반응 투여부위 0049 접촉성피부염 방어기전 0539 비염 방어기전 0528 폐렴 SOC 1 SOC 2 SOC 3 다. 부작용의심의약품종류및특성 (1) 2008 년도보고자료 2008 년에보고된자료중의심의약품을 WHO-ATC 코드를활용하여분류하였다 ( 표 29). 4단 CODE를기준으로하였을때, 180 개의약물계열이부작용의심의약품으로보고되었으며, 한건이라도

75 유해사례보고가있는의약품수는 7,581 개였다. 가장많이보고된약물계열은기타베타 - 락탐계항생 제로 596 건 (7.8%) 이었다. 다음으로마약성진통제약물이 375 건 (4.9%), 항악성종양제가 373 건 (4.9%) 으로 확인되었다. 표 년도다빈도보고의약품계열 WHO Anatomical Therapeutic Chemical code classification (WHO-ATC code) Number Rate Other beta-lactam antibacterials Opioids Other antineoplastic agents Other antibacterials Other urologicals, incl. antispasmodics Antimycotics for systemic use Drugs for peptic ulcers and gastro-oesophageal reflux disease (GERD) X-ray contrast media, iodinated Antithrombotic agents Antimetabolites (2) 2009 년도보고자료 WHO-ATC 코드를활용하여 2009 년에보고된유해사례자료중부작용유발의심의약품을재분류 정리하였다 ( 표 30). 이렇게했을때보고된의약품성분계열 (ATC 코드 4자리수 ) 은 214 개였으며, 총보고된의약품수는 39,679 건이었다. 가장많이보고된약물계열은항바이러스제로 3,090 건 (7.8%), 다음으로마약성진통제 2,025 건 (5.1%), 기타베타-락탐계항생제 1,828 건 (4.6%) 순서로보고되었다 년도에 10위권내에없던항바이러스제의부작용보고가이렇게급격히증가된것은, 2009 년하반기 ~2010 년도상반기의 H1N1 바이러스대유행에따른안전성집중모니터링의결과로해석할수있으며, 이계열약물의독성에의한부작용발생의급격한증가로오해되어서는안된다. 표 년도다빈도보고의약품계열 WHO Anatomical Therapeutic Chemical code classification (WHO-ATC code) Number Rate Direct acting antivirals 3, Opioids 2, Other beta-lactam antibacterials 1, X-ray contrast media, iodinated 1, Antiinflammatory and antirheumatic products, non-steroids 1, Expectorants, excl. combinations with cough suppressants 1, Drugs for peptic ulcers and gastro-oesophageal reflux disease (GERD) 1, Other antineoplastic agents 1, Other analgesics and antipyretics Antiepileptics

76 4. 국제조화및협력가. WHO-UMC와의협력 WHO-UMC (World Health Organization-Uppsala Monitoring Center) 즉, WHO 산하웁살라모니터링센터는 의약품부작용모니터링사업 을위해설립된독립적인기관으로, 탈리도마이드에의한약화사고발생후인 1978 년에설립되었다. 전세계회원국으로부터각국에서수집된의약품부작용보고자료를전달받아이를 database 화및관리하고있으며, 이를활용한잠재적인실마리정보탐색과모니터링을주업무로하고있다. 한국은지난 1988 년이프로그램에처음가입하여 observer 가되었고, 1992 년국내유해사례보고자료를일부보고한경험이있어 participant 자격을얻게되었다. 그러나이후로실질적으로국내유해사례보고가거의없었기때문에 WHO-UMC와의교류는많지않았다. 그러다가 2000 년대중반이후로식약청이자발적부작용보고를활성화시키면서국내부작용보고가급격히늘어나게되었고, 이들자료의관리및처리가필요하게되었다. 이에대한국내에서의경험이많지않아 2007 년과 2008 년 WHO-UMC가주최하는관련교육 / 워크숍에참석하여 자발적의약품부작용보고 제도에대한이해와자료관리 활용에대한기본 tool 에관한정보를수집하였다. 또한의약품안전국과평가원은지난 2008 년과올해, 2년마다정기적으로이뤄지고있는 WHO " 의약품부작용모니터링사업 수행국가센터정례회의 (national center meeting) 에참석하여기술적인자문얻기도하고, 최근한국식약청의의약품안전성모니터링현황과성과를발표하는등국제협력을통해국격을향상시키는데기여하였다. 표 31. ICH 의 E2B 가이드라인에따른전자유해사례보고자료의요건및 DB 예시 (xml 언어이용 ) 전자유해사례보고자료가반드시포함해야하는정보항목 2. GUIDELINE: CONTENT OF THE DATA ELEMENTS A : Administrative and Identification Information A.1 - Identification of the case safety report A.2 - Primary source(s) of information A.3 - Information on sender and receiver of case safety report B : Information on the Case B.1 - Patient characteristics B.2 - Reaction(s)/event(s) B.3 - Results of tests and procedures relevant to the investigation of the patient B.4 - Drug(s) information B.5 - Narrative case summary and further information 데이터베이스의구조및사용언어 (X ml 언어형식 ) < ichicsr lang="en"> <ichicsrmessageheader> <messagetype> ichicsr</messagetype> <messageformatversion> 2.1</messageformatversion> <messageformatrelease> 2.0</messageformatrelease> <messagenumb> 1120</messagenumb> <messagesenderidentifier>kfda</messagesenderidentifier> <messagereceiveridentifier> UMC</messagereceiveridentifier> <messagedateformat> 102</messagedateformat> <messagedate> </messagedate> </ichicsrmessageheader> < safetyreport> < safetyreportversion> 1.0< /safetyreportversion> <safetyreportid> KR-KFDA-KFDA A</safetyreportid> <primarysourcecountry> KR</primarysourcecountry> <occurcountry>kr</occurcountry>

77 (1) 전자유해사례보고자료의요건및전달 ICH의 E2B(R3) <Clinical Safety Data Management : Data Elements for Transmission of Individual Case Safety Reports> 가이드라인은, 전자유해사례보고자료가반드시포함해야하는정보항목과해당데이터베이스의구조및사용언어 (Xml 언어형식 ) 를제시하고있다 ( 표 31). 유해사례보고자료에는 1 적어도한명이상의유해사례가발생한환자에대한정보 ( 환자식별정보 ), 2 적어도한명이상의유해사례를보고하는보고자를확인할수있는정보 ( 보고자식별정보 ), 3 적어도한가지이상의유해사례정보 ( 유해사례식별정보 ), 4 유해사례와관련이있는것으로의심되는의약품명 ( 약물식별정보 ) 이렇게 4가지의정보가포함되어야하는것이원칙이며, 크게는 (1) 보고자체에대한정보와 (2) 유해사례에관한정보이렇게둘로구분지어이해할수있다. 또한, 다양한기관 ( 병원, 제약회사, 연구자, 의약품안전관리규제기관등 ) 들이각기다른전자자료양식을사용하게되면, 자료의통합적인관리. 분석이어렵기때문에이에대한표준을제시한것이다. 이에따라식품의약품안전청도 E2B 양식에맞는국내유해사례보고자료 DB를구축 관리할필요가있게되었다. 기존에청으로접수된자료들은이에맞게변환하고, 이후로온라인보고등을통해청으로들어오는자료들은입력 접수단계에서부터이표준을만족시키는형태의자료가되도록해야, 국내유해사례보고자료를 WHO-UMC 에제대로전달할수있게되는것이다. 따라서지난 2007~8 년이전자자료요건에맞는데이터변환 / 전송프로그램을개발하였고, 이를활용하여 WHO-UMC 에국내유해사례보고자료를전송하였다. 먼저 2009 년 10월 19일테스트보고를성공적으로끝마친이후, 10월 30일국내의약품의영문목록집 (Korea Drug Dictionary) 을먼저전달하였다. 이후 12월 31일에는, 2009 년도 11월까지수집된항바이러스제타미플루 (Tamiflu R, oseltamivir phosphate) 가의심의약품으로보고된유해사례 1,735 건을보고하였다. 그림 29. WHO-UMC 의 ICSR DB 에포함된국가별 ( 상위 20 개국 ) 개별유해사례보고자료건수

78 그리고 2010 년도 6 월 1 일에는, 2009 년도까지우리청에보고된의약품유해사례보고자료영문화자 료로총 58,622 개의 ICSR 을 WHO-UMC 로송부하였다. 이결과그림 29 에서볼수있듯이, 시판의약품의 안전성모니터링을하는데있어서국제사회에서우리나라의역할이커지고있음을확인할수있었다. (2) H1N1 대유행에따른항바이러스제안전성모니터링신종인플루엔자 A(H1N1) 는인플루엔자바이러스의일종으로, 사람, 조류, 돼지인플루엔자바이러스의유전물질이혼합되어나타난새로운종류의바이러스이다 년전세계적으로 H1N1 바이러스가유행함에따라, 각국은이것을 생물학적위기 로인식하고적극적으로대응하였다. 4월멕시코를중심으로감염자가발생하기시작한이래, 미국, 캐나다를비롯하여유럽대부분의국가와일본, 우리나라등아시아국가로전파되었다. 6~8 월이겨울철인남반구의호주등에서도많은환자가발생하고사망보고도있었다 ( 표 32). 질병관리본부홈페이지에게재된 WHO Pandemic (H1N1) update 75 자료에따르면, 2009 년 11월 15일기준으로, 총 206 개국이상에서확진환자수가 526,060 명이상이었다 ( 사망자 6,770 명포함 ). 국가별로보고시기나연속성이다르기때문에실제발생사례는더많을것으로추정된다. 표 년도해외신종플루확진환자및사망현황 2009년 11월 15일기준 지역 확진환자현황 사망현황 아프리카 14, 미주 * 190,765 4,806 중동 28, 유럽 79,000 이상 350 이상 동남아시아 45, 서부태평양지역 166, 총계 526,060 이상 6,770 이상 그림 30은질병관리본부의인플루엔자의사환자발생분율모니터링결과로, ILI 환자발생분율이연차적으로계속증가되어 2009 년 9월이후 ~2010 년 2월까지인플루엔자바이러스대유행상황이었음을확인할수있다. 식품의약품안전청도이러한상황을감안하여, 2009 년 4월 29일 신속대응 T/F팀 을구성, 8월에는 신종인플루엔자신속대응단 으로이를확대하였다. 또한급격한확산을차단하기위하여신종플루감염의심환자에도, 만일의사태를대비해국가가비축해놓았던여분의항바이러스제약물 ( 타미플루 ) 을활용하여적극적으로대처하기로처방지침이변경되면서, 의약품에노출되는환자수가증가되었다. 이에따라의약품유해사례발생이같이증가할수있기때문에, 약물감시사업단과함께항바이러스제의안전성정보를집중모니터링하였다

79 그림 ~2010 년한국의인플루엔자의사환자 (ILI : Influenza-Like Illness) 분율 인플루엔자의사환자 (ILI : influenza-like illness) 분율 : 표본감시의료기관 (10.1 일현재전국 817 개소 ) 외래환자 1,000 명당인플루엔자유사증상자수를의미 ( 가 ) 2009 년도집중모니터링결과 1 국내신종인플루엔자유행및항바이러스제투약현황보건복지가족부산하모든관련기관들이포함되고질병관리본부가주무부서가되어신종인플루엔자대유행에따른위기대응을위해 중앙재난안전대책본부 ( 이하 중앙본부 ) 가한시적으로설치 운영되었으며식약청 / 평가원도이에협력하였었다. 중앙본부의자료에따르면, 2009 년도 11월 12일수능고사일이전까지전국적으로매일 10만명분이상씩의항바이러스제 ( 타미플루 ) 가투약되었다가그이후로처방이감소하는경향을보였으며 ( 표 33 및그림 31), 11월 3째주까지확인된사망자수는총 104 명이었다 ( 표 34). 표 33. 항바이러스제투약현황 ( ~11.21., 단위 : 명분 ) 기간 09.21~ ~ ~ ~ ~ ~ ~7 11.8~ ~21 하루평균처방건수 1,396* 1,781* 1,950* 3,492* 15,378* 67,894* 100,322* 87,613* 48,182* * ~11.21 일까지총 2,318,859 명분투여 : 감소추세 그림 31. 항바이러스제투약현황 ( ~11.21., 단위 : 명분 )

80 표 34. 기간별사망자추이현황 ( ~11.21.) 주 총계 ( 기간 ) 사망자수 8.9 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 국내항바이러스제안전성모니터링결과 H1N1 대유행에따라 2009 년 8월이후 중앙재난안전대책본부 ( 이하 중앙본부 ) 가한시적으로설치 운영되었다. 질병관리본부가주무부서로전염병에대한역학조사, 백신접종및백신의이상반응정보수집 평가를담당하게된다. 식약청은항바이러스제또는백신제품의안전성 유효성심사에따른신약허가, 백신제품품질에대한검정및항바이러스제제품의이상반응정보수집 평가역할을수행하였다. 이에따라식약청의 " 신종플루신속대응단 " 에속한의약품안전국의약품관리과와평가원부작용감시팀에서는항바이러스제 ( 주로타미플루 ) 에의한것으로의심 보고된모든유해사례내역을매일확인 평가하고이를정리하여중앙본부로송부하였다. 즉 ICSR의개별사례인과성평가, 유해사례발생기관계 (SOC) 파악및보고된유해사례의신규성여부평가를실시간으로수행한것이다. 표 35. 식약청으로접수된항바이러스제 ( 타미플루 ) 의유해사례보고건수 ( ~11.21.) 보고수 시점 ~9 월 3 째주 9 월 4 째주 10 월 1 째주 10 월 2 째주 10 월 3 째주 10 월 4 째주 10 월 5 째주 11 월 1 째주 11 월 2 째주 11 월 3 째주 주단위 누적 ,049 그림 32. 식약청으로접수된항바이러스제 ( 타미플루 ) 의유해사례보고건수 ( ~11.21.)

81 표 35 및그림 32는 2009 년 9월 21일부터 3개월동안항바이러스제 ( 주로타미플루 ) 에의한유해사례주간별보고건수를정리한것이다. 가능한다양하고많은유해사례정보를수집하기위하여, 약물감시사업단산하 15개지역약물감시센터로모니터링협조요청공문을발송하였다. 이에따라각센터들은적극적으로항바이러스제의안전성을집중적으로수집 조사 평가한결과를식약청으로보고하였고, 수집된유해사례의 90% 이상이지역약물감시센터에서보고된것이었다. 약물감시사업단에서는주당 13~279 건의유해사례가보고되었으며식약청으로접수된총보고건수는 1,049 건, 발생한유해사례총수는 1,434 건이었다. 표 36. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 에의한유해사례발생기관계 (SOC) 별보고건수 ( ~11.21.) Code System organ class Number Rate (%) 0100 Skin and appendages disorders Musculo-skeletal system disorders Central & peripheral nervous system disorders Vision disorders Hearing and vestibular disorders Special senses other, disorders Psychiatric disorders Gastro-intestinal system disorders Liver and biliary system disorders Metabolic and nutritional disorders Cardiovascular disorders, general Heart rate and rhythm disorders Vascular (extracardiac disorders) Respiratory system disorders White cell and Reticuloendothelial system disorders Urinary system disorders Reproductive disorders, female Body as a whole general disorders Resistance mechanism disorders Total 1, 표 36에따르면, 가장많은유해사례가발생한것으로보고된기관계는위장관계로대표적인증상은구역, 구토및설사였다. 그다음으로는중추및말초신경계, 정신신경계, 전신계, 피부및부속기계순서로유해사례발생보고가많았다. 기관계별상세유해사례내용은표 37, 보고시기에따른주간별통계는표 38로정리하였으며, ' 구역 (265 건 )' 이가장많이보고된유해사례로그다음으로는구토 257 건, 설사 201 건, 두통 98건, 어지러움 80건, 복통 62건, 무력증 49건, 졸음 43건, 소화불량 42건, 발진 35건순이었다

82 표 37. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 에의한기관계 (SOC) 별상세유해사례 ( ~11.21.) 기관계구분보고내용 WHO-ART 유해사례명보고건수 가려움, 소양감 가려움증 18 두드러기 두드러기 27 발한 땀증가 4 발진 발진 35 발진, 홍반성 발진, 홍반성 3 스티븐스-존슨증후군 스티븐스-존슨증후군 1 피부및부속계 여드름모양피부염여드름 2 탈모탈모 ( 증 ) 2 피부염, 지루 지루 1 피부염, 아토피 피부염 1 피부마름증 각화과다증 1 피부질환 피부질환 1 종기 ( 생식기제외 ) 종기증 1 혈관부종 혈관부종 1 골격근 몸통아픔근육통 4 관절통관절통 1 따가움 감각이상 1 저린감 ( 국소 ) 감각저하 1 발작초기증상 경련 3 두통 두통 98 중추및말초신경계 떨림떨림 3 쉰소리발성장애 1 걸음이상 보행이상 1 어지럽고몸이이상함 어지러움 80 혼미 혼미 1 행동과다활동 운동과다증 3 결막염 결막염 1 시각이상 시각흐림 시각이상 1 이상감각 ( 눈 ) 안구통증 2 청각및전정계 귀앓이귀앓이 1 이명이명 1 특수기관 미각이상 맛도착 ( 증 ) 2 불면증 불면증 5 정신신경계 위장관계 성욕감소성욕감소 1 과다수면, 잠꼬대수면장애 22 식욕부진식욕부진 29 신경과민, 흥분성신경과민 6 악몽이상한꿈 5 느낌 ( 부유 ) 이인증 1 졸림졸음 43 환시환각 3 충동행동인격장애 1 착란 착란 1 입안마름증 구강건조증 2 입안염 구내염 1 입궤양형성, 구강궤양 ( 아프타 ), 인두궤양형성 구내염, 궤양 3

83 기관계구분보고내용 WHO-ART 유해사례명보고건수 메스꺼움, 욕지기 구역 265 구토 구토 257 복통, 명치통증 ( 식품관련없는 ), 복통 62 명치불편 설사 설사 201 소화불량, 가슴쓰림 소화불량 42 위궤양 위궤양 3 위염 위염 1 장운동장애 장운동장애 1 혈변 흑색변 1 간효소증가 간효소증가 2 간및담도계 간기능이상 간기능이상 2 황달 황달 1 대사및영양 갈증갈증 1 혈당증가고혈당증 1 심혈관 청색증 청색증 4 심박이상 두근거림 심계항진 4 혈관계 혈관염혈관염 1 말초한랭말초허혈 2 가래증가 가래증가 3 혈액가래 객혈 1 기침 기침 10 코점막건조, 재채기과다 비염 2 호흡기계 목통증 인두염 6 천식의악화 천식 1 코피 코피 14 폐렴 폐렴 1 숨참 호흡곤란 5 혈액계 [ 혈액학 ] 호산구증가 호산구증가증 1 허리통증 콩팥통증 1 요로계 소변빈도 소변빈도 1 얼굴부종 얼굴부종 1 생식기계 월경사이출혈 월경중간출혈 2 오한 경직 1 기분이상 권태 7 통증 ( 다리 ) 다리통증 3 전신, 쇠약 무력증 49 복부팽만 복부비대 2 전신 anaphylactic shock 아나필락시스쇼크 1 발열열 13 체온감소 체온저하 2 피로, 팔다리무거움 피로 10 가슴불쾌 흉통 13 고열 고열증 3 겨드랑통증 통증 ( 겨드랑 ) 1 칸디다증, 경구 칸디다증 1 방어기전 질칸디다증 칸디다증, 생식기 1 중이염 중이염 1 계 1,

84 표 38. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 의주간기관계 (SOC) 별누적보고현황 ( 건수 / 비율 ) < ~11.21.> 시점기관계 ~9 월 3 째주 (~ ) 9 월 4 째주 (~09.28) 10 월 1 째주 (~10.05) 10 월 2 째주 (~10.12) 10 월 3 째주 (~10.19) 10 월 4 째주 (~10.26) 10 월 5 째주 (~11.02) 11 월 1 째주 (~11.09) 11 월 2 째주 (~11.16) 11 월 3 째주 (~11.27) 단위건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율 피부및부속 골격근 중추및말초신경 시각이상 청각및전정 특수기관 정신신경 위장관 간및담도계 대사및영양 심혈관 심박이상 혈관 호흡기 백혈구및세망내피 요로계 생식 ( 여 ) 전신 방어기전 합계

85 표 39에서볼수있듯이부작용을호소하는환자들중남성은 46.4%, 여성은 51.1% 로유해사례발생보고에있어서성별차이는없었으며, 환자의성별에대한정보가빠진채로보고된경우는 2.5% 였다. 주간별동향자료로확인해보았을때에도, 성별유해사례발생보고비율과보고시기는별다른변화가없었다 ( 표 41). 표 39. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 에의한유해사례발생환자의성별정보 ( ~11.21.) Gender Cases Rate (%) Male Female Unknown Total 1, 유해사례발생보고가가장많은상위 3개환자연령층은 0~10 세, 11~20 세, 21~30 세로거의 80% 에육박할정도로대다수를차지하였다 ( 표 40). 이것은특히유 소아환자의경우, 부모등의보호자가환자상태를계속지켜보면서이상징후가발견되면바로그사항을적극적으로보고했기때문으로추정된다. 주간별동향자료를확인해보았을때, 0~20 세까지의영아, 소아, 어린이, 청소년층의유해사례발생보고비율은계속증가세를보인반면, 60세이상노인층에서의보고는지속적인감소세를보였다 ( 표 42). 표 40. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 에의한유해사례발생환자의연령정보 ( ~11.21.) Ages Cases Rate (%) 0~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ Unknown 31 3 Total 1,

86 표 41. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 의주간성별누적보고현황 ( 건수 / 비율 ) < ~11.21.> 시점성별 ~9 월 3 째주 9 월 4 째주 10 월 1 째주 10 월 2 째주 10 월 3 째주 10 월 4 째주 10 월 5 째주 11 월 1 째주 11 월 2 째주 11 월 3 째주 구분 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 건수 비율 남성 여성 미기재 합계 , 표 42. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 의주간연령별누적보고현황 ( 건수 / 비율 ) < ~11.21.> 시점연령 ~9 월 3 째주 9 월 4 째주 10 월 1 째주 10 월 2 째주 10 월 3 째주 10 월 4 째주 10 월 5 째주 11 월 1 째주 11 월 2 째주 11 월 3 째주 구분건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율건수비율 0 ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ 이상 미기재 총계

87 적극적으로안전성정보를수집한결과, 95% 이상이구역, 두통, 졸음등경미한사례였으며아나필락시스쇼크등과같은중대한사례가 2% 미만으로보고되었다. 다만이들은기저질병의중등도등약물이외에도환자의상태에영향을미칠수있는요소가많은, 즉약물과의인과관계가명확히확인되지않은경우였다. 이미알려져허가에반영되어있는사례가 97% 정도였으며, 국내허가사항에명시된 ( 약물 ) 이상반응으로포함되지않은신규정보로칸디다증, 월경장애, 불안증 (anxiety), 우울증 (depression), 불안증세 (lability) 등이보고되었다. 그림 33. " 항바이러스제안전성모니터링결과 " 에관한언론배포자료 이렇게수집된국내유해사례정보는식약청 / 평가원의확인 평가를거친후, 전문의로구성된지역약물감시센터협의체의자문을받았다. 현재로서는보고건수가작아총체적인인과성평가에한계가있기때문에향후지속적인모니터링이필요하다는의견이제시되었다. 특히, 사회적으로많은관심을끌었던불안, 이상행동등의정신신경계이상반응은이미알려져허가정보에반영되어있으며 2009 년 11월일본후생노동성이항바이러스제투여없이도신종인플루엔자감염으로인해이상행동이일어날수있음을경고한바가있으므로환자나보호자임의로약물복용을중단해서는안됨을다시확인하였다. 또다른항바이러스제인

88 리렌자로타디스크 (Relenza R, zanamivir) 는 2009 년 11월 30일까지 3명에서어지러움, 구역등이미알려진경미한 5건의유해사례만이보고되었다. 우리나라와인구수가유사한영국의경우 2009 년 4월부터 11월까지타미플루이상반응보고건수는 1,706 건으로비슷한시기의국내보고 ( 총처방건수대비이상반응보고율 0.05%(1,423 건 /2,633,652 건 ) 와큰차이가없었다. 항바이러스제사용량이크게늘어나면서관련이상반응보고건수는천단위로굉장히많은것으로보이지만, 새로보고된사례중중대한이상반응은없는등이상징후는확인되지않았기에, 식약청은이평가결과를토대로적극적인대국민 risk communication 을시행하고자그림 33과같이언론에정책홍보자료를배포하였다. 불필요한안전성염려로약을중단하거나해서오히려바이러스의내성을키우거나질병의진행을악화시킬수있기때문이다. 3 국외항바이러스제유해사례보고및안전성모니터링현황가 WHO-UMC로보고된항바이러스제유해사례현황 WHO-UMC DB에수재된유해사례증례보고자료로부터, 국외에서의항바이러스제 ( 타미플루 ) 의안전성정보를수집 확인하여국내자료와비교하였다. WHO-UMC의유해사례보고자료 DB인 Vigibase 에는 4,300,000 건 (2009 년하반기기준 ) 의정보가수재되어있다. 이데이터베이스에접근할수있는권한은각국의국가약물감시총괄센터 (National Center) 에게만주어지므로, 우리나라의경우에는식약청의약품관리과가정식접속채널이된다. 또한이데이터베이스로유해사례자료를추가 입력할수있는권한도국가약물감시총괄센터로제한되는데이것은, 여러보고자로부터동일한증례가중복보고될수있는가능성을최소화하기위한것이다 년 10월 27일기준으로, 타미플루가의심약물로보고된유해사례는총 4,119 건이었다. 가장많이보고된유해사례는구토로 186 건, 그다음으로는감각이상 179 건, 환각 136 건, 구역 113 건, 설사 90건, 착란 71건, 발진 70건, 섬망 68건, 어지러움 / 현기증 66건, 소변이상 65건이상위 10개다빈도보고유해사례였으며, 기관계별상세유해사례정보는표 43으로정리하였다. 표 43. WHO-UMC 로보고된항바이러스제 ( 타미플루 ) 에의한기관계 (SOC) 별상세유해사례 (~ ) 기관계구분 WHO-ART 유해사례명 보고건수 탈모 ( 증 ) 4 혈관부종 10 물집성발진 8 피부염 21 피부염, 박탈 2 피부및부속 피부염, 태선모양 1 습진 6 표피괴사용해 9 물집표피박리증 2 홍반, 다형 16 고정발진 1 각화과다증

89 유사천포창반응 1 가려움증 35 가려움 ( 증 ), 생식기 1 발진 70 발진, 홍반성 31 발진, 반점구진 12 발진, 자색반 3 발진, 농포 2 피부변색 2 피부질환 4 피부탈락 4 피부탈색 3 스티븐스-존슨증후군 7 땀감소 1 땀증가 9 두드러기 47 두드러기, 급성 1 관절통 13 관절염 10 관절염, 악화된 1 관절증 1 골절 2 골격근 근육쇠약 3 근육골격통증 1 근육통 11 근육병증 1 근육염 7 횡문근융해 6 골격통증 5 콜라겐 홍반루프스증후군 1 언어상실증 4 조화운동불능 6 자동증 2 뇌질환 1 무도무정위운동 1 인지장애 3 혼수 37 경련 19 경련, 악화 1 경련, 대발작 56 경련, 다리 3 중추및말초신경 치매 1 어지러움 / 현기증 66 감각이상 6 운동이상증 13 운동이상증, 지연 2 발성장애 5 근육긴장이상 5 뇌파도이상 1 뇌병증 7 추체외로장애 6 대변실금 2 열경련 2 보행이상

90 시각이상 청각및전정 두통 60 반불완전마비 2 감각과민 1 운동과다증 2 과다근육긴장증 4 감각저하 11 운동감소증 6 수막염 2 편두통 1 다발성경화증, 악화 1 근육수축, 불수의 12 중증근무력증유사증후군 1 신경염 2 신경학적질환 2 신경병증 1 신경병증, 말초 1 안구운동발작 3 눈돌림신경마비 1 감각이상 179 감각장애 2 언어장애 24 혼미 22 떨림 11 삼차신경통 2 현기 ( 증 ) 10 조절이상 1 실명 4 백내장 1 색시증 1 결막염 5 각막질환 1 각막궤양화 1 복시 6 안구이상 4 안구근육마비 1 안구통증 4 눈물생산이상 2 눈꺼풀판샘염 1 눈부심 3 광시증 1 동공반사장애 1 망막질환 3 시각이상 17 귀먹음 3 귀앓이 3 귀질환 1 청력감소 2 청각과민 4 이명

91 특수기관 정신신경 위장관 이상후각 5 맛손실 4 맛도착 ( 증 ) 12 공격적반응 28 초조 58 기억상실 24 식욕부진 29 불안 47 무감정 6 식욕증가 1 조짐 1 호흡중지 1 긴장반응 6 집중부전 3 착란 71 섬망 68 망상 29 이인증 27 우울증 19 꿈꿈, 이상 5 정서불안전성 1 정서불안전성 11 다행감 1 환각 136 히스테리 3 착각 1 발기부전 1 불면증 55 조증반응 2 정신박약 3 정신장애 8 신경과민 32 신경증 3 편집반응 2 이상한꿈 22 인격장애 15 정신병 23 정신병, 조울 2 정신분열반응 2 수면장애 9 몽유병 5 졸음 32 자살기도 22 사고이상 13 복통 56 아밀라아제증가 1 입술염 2 결장염 2 변비 5 크론병 1 설사 90 십이지장궤양 1 소화불량

92 간및담도계 삼킴곤란 5 점막발진 1 장염 1 소장결장염 1 트림 2 대변이상 1 대변의변색 4 위창자내공기참 1 위궤양 2 위염 3 위장염 1 위식도역류 2 위장관질환 2 위장관출혈 6 잇몸뒤물림 1 잇몸염 2 설염 1 잇몸과다형성 1 토혈 11 출혈, 복강내 1 출혈, 직장 3 딸꾹질 1 증가, 배변횟수 1 장폐색 ( 증 ) 3 백색판증, 구강 1 흑색변 7 구강건조증 1 점막염 1 구역 113 췌장염 7 직장통증 1 침증가 2 구내염 2 구내염, 아프타 1 구내염, 궤양 5 이갈이증 1 혀질환 5 혀부종 5 치통 1 치아질환 1 구토 186 빌리루빈혈증 14 간경화 1 간효소증가 5 간기능상실 7 간기능이상 23 간괴사 4 간통증 1 간염 17 간염, 담즙정체 1 간염, 만성활동 1 간염, 바이러스 1 간세포손상 15 간비대

93 대사및영양 내분비 심혈관 심장근육, 내막, 막, 판막장애 간콩팥증후군 3 간간비장비대 2 황달 16 간지방 3 에스지오티 (SGOT) 증가 8 에스지피티 (SGPT) 증가 9 산증 2 산증, 호흡 1 질소혈증 12 석회증 1 크레아틴인산활성효소증가 8 탈수 ( 증 ) 17 식이장애 1 통풍 1 고암모니아혈증 1 고염소혈증 1 고혈당증 8 고칼륨혈증 2 저칼슘혈증 1 저칼륨혈증 5 저나트륨혈증 3 저단백질혈증 3 저밀도지질단백증가 2 지질분해효소증가 3 부종, 인두 1 과소갈갈증 2 인산분해효소, 산성증가 8 갈증 2 체중감소 7 눈마름증 1 부신출혈 1 지방층염 1 심장기능상실 15 심장기능상실, 좌 1 심장비대 2 순환기능상실 4 청색증 3 심전도이상 1 심장질환 2 고혈압 10 저혈압 16 저혈압, 체위 3 맥박약화 2 협심증 1 심장효소증가 1 심장눌림증 1 관상동맥질환 1 섬유화, 심장근육 1 심장판막질환 1 승모판폐쇄기능부전 2 심근경색증 7 심장막삼출

94 심박이상 혈관 호흡기 부정맥 7 느린맥 3 심장정지 17 주기외수축 1 세동, 심방 5 심장차단 1 심계항진 16 큐티 (QT) 연장 1 빠른맥 16 빠른맥, 심실위 1 빈맥, 심실 3 부정맥 2 동맥경화증 1 뇌경색증 2 대뇌허혈 1 뇌혈관질환 5 홍조 5 괴저 1 출혈, 머리내 2 눈출혈 1 말초허혈 3 거미막밑출혈 ( 지주막하출혈 ) 2 일과성허혈발작 3 혈관염 8 무호흡 4 천식 3 무기폐 3 기관지염 21 기관지연축 4 흉부엑스선이상 3 만성폐쇄기도질환 1 기침 27 호흡곤란 29 후두개염 1 코피 13 객혈 1 고탄산혈증 1 저산소증 6 후두염 1 후두부종 1 인두염 7 흉막삼출 2 흉막통증 1 흉막염 1 폐렴 26 폐렴 2 폐울혈 4 폐질환 2 폐부종 2 호흡내림 4 호흡장애 5 호흡곤란증후군

95 적혈구백혈구및세망내피혈소판, 출혈및응고요로계 호흡기능부족 6 비염 13 부비동염 5 가래질환 1 협착음 2 목구멍죄임 1 빈혈 12 빈혈, 용혈 3 빈혈, 용혈지6피디 (G6PD) 1 빈혈, 저색소 1 용혈 2 골수기능억제 1 미오글로빈혈증 4 범혈구감소증 1 비장비대 1 과립백혈구감소증 7 면역글로불린증가 1 백혈구감소 ( 증 ) 10 백혈구증가증 2 림프절병증 4 림프구감소증 1 응고장애 1 응고인자감소 1 응고시간감소 1 파종혈관내응고 4 잇몸출혈 1 혈종 1 출혈 2 프로트롬빈감소 37 프로트롬빈증가 4 자색반병 18 자색반병, 알레르기 1 자색반병, 혈소판감소 1 혈소판감소증 16 혈전색전증 1 단백뇨 31 크레아티닌청소율감소 1 방광염 1 배뇨장애 1 얼굴부종 16 사구체신염 1 혈뇨 21 배뇨장애 3 소변감소증 1 다뇨증 2 콩팥기능상실, 급성 17 콩팥기능이상, 만성 8 신장기능이상 4 콩팥뇨세관괴사

96 요실금 7 요축적 2 요로질환 1 요로감염 1 소변이상 65 월경중간출혈 1 조숙산통 1 생식 ( 여 ) 월경과다 1 월경장애 2 임신, 기대하지못한 4 음문질환 1 유산 2 염색체질환 1 약물노출, 임신기간 1 태아성숙부전 1 생식 ( 태아 ) 위장관폐쇄증 1 수두증 1 동맥관열림증 1 비뇨생식기, 기형 1 심실사이막결손 1 신생아 분만, 조산 2 신생조직물 간낭 1 백혈병, 골수 1 복부비대 4 알레르기반응 22 아나필락시스반응 4 아나필락시스쇼크 4 복수 1 무력증 23 등통증 4 흉통 19 목맴 / 기도폐색 1 상태, 악화된 23 울음비정상 30 사망 28 약물과민증후군 8 약물농도감소 2 전신 약물농도증가 1 적혈구침강속도감소 2 피로 25 열 53 체온저하 29 인플루엔자성증후군 26 다리통증 5 권태 ( 감 ) 42 효과없는의약품 8 다발기관부전 2 부종 8 부종, 전신 6 부종, 생식기 1 부종, 입 3 부종, 안와골 6 부종, 말초

97 투여부위 방어기전 이차용어 통증 16 창백 5 경직 5 흉터 1 혈청병 3 급사 5 실신 8 체온변화감각 6 압통 1 치료반응감소 10 치료반응증가 5 내성증가 1 연조직염 1 주사부위염증 3 농양 1 클로스트리움감염 2 대상포진 3 에이치아이브이 (HIV) 시험양성 1 면역계질환 1 감염 6 감염, 박테리아 3 감염, 진균 2 감염, 포도알균 1 칸디다증 2 패혈증 8 예방접종합병증 1 사고 3 약물처방오류 1 약물질문제 5 넘어짐 9 부적합한약물투여일정 1 틀린용량투여 2 틀린약물투여 2 틀린약물투여지속시간 1 찢김 / 열창 / 열상 2 의약과오 33 약물에기노출된듯한유사반응 1 WHO-ART로표현불가 38 WHO-ART로판단중인사례명 74 총보고건수 4,119 나 WHO-UMC와국내유해사례보고자료간의비교 WHO-UMC와한국의자료모두유해사례명칭을 WHO-ART를이용하여코딩하고있기때문에, 기관계별백분율을정리하여국내와외국의보고비율을비교함으로써국내유해사례의특이성여부를확인해보았다 ( 표 44). 국내에서는위장관계유해반응보고가월등히많았고, 국내에서는아직콜라겐, 내분비, 심장근육 / 내막 / 막 / 판막장애, 적혈구계, 혈소판, 출혈및응고계, 생식 ( 태아 ) 계, 신생아계, 신생조직물계, 투여부위계, 이차용어계유해사례는보고되지않았다. 순서와비중에서일부차이가있기는하였지만다빈도보고상위 5개기관계는위장관계, 정신신경계, 중추및말초신경계, 전신및피부 / 부속기계로동일하였다

98 표 44. WHO-UMC 및한국의항바이러스제 ( 타미플루 ) 유해사례보고자료의기관계 (SOC) 별보고비율 기관계 국내기관계별보고비율 (%) (~ 까지 ) 국외기관계별보고비율 (%) (~ 까지 ) 피부및부속 골격근 콜라겐 중추및말초신경 시각이상 청각및전정 특수기관 정신신경 위장관 간및담도계 대사및영양 내분비 심혈관 심장근육, 내막, 막, 판막장애 심박이상 혈관 호흡기 적혈구 백혈구및세망내피 혈소판, 출혈및응고 요로계 생식 ( 여 ) 생식 ( 태아 ) 신생아 신생조직물 전신 투여부위 방어기전 이차용어 합계 다영국 MHRA로보고된항바이러스제유해사례현황영국 MHRA 홈페이지에공개된정보 (2009 년도 11월 19일기준, 표 45) 에따르면, 2009 년 7월 23일부터 11월 10일까지영국에서의항바이러스제 ( 타미플루 ) 처방건수는 895,422 건이었다. 이에비해, 2009 년 4월 1 일부터 11월 12일까지 MHRA로접수된보고는 930 명의환자에서발생한 1,651 건의유해사례였다

99 표 45. 영국부작용보고현황 ( ~ 까지 ) 구분 제품명 보고건수 ( 유해사례발생환자수 ) / 발생유해사례건수 보고건수 930 / 1,651 ( 중대한사례 8 건포함 ) 영국은국내에서수집된의약품유해사례정보를 MHRA 홈페이지를통해기관계별로정리하여제공하는데표 46은그내용을정리한것이다. 상세유해사례로는구역및구토증상이 300 건, 명시안된발진및피진 148 건, 구강, 인후제외위장및복부통증 70건, 감염성제외설사 66건, 인지장애 45건, 명시안된두통 44건, 무력 42건, 명시안된가려움 37건, 이상수면관련사건 31건, 간기능검사 27건순서로보고되었다 ( 표 47). 표 46. 영국의항바이러스제 ( 타미플루 ) 유해사례보고자료의기관계별보고비율 기관계구분 유해사례건수 보고비율 (%) 피부및부속질환 근육및관련조직질환 신경질환 시각 청각및전정 정신질환 위장관 간및담도계 대사및영양 내분비 심장이상 혈관 호흡기 혈액및림프계 신장및요로질환 생식장애및유방질환 임신, 산후기및출생전후기질환 선천성, 가족및유전질환 전신및투여부위 면역계 감염 상해, 중독및시술합병증 검사 총계 1, 영국은유해사례용어로 WHO-ART 대신 MedDRA 를사용하고있어, 국내유해사례와의직접적인비교는힘들지만국내와마찬가지로위장관계증상이가장많이보고되었으며, 상위다빈도유해사례발생기관계역시피부및부속계, 신경계, 위장관계, 정신계, 전신및투여부위로국내와유사한경향을보였다

100 표 47. 영국의항바이러스제 ( 타미플루 ) 의상세유해사례보고자료 기관계구분피부및부속질환근육및관련조직질환신경질환 유해사례명 (MedDRA HLT) HLT : high level group term 유해사례보고건수 여드름 4 탈모 2 혈관부종 2 내분비및외분비선질환 11 물집질환 22 피부및표피상태, 명시안된 21 피부염및습진 11 홍반 26 박탈상태 4 지방층염 ( 홍반, 결절 ) 2 구진비늘상태 8 광과민상태 1 자색반및관련질환 4 피부손상및피부병 1 피부혈관염 2 두드러기 18 가려움, 명시안된 37 발진및피진, 명시안된 148 관절병증, 명시안된 1 뼈관련징후및증상 1 관절관련징후및증상 11 근육통 4 근육관련징후및증상, 명시안된 3 근골격및관련조직의통증및불편 10 소발작 2 중추신경계출혈및뇌혈관사고 8 소뇌협동및조절장애 3 의식장애, 명시안된 14 운동이상및장애, 명시안된 4 두통, 명시안된 44 기억상실 ( 치매제외 ) 2 정신장애 ( 치매및기억상실제외 ) 2 편두통 2 척수염 ( 감염포함 ) 1 발작수면및과다수면 1 신경학적징후및증상, 명시안된 25 신경근육질환, 명시안된 2 감각이상 13 부분복합발작 1 발작및발작질환, 명시안된 16 감각이상, 명시안된

101 수면장애, 명시안된 1 언어장애 2 떨림 8 시각 청각및전정 정신질환 실명 1 결막감염, 자극및염증 3 결막, 각막출혈및혈관질환 1 눈물질환 1 눈꺼풀, 속눈썹, 눈물감염, 자극및염증 4 눈출혈및혈관질환, 명시안된 1 눈질환 8 눈감염, 염증및관련소견 2 눈신경및근육질환 1 시감각장애 5 시야장애 7 내이징후및증상 9 내이질환, 명시안된 1 귀질환, 명시안된 1 이상행동, 명시안된 12 정동변경, 명시안된 2 불안증상 12 주의력결핍및파괴적행동장애 1 행동및사회화장애 6 혼란및혼돈 20 착란 6 망상증상 2 우울장애 8 해리상태 1 수면장애 24 감정및기분장애, 명시안된 6 기분변동증상 2 신체활동과다 1 정신질환, 명시안된 1 우울증상동반된기분변화 7 기분장애, 명시안된 1 이상수면관련사건 31 인지장애 45 이상행동동반된인격장애 1 정신증상, 명시안된 2 정신증병, 명시안된 6 수면장애, 명시안된 4 신체형장애 1 언어구음장애 2 자살및자해행동

102 위장관 간및담도계 사고장애 2 공황발작및질환 5 결장염, 감염성제외 1 설사, 감염성제외 66 십이지장궤양및천공 1 소화불량징후및증상 8 가스팽만및복부비대 4 위염, 감염성제외 1 위장및복부통증, 구강, 인후제외 70 위장무긴장및저운동장애, 명시안된 1 특정부위위장출혈 8 잇몸질환, 명시안된 3 잇몸통증 1 장출혈 5 위장징후및증상, 명시안된 5 욕지기및구토증상 300 구강건조및침관련 1 구강연조직질환, 명시안된 17 구강연조직통증및감각이상 5 구강연조직부종및부기 3 급성및만성이자염 6 침샘질환, 명시안된 1 구내염및궤양 21 혀질환 3 혀징후및증상 11 치통및감각질환 1 식도염, 감염제외 2 잇몸출혈 1 쓸개즙정체및황달 3 간부전및관련질환 3 간담즙성징후및증상 1 간세포손상및간염, 명시안된 11 간및간담즙질환, 명시안된 3 식욕장애 5 당뇨 ( 하위분류포함 ) 1 대사및영양 음식의흡수장애및내성증 ( 당내성제외 ) 1 일반영양장애, 명시안된 1 저혈당상태, 명시안된 2 총체액감소 2 내분비 갑상선과다증 1 심장성징후와증상, 명시안된 12 심장계 심장근육병증 1 비감염심근염

103 심박동이상, 명시안된 3 심실위부정맥 4 심실부정맥및심장정지 2 출혈, 명시안된 1 고혈압성혈관장애, 명시안된 2 혈관 호흡기 혈액및림프계 신장및요로질환 생식장애및유방질환 임신, 산후기및출생전후기질환 말초혈관장애, 명시안된 2 저혈압성혈관장애 2 특정부위혈관질환, 명시안된 3 호흡이상 7 기관지연축및막힘 4 기침및관련증상 2 하기도감염및면역상태 1 코질환, 명시안된 16 인두질환 ( 감연및신생물제외 ) 2 상기도징후및증상 6 기도질환, 명시안된 1 빈혈, 용혈면역질환 1 용혈, 명시안된 1 백혈구증가, 명시안된 1 림프계장애, 명시안된 1 적혈구이상, 명시안된 1 혈소판감소증 3 응고병증 1 뇨질환 4 방광및요도증상 4 신장부전및장애 4 요로징후및증상, 명시안된 1 발기및사정장애 1 월경및자궁출혈, 명시안된 2 과소월경 1 과다월경 1 생식계징후및증상, 명시안된 1 외음부질환, 명시안된 2 가슴징후및증상 1 자연유산 1 선천성, 가족및유전질환선천성뇌질환 1 전신질환및투여부위 무력 42 체온변화 1 사망및갑작스런사망 2 열질환 1 보행장애 5 전신징후및증상, 명시안된 8 상호작용 4 점막이상

104 면역계감염상해, 중독및시술합병증검사 부종, 명시안된 10 통증및불편, 명시안된 16 치료및비치료반응 1 느낌및감각, 명시안된 6 아나필락시반응 2 알레르기상태, 명시안된 8 면역및관련상태, 명시안된 1 세균감염, 명시안된 2 뼈및관절감염 1 칸디다감염 3 클로스트리움감염 1 인플루엔자바이러스감염 1 하기도및폐감염 2 여성생식기감염 1 피부조직및연조직감염 3 포도알균감염 1 상기도감염 3 요로감염 1 바이러스감염, 명시안된 1 혈관감염 1 골절및탈구, 명시안된 1 피부손상, 명시안된 2 비특정부위상해, 명시안 1 비특정부위시술합병증 1 과량 1 특정부위상해, 명시안된 1 약물잘못투여 2 탄수화물내성검사 ( 당뇨포함 ) 2 응고및출혈검사 15 간기능검사 27 염및전해질검사 1 신경진단성시술 1 신체검사 1 혈소판검사 1 요검사, 명시안된 1 백혈구검사 1 총계 1,651 ( 나 ) 2010 년도집중모니터링결과 1 국내신종인플루엔자유행및항바이러스제투약현황 2009 년도의 H1N1 인플루엔자바이러스대유행에따른비상위기대응상태는 2010 년 3월까지이어졌다. 표 48에서볼수있듯이 2009 년 11~12 월을정점으로하여대유행을지나환자수가점차감소하였다. 이것은국내자체에서생산한신종플루예방백신의접종이 11~12 월에본격화되면서집단예방면역에의한효과로해석할수도있다 ( 표 49)

105 표 48. 신종플루관련주요지표 ( ~ ) 시점구분 ILI 분율 ( 외래환자천명당환자분율 ) 발생건수 (1일평균- 집단건수 ) 발병환자수 (1일평균-명) 사망자수 ( 사망일기준 / 주간합계-명 ) 입원 ( 재원 ) 환자수 ( 확진및의심 / 1일평균-명 ) 중환자실입원환자수 ( 확진및의심 / 1일평균-명 ) 12 월 1 주 (12.1~7) 1 월 1 주 (12.28~1.3) 1 월 3 주 (1.11~17) 1 월 5 주 (1.25~31) 2 월 2 주 (2.8~14) 2 월 4 주 (2.22~28) ,917 1, 표 49. 신종플루예방백신접종현황 ( 까지 ) 구분 시점 접종계획 ( 단위 : 명 ) 접종자 ( 단위 : 명 ) 접종계획대비접종율 ( 단위 :%) 접종개시일 의료인 430, , ' ~ 전염병대응요원 230, , ' ~ 초중고학생 1 차 7,500,000 6,164, ' ~ 2 차 530, , ' ~ 영유아 (6 개월 ~ 미취학 ) 1 차 2,320,000 1,719, ' ~ 2 차 2,320,000 1,436, ' ~ 임신부 280,000 85, ' ~ 만성질환자 3,800, , ~ 사회복지시설생활자 200,000 78, ' ~ 6개월미만영아보호자 600,000 33, ~ 66세이상건강한노인 2,880,000 1,919, ~ 군인 750, , ~ 합계 21,840,000 13,993, 실제신종인플루엔자에의한독감유병률감소와함께, 항바이러스제 ( 타미플루 ) 의일일평균처방 건수도표 50 과같이지속적으로감소및유지되는양상을보이게되었다

106 표 50. 항바이러스제 ( 타미플루 ) 일평균처방건수에대한주간별모니터링결과 ( ~2 월 ) 구분 시점 항바이러스제일평균처방건수 ( 명분 ) 1 월 1 주 (1.3~9) 1 월 2 주 (1.10~16) 1 월 3 주 (1.17~23) 1 월 4 주 (1.24~30) 2 월 1 주 (1.31~2.6) 2 월 2 주 (2.7~13) 2 월 3 주 (2.14~20) 2 월 4 주 (2.21~27) 7,535 5,463 4,324 3,989 2,980 2,380 1,839 1,584 2 국내항바이러스제안전성모니터링결과 2010 년도 2월 25일까지식약청과질병관리본부로접수된항바이러스제 ( 타미플루및리렌자 ) 및예방백신의유해사례보고건수는다음표 51과그림 34와같았다 년도 11월까지의집중모니터링결과와비교하여, 국내에서특이적으로보고된신규유해사례는거의없었으며대부분이허가사항에반영되어있는내용으로구역및구토등의위장관계장애증상이가장흔히보고되었다. 표 51. 항바이러스제및신종플루예방백신유해사례보고건수 ( 까지 ) 구분의약품명유효성분 유해사례보고건수 ( 누적총계 ) 비중 (%) 항바이러스제타미플루오셀타미르비어 3, 항바이러스제리렌자로타디스크자나미비어 예방백신그린플루 - 에스정제불활화인플루엔자바이러스항원 A 형 예방백신 그린플루-에스플러스 정제불활화인플루엔자바이러스항원 A 형 2, 비고 30, 45, 75mg 경구캡슐제및현탁용분말제 디스크할러를통한경구흡입 6 개월이상영아및소아용 만 18 세이상성인용 그림 34. 항바이러스제및신종플루예방백신유해사례보고건수 ( 까지 ) 다만지난 2009 년 11월 16일백신을접종받은 16세남아에서의길랑-바레증후군 (Guillain-Barre syndrom, 이후 GBS로표시 ) 의심사례보고로, 백신의안전성에대한논란이제기되기도하였었다. GBS는다발신경염 (polyneuritis) 과같은신경계염증이나타나고, 보통근육이약해지면서, 종종프랭크

107 마비 (frank paralysis) 로급격히진행되기고하는매우희귀한질환이다. 급성염증성탈수초성다발신경병증 (Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy: AIDP) 이라고도불린다. 뇌와척수밖에있는말초신경계의손상 ( 주로수초 (Myelin) 조직의파괴 ) 으로발생하는것으로알려져있으며, 드물게신경세포중심에서나온긴돌기인축삭 (Axon) 까지도손상되는경우가있으며, 일반적으로자가면역성질환으로이해되고있다. 몇가지세균이나바이러스가이 GBS를일으키는선행또는자극요인으로알려져있다. 국내보고사례의경우, 일반적으로알려진 GBS의발병시기 ( 최소 3일 ~ 최대 6주 ) 보다훨씬빠른 2~3 일후에중증근무력상태가나타났기때문에백신과의연관성에대해서는추후역학조사및전문가심층평가가이루어졌다. 질병관리본부가주관하는 예방접종피해보상심의위원회 ( ) 심의에서는, 백신접종과의연관성을인정하여국가가피해보상을하기로한경우가 46건이었고여기에 GBS 1건이포함되었다. 즉, 예방백신접종으로인한 GBS 발생위험이있는것은사실이지만 WHO의 2009 년 11월 19일발표에따르면, GBS의추정발생률은백신접종 100 만명당 1명이며, 현재까지 40여개국, 65백만명이신종플루백신을접종한결과, 길랑-바레증후군사례보고는 10명이내였고이들환자모두사망하지않고모두회복되었다. 국내에서는 2009 년 11월 21일기준으로 275 만명 ( 학생 246 만명으로대다수를차지 ) 이백신접종을완료하였기때문에 2~3 명의 case 발생보고가있을수상황이었으며, 그위험도가백만분의 1임에비해예방백신접종으로인한 신종플루로인한질병 / 입원 / 사망예방 의잠재적이익이더크다고할수있다. 질병관리본부는 2010 년 3월 5일, 신종인플루엔자위기대응단계를 주의, 4월 1일부터는 관심 단계로하향조정되었다. 이에따라보건복지부산하 중앙본부 및식약청내 신종플루신속대응단 모두일단해제되었다 년 8월 10일 WHO도, 대유행후단계 (post-pandemic period) 로위기대응단계를조정함을발표하였다. 이는 H1N1 전파양상이계절인플루엔자전파양상으로완화되었고, 세계인구의 20~40% 가 H1N1에감염되어일정정도의면역력을가지게되었고, 적극적인예방접종을통해집단면역수준이높아진것으로평가한결과이다. 그러나복지부는 H1N1 바이러스가완전히없어지는것이아니라향후수년간계절인플루엔자의양상을보이며지속적으로발생할수있기때문에호흡기질환에대한감시, 고위험군예방접종, 중증질환자나고위험군환자에대한항바이러스제치료등은지속할예정이며, 식약청도이러한움직임에긴밀히대응 협조를취할예정이다

108 5. 유해사례보고자료활용방안에관한연구 가. 외국의유해사례자료관리및활용방법 (1) 국외약물감시체계및위해관리방안 외국의의약품유해사례관리시스템또는안전성정보모니터링업무즉, 약물감시업무체계및 위해관리방안전반에대하여조사하고이를분석 정리하였다. ( 가 ) 미국 FDA 1 FDA 내담당부서 FDA의 CDER 산하, 위해감시 약물역학국 (Office of Surveillance & Epidemiology : OSE) 이약물감시업무를담당하며, 2009 년 4월현재 282 명 ( 비정규직 67명포함 ) 이근무하는데여기에는의사 27명, 약사 58명, 역학자 14명, 간호사 2명, 전산전문가 1명이포함되어있다. 2 OSE의인력및담당업무 - 위해관리과 (Division of Risk Management), 투약오류예방 분석과 (Division of Medication Errors Prevention and Analysis), 약물역학과 (Division of Epidemiology), 약물감시과 1, 2 (Division of Pharmacovigilance I, II) 이렇게 5개부서로구성되어있다. - 약물감시과 (DPVI & DPVII) 에서는, 시판의약품의부작용보고 DB 또는문헌보고로부터실마리안전성정보를찾는역할을하고있으며, 비임상 / 약리학적지식으로부터얻을수있는잠재적인안전성정보를파악하는신약심사부직원들과긴밀히협조하고있다. - 약물역학과 (DEPI) 는, 제약회사시판의약품을대상으로수행하는역학연구의프로토콜등을평가하며, 이러한결과가의약품의위해관리전략 ( 환자등록제, 처방제한시스템등 ) 결정에활용되도록한다. - 투약오류예방 분석과 (DMEPA) 는, 일차적으로시판전에는의약품의제품명, 제품포장및표시기재사항에따른투약오류가능성, 시판후에는 CDER에보고된모든투약오류사례에대한조사 분석을수행한다. - 위해관리과 (DRISK) 는, 위해소통 (risk communication) 및의약품의위해관리프로그램 (REMS) 의성과와효용성연구및평가등의업무를담당한다. 뿐만아니라, MedWatch 프로그램, 위해소통및복약지도안내문 (medication guides)/ 환자용제품설명서 / 설문조사 / 시판후안전성문제로인한국제협력활동역시감독한다. 3 Medwatch 프로그램 MedWatch 는, 각종안전성정보를환자등이자발적으로 FDA로보고하도록하여수집된자료를 FDA가평가등에활용하는프로그램이다. 이때 안전성정보 의범위는, 인체용의료제품사용으로인해발생한또는발생가능성이있는, 투약오류또는제품품질과관련된문제 (counterfeit medical

109 products, 즉위조제품관련문제까지를포함 ) 로인한중대한이상반응을포함한다. 인체용의료제품으로는 1 FDA의규제대상인의약품 2 생물학적제제 (biologics) 로인체유래세포, 조직및이를기반으로제조된제품 3 의료기기제품으로 in vitro 진단제제를포함 4 특정영양성분함유제품및화장품이렇게 4가지 category 가해당된다. MedWatch 는크게자발보고및의무보고 2가지로나뉜다. 자발보고는일반소비자나보건의료전문가 ( 의사, 약사, 간호사등 ) 가직접보고하는것이며, 의무보고는 OTC, 영양성분보충제 (dietary supplements), 의약품 / 생물의약품 / 인체유래세포, 조직및이를기반으로제조된제품제조업자, 도매업자및포장업자를대상으로한다. FDA나 MedWatch 홈페이지를통해직접중대한이상반응의자발보고가가능하며, 이것은 AERS 27) 에연계된다. 다만, 백신에의해발생하는이상반응은 VAERS 28) 로, 임상시험 ( 연구 ) 중인의약품에의해발생한부작용은미리설정된시험 ( 연구 ) 프로토콜에따라책임자에게보고하도록하고있어이들자료는 AERS에포함되지않을뿐만아니라 MedWatch 를통한온라인보고도불가능하다. 4 시판의료제품위해성조기탐지체계구축사업 (Sentinel Innitiative 29) ) Sentinel Initiative는시판의약품, 생물의약품및의료기기사용으로인한의료제품의부작용등안전성문제사안들을조기에탐지할수있는국가기반의전자자동시스템구축하는것을목표로 Critical Path" 해결을위한방안으로서 2008 년부터추진되고있는사업이다. EMR 30), 건강보험청구및임상검사결과등록사업 (registries) 자료와같은다양한전자자료를종합적으로통합 활용할수있는방안마련, 이들자료의데이터베이스를위한검증된프로토콜개발, 자동실마리정보탐색및신규알람생성시스템개발을목표로한다. 이사업은 OSE가아닌 OC(Office of the Commissioner) 와 OCPP(Office of Critical Path Programs) 가공동으로주관하고있다. ( 나 ) 유럽 EMA 1 EMA 내의약품안전성모니터링담당부서 EMA는유럽연합회원국의의약품안전성관리업무를관장하고있으며, 내부조직으로는 Patient Health Protection 국산하 Pharmacovigilance and Risk Management 부서의 4개과가약물감시업무를분장하고있다 ( 그림 35). 또한의약품전문평가자문위원회 (CHMP) 의소분과중하나인 약물감시작업그룹 (PhVWP 31) )" 이의약품유해사례모니터링과관련한전문자문기구로중요한의사결정을내리게된다. 27) AERS (Adverse Event Reporting System) : 미국 FDA 의의약품 ( 생물의약품포함 ) 의시판후안전성정보모니터링을위한컴퓨터기반데이터베이스로, FDA 에보고되는자발적부작용보고자료들은내부검증 평가를거친후코드화되어이 AERS DB 로편입됨 ( 출처 : 28) VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) : 백신제품으로인한중대한이상반응을보고받는시스템으로, 별도의홈페이지주소 ( 를활용 29) 30) EMR (Electronic Medical Record) : 전자의무기록 31) PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) : 약물감시작업그룹

110 그림 35. EMA 의약물감시담당부서 PVRM (Pharmacovigilance and Risk Management) 의조직도 2 CHMP PhVWP 의약품전문평가자문위원회의 약물감시작업그룹 (CHMP PhVWP) 은 EMA의의약품의안전성모니터링에있어서 key 역할을담당한다. 업무범위와그내용은다음과같다. 자발적보고자료로부터얻은잠재적실마리정보의평가 위험성확인과정량화및정책방안에대한조언 위해관리 정책적조치에따른효과모니터링 우수약물감시기준 (GVP; good vigilance practice) 을개선하기위한절차및방법에관한기준설정 EMA와각국규제기관간의정보교류및협력증진 국제협력 3 유럽약물감시부작용보고자료시스템 (The EudraVigilance reporting system) EMA는 CHMP PhVWP의업무를지원하기위하여, EudraVigilance DB 시스템의개발, 유지및통합작업을수행한다. 이유해사례데이터베이스자료에는, 보건의료전문가가시판의약품을사용하면서경험하게된유해사례정보를직접보고하였거나임상시험중에확인된약물유해반응자료가포함된다. 이 EudraVigilance DB는유럽연합회원국의의약품안전관리관할당국, EMA 및제약회사가사용할수있다. 보고된증례에대한임상및통계학적인검토결과잠재적위험성이확인되면, 즉특정의약품과기존에알려지지않았던어떤약물유해반응에대한상관성이의심된다면 ( 실마리정보 ) 그결과로부터추가적인규제조치가따를수있다

111 4 유럽위해관리전략 (ERMS; European Risk Management Strategy) 유럽위해관리전략 (ERMS) 사업은, 유럽연합내에서사용되고있는의약품의전주기적인위해정보의조기포착 / 평가 / 최소화및의사소통을위한시스템강화를목적으로한다. 유럽의약품총괄기구 (HMA; Heads of Medicines Agencies) 가주도하는다년도프로그램으로, EMA가이를직접관리하는것은아니고회원기관으로서참여하고있다. 5 안전성모니터링및관련협력활동첫째, EMA는의약품의치료적유익성및위험성조기측정및평가방법을개발하기위한 의약품혁신프로그램 (IMI; the Innovative Medicines Initiative) 즉 PROTECT 32) : 의통합조정 관리를담당한다. 두번째로, 유럽약물역학및약물감시센터협력체 (ENCePP 33) ; European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance) 사무국운영을담당한다. 이 ENCePP 는특정의약품의안전성및치료적유익성 / 위험성평가를위한독립적인시판후연구 협력프로그램이다. 세번째로, 실마리정보탐색을위해미국 FDA와협력한다. 또한유럽연합통합품목허가권을갖고있는의약품 (centrally-authorized medicines) 의안전성문제가확인되는경우, 이를제3국에전달하기위해 WHO와도협력한다. 6 약물감시활동의근거법령유럽연합의약물감시에대한근거법령은 provisions in Regulation (EC) No. 726/2004 과 Directive 2001/83/EC 으로, 이와관련한 EMA의권한을더욱강화시키는법안이상정된상태로 2012 년도경에는실질적으로이법령안의내용이효력을갖고시행될것으로예상된다. 추가 강화되는 EMA의구체적인업무내용으로의약품의안전성정보처리에대한투명성과의사소통증진방안마련, 신약허가시위해관리계획마련의무화, 유해사례보고시스템개선, 의약품의치료적유익성 / 위험성정량평가에적합한양질의자료수집등이포함되어있다. ( 다 ) 영국 MHRA 1 영국의유해사례모니터링담당기관및체계영국의의약품및보건의료제품규제청 (MHRA) 은의약품의안전성 유효성평가및모니터링업무를담당하고있는기관이다 년부터황색보고카드체계 (YCS; Yellow Card Scheme) 를구축하여자국에서발생되는의약품유해사례를수집하기시작하였다. 의약품안전성관리와관련하여홈페이지에서는크게다음 5가지로내용을세분화하여정보를제공하고있다 : 약물감시-위해관리, 약물감시-실마리정보관리, 효능평가검토, 일반인을위한정보, 특정집단을위한정보. 영국은이외에도온라인 32) PROTECT (Pharmacoepidemiological Research on Outcomes of Therapeutics by a European Consortium) : 약물역학및약물감시분야연구 평가방법개선을위한협력프로그램임. EMA 가총괄코디네이터, GSK 社가부코디네이터로, 현재학계, 정부, EFPIA 가입및소규모제약회사등이 29 개기관이참여하는다국가컨소시움형태임 ( 출처 : 33) ENCePP (European Network of Centres for Pharmacoepidemiology and Pharmacovigilance) : 유럽약물역학및약물감시센터협력체

112 ( 을통해불량의약품 (defective medicines) 에관한보고를직접접수받고 있다. 2 MHRA 내담당부서 MHRA의약물감시및위해관리국 (VRMM; Vigilance Risk Management of Medicines) 이담당부서이다. 미국 FDA CDER의 OSE, OND 및 risk communication 업무담당부서가이 VRMM 내에같이들어와있는형태로, 상당히규모가큰조직을갖고있다 ( 그림 36). 그림 36 MHRA 의약물감시업무담당부서인 VRMM (Vigilance Risk Management of Medicines) 조직도 3 영국의집중모니터링제도영국은주로신약과백신제품이해당되는 "Black Triangle( ) products" 에대해, 집중적인안전성정보모니터링을실시하도록하는제도를가지고있다. 즉, 환자및의약전문가들로하여금해당제품에의한모든의심반응을보고하도록장려하는것이다. 보통, 새롭게허가된활성성분을함유한신약이 "Black Triangle( ) products" 가되고, 다음범주중 1개이상을충족하면 "Black Triangle( ) products" 으로지정된다. 1새롭게허가된활성성분을함유 2새로운투여경로또는약물전달체계를통해투여되는약물 3기존에알려진치료적유익성 / 위험성프로파일이변경될수있는유의적인새로운징후가나타난경우 4이미시판되어사용되고있는약물인데특정인구집단 ( 주로소아와같은취약계층 ) 에대한사용이추가적으로승인된경우가그것이다. 특히생물의약품의경우, 동등생물의약품 (biosimilars) 이아무리유사한특성을가진다하더라도 3차입체구조까지동일하지는않기때문에이

113 들역시 "Black Triangle( ) products" 표시를하는것을원칙으로한다. * 와같이별모양을별도로표시하는경우가있는데, 이미 Black Triangle 제품으로설정되어있는데, 임상적으로유의한새로운안전성정보가알려지게되었거나, 추가적으로특정인구집단에대한사용이가능해졌음을표지하기위해서이다. Black Triangle 기호는, 영국약제보험의약품정보집 (BNF 34) ), 소아용약제보험의약품정보집 (BNFC 35) ), 간호사용처방의약품정보집 (NPF 36) ), 의약전문인을위한월간의약품목록집 (MIMS; Monthly Index of Medical Specialities), ABPI 37) 발간영국의약품집, 의약품광고자료등에명시되어야한다. 일반적으로 MHRA는시판 2년후에해당제품의안전성정보모니터링결과를평가하고, 큰이상이없는경우에는이를제거한다. ( 라 ) 일본 PMDA 1 일본의약물감시관련부처및기관지난 2004 년에설립된의약품의료기구총합기구 (PMDA) 는의약품유해사례보고자료등각종안전성자료를평가하고그결과를반영한행정조치방안을제안하는역할을담당한다. 그리고상위기관인노동후생성 (MHLW) 안전대책과는의약품등안전성확보에대한기획 입안및총괄집행을담당한다. 2 PMDA 내담당부서 38) PMDA의안전관리감실 (Chief Safety Officer) 산하안전부 (Office of Safety) 및품질관리부 (Office of Compliance and Standards) 가담당부서로, 2009 년 4월현재정규직원 (permanent staffs) 은 82명이다. 세부조직구성은그림 37과같다. 그림 37. 일본 PMDA 의시판후안전관리조직및담당부서 34) BNF (British National Formulary) : 영국약제보험의약품정보집 35) BNFC (British National Formulary for Children) : 영국소아용약제보험의약품정보집 36) NPF (Nurse Prescribers' Formulary) : 간호사용처방의약품정보집 37) ABPI(Association of the British Pharmaceutical Industry) 발간영국의약품집 : ABPI Medicines Compendium 38)

114 3 일본의약물감시체계약사법제 77조의 4의2 제2항에따른 의약품 의료기기등안전성정보보고제도 39) 가있다. 의료관계자등이일상의료현장에서관찰되는의약품또는의료기기사용에의한건강피해등 ( 부작용, 감염증및불편 ) 의정보를직접후생노동성 (PMDA) 으로보고하는것으로, 이자료는모두 PMDA로전달되어전문가들이이를분석 평가한다. 이와관련한규정등 40) 은홈페이지에자세히게재되어있다. 그결과추가적인안전대책을마련 제안하며, 동시에의료관계자에게관련정보를전달함으로써추가적인피해를방지하도록하고있다. 중장기계획을수립하여의약품사용과관련한위해성을감소시키기위한안전대책을마련 시행해나가고있다. 1) 의약품의안전관리심사에관한조사사업 41) 의약품의특성상치료적유익성과동시에부작용으로인한위험성을가지고있기때문에, 부작용리스크가큰위험군에사용하지않도록하는관리방안을조건으로서의약품이승인되고있다. 이것이바로최근미국과유럽연합이채택한 REMS나 ERMS 제도로서, 일본도이를본격적으로도입 시행하기위한작업을진행하고있다. 탈리도마이드사용교육및위해관리시스템 (TERMS; Thalidomide Education and Risk Management System) 과같은엄격한위해관리방안시행을조건으로승인되기도하였다 년도 1~3 월동안, 탈리도마이드를처방받았던환자에대한추적조사결과보고서가 PMDA 홈페이지에공개되어있다. 2) 전자진료정보 ( 의료비청구서등전자데이터 ) 의안전관리대책활용방안검토 42) PMDA는제2기중기계획에따른 MIHARI (Medical Information for Risk Assessment Initiative) 프로젝트를진행하기위해 2009 년도전문검토위원회를설치하였다. 이들은, 1 의료비청구서등전자진료정보접근방법, 2 전자진료정보를이용한역학적의미해석및부작용발현위험성정량평가방안, 3 전자진료정보를이용한안전관리대책의효과성또는의료기관의순응도 / 실효성조사방책 4 부작용정보의전자화및데이터베이스구축요건 5 조사 연구를위해외부에공개되는데이터내용및제공방법을검토한다 년 10월현재, 아나필락시스반응 (anaphylactic reaction, 초과민반응 ) 에대한 pilot study만진행된상태이다. 3) 거점의료기관네트워크구축 활용조사 PMDA 는 2004~2008 까지, 특정약효군, 품목, 질환 에따른거점의료기관을지정하여일정기간 동안집중적으로안전성정보를수집하였다. 39) 40) 41) 42)

115 1 전자의무기록등을이용한의약품안전성조사 43) 먼저 1개의료기관시설을대상으로 1년간시행조사를하였다. 개인별전자의무기록카드데이터에해당되는 MIS(medical informatics system) 조사및 DPC(diagnosis procedure combination) 44) 데이터를기본으로한 DPC 조사 2가지가동시에진행되었다. 이들자료로부터계속부작용관련정보추출방법및이의활용방안의타당성을검토하고있다. 2 항암제병용요법실태파악조사 45) 학회등에서제안하는 암 의표준치료법에는복수의항암제병용요법이많이제시되고있다. 그러나, 약사법에따라사용이승인된항암제이라고하더라도, 약물투여목적의 암 종류에따라서는그효능이아직미승인상태라실질적으로는병용요법을할수없는경우가있다. 이에, 후생노동성은 2005 년부터 PMDA에병용요법에필요한항암제의신약승인취득을신속히진행하기위한전문검토위원회를설치하였다. 여기서는, 거점의료기관등으로부터협력을받아항암제병용요법실태및임상데이터를신속히수집 파악 평가하도록하고있다. 3 유지액투여후의저나트륨혈증발생에관한전자매체를이용한소급적조사 46) 소아에수액을투여하는중에나타나는 저나트륨혈증 ( 흔히 수중독 으로불림 ) 은, 소아과전문의들에게는경험적으로잘알려져있는유해사례로, 제품설명서에도이를대비한세심한주의를당부하는내용이포함되어있다. 그러나, 이유해사례는수액사용에의한부작용으로보고되기보다는질병진행또는악화에의해파악되는경우가대다수이며, 발현증상및빈도등에대한정보가많지않기때문에, PMDA는 2006 년 10월부터이에대한조사를수행하였다. 조사대상기간동안 3개병원의유지액을투여한 15세미만의입원환자전체에서저나트륨혈증관련임상검사시스템결과값등출현과같은지료를모니터링한소급조사로, 이러한연구들을통해전자매체로부터얻을수있는정보및형식이다른데이터통합에필요한절차와문제점등을파악하고있다. 4) 의약품안전사용실천추진사업 및원내안전성정보활용실천사례조사 47) 후생노동성은 2007 년부터 의약품안전사용실천추진사업 을시작하였으며, 1차로일본병원약제사회에 2007~8 년해당조사업무를위탁하였다. 새로운안전성정보에의해의약품제품설명서를개정한 19개약물중 5건을선택하고, 이러한변화가의료현장에서약물선택에얼마나변화를미쳤는지또한이러한정보를전파하기위해의료기관들은어떠한조치를취하고있는지등을설문을통해조사한결과가홈페이지에공개되어있다. 43) 44) 일본의의료보험제도중하나. 흔히 포괄지불제도 로번역되며, 신 ( 질병 ) 포괄수가제 (DRG; drug related group) 와행위별수가제를결합한제도 45) 46) 47)

116 5) 적정사용정보제공상황등확인사업 48) 적정사용정보제공상황등확인사업 은, 후생노동성이제약회사에지시한의약품제품설명서개정등의적정사용정보가의료기관에어떻게제공되는지, 이정보가의료기관내에서얼마나주지되고있는지설문조사를통해확인하여정보전파의효율성과반응성을높이기위한방안을마련하는것을목적으로수행되었다. 대학병원등의료기관은주로제약기업의 MR 직원으로부터정보전달을가장많이받았으며 (75.5%), 반면에후생노동성과 PMDA 홈페이지또는뉴스레터를통해제공되는 의약품 의료기기등안전성정보 를통하는경우는 50% 미만이었다. 답변자들은 전자처방 조제 : 또는전자의무기록작성 단계에서부터의약전문가와환자모두에게양방향으로정보를전달해주는방식이효과적인정보전달 전파방법이될것이라는의견을많이제시하였다. ( 마 ) 호주 TGA 49) 호주의의약품안전관리규제기관인 TGA는의약품및의료기기등의안전성 유효성평가등을담당하는데, 안전성및순응도모니터링사업국 (MCG; Monitoring and Compliance Group) 산하, 의약품평가부 (OPR; Office of Product Review) 는의약품의안전성 유효성및품질평가업무맡고있다. 이업무에는시판의약품의안전성모니터링 ( 유해사례수집 평가 ) 이포함된다. 다른나라와마찬가지로, 호주 TGA도처방의약품, 일반의약품, 보조의약품및백신사용으로인한부작용의심사례보고를받는다. 접수된유해사례는임상전문가에의해 1차검토되는데이중에서중대한사례또는최근시판된의약품에대해서는약물유해반응자문위원회 (ADRAC; Adverse Drug Reactions Advisory Committee) 로심층검토를의뢰한다. 이전문자문위원회는 TGA가운영하는전문자문위원회인의약품평가위원회 (ADEC; Australian Drug Evaluation Committee) 의소분과로 1970 년에설치되었다. ADRAC는내분비학자, 임상약리학자, 임상의사, 신경과전문의, 역학전문가, 면역학또는소아과의사, 소화기내과전문의, 일반의등 8명으로구성되어있으며, 1년 7회의정기모임을통해 호주약물유해반응정보지 (Australian Adverse Drug Reactions Bulletin, 그림 38) 를 1995 년부터 2009 년까지매년 6권씩의정보지를발간 50) 하였다. 이정보지에는 ADRAC의개별유해사례인과성평가결과등의내용이포함되어있으며표 52는그예시이다 년부터는이정보지의명칭이 의약품안전성정보소식지 (Medicines Safety Update) 로변경 51) 되었으며, 격월발행은계속되고있다. 호주약물유해반응정보지 와비교해서, 국내유해사례정보뿐만아니라최근안전성이슈와이에따른약물적정사용방안과권고사항등의정보를더포함하게되었다. 48) 49) TGA (Therapeutic Goods Administration) : 호주 (Austrailia) 의의료제품안전청 ( 50) 출처 : 51) 출처 :

117 표 52. 보툴리눔 A 독소 (Botulinum toxin A) 의약물유해반응 (Botox, Dysport) 보툴리눔 A 독소 (Botulinum toxin A) 에약물유해반응 (Botox, Dysport) 보툴리눔 A 독소 (Botox; 100 U/vial) 은사시, 안검경련, 안면신경장애, 연축성기운목, 다양한경직성장애 ( 뇌성마비에의한첨족기형 dynamic equinus foot deformity 을포함 ), 연축성발성장애, 겨드랑다한증, 미간주름등의치료목적으로승인된신경독소이다. 혈구응집소 (haemagglutinin) 가결합된형태의보툴리눔 A 독소 (Dysport, 500 U/vial) 도유사한목적으로사용되지만제한적인적응증을가지고있다. 중요한사실은 Botox 와 Dysport 는상호대체될수없으며, 각제품은각각의제품정보에명시된적응증과용량지침에따라엄격하게사용되어야한다는것이다. 미국 FDA 와 Health Canada 는보툴리눔독소사용후호흡저하및사망을포함한중대한전신반응에대한보고건들을받았다. 이반응들은보툴리눔독소에의한것으로의심되며, 주사한부위를넘어독소가전신으로퍼졌을때발생하였다. 미국에서는어린이에서뇌성마비관련사지경직을치료시의사망이주요하게나타났다. 가장중대하면서치명적이지는않은보고건은호흡부전에의한경구섭취튜브와호흡보조기가요구된것이다. 캐나다에서는성인과어린이에서호흡부전과관련된사망이보고되었다. TGA 는 1994 년이후로보툴리눔독소의사용에관련된 45 건의보고를받았으며, 치명적경과를나타낸보고는없었다. 보고건중 36 명이여자이고 9 명이남자이며, 연령범위는 2~79 세였다 ( 중간값 45 세 ); 5 명이 10 세이하의어린이였다. 가장빈번하게보고된이상반응은주사부위에서가깝거나먼부위의근육쇠약 (16 건 ) 이었다. 이들중 8 건은연하곤란이었으며, 최소한 2 건이입원이필요할만큼심각하였다 3 건이보툴리눔독소를하지에주사한후, 늑간또는횡경막근육약화와관련된호흡부전또는호흡곤란이었다 7 건은전신근육쇠약이었다. 빈번하게보고된다른이상반응으로는발진및다른알레르기반응 (10), 복시 (6), 피로 (4) 가있었다. 호주보고건중 7 건에서허가이외사용 (off label use) ( 긴장성두통, 이완불능증, 이갈이, 신경성배뇨근과활동증, 요실금 ) 이언급되었으며, 17 건이미용목적을위한사용 ( 눈초리주름살, 다른부위의피부주름 ) 으로나타났다. 그러나나머지보고건에서는사용목적이승인된적응증 ( 국소경직, 근육연축 ) 에따른것으로나타났다. 16 건이완전히회복된것으로나타났다이들중 6 건은치료후 1~3 개월사이에회복된것으로언급되었으나, 1 건에서는 6 개월이지나서회복되었다. 나머지보고건에서는경과가보고당시시점에서 ' 알려지지않았거나 (unknown)' ' 아직회복안됨 (not yet recovered)' 이었다. 아직회복안된경과를나타낸보고건들중다수의것이증상 / 장애의지속 (1 개월에서최대 1 년까지 ) 을나타냈으며, 이는독소의장기적효과와마찬가지이다. 일부보고에서는유해증상의회복이약물의유익한효과가소실되는시점에서나타났다고기술하였는데, 이것또한보툴리눔독소의약리학적작용과연관된다. 지역과해외에서의경험을근거로할때, 보툴리눔독소와관련된대부분의유해반응은중대하지않은것으로보이며경증내지중등증의강도를나타내었고일시적이었다. 중대한유해반응은 ( 거의없었으나 ) 보통독소의의도하지않은부위로의유출과관련있었고 ( 연하곤란, 근육쇠약, 흡입성폐렴같은후유증 ) 주로투여볼륨초과에기인한것이었으며, 이는다시사용된농도또는잘못된투여방법과관련되었다. 특정적응증에관련된올바른투여기술과전문적인해부학지식이보툴리눔독소투여시필수불가결하다. 치료는최소유효용량에서시작하여효용성을유지할수있는최대간격을주기로반복투여해야한다. 보툴리눔독소함유제품사용시기재된권장사항을따르는것이중요하며, 환자에게장기적인유해반응의가능성에대해경고해야한다. 그림 38. 호주약물유해반응정보지및의약품안전성정보소식지

118 (2) 외국의유해사례자료관리및활용방법국외기구및의약품안전관리규제기관홈페이지공개자료및출판자료등을조사하여, 외국의유해사례자료관리및활용방안을조사하여표 53으로정리하였다. 대규모의 DB 구축 운영에있어서는 WHO와미국 FDA가가장앞서나가고있는상태로, 보유자료수도가장많다. 반면유럽연합은데이터베이스고도화작업에중점을두고있으며, 매달안전성정보모니터링결과를발표하는등활발한 risk communication 활동을하고있다. 이에비해일본은홈페이지에서유해사례정보검색은가능하지만이들자료를이용한실마리정보탐색등의총체적인분석에있어서는다른국가보다는진행이늦은상태였다. 표 53. 외국의유해사례자료관리및활용방법비교표 항목미국 FDA 유럽연합 EMA 영국 MHRA 일본 PMDA WHO 담당부서및조직 유해사례보고자료 DB DB 포함자료건수 실마리정보탐색방법 조치사항등 평가 / 결과발표주기 개별유해사례정보공개여부 -CDER OSE (Office of Surveillance and Epidemiology) -CBER OBE (Office of Biostatistics and Epidemiology) -AERS -VAERS -3,183,922 ( 까지보고된자료기준 ) - 분기별분석 -GPS/MGPS(Multi-It em/ Gamma Poisson Shrinker) - 지속모니터링, 허가사항변경, 추가약물역학연구지시, 허가범위제한등 -Quarterly Report 발표 - 홈페이지에일부정보분기별로한시적으로공개 ( 코드화된의약품, 유해사례, 환자질병명 ) -PHP PVRM (Patient Health Protection, Pharmacovigilance & Risk Management) -PhVWP (Pharmacovigilance Working Party) -EudraVigilance -22,657,967 ( ~ 까지입력자료기준 ) - 주간 / 월별분석및집중모니터링 -PRR - 지속모니터링, 허가사항변경, 추가약물역학연구지시, 허가범위제한등 -Monthly Report 발표 - 현재외부에공개하지않음. 향후단계적으로공개할계획이나, 공개시점은미정 -VRMM (Vigilance Risk Management of Medicines) -CSM (Committee for Safety of Medicines) -YCS DB (yellow card scheme) -1964년부터 YCS로접수된 600,000여건 ( 기준 ) - 분기별분석 -PRR, ROR - 지속모니터링, 허가사항변경, 추가약물역학연구지시, 허가범위제한등 - 사안발생등필요시 - 홈페이지에서검색 확인가능 : 의약품성분별로보고된유해사례종류및건수정보 -CSO OS OCS (Chief Safety Officer, Office of Safety, Office of Compliance & Standards) -PMDA PMS DB -Vigibase (post-marketing safety information) -142,084 ( 까지보고된자료기준 ) - 필요시분석 -POR, GPS, BCPNN 시험탐색 -미국, 유럽연합, WHO와같은실마리정보의주기적인탐색을위한시범사업진행 ( 08-9년) -사안발생등필요시 - 홈페이지에서검색 확인가능 : 의약품성분별로보고된유해사례종류및건수정보 -WHO-UMC( 웁살라국제의약품부작용모니터링센터 ) -5,639,680 ( 기준 ) -분기별분석 -BCPNN (Bayesian Confidence Propagation Neural Network) -의약품 vs. 유해사례간통계적인과성분석 평가결과기반 잠재적위험성 정보제공 -Signal 誌발간 (Quarterly) - 국가기관에만제공 ( 가 ) WHO-UMC 2010 년 9월 1일까지 WHO-UMC의의약품유해사례보고자료데이터베이스인 Vigibase에수록된자료는 5,639,596 건이다. 이것은국제의약품부작용모니터링사업회원국에서송부한각국의유해사례보고자료를 DB화한것으로그림 39에서볼수있듯이매년꾸준하게증가되고있다

119 그림 39. 연도별 WHO-UMC Vigibase 수록의약품유해사례보고자료누적건수 WHO-UMC 는 Vigibase 에수록된자료를대상으로분기별로데이터베이스를검색하여통계적으로 유의한실마리정보를탐색하며, 실마리로확인된의약품 - 유해사례의조합을문헌조사하는등집중모 니터링하고그결과를 SIGNAL 誌에게재하고있다 ( 그림 40, 41). 그림 40. WHO-UMC 의유해사례자료관리및실마리정보검색프로세스 그림 41. Signal 誌표지

120 SIGNAL 誌는회원국의약물감시센터등에새로운안전성정보전파를위한수단으로제공되며, 해당의약품제조업자에게도송부된다. 이러한실마리정보탐색은의약품사용으로인한잠재적위해성에대한사전경고역할을할수있는데 WHO-UMC는그예시로 2가지를들고있다. Captopril 52) 과 cough( 기침 ) 의경우, Vigibase 를활용한통계적인과성평가를통해 1982 년부터실마리정보로확인되었다. 문헌정보로는 captopril 을사용하는환자에서기침이흔한부작용으로나타날수있다는 case-report 가지속적으로보고되었다 : 1982 년 (Br J Clin Pharmacol. 14 Suppl 2:71S-76S), 1983 년 (Ned Tijdschr Geneeskd. 127(29):1306), 1985 년 (Arch Intern Med. 145(8):1524) 등. 이후 1987 년 (N Z Med J. 100(816):6-7) 의대규모역학연구로부터그사실이확인되었는데, ACE inhibitor 53) (captopril 포함 ) 을사용하는군에서다른항고혈압제를복용군보다기침이더흔히나타난것이다. Cisapride 54) 와 heart rhythm disorder( 심장박동장애 ) 도비슷한사례인데, 먼저 1986 년 cisapride 임상시험결과에관한논문에서빈맥 (tachycardia) 이상반응이관찰되었다는사실이알려졌다 (Eur J Clin Pharmacol. 30(2):205-8). 그러다가 WHO-UMC는 1992 년 cisapride 와중증부정맥이실마리정보임을발표하였고 (BMJ. 26;305(6856):748-9), 1995 년 Lancet 誌를시작으로 cisapride 와 QT prolongation and tachycardia(qt 간격연장및빈맥 )" 에대한중증사례가보고되기시작하였다. 그러다가미국에서는 2000 년부터제한적으로사용하게되었으며, 지난 2004 년한국을비롯한여러나라에서판매중지되었다. 이들사례로부터, 실마리정보는기존에확인되지않았던새로운잠재적또는발생빈도는매우낮지만향후나타날수있는중대한위해에대한사전알람역할이있음을확인할수있다. ( 나 ) 미국 FDA 1 미국 FDA의연도별유해사례보고자료현황및관련정보의공개 MedWatch 를통해 FDA로접수 수집된 시판의약품으로인한중대한유해사례에대한자발보고자료는 AERS 데이터베이스로서관리되고있다. 안전성정보에관한전자자료규격을제안하는국제가이드라인 ICH E2B를충족시키는형태의 DB 구조로되어있으며, 유해사례명칭은 MedDRA 로코드화되어있다. 표 54와그림 42는 2010 년 1분기까지정리된 AERS 자료에관한정보이다. 파란색으로표시된부분이소비자나의료전문가가직접보고한자료로, 전체자료중차지하는비율은그리높지않다. 또한자발보고자료의한계성때문에, 접수된자료가 100% DB화되지못하고 85% 정도만입력되었으며, 환자나의약전문가의직접보고보다는제약회사등이의무적으로보고하는신속보고 (15-day) 및정기 (periodic) 보고비율이훨씬높았다. 52) Captopril 적응증 : 고혈압치료제 (Angiotensin converting enzyme inhibitor 계열 ) 53) ACE inhibitor : Angiotensin converting enzyme inhibitor( 안지오텐신전환효소억제제 ) 54) Cisapride 적응증 : 위장관운동조절제, 기능성소화불량

121 표 54. 미국 FDA에접수된 /AERS 로입력된연도별의약품유해사례보고자료현황 년도 접수된보고건수 입력된보고건수 , , , , , , , , , , , , , , , , , , , ,835 그림 42. 미국 FDA 에접수된 /AERS 로입력된연도별의약품유해사례보고자료현황 2 FDA의안전성정보모니터링활동의법적근거및유해사례보고자료정보의공개 FDA 수정법률 55) 을근거로하여, FDA는 2008 년부터분기별로수집된부작용데이터정보 ( 의약품목록등 ) 를웹사이트에게시 56) 하고있다. 그러나자료가방대하기때문에, 의약품리스트, 유해사례명칭및질병명을코드화한상태로정보를공개하고있으며, 최근 1년간의자료만을한시적으로공개하며분기별로업데이트하고있다. 따라서이들자료를분석 활용하기위해서는추가적인데이터분석 가공작업이필요하다. 55) FDAAA(FDA Amendments Act), Section 921 근거 56) 미국연방규정집 (CFR; Code of Federal Regulation) Title 21 U.S.C. 355, section 505에 subsection (k)(5)

122 FDA는분기별로 AERS 데이터베이스 ( 10년도 1분기까지 AERS 입력자료총 3,183,922 건 ) 자료를분석함으로써실마리정보를확인하고이정보를공개하고있다 ( 그림 43). 다만이정보는잠재적안전성정보일뿐이며, FDA가의약품과특정약물유해반응간의인과관계를확인하였다는것을의미하는것이아님을명확하게제시하고있다. 즉해당약물을복용하고있는환자는, 임의로약물복용을중단하거나이를처방한의사도특별한사유가없이해당약물의처방을중단 변경또는향후처방금지를권고하는것은아니라는것이다. 대신, 기존에알려지지않았던새로운안전성정보또는심각한위해가능성에대한정보가확인되었으며향후 FDA가이를주의하여계속지켜보겠다는의미인것이다. FDA의잠재적실마리정보 / 새로운안전성정보에대한평가결과예시를표 55에정리하였다. 그림 43. 미국 FDA 홈페이지의분기별 AERS 분석결과공개예시 현재 08년 1분기 ~ '10년 2분기자료게시 08년 1분기 : 염산아르기닌주사 (Arginine hydrochloride injection) 등 20건 08년 2분기 : 아리피프라졸 (Aripiprazole) 등 14건 08년 3분기 : 코데인 (Codeine) 함유기침약등 9건 08년 4분기 : 아포모르핀 (Apomorphine) 등 19건

123 09년 1분기 : 세프트리악손 (Ceftriaxone) 등 13건 09년 2분기 : 알리스키렌 (Aliskiren) 등 14건 09년 3분기 : 라모트리진 (Lamotrigine) 등 13건 09년 4분기 : 클로자핀 (Clozapine) 등 7건 10년 1분기 : 아지스로마이신 (Azithromycin) 등 13건 10년 2분기 : 클린다마이신주사제 (Clindamycin injection) 등 14건 표 56. 미국 FDA 홈페이지의분기별 AERS 분석결과상세내용예시 유해사례보고시스템 (AERS) 으로부터규명된 중대한위험성에대한잠재적실마리정보 / 새로운안전성정보 아래는 2008년 1-3월동안 AERS(Adverse Event Reporting System) 데이터베이스에서규명된제품명- 본제품에의한중대한위험성에대한잠재적실마리정보 / 새로운안전성정보에대한목록이다. 목록에있다고해서 FDA가해당약물이기재된위험성을일으킨다고결론내린것은아니다. 다만, FDA는잠재적안전성문제를규명한것이며, 약물과기재된위험성사이의인과관계를규명한것은아니다. 심층적연구후 FDA가약물이위험성과연관되었다고판단하면, 약물의라벨링 (labeling) 변경, 위험성평가및완화대책 (REMS) 의계발, 위험성의특성을더잘규명하기위한추가적인데이터의수집을포함한다양한조치들이내려질것이다. FDA는이웹사이트상에있는약물-잠재적안전성문제에대해처방의가해당약물을처방해서는안된다거나해당약물을복용중인환자가치료를중단해야한다고제시하는것이아님을강조한다. 규명된약물의사용에대해궁금한환자는의료전문가를만나야한다. FDA는각각의잠재적실마리정보 / 새로운안전성정보에대해평가를완성시킬것이며, 적절한홍보물을추가로발행할것이다. 제품명 : 주성분 ( 상품명 ) 또는계열이름 Arginine HCl (R-Gene 10) Desflurane (Suprane) Duloxetine (Cymbalta) 잠재적중대한위험성에대한실마리정보 / 새로운안전성정보 소아에서의라벨링 / 포장혼동에의한과량복용 심장마비 뇨저류 추가적인정보 (2009 년 5 월 7 일기준 ) FDA 와 ISMP 57) 공동으로평가중 이정보는 BPCA의요청으로 Desflurane의유해사례검토중규명되었음. AERS 데이터베이스에서검토된정보를 2008년 3월자문위원회에제시하여 (FDA 는라벨링에이상반응으로서 " 심장마비 " 를포함시킬것을권고함.) 논의한결과, 위원 14명중 13명이동의하였음. FDA는이정보에대해다음단계고려중이정보는신물질신약 (NME) 의시판후안전성평가예비프로그램의일환으로 Duloxetine의유해사례검토중규명되었음. 검토결과, 일부중대한사건을포함하여다수의사례가있는것으로나타남. 라벨링의경고및주의사항에본이상반

124 응이반영되도록개정함. 추가적으로 FDA 약물안전성뉴스레터에 Duloxetine 에대한고찰을게재함. 1) ISMP(Institute for Safe Medication Practice) 1 안전성정보 2007년 10월, 3세남아가성장호르몬촉진검사를위해 Arginine(R-Gene 10, 10% Arginine HCl Injection) 을 10배과량으로투여받은후뇌사판정을받았다. 환자는나이에비해작은키를호소하며, 소아클리닉을방문했으며, 뇌하수체기능평가를위한검사를받기로했다. 검사방법은아미노산 Arginine을 IV 투여하는것인데, 이는시상하부를통해뇌하수체의성장호르몬및 Prolactin 분비를촉진한다. 만약뇌하수체기능이손상되었다면, Arginine 투여후혈장의성장호르몬농도가증가하지않거나예상보다적게증가할것이다. 이검사법은머리인두종, 뇌하수체외상, 말단비대증, 거인증, 키와성장의문제같은질환을진단하는데유용하다. 환자는 Arginine 5.75g (500mg/kg, 11.5kg) 을 30분에걸쳐정맥주사할것을처방받았으나실수로 60g을투여받았다. R-Gene 10은미국에서사용가능한유일한 Arginine 제제인데, 300mL 병으로공급되며이는성인에서검사시권장용량이다. 소아환자가이용할수있는작은용량은없다. 외부약국의약사는당시그제품의재고가없어주문했는데, 다음번처방을대비하여 2병을주문하였고처방전에 "2병" 이라고메모를남겼다. 다른약사가이를환자가 2병을동시에모두가져간다는의미로잘못해석하여컴퓨터에입력했다. 검사당일 2병이조제되어환자부모에게건네졌으며, 투약병에는 " 병원으로가져가서 5.75g을천천히주입하라 " 고라벨링되었다. 또, 2 병을가져갔다는점을확인하기위해각각의병에 1/2와 2/2라고표시했다. 그러나병원의간호사는이를처방된용량을투여하기위해 2병이모두필요한것으로생각했으며, 2병을합한용량이 5.75g이라고생각했다. 병앞면의라벨링에는제품명, 성분명, % 농도 (10%) 가적혀있지만, 농도 (10g/100mL) 는병뒷면에아주작은글씨로나와있어간호사가보지못했다. 간호사는 1병이 30g의 Arginine을포함한다는것을인지하지못했고, 처방대로 30분에걸쳐투여하느라극히빠른속도로주입 (1200mL/hour) 되고있음을알아채지못했다. 환자가심한두통을포함한곤란증상을보이자의사가처방용량을확인하고간호사에게투여량을물었으나간호사는정확한용량대신 75% 가투여됐다고했다. 의사는계속투여하도록했고, 환자는투여가끝나자마자퇴원했다. 그날밤환자는방향감각장애와구토로응급실에왔으며, 탈수로입원했다. 다음날저녁경련이발생하여소아중환자실로옮겨졌다. 환자는그후뇌사판정을받았으며, 환자의부모는의약품사용과오 (Medication error) 임을알게되었다. R-Gene 10의제품정보지 " 경고 " 부분에서제조사 ( 화이자 ) 는이전에소아에서의과량투여에대한 2건의보고가있었음을알렸다. " 경고 " 내용은다음과같다 : 소아에게 R-Gene을주입시매우주의해야하며, 과량투여시과염소대사산증 (Hyperchloremic metabolic acidosis), 뇌부종 (Cerebral edema) 또는사망할수있다. 2 안전한사용을위한권장사항 (Safe Practice Recommendations): 문제상황의유해사례를방지할수있는방법들을기술하였음. 과오감소를위한 5가지전략중 1가지만적절하게시행했어도과오를피하거나빨리감지할수있었다 : 1) 어린이에게정맥주사약물을조제및투여시 Arginine에익숙한약사와간호사가있는전문투여시설에서정해진프로토콜에따라조제및투여한다, 2) 소아정맥주사약물투여시환자-맞춤용량으로조제한다, 3) 소아정맥주사약물투여, 특히고장액 (hypertonic solution) 은독립적인이중-확인 (Double check) 이요구된다, 4) 환자및보호자가염려를표출시강하게과오발생을의심한다, 5) 제품의라벨을농도 (30g/300mL) 가앞면에잘보이도록변경한다. 2) Post-Marketing Safety Evaluation of New Molecular Entities(NMEs) pilot program 1 도입 (Introduction) 2007년 1월 CDER(Center for Drug Evaluation and Research) 내의 Surveillance and Epidemiology 부서와 New Drugs 부서가 "NME Post-Marketing Safety Evaluation Pilot Program" 을시작했다. 이예비프로그램에서 CDER는신약으로승인받아시판되고있는약물들중선별된약물에대한체계적이고협력적인안전성검토에착수했다. 신약 (NMEs) 이란이전에미국에서인가된적이없는활성성분을포함하는약물이다. 이예비프로그

125 램의목적은체계적검토의가치를판별하여이러한검토법을모든약물에대하여정기적으로수행할것인지, 아니면신약같은특정대상에대해서만할것인지결정하는데정보를제공하기위해서였다. 예비프로그램은또한체계적평가를수행하는데필요한자원과적절한방법에대한중요한정보를제시할것으로기대된다. 이검토법의가치를시험하기위해서로다른시판기간과사용량을가진신약들이선정되었다. 예비프로그램에서평가할신물질신약의선택기준은다음과같다 : (a) 시판된기간- 시판된기간이서로다른신약들을선택하였으며, 이는승인후어느시점에서유용한안전성평가를수행할수있는충분한정보가마련되는지평가하기위해서다. (b) 유해사례보고시스템 (AERS) 에있는시판후보고건수- AERS에있는유해사례보고건수가서로다른신약들을선택하였으며, 이는평가전 AERS에서보고건수의 " 역치 " 가존재하는지에대한정보를얻기위해서다. (c) 적응증- 적응증이서로다른신물질신약들 (eg. 정신계, 신경계, 심장 ) 을선택하였으며, 이는매우다양한약물들에걸쳐평가법의유용성을측정하기위해서다. 신약의평가는안전성데이터의종합적검토 (FDA의 AERS 데이터베이스에있는유해사례보고건의검토포함 ), AERS 데이터마이닝분석, 정기적안전성보고, 문헌검토, 의약품사용과오 (Medication error) 의분석, 제품사용의분석, 시판후임상시험및역학적연구결과의검토로구성된다. 이보고서가작성될당시 2개의신약에대한평가가완성되었으며, Cymbalta(Duloxetine HCl) Delayed-Release Capsule과 Ranexa(Ranolazine) Extended-Release Tablet이다. 이프로젝트는 2008년말까지수행예정이다. 2 절차 (Procedure) OND(Office of New Drugs) 와 OSE(Office of Surveillance and Epidemiology) 는독립적이고협력적으로선택된신약들의시판후데이터를사전검토할표준접근법을개발했다. 이들부서와 OCP(Office of Clinical Pharmacology), SPCS(Safety Policy and Communications Staff) 로부터약 50명의검토자가표준접근법의개발에투입되었다. 각각의신약을합의된접근법으로평가하고, 예비결과물을 OND, OSE, OCP, SPCS의 1차검토자와선임직원이각제품별로논의하였다. 초기결과물에대한논의후이들은심층적으로연구할만한안전성실마리정보를정하고, 추적 (follow-up) 방법 (eg. OSE 안전성검토, 제조업자에게정보요구 ) 및완성까지예상시간도합의했다. 이에따라 Duloxetine과 Ranolazine에대한추적평가가완성됐다. 선임직원들은 Duloxetine 라벨링에여러가지변경이필요하다고결론내렸으나, Ranolazine 라벨링개정은필요치않은것으로결론내렸다. 3 결론 (Conclusions) 예비프로그램에의한 2개의평가를완성하자예비프로그램절차와평가된 2개약물에대해다소의결론을도출할수있었다. 절차상 OND와 OSE간의효과적인협력이필요했으며, 양쪽부서로부터상당한지원이요구됐다. Duloxetine은사용기간과사용량이상당한약물로서라벨링의여러부분을수정함으로써이로울것이라는점을알수있었다. Ranolazine은짧은시판기간동안제한적으로사용된약물로서라벨링을개정할부분이나타나지않았다. 평가팀의결론은예비프로그램에의한신중한약물검토를위해종합적검토가필요하며, 약물이 (Ranolazine보다는) 시판기간이더길고사용량도더많아야가장유익한검토가이루어진다는것이다. 앞으로예비프로그램에의한신약의평가시약물의 lifecycle 내에서최적의시점을찾는것이고려되어야할것이다. 주요한새유해반응이나주요한라벨링오류를발견하지못한것이평가의 " 실패 " 를나타내는것이아님을인식해야하며, 현행의 FDA와제조업자에의한유해사례모니터링과라벨링개정이효과적이라고생각된다. 검토된 2개약물에대해이용가능한데이터의철저한검토가중대한관심사를밝혀주지는못했다. 3 실마리정보등에대한조치사항확인된잠재적실마리정보또는새로운안전성정보에대한후속조치로는다음 4가지가가능하다 : (1) 제품표기사항 (labeling) 변경, (2) REMS의개발 적용 : 처방제한프로그램실시, 복약지도안내문배부등, (3) 확인된잠재적위험성사실여부및위험도측정을위해역학연구등의추가자료수집 조사, (4) 현재로서는조치가필요없으나, 관련안전성정보지속모니터링 57) ISMP(The Institute for Safe Medication Practices) : 약물안전사용연구소

126 확인된실마리및안전성정보를반영한 labeling 작성및해당정보제공원칙 58) 은, CFR(Code of Federal Regulations) Title 21, Volume 4, Part 201 (2009 년 4 월 1 일최종개정 ) 을따른다. 이렇게변경 된제품표기사항내역은홈페이지에서월별로업데이트 제공되고있다 59). ( 다 ) 유럽 EMA 1 EMA의유해사례보고자료수집현황최근 5년간유럽연합의유해사례보고자료건수는다음표 56과같다. 유럽각국가가따로수집하던유해사례자료를 EudraVigilance 데이터베이스시스템으로통합 체계화시키고있으며 centralized license 의약품의경우 EMA로직접 PSUR 60) 자료가들어오기때문에지속적으로그숫자가증가하였으나 2009 년도에는약간감소되었으며매년 200,000 건선을유지하고있다. 표 56. EMA 로수집된연도별의약품유해사례보고자료건수 연도 유해사례보고건수 , , , , ,367 2 유럽약물감시부작용보고자료시스템 (The EudraVigilance reporting system) EMA는 CHMP PhVWP의업무를지원하기위하여, EudraVigilance DB 시스템의개발, 유지및통합작업을수행한다. 이유해사례데이터베이스자료에는, 보건의료전문가가시판의약품을사용하면서경험하게된유해사례정보를직접보고하였거나임상시험중에확인된약물유해반응자료가포함된다. 이 EudraVigilance DB는유럽연합회원국의의약품안전관리관할당국, EMA 및제약회사가사용할수있다. 보고된증례에대한임상및통계학적인검토결과잠재적위험성이확인되면, 즉특정의약품과기존에알려지지않았던어떤약물유해반응에대한상관성이의심된다면 ( 실마리정보 ) 그결과로부터추가적인규제조치가따를수있다. ( 라 ) 영국 MHRA 1 영국의유해사례보고자료수집현황최근 5년간영국 MHRA로접수된유해사례보고자료건수는다음표 57과같다. 매년 2만건정도 58) 59) 60) PSUR (Periodic Safety Update Report) : 정기보고

127 의보고를유지하고있으며, 황색카드체계 (YCS) 보고를통해들어온총 60만건의데이터베이스자료를보유하고있다. 그림 44에서볼수있듯이내과의사 (physician) 가의약품의부작용사례를가장많이보고하였으며, 보고자대부분이의 약전문가들로일반환자비율은 7% 에불과하였다. 따라서보고자료중중대한유해사례의비중이 80% 이상으로매우높은편이다. 표 57. 영국 MHRA 로보고된연도별의약품유해사례보고자료건수 연도 Total ADRs Fatal (%) Serious* (%) , , , , , * 신종플루환자에서발생한중대한약물유해반응보고는제외함 그림 44 영국 MHRA 로보고된 2009~10 년도의약품유해사례보고의보고원

128 2 영국의유해사례보고자료정보제공현황 MHRA는의약품분석정보 (DAP) 라하여, 홈페이지를통해 MHRA에보고된의약품으로인한유해사례정보를제공하고있는데, 의약품제품명또는성분명별검색이가능하다. 이자료를통해, 특정의약품에대한약물유해반응보고건수 (Total number of ADR reports), 신체기관계별 (SOC) 로보고된약물유해반응건수 (Total number of reaction) 정보를확인할수있다. MHRA는자체적으로는보고분율 (PRR) 또는보고오즈비 (ROR) 값변화를모니터링하면서새로운안전성정보가도출되는지를확인하고있다. ( 마 ) 네덜란드약물감시센터 (Lareb) 1 Lareb으로수집되는의약품유해사례보고자료현황 Lareb 은의약품유해사례수집. 분석. 평가를위한독립기관으로, 개별보고자료의검토및코딩, 분기별실마리정보탐색, 정부기관 (Medicines Evaluation Board) 으로검토결과를보내정책결정에활용하도록하고있다. 이메일또는출판을통해관련내용을의료전문가에게제공하고있다 년도 1년간 Lareb 으로수집된유해사례자료는약 10,000 건이며매년증가추세에있다 ( 그림 45). 현재총 100,000 건이상의유해사례증례 DB를보유하고있으며, 유해사례보고자료정보는의약전문가와일반인용으로구분되어검색 확인이가능하다. 그림 45. 네덜란드 Lareb 에접수 / 보고된연도별의약품자발적부작용보고자료현황 2 Lareb 의실마리정보탐색결과및정보제공 Lareb 은분기별로실마리정보를탐색하고그결과를홈페이지에게시하고있다 ( 그림 46). 보통분기별로제공되는실마리정보는 2~5 개의약품과 2~7 개의유해사례에관한내용으로, 상세내용은표 58과같다

129 그림 46. Lareb 홈페이지를통한정보공개 표 58. Atomoxetine 과틱장애에대한상세설명예시 Atomoxetine 과틱장애 도입 Atomoxetine( 상품명 : Strattera) 의추정되는작용기전은신경절전 (presynaptic) 노르에피네프린 (Norepinephrine) 전달체에높은선택성을가지고작용을강력하게억제하는것이며, 세로토닌 (Serotonin) 과도파민 (Dopamine) 전달체에는직접적으로작용하지않는것으로알려져있다. 이약물은 2002년에미국에등록되었으며, 2004년 12월에네덜란드에서에서승인되었다. 등록이후로 Atomoxetine을사용하는환자의수는수년에걸쳐서서히증가했다 ( 표 1). 사용환자의 75% 가 18세미만이다. Atomoxetine 의적응증은 6 세이상의아동과성인에서주의력 - 부족 / 행동과다장애 (ADHD) 의치료이며, 포괄적치 료프로그램의일부분이다. 치료는 ADHD 치료의전문가에의해시작되어야하며, 진단은 DSM-IV 기준이나 ICD-10 지침에따라내려져야한다. 틱 (Tics) 이란 " 불시의반복적인 ( 발작에서전형적으로나타나거나일부정상적인행동양식을모방하는 ) 운동, 몸짓, 발성 " 으로정의된다. 틱증상은 ADHD 같은주의력결핍과자주동반된다. 틱은도파민활성증가에의해매개된것일수도있다. 틱에서노르아드레날린과세로토닌의역할은아직입증되지않았다. SmPC 61) 에는 Atomoxetine이 ADHD를가진환자의틱을악화시키지않으며, 동반된만성운동성틱이나뚜렛증후군 (GTS) 을악화시키지않는다고명시되어있다. 네덜란드 atomoxetine 사용환자수 연도 환자수 1,091 3,463 5,

130 보고건 2008년 11월 13일, 네덜란드약물감시센터 Lareb의데이터베이스에는 Atomoxetine 사용중발생한틱에대한 5건의보고가있다 ( 표 ); 소아정신과의사로부터 2건, 소아과의사로부터 1건, 약사로부터 1건, 소비자로부터 1건이보고되었다. 한명의환자 (C) 가 Atomoxetine을중단하고 Risperidone을증량한후에회복되었고, 다른한명의환자 (E) 는 Atomoxetine을유지하면서자연적으로회복되었다. 3명의환자가약물중단후 ( 부분적으로 ) 회복되었다. 한명의환자 (A) 가틱과연관있는것으로알려진 Methylphenidate를병용사용하였고, 다른한명의환자 (B) 는 Methylphenidate에서 Atomoxetine으로변경하였다. 표. Atomoxetine 사용과연관된틱에대한보고건 환자, 성별, 나이, 관련병력 A 63430, 남, 17, 틱병력없음 B 69501, 남, 9, GTS C 54131, 남, 10, GTS 약물, 사용적응증 Atomoxetine 60mg/day 85mg/d 100mg/d, ADHD Atomoxetine 18mg/day 25mg/d 40mg/d 60mg/d 40mg/d Atomoxetine 18mg, ADHD D 74264, 남, 6, Atomoxetine 틱, 10mg, DexamPhetamine ADHD 사용중 E 81981, 남, 7, 틱병력없음 Atomoxetine 18mg 병용약제 Methylphenidate 틱 Risperidone 의심되는약물이상반응 행동장애, 틱 틱 틱 안구건조, 정신병, 틱 발현시점, 약물관련된조치, 경과 보고되지않음용량증가 (2 회 ) 후틱이나타남, 계속투여함, 첫번째용량증가후에는자연적으로완전히회복됨, 두번째용량증가후회복중 보고되지않음용량증가후틱이나타남, 투여중지함, 부분적으로회복됨 1 일, 투여중지함, 쎄로켈복용후회복됨 ( 심각한쎄로켈증상은알려지지않음 ) 14 일, 투여중지함, 회복됨 변경사항없음, 회복됨 2건의보고 ( 환자 A와 B) 는이 Association의용량관련성 (Dose-relation) 의가능성을보여준다. 환자 A는초기에 Atomoxetine 60mg로치료하였으며, 틱을일으키지않았다. 1일 85mg으로용량증가후틱이발생하였으나자연적으로회복되었다. 틱은 1일 100mg으로용량증가후재발현되었으며보고당시환자는서서히회복되는중이었다. 환자 B는 Atomoxetine 18mg로시작하여 25mg로증량하였으며, 두용량모두틱을일으키지않았다. 환자는 40mg로용량증가후중증의틱을경험하였으며, 60mg로증량하였다가 40mg로감량한후에도여전히심각한수준이었다. 환자는치료중단후부분적으로회복되었다. 틱발생에대해추가적인진찰을받은환자는없었다. 기타정보 - SmPC 네덜란드 SmPC 에는 Atomoxetine 이 ADHD 를가진환자의틱을악화시키지않으며, 동반된만성운동성틱이나 뚜렛증후군 (GTS) 을악화시키지않는다고명시되어있다. 문헌 Atomoxetine이등록된이후로이약물을사용하는동안발생한틱에대한 5건의사례보고가발표되었다 년 Lee 외연구자들은 4명의소아환자에서 ADHD 치료목적으로 Atomoxetine 투여중틱이발생하거나악화되었다고보고하였다. 잠복기는투여시작후 5일에서 30일까지였다. 3명의환자가이전에흥분제에의한틱을경

131 험하였고, 한명은뚜렛증후군 (GTS) 을가지고있었다. 모든환자에서 Atomoxetine을중단한결과증상이호전되거나회복되었다. 2005년 Ledbetter는 Atomoxetine 투여와연관된운동성틱의발현에관한사례연구를검토하였다. 2007년 Parraga는비교적낮은용량의 Atomoxetine을투여받는중틱이발생하거나악화된 2명의환자에대해발표하였다. 한명은 8세남아이며, 흥분제-유발틱병력이있었다. 이환자의틱은 Atomoxetine 치료전적절히조절되고있었다. 반면에 Atomoxetine 투여시곧바로틱의악화를경험하였다. 두번째는 6세남아이며, 틱병력이없었다. 이환자는 Atomoxetine으로 ADHD 치료를시작하였고, 약간의용량증가후틱이촉진되었다. 두환자모두 Atomoxetine 중단시틱활성도가감소하였다. 2008년 Sears 외연구자들이기술한환자는이전에운동장애병력이없었으나 Atomoxetine 단회투여후틱이발생하여 Clonazepam으로중재요법 (Interventional therapy) 을시작한후에야호전되었다. 틱을유발할수있는구조적, 감염적, 내분비적, 유전적이상은발견되지않았다. 2008년 9월 Parraga는 Atomoxetine 투여후틱이발생한또다른환자에대해기술하였다. 6세남아이며, ADHD에대해 Atomoxetine으로치료받았다. 과거에그는악화기에일시적인안면경련을경험하였다. 투여시작 2일후남아는분당 4회까지복부경련을일으켰다. Atomoxetine을중단하자빈도가현저히감소했으나완전히회복되지는않았다. Atomoxetine 제조사의지원을받은무작위, 이중맹검, 위약대비연구가뚜렛증후군 (GTS) 을가진환자에서 Atomoxetine 치료동안틱과 ADHD의상태변화를시험하였다. 7-17세의환자 117명을대상으로하였으며, Atomoxetine을 mg/kg/day의용량으로사용하였다. Atomoxetine 투여집단에서틱의중증도가감소하는것이발견되었다. 결론적으로 : 사례보고건과통제된연구로부터얻은정보가상반되게나타났다. 그러나이연구는 ADHD와뚜렛증후군 (GTS) 을가진환자만을포함하였으며, 틱장애병력이없는환자는포함되지않았다. 사례보고건에서는틱병력이없는 2명의환자가기술되었다. 데이터베이스 2008년 11월네덜란드약물감시센터 Lareb의데이터베이스는 Atomoxetine 사용과연관된틱에대한 5건의보고를가지고있다. 보고오즈비 (ROR) 는통계학적으로불균형이었다 (ROR= 275, 95% 신뢰구간 : ). WHO의데이터베이스는불수의적근육수축 ( 틱의일종 ) 에대한 385건의보고를가지고있다. 보고오즈비 (ROR) 는통계학적으로불균형이었다 : 6.1 (95% 신뢰구간 : ). 2008년 12월 8일 Eudravigilance 데이터베이스는 Atomoxetine 사용과연관된틱에대한 29건의보고를가지고있다. 남자환자에대해 23건, 여자환자에대해 4건이었으며, 2건에서는성별이표시되지않았다. 16세초과환자가 2명이었고, 8세미만환자가 6명이었다. 4사례에서는틱이독립된사건으로보고되었고, 나머지에서는틱이행동적또는신체적증상에동반되어보고되었다. 27사례에서이상반응이중대한것으로평가되었다. 2명의환자에서이상반응이불구를일으켰고, 10사례에서입원이요구된것으로보고되었다. 15건에서는다른원인들로인해중대한이상반응이되었다. 메커니즘틱의정확한기전은아직알려지지않았다. 도파민활성의증가 ( 특히, 피질밑 ) 가중요한역할을하는것으로생각된다. Atomoxetine은틱발생가능성이낮은약물로서출시되었는데, 이는 Atomoxetine이피질밑에서도파민전달을증가시키지않기때문이다. Bymaster 외연구자들은노르에피네프린전달체 (NET) 의선택적억제가노르에피네프린과도파민의농도증가를일으키는것을발견하였다. 이러한효과를초래하는기전은노르에피네프린전달체 (NET) 가노르에피네프린과도파민을재흡수 (Reuptake) 하는것이다. Atomoxetine은전두엽피질에있는노르에피네프린전달체체 (NET) 만을억제하는것으로생각된다. Atomoxetine이뇌의다른부분에서도이러한효과를일으키는지는아직알려지지않았다아마도현재알려진것보다신경조절물질 (Neuromodulators) 에광범위한작용을할것이다. 고찰틱과뚜렛증후군 (GTS) 은 ADHD와연관이있다. ADHD 환자의 7-10% 에서틱장애가발생하는것으로알려졌으며, 주로진단후첫 2년사이에나타난다. 많은사례에서단순한틱이더복잡한틱으로발전하며, 틱장애의과정은예측할수없다. Atomoxetine이 Methylphenidate보다틱을덜유발한다는정보와함께출시되었다는점은또다른혼란변수일수있다. 이는틱장애를일으킬위험이크거나이미틱또는뚜렛증후군 (GTS) 을진단받은환자에게 Atomoxetine을처방하는채널링 (channeling) 을유발하였다. 이모든요소들이 Atomoxetine과틱의인과관계판정을혼란스럽게했다

132 그러나앞에서기술했듯이, Atomoxetine이등록된이래로 Atomoxetine 사용과연관된틱에대한다수의사례보고가발표되었다. Lareb이받은보고건들은충분히입증된것이며, 특히 5건중 2건에서는용량-의존적관계가시사되었는데이는인과관계가성립함을의미한다. Lareb과 WHO 양쪽모두의데이터베이스에서보고오즈비 (ROR) 는이를뒷받침한다. 결론 Lareb은 Atomoxetine과연관된틱에대한 5건의보고를받았다. 3명의환자가약물중단후 ( 부분적으로 ) 회복되었다. 2건에서는용량-의존적관계가나타났다. 문헌상발표결과뿐만아니라 Lareb과 WHO 양쪽모두의데이터베이스에서나타난불균형이연관성 (Association) 을뒷받침한다. ( 바 ) 일본 PMDA 일본의 PMDA로수집되는연간유해사례보고자료건수는약 30,000 건정도수준에서유지되고있으며, 2009 년에는오히려소폭감소되었다 ( 표 59). 일반인의보고는받지않고있으며, 의 약전문가들이중대한유해사례라고평가한사례들이주로보고 수집되고있다. 이들자료는 PMDA의시판후안전성정보 (PMS; post-marketing safety information) 데이터베이스로입력 저장 관리되게된다. 이들유해사례정보는홈페이지 62) 에서의약품제품명또는성분명을이용하여검색 확인이가능하며 PMDA 로보고된연도별로중대한유해사례와모든유해사례보고건수정보를제공해준다. 다만이들자료는의심증례로서특정의약품과어떤유해사례와의인과관계를설명해주는것이아님을명확하게공지하고있다. 이러한자료들을제공함으로써의약전문가가약물사용으로인한위해가능성을조기에발견하는데참고할수있으며발빠르게대처할수있게되기때문이다. 특히심각한유해사례가발생하게되면, 의료인의적절한처치가동반되어야하므로 질환별대응매뉴얼 63) 을지속적으로개발하여제공하고있다. 표 59. 일본의연도별유해사례보고자료수집건수 (2007~2009 년 ) 년도 유해사례보고건수 , , ,649 2 일본의유해사례보고자료분석및활용방안약사법제 77조의 4의2 제2항에따른 의약품 의료기기등안전성정보보고제도 가있어서의료관계자등이일상의료현장에서관찰되는의약품또는의료기기사용에의한건강피해등 ( 부작용, 감염증및불편 ) 의정보를후생노동성으로보고하면 PMDA의전문가들이이들자료를분석 평가하게 61) SmPC(Summary of Product Characteristics) : 제품사용상의주의사항 62) 63)

133 된다. PMDA 역시 FDA와 EMA처럼시판의약품안전관리와관련한업무영역을지속적으로확장해나가고있는데, 첫번째로거점의료기관으로부터전자의무기록등을수집하고이로부터의약품으로인해유해사례가발생한것으로의심되는증례를추출해내는방법을개발하고이것을어떻게적용할것인지에대한타당성을검토하고있다 64). 두번째로, 데이터마이닝 (data mining) 65) 기법을이용한안전관리대책시행도입에관한검토사업 66) 을진행하였다. 이사업에서는실마리정보검출기준으로, 1인과관계를부정할수없는새로운유해사례보고건이있는약물 A 2인과관계가불명확한새로운유해사례보고건이있는대조약물 B 3통계적인과관계평가에따른실마리정보인정기준 : (1) ROR (95% 신뢰하한 ) 1 (2) IC025 (95% 확률구간의하한 ) > 0 (3) EB05 (5% 점, 즉 95% 신뢰구간한계 ) 2 과같은 3개항목 3개지표값을활용하였다. ( 사 ) 국가별유해사례보고자료를이용한실마리정보제공방법비교국제적으로가장활발하게유해사례보고자료를이용한실마리정보를제공하고있는곳인국제의약품부작용모니터링센터인 WHO-UMC, 네덜란드약물감시센터 Lareb, 호주 TGA의약물유해반응자문위원회의정보제공체계비교표를작성하였다 ( 표 60.). 따라서우리나라도이제는유해사례보고자료를체계적으로분석이가능한데이터베이스형태로구축하게된것이며이를토대로실마리정보를산출하고이에대한정보도점진적으로공개해나갈수있을것으로기대된다. 항목 네덜란드 (Lareb) WHO-UMC, SIGNAL 지 호주 (TGA, ADRAC) 약물 -성분명및상품명 -성분명 -성분명및상품명 정보 -약물의효능 ( 적응증 ) 및작용기전 -약물의효능 ( 적응증 ) 및작용기전 -의약품등록연도및연도별사용자수 * 약물의특성및사용에대한정보가풍부 데이터성격및처리방법 표 60. 네덜란드, WHO-UMC, 호주의유해사례보고자료 DB 및이를활용한실마리정보체공체계비교표 -3~12 건 * 보고건수가적어서매건마다모든정보를정리하였음 : 환자정보 (ID, 나이, 성별 ), 약물정보 ( 의심약물, 1일투여량, 사용적응증, 병용약물 ), 이상반응정보 ( 유해사례명, 검사치 ), 기타정보 ( 발현시점, 조치, 경과 ) -Lareb/WHO(vigibase)/Eudravigilan ce 데이터베이스를이용함 - 해당약물에대한총보고건수, 해당 약물 - 이상반응 에대한보고건수를표시하고, 보고오즈비 (ROR; reporting odds ratio) 를이용하여통계적불균형을측정함 -49~205 건 ( 실제분석에는 20~48 건을이용함 ) * 보고건수가충분히많아서부적절한데이터 ( 시간관계가안맞거나혼란변수를배제할수없는것 ) 를배제하고적절한데이터를이용하여분석함 -Vigibase 를이용함 - 보고건수표시방법은 Lareb 과같으나, IC (Information Component) 값을이용하여통계적유의성을측정함 -2~356 건 * 보고건수가적으며, 다른프로그램처럼데이터베이스를적극적으로분석하는경우가거의없음 -TGA 데이터베이스를이용함 - 약물에대한총보고건수, 이상반응에대한총보고건수, 약물 - 이상반응 에대한보고건수 * 약물 - 이상반응 의통계적유의성을측정하기위한도구는사용하지않음 64) 65) 부작용등의정보를통계적인방법으로분석 검토함으로써, 심층검토해야할부작용증례를추출하는방법 66)

134 항목 네덜란드 (Lareb) WHO-UMC, SIGNAL 지 호주 (TGA, ADRAC) 데이터 -환자및약물에대한정보 : 연령 -환자및약물에대한정보 : 연령 분석내용 분포및성별비, 1일투여량, 기저질환, 병용약물 분포및성별비, 1일투여량, 기저질환, 병용약물 원인분석및문헌조사 결론 -이상반응에대한정보잠복기, 투여중지시경과, 재투여시경과, 용량감소시경과등 -이상반응에대한정보잠복기, 투여중지시경과, 재투여시경과, 용량감소시경과등 -특징적인사항을강조함 : -특징적인사항을강조함 : 1특정연령이나성별에서두드러짐 1특정연령이나성별에서두드러짐 2특정기저질환을가졌거나특정 2특정기저질환을가졌거나특정약물을병용하는환자에서두드러짐약물을병용하는환자에서두드러짐 -Lareb 에만있는정보 : 보고사례의중대성평가 -약물이이상반응을유발하는생화학적기전 -해당 약물-이상반응 의사례수집 * 데이터처리및분석은 Lareb 데이터베이스만을대상으로한것임. 여기에서는다른연구및 Case report에서밝혀진동일하거나유사한유해사례를언급함 -약물 SmPC에서해당이상반응의반영현황조사 -코호트연구, 임상시험, Case report, 연구논문, SmPC 등다양한정보원을이용함 -약물 SmPC에해당이상반응을반영해야한다는규제적내용 -약물-이상반응의인과성평가 차이점 -일정한형식이있음 : 도입-보고된사례분석-문헌검토-데이터처리결과-고찰-결론으로이어지는보고서형식을갖춤 -Lareb 데이터베이스의보고사례들을분석하고, 다수의관련문헌을조사, 인용하여인과성을뒷받침하고자함 - 약물 - 이상반응의인과성을평가하는데중점을두었으며, SmPC 에반영여부를결정하는것이결론임 - 약물자체에대한정보, 이상반응생화학적기전, 임상시험결과, SmPC 의현황등다양한정보포함 - 동반보고된이상반응 (co-reported adverse reaction) 정보가추가됨 * 관심있는이상반응의원인을규명하기위해서임 : 예. 폐고혈압과동반보고된말초부종, 심부전, 체중증가, 폐부종 -> 폐고혈압은심부전과관련있음 - 원인분석을위한문헌조사를거의하지않음. * 가능성있는약물 - 이상반응발생기전을간략히제시하는정도임. 그보다는 WHO 데이터베이스내의정보를이용하여이상반응의원인및약물과의인과성을밝히려함 - 약물상호작용의가능성조사 -해당 약물-이상반응 DB 분석결과를제시 : 약물-이상반응의연관성, 이상반응의원인, 2차적으로발생가능한이상반응, 약물상호작용의가능성등데이터분석을통해얻은 ( 가능성있는 ) 사항을기술함 - 정해진형식이없음 : Article 처럼자유롭게기술함 -WHO 데이터베이스분석을위주로하였으며, 확실한인과성정보 ( 투여중지후증상이소실됨, 재투여후증상이재발현됨 ) 를가진사례들만을대상으로자세히다루었음 -WHO 데이터베이스내의정보를활용하여인과성평가뿐만아니라다양한관련정보들을밝히고자함 * 확정적이지는않고가능성있는사실 - 부수적인정보를거의가지고있지않음 환자의연령분포및성별비, 기저질환, 사용목적, 병용약물, 경과등에대한정보가있으나, 위정보가없는보고서가더많으며, 2~3 사례를소개하는데그친보고서도있음 -FDA, Health Canada 의자료를자주인용함 - 임상시험, 후향적연구, Case report 도이용함 - 제품정보지의해당이상반응에대한정보를활용함 : 1 이상반응의반영여부 2 이상반응의 Risk factor ( 고위험군 ) 3 이상반응의예방및대처법 - 유해사례의예방및대처를위한권고사항 : 용량, 투여법, 병용약물, 검사및진단, 모니터링, 대처방법, 환자및보호자에대한교육및정보제공등제품정보지의정보를자주이용함 - 다양한접근방법 : 한약물에대해이상반응들을집계하거나특정이상반응을유발한약물들을집계하여중대하거나빈발하는 약물 - 이상반응 을선별함, 또는 FDA 나 Health Canada 가제시한 약물 - 이상반응 실마리정보를이용함 - 유해사례의예방및대처를위한권고사항에큰비중을둠 * 유해사례의원인분석이나인과성평가보다는예방 대처에주력

135 (3) 유해사례자료관리및평가관련지침국외기구및의약품안전관리규제기관홈페이지공개자료및출판자료등을조사하여, 외국의유해사례자료관리및평가관련지침, 표준작업수순서 (SOP; Standard Operation Procedure) 또는작업지시서 (WIN; Working INstructions) 등을조사하여표 61로정리하였다. 표 61. 외국의유해사례자료관리및평가관련지침 ( 기준 ) 기관명자료관리및평가관련지침제목및건수종류비고 WHO-UMC < 실마리탐색및데이터마이닝관련 : 24 개 > Data-mining Analyses of Pharmacovigilance Signals in Relation to Relevant Comparison Drugs 등 Articles 2002~ 현재까지 WHO-UMC 미국 FDA < 약물감시일반 : 2 개 > The Importance of Pharmacovigilance Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre <Pharmacovigilance 관련 : 1 개 > Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment Guideline Guideline 2005 유럽연합 EMA <Pharmacovigilance 실무관련 : 11 개 > Guideline on the Use of Statistical Methods in the Eudravigilance Data Analysis System 등 <Eudravigilance 관련 : 11 개 > Note for Guidance Eudravigilance Human - Processing of Safety Messages and Individual Case Safety Reports (ICSRs) 등 Guideline 지속적으로의견수렴및업데이트진행중 유럽연합 EMA <Pharmacovigilance 실무관련 : 72 개 > Standard Operation Procedure for Performing Duplicate Detection of ICSRs in EudraVigilance, Work Instructions on Training for Signal Validators 등 SOP/WIN 2007 년이후꾸준히추가및업데이트진행중 ( 가 ) WHO-UMC 의약품유해사례수집. 관리. 평가와같은안전성모니터링을포함한약물감시업무와관련하여 WHO는대원칙을제시하는 2가지가이드라인을발간하였다. 먼저 Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre(2000) 에서는의약품의자발적부작용보고자료를활성화시키기위한효율적인방법으로서 지역약물감시센터 설립 운용이효과적임을제안하는내용이포함되어있다. The Importance of Pharmacovigilance(2002) 에는약물감시활동의중요성, 약물감시에해당되는세부실행도구 ( 자발적의약품부작용보고제도, 안전성정보모니터링등 ) 에대한설명, 부작용 (side effect)', ' 유해사례 (adverse event/experience)', ' 약물유해반응 (adverse drug reaction)', ' 실마리정보 (signal)', ' 인과성평가알고리즘 (causality assessment algorithm)', ' 중대한약물유해반응 (serious adverse drug reaction)' 과같은관련용어의개념과정의가포함되어있다. 실질적으로유해사례보고자료데이터베이스 (Vigibase) 구축 유지 관리에대한일반원칙사항은

136 홈페이지에공개하고있으며, 실마리탐색을위한통계적인과성평가방법이나데이터마이닝기법에관해서는지속적으로논문을발표하여전문가그룹과활발히토의하고있다 년부터 2010 년 12월현재까지총 24개의논문을출판하였다. Bate et al.(2002) 및 Bate & Evans(2009) 에서는유해사례보고자료전체에서의관심약물과특정유해사례조합의불균형성 (disproportionality) 을확인할수있는 6가지의통계적인과성평가방법및자발적부작용보고자료를이용한 4가지정량평가방법과이들의장단점에대한정보를제공해주고있다. ( 나 ) 미국 FDA 현재 FDA는시판의약품의안전성모니터링업무와관련해서는큰원칙을제시하는 Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Assessment(2005) 가이드라인하나만확정된상태이다. 다만, ICH 회원국으로서 E2E - Pharmacovigilance Planning(2005) 가이드라인을준용한다 년에 Format and Content of Proposed Risk Evaluation and Mitigation Strategies (REMS), REMS Assessments, and Proposed REMS Modifications 및 Postmarketing Studies and Clinical Trials Implementation of Section 505(o) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act 이 2개의가이드라인 ( 안 ) 이제안되었으며아직내외부의견수렴중이며 FDA 내부평가자의 SOP 등은아직공개되어있지않다. ( 다 ) 유럽 EMA 유럽의경우, 국가별로다양한규제기관또는독립기관들이서로다른유해사례보고자료 format 을가지고있다가이를 Eudravigilance 로통합해나가는작업이진행되고있기때문에유해사례보고자료수집. 분석. 평가에대한가이드라인과업무지침정보가많은편이었다 67) 년 12월 7일현재, 약물감시실무업무와관련한가이드라인으로는 Guideline on the Use of Statistical Methods in the Eudravigilance Data Analysis System 등총 11개, 유럽연합의총괄적인유해사례보고자료데이터베이스시스템인 Eudravigilance 수집. 분석등의업무와관련해서는 Note for Guidance Eudravigilance Human - Processing of Safety Messages and Individual Case Safety Reports (ICSRs) 등 11개가이드라인또는가이드라인 ( 안 ) 이있었다 ( 표 62). 또한, EMA 및지역약물감시센터의의약품유해사례모니터링담당실무자가활용가능한 Standard Operation Procedure for Performing Duplicate Detection of ICSRs in EudraVigilance, Work Instructions on Training for Signal Validators 등총 72 개 SOP/WIN 자료가공개되어있다 68). 67) regulations/regulations.jsp&mid=wc0b01ac b3&jsenabled=true 68) about_us/about_us.jsp&mid=wc0b01ac05800b6f

137 표 62. EMA 의약물감시및 EudraVigilance 관련가이드라인 ( 기준 ) < 약물감시 > Document(s) Draft guideline on detection and management of duplicate Individual Cases and Individual Case Safety Reports (ICSRs) Eudravigilance expert working group volume 9a implementation questions &answers - Version 3.2 Eudravigilance expert working group volume 9a implementation questions &answers - Version 1.2 Note for guidance eudravigilance human - Processing of safety messages and individual case safety reports (ICSRs) Draft note for guidance eudravigilance human version 7.1 processing of safety messages and Individual Case Safety Reports (ICSRS) Implementation plan for the note for guidance eudravigilance human processing of safety messages and individual case safety reports (ICSRs) (Doc. Ref. EMEA/H/20665/04/Final, Revision 1) Overview of comments received on draft note for guidance eudravigilance version 7.1 processing of safety messages and individual case safety reports (ICSRs) (Doc. Ref. EMEA/553390/2007) Draft Eudravigilance access policy for medicines for human use Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system Draft guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system Overview of comments received on draft guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system (EMEA/106464/2006) <EudraVigilance> Document(s) Status draft: consultation closed First published 29/06/2010 adopted 21/10/2008 adopted 28/02/2008 Last updated Effective Date adopted 03/08/ /11/ /06/2010 draft: consultation closed 31/01/2008 adopted 20/11/ /11/2009 draft 18/12/2008 adopted 26/06/ /12/2008 draft: consultation closed Draft guideline on detection and management of duplicate Individual Cases and Individual Case Safety Reports (ICSRs) Eudravigilance expert working group volume 9a implementation questions &answers - Version 3.2 Eudravigilance expert working group volume 9a implementation questions & answers - Version 1.2 Note for guidance EudraVigilance Human Processing of safety messages and individual case safety reports (ICSRs) Implementation plan for the 'Note for guidance - EudraVigilance Human Processing of safety messages and individual case safety reports (ICSRs) (EMEA/H/20665/04/Final Rev. 2) Draft note for guidance eudravigilance human version 7.1 processing of safety messages and Individual Case Safety Reports (ICSRS) 15/11/ /06/2008 Status First published draft: consultatio 29/06/2010 n closed adopted 21/10/2008 adopted 28/02/2008 Last updated Effective Date adopted 03/08/ /10/ /02/2011 adopted 20/11/ /10/2010 draft: consultatio 31/01/2008 n closed Overview of comments received on draft note for guidance eudravigilance version 7.1 processing of safety messages and individual 20/11/2009 case safety reports (ICSRs) (Doc. Ref. EMEA/553390/2007) Draft Eudravigilance access policy for medicines for human use draft 18/12/2008 Guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system adopted 26/06/ /12/2008 Draft guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system Overview of comments received on draft guideline on the use of statistical signal detection methods in the Eudravigilance data analysis system (EMEA/106464/2006) draft: consultatio n closed 15/11/ /06/

138 표 63. EMA 의약물감시및 EudraVigilance 관련 SOP/WIN ( 기준 ) Document(s) Status First published Last updated Effective Date Work instructions on training for signal validators adopted 24/11/ /11/2010 Standard Operating Procedure on production of the weekly Reaction Monitoring adopted 03/11/2010 Report for Pandemic Vaccines in EVDAS 29/10/2010 Standard Operating Procedure on requesting translations for case narratives adopted 03/11/ /10/2010 Standard Operating Procedure for production of the European Medicines Agency periodic pandemic pharmacovigilance update adopted 29/10/ /10/2010 Standard Operating Procedure on specific signal detection for situations including a pandemic adopted 29/10/ /10/2010 Standard Operating Procedure on EudraVigilance Medicinal Product Dictionary: Data management business process adopted 29/10/ /10/2010 Handling of request for data analysis clarifying critical aspects of medicines benefit/risk profile adopted 24/09/ /09/2010 Standard Operating Procedure for Publication of documents, new information, modifications and updates on EV website adopted 07/01/ /10/ /10/2010 Standard Operating Procedure for EudraVigilance Business Partners Testing adopted 26/06/ /06/2009 Standard Operating Procedure for EudraVigilance training adopted 23/06/ /11/ /10/2010 Standard Operating Procedure for validation of the data for the EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD) Data provided through EV access adopted 18/06/ /10/ /10/2010 simple database Standard Operating Procedure for Periodic Signal Detection for Centrally Authorised Products based on Reaction Monitoring Reports adopted 24/06/ /03/ /03/2010 Standard Operating Procedure for the procedure to be followed by the Agency in case of failure of ICH M2 Safety or Acknowledgement Messages transmission adopted 25/03/ /03/2010 at the Sender s Gateway Standard Operating Procedure for Procedure to be followed by the EMEA in case of mechanical, programme, electronic or communication failure, which prevents a Sender from generating ICH M2 Safety or Acknowledgement adopted 03/08/ /08/2007 Messages (failure at the Sender s database) Standard Operating Procedure for the procedure to be followed by the Agency in case of failure of ICH M2 Safety or Acknowledgement Messages receipt in the event of a prolonged non-availability of the EudraVigilance Gateway/System adopted 25/03/ /03/2010 at the level of the Agency Standard Operating Procedure for Procedure to be followed by the EMEA in case of failure of EVWEB at the level of the EMEA adopted 03/08/ /08/2007 Standard Operating Procedure for Co-ordination of the EudraVigilance Manual Recoding Process of Active Substance and Medicinal Product Names reported adopted 17/07/ /07/2009 in Individual Case Safety Reports Standard Operating Procedure for Individual Case Safety Reports: Handling of not automatically recoded terms reported in the Active Substance field (ICH adopted 17/07/ /07/2009 E2B(R2) B.4.k.2.2) Standard Operating Procedure for Individual Case Safety Reports: Handling of not automatically recoded terms reported in the Medicinal Product Name fields adopted 17/07/ /07/2009 (ICH E2B (R2): B.4.k.2.1, B.1.8a, and B a) Standard Operating Procedure for EudraVigilance Individual Case Safety Report Data Quality Checking adopted 26/06/ /06/2009 Standard Operating Procedure for validation of the data for the EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD) - Data provided through EVWEB adopted 18/06/ /10/ /10/2010 Standard Operating Procedure for creation of reaction monitoring reports for European Medicines Agency signal detection activities adopted 24/06/ /03/ /03/2010 Standard Operating Procedure for Population and Maintenance of the Scientific Group table for Active Substances in Centrally Authorised Products or in adopted 24/06/ /06/2009 Products under Evaluation in the Centralised Procedure Standard Operating Procedure for Handling of EudraVigilance (Business) Helpdesk queries adopted 23/06/ /06/2009 Standard Operating Procedure for Management of the EudraVigilance Support Programme adopted 24/06/ /06/2009 Standard Operating Procedure for EudraVigilance Medicinal Product Dictionary population with Approved Substances adopted 10/07/ /07/2009 Standard Operating Procedure for EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD) - maintenance of lookup tables during the population with Centrally adopted 10/07/ /07/2009 Authorised Medicinal Products (CAPs) Standard Operating Procedure for Records Management within the EudraVigilance Team adopted 10/07/ /07/2009 Standard Operating Procedure for Individual Case Safety Reports: Management of Needs Company Follow-ups identified during the Manual Recoding adopted 17/07/ /07/2009 processes Standard operating procedure for EudraVigilance Datawarehouse and Analysis System Training adopted 16/03/ /03/2010 Standard Operating Procedure for Performing Duplicate Detection of ICSRs in EudraVigilance adopted 10/03/ /03/2010 Work Instructions for on checking of product information in the EVMPD adopted 29/10/ /10/2010 Work Instructions for EVMPD product validation Checking of non centrally authorised products adopted 29/10/ /10/2010 Work Instructions for organisation of EudraVigilance Expert Working Group and Steering Committee meetings adopted 20/07/ /07/2007 Identification of Centrally Authorised Products (CAPs) and Population and Maintenance of the EudraVigilance Medicinal Product Dictionary (EVMPD) with Presentations of CAPs adopted 24/09/ /09/2010 Performing data analysis on EudraVigilance data using SAS adopted 24/09/ /09/2010 Performing Data Analysis of EudraVigilance Data using EVDAS adopted 24/09/ /09/2010 Work Instructions for EudraVigilance how to check the quality of the data adopted 26/06/ /06/2009 Standard Operating Procedure for Eudravigilance Medicinal Product Dictionary: Handling of approved substances duplicate entries adopted 17/07/ /10/ /10/2010

139 Work Instructions for EudraVigilance medicinal product dictionary: update of approved substances adopted 17/07/ /07/2009 Work Instructions for Import of external files and lookup table for the signal detection reaction monitoring reports adopted 24/06/ /03/ /06/2009 Work Instructions for Creating the signal detection reaction monitoring report using SAS adopted 24/06/ /03/ /06/2009 Work Instructions for Individual case safety reports: practical aspects of the assessments and actions for not automatically recoded terms reported in adopted 17/07/ /07/2009 B.4.k.2.2 Work Instructions for Individual case safety reports: practical aspects of actions for not automatically recoded terms in B.4.k.2.2- specific substance types adopted 17/07/ /07/2009 Work Instructions for Maintenance of signal detection tracking table adopted 24/06/ /02/ /02/2010 Work instructions for identification of active substances in new and withdrawn centrally authorised products adopted 24/06/ /11/ /11/2010 Work instructions for Identification of active substances to be entered in the EudraVigilance medicinal products dictionary (EVMPD) adopted 24/06/ /10/ /09/2010 Work instructions for Creation of scientific products in the EudraVigilance medicinal products dictionary (EVMPD) adopted 24/06/ /10/ /09/2010 Work instructions for Update of the scientific group table by the EudraVigilance team members adopted 24/06/ /06/2009 Work instructions on identification of active substances in products under evaluation in the centralised procedure (from SIAMED listing) adopted 24/06/ /11/ /06/2009 Work instructions for Status review of Intensively Monitored Products in the Scientific Group table by the SDA Secretary adopted 24/06/ /02/ /02/2010 Work instructions for Population of the Scientific Group table by the Signal Detection and Data Analysis secretary adopted 24/06/ /02/ /02/2010 Work instructions for Population of the scientific group table by the EudraVigilance team members adopted 24/06/ /06/2009 Work instructions for Review of active substances in products under evaluation in the centralised procedure (from SIAMED listing) adopted 24/06/ /06/2009 Work instructions for Screening reaction monitoring reports for new signals adopted 24/06/ /03/ /03/2010 Work instructions for Searching and printing CIOMS forms and line listings adopted 24/06/ /02/ /02/2010 Work instructions for Validating and reporting signals from the review of CIOMS forms and line listings adopted 24/06/ /03/ /03/2010 Work instructions for Using EPITT for signal management by the Signal Validation Team adopted 24/06/ /02/ /02/2010 Work Instructions for validation and interpretation of data analysis conducted on EudraVigilance adopted 24/09/ /09/2010 Work Instructions for Creation of the medicinal products hierarchy for the EudraVigilance data analysis system (using SAS) adopted 24/06/ /06/2009 Work Instructions for Creation of reaction monitoring reports for the EudraVigilance support programme adopted 24/06/ /06/2009 Work Instructions for sending reaction monitoring reports to the national competent authorities in the EudraVigilance support programme adopted 24/06/ /10/ /10/2010 Work Instructions for Organisation of periodic signal validation meetings adopted 24/06/ /02/ /02/2010 Work instructions for EudraVigilance medicinal product dictionary: population with approved substances - type herbals adopted 10/07/ /09/ /09/2010 Work instructions for EudraVigilance medicinal product dictionary: population with approved substances - type insulins adopted 10/07/ /09/ /09/2010 Work Instructions for EudraVigilance medicinal product dictionary: population with approved substances - type chemicals adopted 10/07/ /07/2009 Work Instructions for EudraVigilance medicinal product dictionary: population with approved substances - type radiopharmaceuticals adopted 10/07/ /07/2009 Work Instructions for EudraVigilance medicinal product dictionary: population with approved substances - type polyclonal immunoglobulins adopted 10/07/ /07/2009 Work Instructions for ICSRs: handling of not recoded terms in the ICH E2B (R2) adopted 17/07/2009 B.4.k.2.1 fields for CAPs and EV support programme products 17/07/2009 Work Instructions for Evaluation and management of detected potential duplicate ICSRs in EudraVigilance adopted 10/03/ /03/2010 Work Instructions for Following-up Potential Duplicate ICSRs with the Original Senders adopted 10/03/ /03/2010 Work instructions for production of the daily reaction monitoring report for pandemic vaccines in SAS adopted 23/03/2010 EMA의유해사례보고자료모니터링업무에있어서중요한 point는다음 3가지로요약될수있다. 먼저감시의주기와대상에관해서살펴보면, 일단집중모니터링대상과일반 2가지로나눈다. 집중모니터링대상은현재 NDA를신청한경우, 신약승인을받은지 2년이내의신약, 최근적응증이확장되었거나제형변화로대상환자군이달라질수있는경우, 사용시 ERMS tool 을사용하고있는약물이해당된다. 이들에대해서는모든중대한유해사례를격주간격으로검토하며, 이외의의약품은일반모니터링대상이된다. 두번째는어떤실마리정보탐색방법과선정기준을활용하는가하는문제이다. 통계적인과성평가 방법으로는, 어떤한의약품에서발생한것으로보고된모든특정이상반응 (MedraDRA PT 수준 ) 에대한

140 보고분율비 (PRR) 를계산하며 95% 신뢰수준의검정을수행한다. 현재 EMA는심층평가필요성을판단할때기본적으로는임상적판단을기본으로하며, 국민건강에미치는잠재적영향 ( 예 : 간부전, 과립구증가증, 심각한알러지반응, 치명적의학적실수 ) 이큰유해사례를우선한다. 동일한제품및이상반응용어가들어있으며 PRR의 95% 신뢰구간의하한값이 1.0 이상인중대한약물유해반응보고서가최소한 3개이상인경우를실마리정보로서간주한다. 예상하지못한 또는 허가사항에반영되어있지않은 의판단기준은, 가장최근의제품라벨또는상세설명서 (SPC; Summary of Product Characteristic) 로한다. 또한, 이전의정기보고서 (PSUR)/EMA CHMP PhVWP에서실마리정보라는논의가있었거나규제조치를하려고진행중인의약품에대해서는우선적으로검토한다. 타당성있는실마리정보산출을위해서 WHO-UMC의인과성평가알고리즘에의한평가결과, 최소한 possible 이상인경우를대상으로평가를수행한다. 필요시더정확한판정을위해 probable 이나 very likely/certain 있는사례는명암을주어개별적으로개수를확인한다. 세번째는중복보고처리문제이다. 중복사례를찾아내는것은 EudraVigilance 시스템에서중복되는 ICSR 사례를제거하여이들데이터를사용하는각종계산과분석이정확하고가능한통계적으로타당한것이되도록하기위해서이다. 데이터베이스에 Duplicate Detection Tracking Table 항목을새로추가하여, 중복사례로합쳐짐 또는 중복사례아님 으로표시해준다. 된사례들은 Duplicate Detection Client와 EudraVigilance Data Analysis System 내에저장된다. 중복일가능성이높아우선적으로검토가필요한사례로, 동일한 ID 번호를가진동일한사례의사본들이동일한회사에의해제출되는경우가있다. 이것은추적보고가되었을경우, 가장최근의업데이트된자료만이 DB에저장되어야하는데그렇지못한경우이다. 동일한사례를해당제약회사와규제기관이중복으로보고할수있으며, 환자가여러가지약물을복용하였을경우에는이에해당되는여러제약회사가동일사례를각각보고할수있다

141 나. 실마리정보의탐색및활용 (1) 실마리정보의정의 WHO-UMC에서사용하는실마리정보 (Signal) 의정의는 Reported information on a possible causal relationship between an adverse event and a drug, the relationship being unknown or incompletely documented previously. Usually more than a single report is required to generate a signal, depending upon the seriousness of the event and the quality of the information" 이다. 국내에서는이정의를활용하여, 의약품등안전성정보관리규정( 식약청고시 호 ) 의제2조정의항에실마리정보를 유해사례와약물간의인과관계가능성이있다고보고된정보로서그인과관계가알려지지아니하거나입증자료가불충분한것을말하며, 유해사례의중대성과정보의질에따라다르나보통둘이상의보고로부터도출 되는것으로정의하였다. 즉, 특정의약품과어떤유해사례간의인과관계가의심되지만아직그결론을내리기에는자료가충분하지않기때문에이들은계속적인관찰이요구되는요주의또는 1차스크리닝대상이라는개념이다. (2) 실마리정보탐색방법실마리정보탐색은, 보고된유해사례가임상적으로중요한것인가아닌가가가장중요한판단요소가된다. 즉발생한유해사례의중증도 (severity), 지속기간 (duration) 및비가역성 (irreversibility), 발생빈도 (incidence) 및약물과유해사례발생간의상관성의세기에따라실마리정보로볼것인지아닌지가결정되는것이다. 그러나이에대한판단은평가자에따라굉장히주관적으로흐를수있기때문에, 개별사례에대한인과성평가알고리즘및유해사례보고자료전체를대상으로 자료의불균형성 (disproportionality) 을살펴보는통계적인과성평가를수행하여이의교집합으로서실마리를도출하는것이보통이다. 개별사례에대한인과성평가는이보고서의 제4절 - 1. 안전성정보자료의의약품과유해사례간의인과관계평가 - 가. 개별보고자료의인과관계평가 를참고하도록한다. 여기서는대표적인통계적인과성평가방법 6가지에대하여조사 정리하였다. ( 가 ) 보고오즈비 (Reporting odds ratio : ROR) 네덜란드약물감시센터 Lareb 에서는유해사례명칭및의약품정보는 WHO-ART 와 WHO-ATC 코드로, 신규성여부는 SPC 를기준으로하고, 이 ROR 지표를이용하여실마리를탐색하였다. 1 정의 ROR이란비사례들 (non-cases) 중에서노출오즈 (exposure odds) 와사례들 (cases) 중노출오즈의비로불균형분석에서사례-비사례 (case non-case) 기법이사용된다. 데이터베이스상에서배경도수에관하여약물유해반응 (ADR) 과의심받는약들사이의조합이나타내는범위 ( 정도 ) 의불균형의정도를추정하는것으로 reporting odds ratio' 를사용하여계산한다. 고전적인분할표에기초하여, 약과 ADR의각각의조합에대하여 4가지값들이계산된다

142 표 68. 불균형 (disproportiionality) 을계산하기위한 2 2 분할표 의심의약품에관한보고들 의심의약품외보고들 의심 ADR( 약물유해반응 ) 보고 a c 의심 ADR( 약물유해반응 ) 을제외한보고 b d a = 의심받는약물과의심받는 ADR의동일한조합에대해언급된보고서들의숫자 b = 의심받는약물과다른가능한 ADR과관련한보고서들의숫자 c = 다른약들과의심받는 ADR과관련한보고서들의숫자 d = 다른 ADR들과다른약들에관한보고서들의수 ROR 에서는하나의 ADR 과두가지의심의약품에관한보고를 1 건의보고로 count 한다. 2 가지 혹은그이상의 ADR 이보고된사례에대해서도, 역시 1 건의보고로간주한다. ROR(Reporting Odd Ratio) = (a d ) (b c ) ln(ror) 의표준오차는 SE(ln(ROR)) = 1 a + 1 b + 1 c + 1 d 95% 의 CI( 신뢰구간 ) = e [ln(ror)± a + 1 b + 1 c + 1 d ] 신뢰구간의하한이 1보다클때특정유해반응과의심이되는약물간의연관성이있는것으로판정한다. 해석이쉬운반면 4개의셀가운데결측값이있으면계산을할수없다는단점이있다. CI( 신뢰구간 ) 은양방향으로계산되고실마리의실제강도의영향을얻기위하여사용된다. 이러한 사례비사례설계 (case non-case design) 는양적 ( 量的 ) 인실마리추적의기초가되고있고이는네덜란드약물감시센터에서 3가지방법으로적용된다. 1 통계분석의결과는전통적인개별사례검토에서사용된다, 2 자료탐색 (data mining) 목적을위하여, 데이터베이스상에서불균형적으로나타나는 ADR과의심스러운약물들사이의조합목록이주기적으로생성된다. 3 ad hoc' 에기초하여, 양적 ( 量的 ) 인실마리추적은공변량 (Covariate) 69) 을조정하거나, 의약품-의약품상호작용과약과관련한증상들같은더복잡한관계를분석함으로써더자세하게실마리들을연구하기위해사용되었다. 2 ROR 을이용한양적 ( 量的 ) 인실마리추적의의의 ROR 과같이자료의불균형의정도를살펴보는척도는, 자발적의약품부작용보고자료를구성하는 여러가지유해사례들이각각독립적이며전체자료에서이들의구성비율이일정 (constant) 할것으로 69) 공변량 (Covariate) : 독립변수이외에종속변수에영향을줄수있는잡음 (noise) 인자를연구자가통제하고자하는변수

143 가정하고있다. 즉다른유해사례보고들은 Background' 가되며, 이에대비하여얼마나특정의약품또는유해사례의비중이증가하는지를살펴보는것이다. 따라서어떤의약품사용군에서간기능부전이과도하게나타나지않으면통계적으로유의적결과를얻을수없어노출인구가적은의약품이나매우드물게발생되는유해사례는빨리추적되기어렵다는단점이있다. (2) 보고상대비 (Proportional reporting ratio : PRR) 유럽연합 EMA, 영국 MHRA 등에서사용하고있다. 1 정의자발적보고에관한양적 ( 量的 ) 분석의초기시도는 PRR와관련되었다. PRR은역학 ( 疫學 ) 조사에서비례적으로사망자비율과유사하고 UK Yellow Card시스템 (UK에서자발적보고시스템 ) 에보고된개인별부작용의비례적빈도수가전체보고서들에서유의적으로증가함에도불구하고시간이지남에따라상대적으로일정하다는관찰에기초하여시작되었다. PRR는다음 2X2 분할표로설명된다. 표 69. PRR 을계산하기위한 2 2 분할표 특정유해사례기타유해사례합계 관심약물 a b a+b 관심약물이외약물 c d c+d a+c b+d a ( a + b ) PRR = c ( c + d ) SE(ln(PRR)) = 1 a + 1 (a+b) + 1 c PRR 의 95% 신뢰구간은다음과같다. + 1 (c+d) 가되며, exp[ ln(prr)± a + 1 (a+b) + 1 c + 1 (c +d) ] 신뢰구간의하한이 1보다클때특정유해반응과의심이되는약물간의연관성이있는것으로판정한다. 오즈비와마찬가지로해석이용이하나 4개의셀가운데보고된자료가하나라도없으면상대비를구할수없게된다. 예를들어최소 3개보고서, PRR> 3 그리고카이제곱검정 > 5, 인의약품-약물유해반응조합은실마리정보를나타낼수있다

144 2 PRR을이용한양적 ( 量的 ) 인실마리추적의특징이 PRR은의약품안전관리규제기관혹은제약회사의자체적인안전관리지표로많이활용되고있다. 이는상대적으로이해하기쉽고, 계산하기쉬워일상적인감시활동의 tool 로쉽게적용될수있다는장점때문이다. 그러나 ROR과같이 PRR도자료의불균형의정도를살펴보는척도이므로, 자발적의약품부작용보고자료를구성하는여러가지유해사례들이각각독립적이며전체자료에서이들의구성비율이일정 (constant) 할것으로가정하고있다. 즉다른유해사례보고들은 Background' 가되며, 이에대비하여얼마나특정의약품또는유해사례의비중이증가하는지를살펴보는것이다. 따라서어떤의약품사용군에서간기능부전이과도하게나타나지않으면통계적으로유의적결과를얻을수없어노출인구가적은의약품이나매우드물게발생되는유해사례는빨리추적되기어렵다는단점이있다. (3) 베이지안신경전달망 (Bayesian Confidence Propagation Neural Network, BCPNN) WHO-UMC 에서사용하고있는방법으로, 통계량으로 IC(information component) 을사용하며, 다 음수식 ( 표 70) 으로부터구할수있으며, 이를계산하기위해서는 2 2 분할표 ( 표 71 참조 ) 가필요하다. 표 70. BCPNN 기반 Information Component 계산식 IC = log2 (A (A+B)(A+C)/(A+B+C+D)] 표 71. 의약품 - 유해사례분석을위한 2X2 분할표 특정유해사례 (Particular Reaction) 특정유해사례이외의유해사례 (Other Reactions) 합계 관심의약품 (Drug of Interest) a b a+b 관심의약품이외의약품 (Other Drugs) c d c+d 합계 a+c b+d N 보통 IC의 95% 신뢰구간하한값이 0을넘게될때를실마리정보로간주하는데, 양의 IC 값은관심의약품으로인해특정유해사례가발생할것으로예상되는수치보다실제관찰된유해사례보고가많은것으로 관심의약품-특정유해사례 조합이데이터베이스에있는다른자료들에비해더욱두드러지는상태임을의미한다. 1 정의 A 와 D 를각각유해반응이나타나는사건과특정약물에대한사건이라고하면, 상호정보 (Mutual information) 은다음과같이정의될수있다

145 I (A, D ) = P (a a i i, d j ) lo g d j P (a i, d j ) P (a i )P (d j ) IC 는두변수간의연관성의정도를나타내는값으로다음과같다. IC ij = lo g 2 P (a i, d j ) P (a i )P (d j ) a lo g 2 p ij p i p j IC 가양의값을갖게되면이는약물과유해반응간의양의연관성이있음을, IC 가 0 에가까울수록 약물과유해반응간의연관성이없음을, 음의값은음의상관관계를의미한다. 관심약물 i 와유해반응 j 에대한셀도수가다음과같다고가정하였을때 표 72. BCPNN 계산 2 2 분할표 관심약물 (Drug of interest) 관심약물외약물 (Other drug) 특정유해반응발생 (Particular Reaction) 기타유해반응발생 (Other Reaction) 합계 c ij c ij c i c i j c i j c i 합계 c j c j C p i 의사전분포로 B e ta ( i, j ) 를가정하면, 사후분포도 B eta (c i + i, c j + j ) 를따르게되며평 균과분산은다음과같다 ; E (p i ) = c i + i C +, = i + j Va r (p i ) = (c i + i )(C - c i + - i ) (C + ) 2 (1 + C + ) 또한 p j 의사전분포로 Beta ( ž i, ž j ) 분포를가정하면사후분포도 Beta ( c i + ž i, c j + ž j ) 을따르 게되며평균과분산은다음과같다 E (p j ) = c i + ž i C + ž, ž = ž i + ž j Va r (p j ) = (c i + i )(C - c i + - i ) (C + ) 2 (1 + C + ) 마찬가지로 p ij 의 사전분포로 Dirichlet( r ij, r ij, r i j, r i j ) 분포를가정하면사후분포도 Dirichlet ( c ij + r ij, c ij + r ij, c i j + r i j, c i j + r i j ) 분포를따르게되고평균과분산은다음과같다 : E (p ij ) = c ij + Ÿ ij C + Ÿ, r = r ij + r ij + r i j + r i j, Var (p ij ) = (c ij + r ij )(C - c ij + r - r ij ) (C + r ) 2 (1 + C + r )

146 위에서정의된 IC 의평균과분산은다음과같다 : E (IC ij ) C lo g 2 E (p ij ) E (p i )E (p j ) Var (IC ij ) C ( 1 lo g2 ) 2 [ (C - c ij + r - r ij ) (c ij + r ij )(1 + C + r ) + (C - c i + - ij ) ( c i + i )(1 + C + ) + (C - c j + ž - ž j ) (c j + ž j )(1 + C + ž ) ] 단, E (p i ) = c i + i C +, E (p j ) = c i + ž i C + ž, E (p ij ) = c ij + Ÿ ij C + Ÿ BCPNN 방법은위의성질을이용하여 IC 의신뢰구간을구하고이를토대로약물유해반응신호를 찾아내는것이다. 주어진사전확률분포에대하여 B e ta ( i, j ), Beta ( ž i, ž j ),Dirichlet( r ij, r ij, r i j, r i j ) 의모수를안 다고가정하면 IC 의 95% 신뢰구간은다음과같다 : (c ij + r ij )(C + )(C + ž ) (C + r )(c i + i )(c j + j ) ± 1.96 ( 1 lo g2 ) + + 즉, 약과유해사례의동시적발생확률이약과유해사례의개별확률의곱과같다면 ( 약-유해사례사 P (x, y ) 이의독립성 ) 베이지안가능도추정량 는 1과같게될것이다. ( 사전및사후확률이동일 ) P (x )P (y ) 1의로그값은 0이므로 IC=0이된다. P (x, y ) (x y ) = P 사후확률P(xIy) [ 주어진특정의심약물 (Y) 에대한특정유해사례 (X) 를관 P (x )P (y ) P (x ) 찰하는확률 ] 은사전확률P(X) 를초과한다.[ 특정유해사례X의확률은전체데이터베이스에서관찰된다.] IC는더양성이되고그것이얼마나큰지에따라실마리정보를추적할수있게되며, 95% 신뢰구간에대응되는개별 IC 값도구할수있다. 시간이지날수록모든종류의유해사례보고가증가되므로베타분포의분산값범위도좁아지면서신뢰구간도줄어들게되어통계적인정확성도증가된다. 따라서자발적부작용보고자료의한계점인자료의양과질에대한문제를잠재적으로해결해줄수있는방안으로주목받고있다. 그러나 p i, p ij 에 대한신뢰성있는사전분포선택이매우중요한데, 데이터베이스총자료수가충분해야할뿐만아니라시간요소에따라사전및사후확률이계속변화되므로지속적인관찰과 tracking 이쉽지않다는단점이있다. 2 WHO-UMC에서사용한 BCPNN 방법의예시가 BCPNN 방법 (1차선별) BCPNN은 WHO 데이터베이스내에서변수들 ( 예를들어, 약물, 이상반응 ) 간의예상하지못한강한통계적의존성 (statistical dependency) 을규명하고, 새로운데이터가추가됨에따라의존성 (dependency change) 이어떻게변하는지밝혀내기위해사용된다. ' 조합 (Combination)' 이란약물유해반응 (ADR) 보고에서함께발견되는데이터구성요소들이라고정의된다. 일반적으로 BCPNN 사용시변

147 수 X가약물이고, 변수 Y는약물유해반응 (ADR) 을나타내는용어이다. 새로운데이터가추가됨에따라 IC 값과신뢰구간이변한다. 시간이지남에따라 IC 값이상승하고신뢰구간이좁아지면, 연구되는변수들사이에가능성있는양의정량적 ' Association' 이증가하게된다. ' Association' 이란미리정한역치값을넘어서는즉, 95% 신뢰수준에서 IC의신뢰하한이 0이상인조합 (Combination) 으로정의된다. 따라서연구대상변수조합들이예상보다더빈번하게보고될확률이최소한 95% 이상되는시점에서조합 (Combination) 이 ' Association' 으로구분된다. 강조되어야할점은 IC는포함된관련변수들의보고불균형적빈도를측정한다는것이다. IC는개별사례보고수준에서약물-약물유해반응 (ADR) 인과관계가능성을나타내는지표가아니다. 이러한평가는시간적관계, 임상적타당성, 교란변수의여부같은기준을이용하여개별적으로이루어져야한다. 나선별알고리즘 (2차선별) 매분기당한번씩 WHO 데이터베이스를 BCPNN으로검사하여조합 (Combination) 데이터베이스를만든다. 조합데이터베이스는직전 3개월동안 UMC가받은사례보고서에기록된모든의심약물- 약물유해반응 (ADR) 조합에대한표형식의데이터이다. 이것은개별사례보고서 ( 환자 ) 수준의정보가아니라, 목록에있는약물-유해반응조합의개수, 약물별및유해반응별각각의총수에대한정보를담고있다. 각조합에대하여 BCPNN으로계산된값은 IC값, 95% 신뢰하한값 (IC-2std) 이다. 알고리즘들을조합데이터베이스에적용하여여러가지의필터링전략들에의해선택된가능성있는실마리정보들의중대성을평가하였다. 표 73은조합데이터베이스에서관심있는약물-약물유해반응 (ADR) 조합을규명하는데이용가능한모든항목들을보여준다. 분석은 2001 년제 1사분기의조합데이터베이스를바탕으로이루어졌다. 표 73. 조합데이터베이스에서검색가능한항목들에대한설명 항목명 의약품명 WHO 가채택한의약품명. 표에는의약품의성분명 ( 염과에스터를포함 ) 수준의정보. ADR 용어 Drecno Arecno Ingred Critical term Dependence indicator ATC code SOC code SOC name IC Old IC WHO 가채택한약물유해반응용어 (ART) WHO 의약품등록번호 WHO 약물유해반응 (ADR) 등록번호 설명 성분, 이항목은약물이단일성분이면 S 로, 복합성분이면 M 으로표시 유해반응용어 (ART) 가 WHO 치명적 (Critical) 유해반응용어목록에있으면 Y 로표시, 그외빈칸 이항목은약물유해반응 (ADR) 용어가약물의존의가능성을나타냄을표시 약물의해부학적, 치료효과적, 화학적분류. 일부약물은 1 개이상의 ATC 코드지정 이항목은약물유해반응 (ADR) 용어가속한조직기관분류 (SOC) 를나타냄 약물유해반응 (ADR) 용어가속한조직기관분류 (SOC) 의약어 정보성분, 조합데이터베이스에서약물과약물유해반응 (ADR) 의관련성을나타내는척도. 양의 IC 값은그조합이데이터베이스에서통계적으로예상되는것보다더자주보고됨을나타냄. 반면, 음의 IC 값은그조합이데이터베이스에서통계적으로예상되는것보다더적은빈도로발견됨을나타냄. IC 값이높을수록, 그조합은배경으로부터두드러짐 과거정보성분, 과거분기약물 - 약물유해반응 (ADR) 조합의 IC 값

148 IC-2std Old IC-2std Ndrug total Ndrug quarter Nadr total Nadr quarter Ncomb total Ncomb quarter 1st YearQ drug New Association Countries Docgrade 1 Doc grade 2 Doc grade 3 Fatal outcome Litref IC 2std( 표준편차 ), 95% 신뢰수준에서 IC 의신뢰하한값 과거 IC 2std( 표준편차 ), 약물 - 약물유해반응 (ADR) 조합의과거분기의 IC-2std 값 WHO 데이터베이스에서약물유해반응 (ADR) 에관계없이그약물이보고총건수 해당분기동안 WHO 데이터베이스에약물유해반응 (ADR) 에관계없이그약물이보고건수 (Ndrug total 과거분기의 Ndrug total) WHO 데이터베이스에서약물종류에관계없이그약물유해반응 (ADR) 이보고된총건수 해당분기동안 WHO 데이터베이스에약물에관계없이약물유해반응 (ADR) 이보고된보고건수 (Nadr total 과거분기의 Nadr total) WHO 데이터베이스에서그조합이보고된총건수 해당분기동안 WHO 데이터베이스에그조합이보고된건수 (Ncomb total 과거분기의 Ncomb total) WHO 데이터베이스에약물이처음등록된년도및분기 Association 이란양적기준으로데이터베이스에서선별된조합 (Combination) 임. 새분기의데이터가추가되면서 IC-2std 값이음에서양으로전환된 (Old IC-2std < 0, IC-2std > 0) 조합을말하며, 평가단계로넘어가게됨 WHO 데이터베이스에약물 - 약물유해반응 (ADR) 조합을보고한국가의수 문서의등급. 이항목은 WHO 데이터베이스에서약물 - 약물유해반응 (ADR) 조합에대한보고건들의정보적완전성을나타냄. 이항목의값은데이터베이스에서약물 - 약물유해반응 (ADR) 보고건각각에대한등급기준값을나타냄등급화기준 : 1: 유해반응의발현일과치료기간이특정한양식에맞춰기재됨. 2: Grade 1 을만족시키고, 약물이의심약물로보고되어야하며치료의목적 / 질환, 결과가양식에맞춰기재됨. 3: Grade 1 과 Grade 2 기준을충족하고, 재투여시증상이다시발현된경우임. 만약, 보고건이 Doc grade 1 을충족시키지못하면 grade 0 으로간주됨 이항목은 WHO 데이터베이스에서그조합에대한보고건들중치명적결과를나타내는보고건의수이다. 참고문헌, 그조합이 UMC 의문헌데이터베이스에있고, Reactions Weekly(Adis Press) 에서있으면 Y 로표시되고, Signal 문서 (SIGNAL) 에있으면, S 로표시된다. 가알고리즘 1 : 불균형적보고 (Disproportional reporting) 검토를위한통계적역치값을넘어선약물-약물유해반응 (ADR) 조합들을추출하는필터로, BCPNN 방법론이도입된이래사용되고있다. 이기준을만족하는약물-약물유해반응 (ADR) 조합은표지를붙이고, 이후검토시용이하게확인이가능하도록하였다. 나알고리즘 2 : 재투여시양성반응 (Re-challenge positive) 의심약물을중단한후에유해반응이소실되거나감소하였다가약물을재투여할때, 유해반응이다시발현되었다면, 약물과유해사례사이에는강력한인과관계가있다. 이필터에는다음의기준이적용된다 : 해당약물-약물유해반응 (ADR) 조합에대하여최소한 1건이상의재투여시양성반응을나타낸보고건이있는경우. 이는 Doc grade 3에해당됨 다알고리즘 3 : 급속한보고증가 (Rapid reporting increase) WHO 데이터베이스에조합에대한보고가급격히증가하여 IC 값의급속한증가를보인약물-약물유해반응 (ADR) 조합이있는경우. 이러한조합은더연구할만한것으로여길수있다. 이필터에적용되는기준은다음과같다 :

149 약물 - 약물유해반응 (ADR) 조합이 New association 이고, IC 값이이전분기보다일정값이상 ( 예를들어, 2 이상 ) 증가 라알고리즘 4: 신약 (New drugs) 새롭게출시된의약품은임상시험과는다르게사용되며, 발생빈도가낮아임상시험에서는규명하기힘든유해반응이발견될수있다. 이필터에적용되는기준은다음과같다 : 약물-약물유해반응 (ADR) 조합이 New association 이고, 약물이최근지난 1~2 년사이에데이터베이스에처음등록된경우 마알고리즘 5: 중대한반응 (Serious reactions) 약물이 WHO-ART 용어체계에서 ' 치명적 (Critical)' 인것으로분류된유해반응용어와인과관계가있다고의심되는것은특히중요하게연구해야하는것으로간주된다. 이러한유해사례는중대한것으로간주되며, ICH의정의에따르면중대함 (Seriousness) 이란의학적으로심각한사례들을포함한다. - 종류1(Variant 1) 적용기준 : 약물-약물유해반응 (ADR) 조합이 New association 이고, 약물유해반응 (ADR) 이 WHO-ART critical term - 종류2(Variant 2) : 알고리즘의중요한목표중한가지는치명적인실마리정보를조기에발견하는것으로위의알고리즘에추가적으로다음의기준을적용할것을제안하였다 : Association 에서소수의보고건이존재하나 ( 임의로, 10건이하 ), 최소한 1건이상의치명적인결과를나타낸보고건 바알고리즘 6: 중대한반응과신약 (Serious reactions and new drugs) 신약의중대하거나잠재적치명성이있는유해반응에대한조기발견은우선순위가높은일이다. 이필터에적용되는기준은다음과같다 : 약물-약물유해반응 (ADR) 조합이 New association 이고, 약물이최근지난 1~2 년사이에데이터베이스에처음등록되었으며, 약물유해반응 (ADR) 이 WHO-ART critical term 이고, Association 에서소수의보고건이존재하고 ( 임의로, 10건이하 ), 최소한 1건이상의치명적인결과를나타낸보고건 사알고리즘 7: 특별한관심대상의반응 (Reactions of special interest) 일부유해사례들은다른것들보다약물과더관련이있다. 특별히관심있는유해반응에초점을 맞추어, 적용기준은다음의사례가최소한 1 건이상발생한경우이다 :

150 스티븐스-존슨증후군, 또는 리엘증후군, 또는 무과립구증, 또는 횡문근융해증 아알고리즘 8: 다국가적보고 (Multinational reporting) 실마리정보가약물-약물유해반응 (ADR) association 이다수의국가에서보고된것이라면더욱신뢰할수있다. 따라서다음의기준이적용되었다 : 약물-약물유해반응 (ADR) 조합이 New association 이고, 해당 Association 은 2개이상의국가에서보고된것 다실마리정보선별알고리즘적용결과보고의급속한증가 (rapid increases in reporting), 신약에의한중대한반응 (serious reactions with newer drugs), 특별히관심있는약물유해반응 (ADR) 용어 (ADR terms of special interests) 의경우에대해서는, 결과적으로봤을때 PRR이나 ROR 보다훨씬의미있고중요한실마리정보를찾아내는데이 BCPNN 방법이효과적인것으로결과가나와, 2001 년후반부터 WHO-UMC는이조합에대한모니터링을분기별로시행하고있다. (4) 포아송 (POISSON) 1 포아송확률변수및포아송분포포아송확률변수는시간또는공간축에서평균발생률 μ의속도로독립적이고무작위적으로발생하는사건의숫자이다. 즉포아송분포 (Poisson distribution) 는확률론과통계학에서어떤특정시간대에걸쳐알려진어떤사건의발생률의분포를표현하는이산형확률분포로, 주로시간, 거리또는공간상에서무작위로드물게발생하는사건의수를묘사하는데활용될수있다. 따라서이항분포 (binominal distribution 70) ) 중성공률이작고시행횟수가큰이항분포는포아송분포에근사하게될수있다. 이에따라시간당손님의방문수라든지, 월간기계의고장횟수, 단위길이당균열의발생수등과같이지정된시간및장소등에서어떤사건이발생할확률을예측하는데사용될수있다. 사건발생의확률은일정하고, 각사건발생이서로독립적이라고가정한다. 어떤주어진간격 λ 안에서어떤사건이일어날기대치를 k 라고한다. 이때 k 는양수인정수로서 다음과같은함수로나타낼수있다. 70) 이항분포 [ 二項分布, binomial distribution] : 통계학에서정규분포 ( 正規分布 ) 와마찬가지로모집단이가지는이상적인분포형으로, 정규분포가연속변량인데비하여, 이항분포는이산변량임

151 여기서 e 는상수로자연로그의밑이되는수이다 (e = ) k 는발생한사건의수이다. 이것은함수에의해주어지는확률이다. k! 는 k의계승이다. λ는양의실수로어떤주어진간격안에일어나는사건의기대치이다. 2 의약품유해사례보고자료에대한포와송방법적용 2x2 분할표에서특정약물유해반응의관측도수는평균발생회수가 μ인포아송분포를가정할수있다. 특정약물유해반응과관련된약물의보고건수가 a라고할때, 보고건수가 a 이상이될확률이크면클수록약물과유해반응간의연관성이높다고생각할수있다. 반대로다음식과같이보고건수가 a번보다작을확률값이적다면약물과유해반응간의연관성은높다고판정할수있다. a - 1 p = 1 - e - k k = 0 k! 의약품사용 level 과유해사례의추정된배경발생률 (estimated background incidence) 을계산하기위해 외부 정보뿐만아니라자발적인유해사례보고자료가필요하다. 즉, 약물과유해사례가드물게동시에발생하는것을가정한포와송분포모델에, 유해사례의추정된배경발생률과처치된환자의수를대입한다. 또한특정시간주기 (time period) 안에서서로독립적인약물과유해사례가동시에발생할최소확률 x를여기에적용한다. - Prob(X x)=1 - e ¼ x x! ( 약노출에대한추정단계 (n), 유해사례의배경발생률 (b), μ=nb 즉 μ는사례들의평균이나기댓값 ) μ : 어떤주어진간격안에일어나는사건의기대치 x : 발생한사건의수 ( 함수에의해주어지는확률 ) e : 상수로자연로그의밑이되는수 ( ) 약과유해사례간의통계적독립성에대한귀무가설을기각하기위한사건들의임계수 (critical number) 는 Prob( X Xcr when H0) α 가된다. 유해사례보고건수가 Xcr보다크다면, 약물과유해사례간의독립성에대한가설이기각된다. 즉, 이약물과특정유해사례조합은실마리로간주할수있다는의미가된다. 재생불량성빈혈같이극히낮은빈도를갖는유해사례의경우에는 3건이상의보고가있어야만실마리로서의미를가질수있게되는등의한계가있기때문에특정기간내에건강한다수에게노출되는백신과같은의약품의안전성모니터링에가장유용한방법일수있다. (5) GPS 및 MGPS [(Multi-item) Gamma Poisson Shrinker] US FDA 는실마리정보탐색방법으로 Multi-Item Gamma Poisson Shirinker programme 을활용 하고있다

152 1 MGPS (Multi-item Gamma Poisson Shrinker) 다변수계 Expectation λ=e[ N E ] N = 항목셋 (itemset) 의관찰된도수, E = 기준값또는귀무가설 count(null hypothesis count)(item 이독립적이라는가정으로부터예상된 count) Nij = 항목 i 와항목 j 둘다관련된유해사례보고서 EiJk = 3 가지항목 (i,j,k) 을포함하는유해사례보고숫자에대한기준예상 보고서들이 s = 1,2,3,4,,S 라명명된계층들에배정되었다고가정한다. Pis = 항목 i 를포함하는계층 s에서보고들의비율 ns = 계층 s에서보고들의총수항목의쌍들에대해서, 독립적인상황하에서기저도수 EiJ를정의한다면 E0iJ = S nspispjs (2 쌍 ) 로 3 쌍인경우, 독립적이라가정한기저도수들 (baseline frequnecies) 은 E0iJk = S nspispjspks size의항목세트 (item set) 가 3개또는이상인경우, 모든 2개요소 (all-2-factor) 는로그적선형모델은도수 E2로정의된다. E2iJk = 3쌍에대한추정값 λije0ij, λike0ik, λjke0jk size 3 혹은그이상의 item set에대해서는, 추정도수를모든 2개요소 (all-2-factor) 예측에단순뺄셈으로비교할수있다. 추정도수 ( 예상도수 ) : Excess2ijk = λijke0ijk - E2iJk 위의매개변수 λ는경험적베이즈사후분포 (empirical Bayes posterior distribution) 의 EBGM로표시된, 기하평균으로추정된다. 단순화하면, 항목 set size 가 2 인, 유해사례보고서에서약품 I, 증상 J 의발생으로가정한다. 다른 item set 사이즈들에대한추정값은유사하게계산된다. Nij = 관찰된 counts Eij = 예측된 ( 기준 ) counts PRij = N ij ( 관찰대기준의비 ) P R ij λij = ¼ ij, Nij ~ Poisson(μij) E ij

153 Two gamma distribution 의혼합에기초한사전분포 (prior distribution) λij 에대한무한초모집단 (super population model) 모형을가정하면, π(λ;α1,β1,α2,β2,p) =Pg(λ;α1,β1) + (1-P)g(λ;α2,β2) g(λ;α,β) =βαλα-1e-βλp/γ(α) 모든 (Nij, Eij) 쌍으로부터사전분포를평가하고, 5 개초모수 (hyperparameters) 를추정한다. θ = (α1,β1,α2,β2,p) 5 차원에서가능도함수 L(θ) 를최대화하면 L(θ) = ij{pf(nij;α1,β1,eij) +(1-P)f(Nij;α2,β2,Eij)}, f(n;α,β,e)= (1 + ²/E ) - n (1 + E /² ) - ± (± + n ) (± )n! 관찰된 count 에대해분계점 ( 최소 count) 을사용하는경우는 < n*=threshold count> 으로수정한다. 주어진 θ 에대해각각의 λij 의사후분포는, 축소값 (shrinkage) 을나타내는감마분포의혼합물이 된다. θ 와 E 가알려졌다는가정아래, N 의분포는 Prob(N=n) = Pf(n;α1,β1,E) + (1-P)f(n;α2,β2,E) N=n 이라할때, λ 는혼합물의첫번째구성원소, 사후확률베이즈법칙 (Bayes rule) Qn 은, P f (n ; Qn = 1, ž 1, E ) [P f (n ; 1, ž 1, E ) + (1 - P )f (n ; 2, ž 2, E )] λ 의사후분포는, N = n 관찰되었다면 λln = n ~ π(λ;α1+n, β1+e, α2+n, β2+e, Qn) π(λ;α1, β1, α2, β2, P) = Pg(λ;α1,β1) + (1-P)g(λ;α2,β2) 여기에기댓값 (expectation value) 을적용하면 E[log(λiJ) l NiJ,θ] λij 의참 (true) 값을평가할수있는 PRR 과같은양적지표를구하기위해, 경험적베이즈기하평균 (Empirical Bayes Geometric Mean) 을다음과같이정의한다. EBGMiJ = ee[log(λij) l NiJ,θ] E[λl N=n,θ] = Q n ( 1 + n ) (ž 1 + E ) + (1 - Q n )( 2 + n ) (ž 2 + E ) E[log(λiJ) l NiJ,θ] = Qn[ψ(α1+n)-log(β1+E)]+(1-Qn)[ψ(α2+n)-log(β2+E)] d (log (x )) ψ(x) = dx 알려진감마분포값으로부터상기 expectation( 기댓값 ) 이유도된다. 같은방법으로, 누적감마분포함수 (cumulative gamma distribution) 는 λ의사후분포의 percentile( 백분위 ) 를얻는데사용될수있다. λ의다섯번째백분위수는 EB05iJ = solution to :Prob(λ EB05 l NiJ,θ) = 0.05 즉 95% 신뢰구간중 lower 1-sided 로해석된다

154 정리하면, MGPS 방법은분자 (numerator) 로부터경험적베이즈기하평균 [Empirical Bayes Geometric Mean(EBGM)] 의조정비와실마리정보점수들을계산한다. 실마리점수기준으로는데이터셋 (set) 과더높은다원상 (multiples) 에대한 EBGM(EB05로표기한 ) 의 95% 신뢰구간하한값을적용한다. 예상보다높은약물-유해사례짝 (pair) 조합에대한실마리점수를확인하기위한절사점 (cut-off) 은보통 EB05 2을사용한다. 이기준은유해사례보고총숫자크기 (count size) 에관계없이, 특정의약품- 유해사례조합이적어도두번이상보고되었을경우높은신뢰도를가질수있다. 2 MPGS의특징 FDA는기존에는베이지안기반의데이터마이닝방법인 GPS 프로그램을사용하였으나, 2000 년이후로 MGPS를활용하고있다. GPS에비하여 MGPS에는의약품과유해사례조합외에병용의약품이나기저질병과같은다른상승상호작용요인들을고려하거나유해사례발생환자군에대한층화 (stratification) 분석등을적용하기쉬운장점이있다. 이방법은혈중콜레스테롤저하제 cerivastatin 과중대한간독성반응에대한실마리정보탐색에활용되었으며, 결국이약은 2001 년 8월제약회사가품목허가를자발적으로철회하게되었다. 그러나이 MPGS는용량, 제형, 노출타이밍, 노출기간그리고추적을포함하여대응되는의약품노출과상응하는유해사례들의배경비율 (background rate) 을추정 대입하기때문에, 상당한불확실성을내포할수있다. (6) YULE' S Q 율의 Q 는다음과같이정의되며, 각대응값은표 74 로부터가져온다. (ad - bc ) Q = (ad + bc ) Q 의표준오차는 SE(Q)= 1 2 (1-Q)2 상대비의 95% 신뢰구간 1 a + 1 b + 1 c + 1 d Q± (1-Q)2 1 a + 1 b + 1 c + 1 d 신뢰구간의하한이 0 보다클때특정유해반응과의심되는약물간의연관성이있는것으로판정 한다. 보고가되지않은셀이있는경우 Q 는구할수없다는단점이있다. 표 74. YULE's Q 계산을위한 2 2 분할표 특정유해반응발생 (Particular Reaction) 기타유해반응발생 (Other Reaction) 합계 관심약물 (Drug of interest) a b a+b 관심약물이외약물 (Other drug) c d c+d 합계 a+c b+d

155 (7) CHI (Chi-square Distribution, χ² Distribution 카이자승분포, 카이제곱검정, χ² 분포 ) 1 정의 H0 : 귀무가설 H0가사실일경우에기대되는값 : 기대도수 (Expected frequency) 실제로관측된값 : 관측도수 (observed frequency) 귀무가설이사실이라면기대도수는관측도수와거의같아야할것이다. 그비슷한정도여부를판단하기위해서는기대도수와관측도수의차이가유의한지를판단하는기준또는방법이필요하게된다. 이러한요구를충족시키기위해카이제곱통계량또는 χ² 통계량 (chi-square statistic) 이라고불리는검정통계량을이용하게된다. 카이제곱통계량 : 기대도수를 Ei, 관측도수를 Oi 라고할때, 카이제곱통계량 χ² 은다음과같다. χ2 = (O i - E i ) 2 i E i 기대도수와관측도수가완전히일치할경우에는 χ² 통계량의값이 0이되리라는것이명백하다. 일반적으로기대도수 E와관측도수 0과비슷하면 χ² 통계량의값은작을것이며두도수사이의차이가크면 χ2통계량의값은커질것이다. 즉, χ² 통계량의값이크면기대도수와관측도수의값차이가커지므로귀무가설 H0가사실이아닐지도모른다는것을의미한다. χ² 통계량의값이유의한지아닌지여부를결정하기위해카이제곱분포 (chi-square distribution) 를사용한다. χ² 통계량의값이기각역에속하게되면귀무가설을기각하며, 기각역과채택역을구분해주는값인임계값 (critical value) 가존재한다. 자유도란검정하고자하는모비율의개수보다 1작은값이다. χ² 통계량의값이기각역보다작을경우 χ² 통계량의값이기각역에속하지않으므로귀무가설을기각하지못한다. χ² 분포 (chi-square distribution) 는정규분포로부터생성되는연속형분포이다. 표준정규확률변수를 Z라할때 Z는자유도 1인 χ² 분포를따른다고정의하고 χ² 로표기한다. 일반적으로 χ²(n) 은자유도가 n 인 χ² 분포를의미하며, 이때괄호안의수 n은자유도 (degree of freedom) 이다. 자유도는표본으로부터특정함수값을계산할때임의로결정될수있는관측값의수를뜻한다. 예를들어크기 n인표본 {X1,X2,,Xn} 으로부터 Xi 의값을계산하면, 모든관측값이임의로 i = 1 n 결정되므로자유도는 n이된다. 만일표본으로부터 (Xi- X) 을계산하면, (n-1) 개의관측값은임의로 i = 1 n

156 결정되지만, 나머지한개값은 X 값에의해자동으로결정된다. 따라서자유도는 (n-1) 이된다. χ²(n) 분 포의경우에는자유도자체의의미보다는분포가표본크기에따라그특성이좌우된다. 카이제곱분포, 이정규분포, (μ, ) 에서뽑은확률표본일때, 표준화한변수들의 제곱합의분포는다음과같이계산된다. 이는자유도 (df) n을갖는카이제곱분포 (CHI-square distribution) 를따른다. 카이제곱분포는직관적으로기대값이 n이고, 약간우측으로치우친연속형분포이다. 오른쪽으로기운분포로서양의값을가진다. 자유도에의하여특징지어진다 분포의모양은자유도에따라결정된다. 자유도가증가할수록대칭에가까워지며정규성에접근한다. 범주형자료를분석하는데특히유용하다. 카이자승검정에서는분산을검정도구로사용한다. 카이자승검정의그림은찌그러진모양을지니는데, 이는분산의특성상제곱이되기때문이다. 분석시분산을 n-1( 자유도 ) 로나눈값을사용한다. 2 카이제곱통계량의계산 표 75 의 2x2 분할표로부터카이제곱통계량이다음과같이계산된다. 표 75. 카이제곱분포를계산하기위한 2 2 분할표 특정유해반응발생 (Particular Reaction) 기타유해반응발생 (Other Reaction) 합계 관심약물 (Drug of interest) a b a+b 관심약물이외약물 (Other drug) c d c+d 합계 a+c b+d (a - e 11 ) 2 - χ2 = ( e (b - e 12 ) (c - e 21 ) (d - e 22 ) 2 - )+( e 12 )+( e 21 )+( 1 2 e 22 ) 단, e 11 = (a + b )(a + c ) a + b + c + d, e (a + b )(b + d ) 12 = a + b + c + d, e (a + c )(c + d ) 21 = a + b + c + d, e (b + d )(c + d ) 22 = a + b + c + d

157 두변수간의연관성이없을때자유도가 1 인카이제곱분포를따르게되며이를이용한유의확률 (p-value) 을토대로약물과유해반응간의연관성을규명하게된다. 해석이용이하지않을수있지만, 쉽게계산될수있다. 이경우각셀의기대도수는 5 이상이어야만그결과의신뢰성을확보할수있다. (8) PROFILE 및페토교차비 (Peto Odds Ratio) 호주에서사용하는실마리정보탐색을위한통계적기법이다. PROFILE 과페토교차비를동시에 계산하고이의합집합으로실마리를찾아내었다. 1 PROFILE 개념및정의 PROFILE' 이란되풀이되는반복적인확률필터링알고리즘을적용한것으로, 시간안에주어진시 점에서발생하는사건에대한 rate ratio( 비율비 ) 를비교하는방법이다. Rate Ratio = Ý ` 1 Ý ` 2 표 76. PROFILE 을적용하기위한 2 2 분할표 A C B D A = 특정한반응과관련하여 interest( 관심 ) 약과관련된보고서 B = system organ class(soc) 와관련된다른반응들에대한 interest( 관심 ) 약에대한보고서 C = 약의작용기간동안에 (over the life of drug) 얻게된다른약들과관련한특정한반응에대한보고 D = 약의작용기간동안에 system organ class(soc) 와관련된모든다른반응들과관련된모든다른약들에대한보고 표 76 을활용하여각대응값을가져온다. 표본수가크지않을경우에는 Fisher' s exact one-tailed distribution 으로부터계산되는 P 를표준화된정규편차로부터추정한다 (A 2). 데이터셋은 PROFILE positive( 연관성이있음 ) 또는 PROFILE negative( 인과적으로연관성이있다고보이지않음 ) 로분류한다. 2 PETO ODDS RATIO ( 폐토교차비 ) 폐토교차비는관찰된값과기댓값사이의차이에대한초기하분산값 (hypergeometric variance) 비이다. ( Peto odds ratio ( 폐토교차비 ) = 0-0 ) N ( N 2-1 ) (A + B ) (A + C ) 기댓값은 그리고 N=A+B+C+D N

158 (9) 순차적확률비율검사 (SPRT ; Sequential probability ratio test) 1 이론적배경 SPRT 방법은 Bayes 의이론에바탕을두고있다. 전구회사에서출하하는전구들의불량률을측정하기위해활용된방법으로, 한상자당불량전구가얼마나있는지알아보기위해무작위로추출하여이들에대해검사를해보는것이다. 그러나이방법은상자별로각각검사를위한표본을채취하여폐기되는제품수가많아진다는문제가있어이를개선하기위해제안된것이 SPRT로서 Bayesian Posterior Beta probabilities 개념이도입된다. SPRT 방식은, 상자마다전구를하나씩순차적으로검사를하면서매검사결과에따라그상자전체에있는전구들이불량허용치를넘을확률을다시추정하는것이다. 예컨대만일불량률의허용범위를 5% 로가정한다. 이때제일첫번째전구를켜보기전에는그전구의상태를알지못하므로그전구가켜질확률과켜지지않을확률은각각 50% 가된다. 그런데이전구가켜진다면상자전체의전구들이불량일확률은 50% 에서다소감소하고우량일확률은 50% 에서다소증가하게된다. 또하나를무작위추출하여검사한결과가불량이아니라면다시전체상자가불량일확률과그렇지않을확률은조정된다. 이런과정을반복하다가이확률이통계적오차의허용치안에서검증이되면, 표본추출은끝나게되고결정이내려지는방식이다. 이방법의가장큰이점은고전적통계방법에비하여결론에도달하기위해소요되는표본의수가현격히줄어든다는것이다. 2 SPRT 적용모델 (α, β : 결정오류 ) α : 주어진판단이참인데도거짓이라고잘못판단할확률 β : 판단이거짓인데도참이라고판단할확률결정오류 α, β는사후확률비 (posterior probability) 가 (1-β)/α 와 β/(1-α) 의사이에있을경우계속적으로 SPRT의규칙을적용한다. Mastery : 합격 Nonmastery : 불합격 (1 - 규칙S1 : 만약 Posterior 확률의비율 PR : ² ) 이면, 첫번째결정을따른다. ± (1 - 규칙S2 : 만약 Posterior 확률의비율 PR : ± ) 이면, 두번째결정을따른다. ² 규칙S3 : 만약 S1,S2 를만족하지않으면사용자의응답을기다려 PR을재계산한후 S1, S2, S3을계속진행한다. 판정오류 α는두번째판정이사실일때, 첫번째판정을수용할확률즉거짓인경우를참으로판정하는경우의오류확률이고, β는그반대의경우이다. 무작위로제시된사례에대해판정을하면확률비율 (PR : Probability Ratio) 을구한다. PR = Pom P m r (1 - Pm ) É PonP n r (1 - Pn ) É

159 Pom 참인경우에대한사전확률치에대한초기값 Pon 거짓인경우에대한사전확률치에대한초기값 Pom, Pon은참과거짓인경우에대한사전확률치에대한초기값이다. 만약이식의초기 Pom, Pon확률이동일하다면, 분모분자가서로약분될수있어, PR은관찰치의초기확률비 (0.5) 가된다. Pm = true positive Pn = false positive r = 참갯수 w = 거짓갯수 허용오차 α,β 를설정하고 LMB(lower bound for mastery) 와 UBN(upper bound for the nonmastery) 를계산한다. (1 - ² ) LMB = ± UMB = ² (1 - ± ) LMB PR UMB 이면판정을계속반복하게된다. 위의허용오차를사용한계산은맨처음문 제를풀때, 문제가맞을확률과틀릴확률이같다 (0.5) 는가정하에서이루어지는것이다. 실험시작전에는사례에대한어떤정보도가지고있지않음을가정하므로, 각학생이가지는초 기의사전확률즉 Prior Prob(Mastery) = Prior Prob(Nonmastery) 는 0.5 로정한다. P(AilX) = P o (A i )P (X A i ) jp o (A i )P (X A i ) Bayesian 이론에서두가지의선택 ( 참, 거짓 ) 또는더많은선택 (Ai s) 들은서로배타적이다. 그러 므로각각의 [Po(Ai)] 즉, 사전확률을계산해낼수있고새로운측정값 (x) 과각각의 P(XlAj) 즉, 조건 부확률을알수있다면 P(XlAi) 즉사후확률을도출해낼수있다. 평가과정에서자체인정한판정오류수치에대한처리의문제이다. 제 1 종오류 : 참을거짓으로판정할수있는오류허용치 제 2 종오류 : 거짓을참으로판정할수있는오류허용치 SPRT 에의해서판정된결과와평가자들이모든사례들을검토한후에얻어지는평가점수에의한 참, 거짓에대한판정과비교했을때생기는판정오류의수치가제 1 종오류와제 2 종오류허용치를합 한것안에포함될때판정이정확히일어났다고본다. 3 SPRT의장점과단점 SPRT의장점은특정판정에도달하기위한표본추출수가많지않을수있다. 또한통제변인을명확히설정하는경우에는판정의정확성이높다. 그러나, 효과적판정을위한참과거짓의추정값에통계적판정이크게좌우된다. 또한합격 / 불합격판정만가능하며여러단계의계층적구분이어렵다는단점을갖고있다

160 (3) 실마리정보탐색방법간비교및민감도분석이렇게다양한통계적방법들이특정의약품과어떤유해사례간의인과성평가에적용될수있는지에대한많은연구들이있었다. Bate et al.(2002) 및 Bate & Evans(2009) 는유해사례보고자료전체에서의관심약물과특정유해사례조합의불균형성 (disproportionality) 을확인할수있는대표적인 6가지의통계적인과성평가방법 (PRR, ROR, 카이제곱검정, 율의 Q검정, BCPNN, 포와송분포 ) 및자발적부작용보고자료를이용한 4가지정량평가방법 (PRR, ROR, BCPNN, MPGS) 과이들의장단점에대한정보를제공해주고있다. PRR과 ROR은계산이쉽고직관적으로쉽게이해되는개념인반면탄력성은낮다. 즉유해사례보고자료총수가늘수록관심유해사례건수도그에비례하여증가되어야만유의미한신호가나오기때문에실마리기준으로서 95% 하한선기준을 1 또는 2 이상으로상대적으로낮게잡는것이좋을수있다. 반면 BCPNN, MPGS는상대적으로발생빈도가낮은중증유해사례발굴에유리하지만사전및사후분포확률을계산하기위한추정값이적용되며분석시점에따라이들이모두변화하기때문에대용량통계분석서버와패키지를필요로한다. 카이제곱검정과율의 q검정은기대도수와관찰사례 ( 유해사례보고건수 ) 가통계적으로차이가있다 / 없다만확인해주기때문에한계가있다. 앞에서정리한내용에서확인할수있듯이, 현재로서는절대적이거나 gold standard 로서제시되는실마리정보탐색법은없고다양한방법들이사용되고있다. 즉외국규제기관들은각국가별상황에따라실마리정보인정및인과성평가알고리즘을다다르게하고있는데이것은국가별로국내유해사례자료의총축적량, 자료의질 (quality), 이자료를 handling 하게되는기관 / 부서 / 담당자의편이성과인력구성등을고려한것으로, 우리나라도이를고려하여국내상황에맞는가장적절한방안을채택 운영하는것이바람직할것으로사료된다

161 다. 수집된유해사례보고자료의체계적관리방안 (1) 국내안전성정보수집. 관리. 평가매뉴얼마련 의약품등의유해사례모니터링 업무는, 약사법제21 조, 제37조의 2, 제38 조, 제42조, 제69조, 제71 조, 제72조, 제76조, 약사법시행규칙제42조의 3, 제43조제 1항제3호, 제17호, 제51조제 1항, 의약품등안전성정보관리규정 ( 식약청고시 호 ) 의법적근거를갖고수행되고있다. 식약청 / 평가원의약물감시관련업무담당자가의약품유해사례자료를신속하고체계적으로수집 입력 검증 분석 평가하고, 의약품사용으로인한잠재적인또는추가적인위험요인을제거하기위한대응조치를강구하며, 의 약전문인, 소비자등에게적절한안전성정보또는조치결과를전달할수있도록도와주는업무가이드인 의약품유해사례수집. 평가체계매뉴얼 ( 그림 47) 을마련하였다. 이매뉴얼은다음내용을포함하고있으며, 상세내용은별첨부록을참고할수있다. 그림 47. 의약품유해사례수집 평가체계매뉴얼 표지및목차 < 1> 의약품유해사례모니터링수집대상정보 신속보고 (15일이내보고 ) - 중대한유해사례 약물유해반응 * 중대함의정의 : 사망을초래하거나생명을위협하는경우, 입원또는입원기간이연장되는경우, 기형이나불구를유발하는경우등 - 판매중지나회수에준하는외국정부의조치 정기보고 ( 매년 1회보고 ) - 예상하지못한 ( 허가사항즉제품설명서에없는 ) 약물유해반응 - 이미알려진약물유해반응

162 - 오 남용또는약물상호작용, 과량투여로인한유해사례 - 그외경미한유해사례 - 기타의약품등의안전성관련정보 ( 임상검사치영향등 ) - 외국의의약품등의안전성관련조치에관한자료 < 2> 의약품유해사례모니터링업무프로세스및업무체계 ( 그림참고 ) I 단계 : 부작용사례수집 보고원 : 환자, 의사 약사, 제조업체, 수입업체, 도매상, 임상연구, 문헌등 업무내용 : 유해사례보고서접수 /Ezdrug 입력등 II 단계 : 사례분석 업무내용 - 유해사례보고서완성도검토및누락사항이나보정이필요한부분에대하여보고자등을통해확인 부작용보고자료사례조사 : 필요시주치의, 환자, 신고자면담 - 의심 병용의약품에관한정보 ( 상품명, 성분명, 제형등 ), 투여기간, 증상발현일 / 종료일등전체내용을입력 ( 데이터화 / 코드화 ) - 유해사례상세내용을통한유해사례명정보입력 ( 데이터화 / 코드화 ) III 단계 : 사례평가 업무내용 - 부작용내용, 의심의약품, 병용의약품, 환자과거병력 합병증, 의약전문가의견등유해사례보고서내용검토 - 부작용과의심의약품과의인과관계, 중대성및필요시허가사항 ( 사용상주의사항 ) 반영여부등검토 Ⅳ 단계 : 조치 의약품평가를위한기초자료로관리 자발적부작용보고사례는임상시험처럼특정목적으로설계되어통제 (controlled) 된상황에서실시된것이아니라일상진료상황에서수집된것으로서, 개별환자의기저질환, 기왕력, 유전적특성, 과거복용약물및현재복용중인약물에관한정보가불충분하고, 다른약물과의상호작용가능성등다양한변수로인해특정약물로인한부작용으로단정하기는곤란함 의약품사후관리과정에서, 특정의약품부작용에대한심층평가필요성이대두될경우데이터마이닝기법을이용하여기초자료로부터실마리정보도출등검토 검토결과에따라필요시 - 집중연구 조사사업실시 - 품목허가 신고사항변경지시 ( 사용상의주의사항등 ) - 품목허가 신고취소, 판매중지, 수거 폐기등명령

163 < 안전성정보수집, 평가. 조치프로세스에대한모식도그림 > (2) 정책제안 ICH나 EMA의약물감시관련가이드라인및 SOP/WIN을살펴보면, 유해사례보고자료의고도화작업의중요성을강조하고있음을알수있다. 고도화작업이라함은데이터의질 (quality) 과신뢰성을향상시키는업무에해당되는것으로흔히 Data Cleaning ( 또는 Mining) Process" 로불린다. 같은사례를다른보고원에서각각보고했기때문에발생하는중복보고자료의삭제, 의약품 / 유해사례 / 질병명이 code 화되지않은자료의 code 화, 의약품 / 유해사례 / 질병명 code 업데이트에따른 matching 등의추가작업, 개별사례인과성평가결과가없는자료에대한인과관계평가추가작업등시스템을이용한자동작업이불가능하고전문인력이직접관여해야하는 labor-intensive process 를동반하므로, 이에대한지속적인투자. 관리가필수적이다. 유럽연합의경우특히, 국가별지역약물감시센터가수집한자료들의차이뿐만아니라국가또는의료기관별로사용한인과성평가알고리즘도각각다르기때문에실제 Eudravigilance 사업에서이들자료에대한통일. 조정작업을수년이걸쳐진행하고있는상황이다. 이러한기반이있어야지만 불필요한 또는 필요없는 실마리정보를생성하지않고동시에 신뢰성이높은 실마리정보를만들어낼수있기때문이다. 이제는의약품안전관리가단순히품목허가관리기관의시판승인전과후로분리되어따로관리되는시점은지났다고볼수있다. 개발단계에서부터치료적유익성과위험성요인을가능한명확히확인하고, 현재까지확인된자료를토대로위해최소화방안을제시하면서허가신청을하도록하고있다. 이에해당되는것이미국에서는 REMS 유럽연합에서는 ERMS로, 시판후약물역학연구를진행한다던가, 등록된의사만처방할수있게하거나환자에게복약지도안내문 (medication guide) 을제공하는등의실질적인위해저감화 tool 을조건으로신약승인을받는경우가늘고있다. 국내에서는의약품처방, 조제, 전달과정에있어서보건복지부, 건강보험심사평가원및식품의약품안전청의업무영역상의한계등으로이러한제도를국내에서당장도입 시행하지는못하고있지만이를도입하기위한타당성및국내적용시스템에대한검토는진행중이다. 미국 FDA CDER에는 90여명의정규직원이있는 OSE라는시판의약품의약물감시업무전담조직이있고, 결국시판승인을위해 FDA에제출되었던안전성자료 ( 비임상및임상시험결과 ) 와시판후수집되는추가적인안전성자료를총체적으로검토하게되므로

164 OND(Office of New Drug Application) 가 MOU를맺고협력관계를지속하고있다. 또한시판의약품의안전성에대한논란이계속제기되는상황에서, 이러한문제를좀더과학적이고예측가능하고투명하게해결해나가기위해, WHO CIOMS 같은전문기구, 미국 FDA이나유럽연합 EMA 같은안전관리규제기관및미국제약 / 생명공학회사협회 (PhRMA) 는시판전-후를통해공통적으로사용할수있는의약품의유익성 / 위험성정량평가방법 tool을개발하기위한노력을지속하고있다. 이에비해 KFDA에는아직까지이러한업무를전담하는조직과인원이충분하지않아이에대한대비와지속적관심 투자가필요할것으로판단된다. 뿐만아니라국내제약회사들은아직까지자체적인유해사례모니터링경험이많지않기때문에이에대한교육 홍보가지속되어야할것으로보인다

165 제 4 절수집된의약품안전성정보자료평가 1. 안전성정보자료의의약품과유해사례간의인과관계평가 가. 개별보고자료의인과관계평가 보고된유해사례자료로부터, 해당의약품사용과특정유해사례발생이원인-결과관계인지판단할수있도록해주는 인과관계평가 는약물감시활동에있어서매우중요한업무이다. 궁극적으로이인과성평가결과는, 자발적유해사례보고자료를이용한실마리정보검색및규제조치결정의기반으로활용될수있기때문이다. 따라서여러가지인과관계평가방법이제시되었으며, 기관별로가장적절한방법을채택 활용하고있다. (1) 인과성평가알고리즘 모든유해사례보고자료가의 약전문가에의한심층평가자료가아닐뿐만아니라, 임상전문가가개별사례의인과성을충분히평가하였다고하더라도평가자간평가기준이다르다면자료의균질성이확보되지않아일관성있는결과를얻을수없다. 만일이를위한담당전문가가있다하더라도이를처리할수있는인력과시간이한정적인것이현실이기때문에, 현재가지고있는불충분한정보를최대한이용할수있도록해주며상대적으로간편하여초기에적용이가능한인과관계평가방법 ( 인과성평가알고리즘 ) 이필요하게되었다. 이에따라, 외국에서도 Naranjo algorithm(1981), French algorithm(1982), RUCAM algorithm(1993), WHO-UMC causality categorie(1994) 등의다양한방법을사용하고있으며, 우리나라의지역약물감시센터에서는이들중가장대표적인방법인 WHO-UMC 및 Naranjo 인과성평가알고리즘을활용하여개별사례의인과성평가를수행하고있다. ( 가 ) WHO-UMC 인과성평가알고리즘제일처음제안된것은 B. Nichou(1994) 논문으로, 국제적 전문적검토를거친후 SAFETY MONITORING of MEDICINAL PRODUCTS - Guidelines for setting up and running a Pharmacovigilance Centre(2000) 에수재되었으며, 현재 WHO의국제의약품부작용모니터링센터에서사용하는인과성평가알고리즘이다. 인과성평가시고려하는중요요소로다음 4가지를근거로하고있다 : 시간적연관성 ( 약물투여후유해사례가발생 ), 약물학적근거 ( 해당의약품의이상반응특성및발현빈도 ), 의약학적가능성 ( 증상 / 징후, 병리학적소견, 임상수치및약물작용기전 ) 및다른원인포함 / 배제가능성. 상세평가기준은다음표 64에정리되어있다

166 표 64. WHO-UMC 의인과성평가알고리즘 평가결과 Certain Probable/Likely Possible Unlikely Conditional/ Unclassified Unassessable/ Unclassifiable 판단기준 a clinical event, including laboratory test abnormality, occurring in a plausible time relationship to drug administration, and which cannot be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. The response to withdrawal of the drug (dechallenge) should be clinically plausible. The event must be definitive pharmacologically or phenomenologically, using a satisfactory rechallenge procedure if necessary. a clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administration of the drug, unlikely to be attributed to concurrent disease or other drugs or chemicals, and which follows a clinically reasonable response on withdrawal (dechallenge). Rechallenge information is not required to fulfil this definition. a clinical event, including laboratory test abnormality, with a reasonable time sequence to administrations of the drug, but which could also be explained by concurrent disease or other drugs or chemicals. Information on drug withdrawal may be lacking or unclear. a clinical event, including laboratory test abnormality, with a temporal relationship to drug administration which makes a causal relationship improbable, and in which other drugs, chemicals or underlying disease provide plausible explanations. a clinical event, including laboratory test abnormality, reported as an adverse reaction, about which more data is essential for a proper assessment, or the additional data is under examination. a report suggesting an adverse reaction which cannot be judged because information is insufficient or contradictory, and which cannot be supplemented or verified. 표 65. Naranjo 약물유해반응인과성평가알고리즘 Questions Yes No 1) Are there previous conclusive reports on this reaction? ) Did the ADR appear after the suspected drug was administered? ) Did the ADR improve when the drug was discontinued? ) Did the ADR appear with re-challenge? ) Are there alternative causes for the ADR? ) Did the reaction appear when placebo was given? ) Was the drug detected in blood at toxic levels? ) Was the reaction more severe when the dose was increased, or less severe when the dose was decreased? 9) Did the patient have a similar reaction to the same or similar drug in any previous exposure? Don t Know ) Was the ADR confirmed by any objective evidence? * 점수합계에따른인과성평가결과 9 : Definite 5 ~ 8 : Probable 1 ~ 4 : Possible 0 : Doubtful

167 ( 나 ) Naranjo 인과성평가알고리즘 Naranjo CA 등이 1981 년에제안한인과성평가알고리즘으로, 다음표 65 기준에따라평가항목별로설정되어있는점수의총합에따라 category 를나누는방법이다. 이외에도평가하는데자료가부족한경우는, 평가자체가어려운 2개의항목이더있다. WHO-UMC의알고리즘보다는임상적으로중요한정보들을더많이반영하여평가하기때문에임상전문가들은이알고리즘을더선호하는경향이있다. ( 다 ) 한국형인과성평가알고리즘 한국형인과성평가알고리즘 ver 2.0(2006, 표 66) 은, 서울대학병원의약물유해사례모니터링소위원회가 2002 년에개발한평가법을토대로만들어진방법이다. 지난 2006~8 년, 식약청의지역약물감시센터지정및시범운영사업때수정 보완되어서울대병원지역약물감시센터등일부기관에서는이평가방법을사용하고있다. 평가자의목표, 증례보고방법및정보량, 약물유해반응에대한인식수준등이외국과다르다는점을고려하였으며, 주치의이외의유해사례모니터링실무경험이있거나, 임상의학및약물역학을수련받은의사, 약사, 간호사등이평가가가능하도록명확하고구체적인항목으로구성한것이특징이다. 다만, 이방법은당분간증례를더수집하고다른평가법과의신뢰도 민감성등을비교하는등의해당분야국제전문가들의동료검토 (peer-review) 과정을거쳐야할것으로판단된다. 표 66. 한국형인과성평가알고리즘 ver 2.0 (2006) 항목확인내용상세질문내용배점 시기적으로잘부합되며이의심약물에서기대되는유해반응 (+4 점 ) 시간적선후관계 투약시점과유해반응발생까지의시간 기대되는유해반응은아니지만시기적으로가능함 (+2 점 ) 가능성이없거나추가정보필요함 ( 인과성평가중단 ) 본유해반응에대하여허가사항에반영 ( 라벨에명시 ) 되어있음 (+2 점 ) 약물에대해알려진정보 의심약물에대하여알려진정보 본유해반응이허가사항에반영되어있지는않으나보고되었음 본유해반응에대하여알려진바없음 (+1 점 ) (0 점 ) 감량또는중단 의심약물용량변경에따른임상경과 증량에따른증상심화혹은감량에따른증상완화 (+2 점 ) 용량변경하지않았음 (0 점 ) 위의 2 가지경우와상반된결과를보임 (-2 점 )

168 위험요인 병용약물 재투약 특이적인검사 ( 기타 ) 중단후증상완화 (+2 점 ) 중단하지않았음의심약물중단에따른임상경과 (0점) 위의 2가지경우와상반된결과를보임 (-2점) RISK FACTORS 병용약물의기여도 재투약시의반응 유발검사, 약물농도검사와같은특이적인검사시행여부 최고점수 21 점 / 최하점수 -13 점 점수별인과성평가 - 14 점이상명확함 (Certain) > 90% - 6 점 ~13 점상당히명확함 (Probable/likely) > 70% - 3 점 ~5 점가능성있음 (Possible) 50-60% - 1 점 ~2 점가능성적음 (Unlikely) < 30% - 0 점이하거의무관함 (Contradictory) < 10% - 혹은, 추가정보필요 (Conditional/unclassified) 의심약물알레르기가있으며, 약물의흡수, 분포, 대사, 배설에영향을주는질환 ( 위장관질환, 간질환, 신질환등 ) 을기저질환로가짐 (+4 점 ) 의심약물알레르기가있음 (+3 점 ) 유사약물에대하여알레르기가있음 약물의흡수, 분포, 대사, 배설에영향을주는질환 ( 위장관질환, 간질환, 신질환등 ) 을기저질환으로가짐 가능성이없거나평가되지않았음 기저질환의경과나치료에서경험할수있는증상임 (+2 점 ) (+1 점 ) (0 점 ) (-3 점 ) 시점이모순되는경우 (0 점 ) 시간적가능성있으나, 보고된바없음 시간적으로가능성이있고, 보고된바있음 본증례에서의역할이밝혀져있음 동일한유해반응이재현 (Rechallenge +) 됨 동일한기전으로설명가능한유해사례의발생 (-1 점 ) (-2 점 ) (-3 점 ) (+4 점 ) (+2 점 ) 재투약하지않았음 (0 점 ) 반응없음 (-2 점 ) 특이적인검사양성혹은, 약물농도검사결과독성농도 (+3 점 ) 평가하지않았음 (0 점 ) 위의경우와상반된결과를보임 (-3 점 )

169 (2) 발생예상가능및보고여부평가유해사례자료를관리 평가하는데있어서중요한또다른고려요소는, 발생예측이가능한가 또는 이미알려진 / 보고된정보인가 하는부분이다. 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) 의제2조 ( 정의 ) 에서는, 예상하지못한 (Unexpected) 의개념을 의약품등의품목허가 ( 품목신고를포함 ) 사항과비교하여그양상 (nature) 이나위해정도 (severity), 특이성 (specificity) 또는그결과 (outcome) 에차이가있는경우 로설명하고있다. ICH 등의약물감시관련업무가이드라인에서는이를흔히 unexpected 또는 unlabled 로표현하고있다. (3) 식약청 / 평가원의개별보고자료인과성평가식약청 / 평가원으로직접보고된유해사례개별자료에대한인과성평가가필요한경우에는 의약품등안전성정보관리규정 ( 식품의약품안전청고시제 호, ) 의제2조 ( 정의 ) 및제14 조 ( 임상정보의평가기준 ) 를땄다. 특히인과성평가알고리즘은다음기준 ( 표 67) 을따라 6가지항목중하나로평가하였는데, 이것은 WHO-UMC의인과성평가알고리즘원칙을적용한것이다. 표 67. 의약품과유해사례간인과성평가알고리즘 평가결과 확실함 (certain) 상당히확실함 (probable/likely) 가능함 (possible) 가능성적음 (unlikely) 평가곤란 (conditional/ unclassified) 평가불가 (unassessible/ unclassifiable) 판단기준 의약품등의투여 사용과의전후관계가타당하고다른의약품이나화학물질또는수반하는질환으로설명되지아니하며, 그의약품등의투여중단시임상적으로타당한반응을보이고, 필요에따른그의약품등의재투여시, 약물학적또는현상학적으로결정적인경우 의약품등의투여 사용과의시간적관계가합당하고다른의약품이나화학물질또는수반하는질환에따른것으로보이지아니하며, 그의약품등의투여중단시임상적으로합당한반응을보이는경우 ( 재투여정보없음 ) 의약품등의투여 사용과의시간적관계가합당하나다른의약품이나화학물질또는수반하는질환에따른것으로도설명되며, 그의약품등의투여중단에관한정보가부족하거나불명확한경우 의약품등의투여 사용과인과관계가있을것같지않은일시적사례이고, 다른의약품이나화학물질또는잠재된질환에따른것으로도타당한설명이가능한경우 적정한평가를위해더많은자료가필요하거나추가자료를검토중인경우 정보가불충분하거나상충되어판단할수없고이를보완하거나확인할수없는경우 예를들어어떤의약품의유해사례로 패혈증으로인한사망 이보고되었을때, 허가사항에 패혈 증 만이언급되어있다면이것은 예상하지못한 경우이나 사망동반한패혈증 에관한내용이있다면 이때는 예상 ( 가능 ) 한 경우가된다. 동일약물계열 (class) 의의약품 A 와 B 에대하여특정유해사례와의

170 인과성을평가할경우, A와 B는같은약물계열에속하여유사한특성을가질것으로예상되지만둘이완전히똑같은특성을갖는것이아님을유념할필요가있다. 만일허가사항에 약물 A를복용할경우이약물계열에속하는 B와같이, X와같은유해사례가나타날수있다 로서술되었을때에는 예상 ( 가능 ) 한 경우가되지만 이약물계열에속하는약물 B에서 X가발생하였다는보고가있다 일때는 예상하지못한 경우가된다. 나. 보고자료전체대상의통계적인과성평가 (1) 의약품유해사례보고자료의통계적분석방법 WHO-UMC, EMA 및 FDA 등에서활용하고있는다음 7가지방법이대표적이었다. Proportional ADR reporting ration (PRR) : 유해사례보고분율 Reporting odds ration (ROR) : 유해사례보고오즈비 Chi-square test (Yates correction) : 카이제곱검정 Yule s Q : 율의 Q 검정 Poisson probability : 포아송확률분석 MGPS (Multi-item Gamma Poisson Shrinker) 베이지안신경전달망분석법 (BCPNN; Bayesian Confidence Propagation Neural Network) (2) 분석통계량과실마리정보판정기준 외국기관들마다채택하고있는분석통계량과실마리정보판정기준은다양하였으며, 다음과같이 정리될수있다. PRR => PRR 통계치및 95% 신뢰구간의하한선값이 1 또는 2 이상 ROR => ROR 통계치및 95% 신뢰구간의하한선값이 1 이상 카이제곱검정 => 카이제곱검정결과유의확률 (p-value) 이유의수준 0.05 보다작을경우 Yule s Q => Q 검정값의신뢰구간의하한이 0 보다클때 포아송확률분석 => 귀무가설을기각하기위한사건들의임계수 (critical number) 보다유해사례보고건수가클때 MGPS (Multi-item Gamma Poisson Shrinker) => EBGM(EB05 로표기 ) 의 95% 신뢰구간하한값 2 이상 BCPNN : IC(information component, "log2 [A (A+B)(A+C)/(A+B+C+D)]" 의 95% 신뢰구간하한값이 0 이상 (3) 식약청 / 평가원의통계적인과성평가이연구사업을통해마련한 의약품부작용수집 평가체계매뉴얼 ( 안 ) 을참고로하여통계적인과성평가를수행하였다. 이를위해통계분석에는 Microsoft Office Excel 2007 과 SAS Ver. 9.1를사용하였다

171 ( 가 ) 의약품-유해사례분석방법자발적부작용보고자료를분석하기위해서는보통, 특정유해사례와특정유해사례이외의유해사례로, 의심의약품은관심의약품과관심의약품이외의약품으로구분하여다음과같은 2X2 표를작성하여분포불균형성을분석하였다 ( 표 68.). 의약품정보는제품코드또는성분코드 (WHO-ATC code) 를활용하였으며, 유해사례명칭은 WHO-ART를기준으로하였다. 개별보고자료인과성평가결과는 WHO-UMC 인과성평가알고리즘으로 probable 이상의것을선별하였다. 표 68 의약품 - 유해사례분석을위한 2X2 분할표 특정유해사례 (Particular Reaction) 특정유해사례이외의유해사례 (Other Reactions) 합계 관심의약품 (Drug of Interest) a b a+b 관심의약품이외의약품 (Other Drugs) c d c+d 합계 a+c b+d N ( 나 ) 분석통계량 1 비례보고비 (Proportional Reporting Rate : PRR) PRR : a/(a+b) c/(c+d) ln(prr) 의표준오차 : SE(ln(PRR))= ( 1 a + 1 a+b + 1 c + 1 c+d ) 상대비의 95% 신뢰구간 : ± 신뢰구간의하한값이 1 보다클때, 특정유해반응과의심이되는약물간통계적인과성이있는 것으로판정하였다. 해석이용이하지만, 4 개의셀가운데보고된자료가하나라도없으면상대비를 아예계산할수없다. 2 보고오즈비 (Reporting Odds Ratio : ROR) ROR : ad bc ln(ror) 의표준오차 : SE(ln(ROR))= ( 1 a + 1 b + 1 c + 1 d ) 오즈비의 95% 신뢰구간 : exp [ln(ror)± a + 1 b + 1 c + 1 d )] 신뢰구간의하한값이 1 보다클때특정유해반응과의심이되는약물간의연관성이유의한

172 것으로판정하였다. 상대비와마찬가지로해석이쉬운반면 4 개의셀가운데보고된자료가하 나라도없으면상대비를아예계산할수없다. 3 카이제곱통계량 ( χ 2 ) χ 2 = ( (a- e 11) 2-1/2 e 11 )+( (b- e 12) 2-1/2 e 12 )+( (c- e 21) 2-1/2 e 21 )+ ( (d- e 22) 2-1/2 e 22 ). 단, e 11 = (a+ b)(a+ c) a+ b+ c+ d, e 12= (a+ b)(b+ d) a+ b+ c+ d, e 21= (a+ c)(c+ d) a+ b+ c+ d, e 22= (b+ d)(c+ d) a+ b+ c+ d. 두변수간의연관성이없을때자유도가 1 인카이제곱분포를따르게되며이를이용한유의확률 (p-value) 을토대로약물과유해반응간의연관성을규명하였다. 유의확률 (p-value) 이유의수준 0.05 보다작으면관심의약품과특정유해사례의연관성이유의한것으로판정한다. 해석이용이 하지않으나항상계산될수있다. 이경우각셀의기대도수가 5 이상인경우에결과를신뢰할 수있다. ( 다 ) 실마리정보판정기준 의약품등안전성정보관리규정 제2조 4항의 실마리정보 정의및 2009 년도연구사업결과마련한 의약품부작용수집 평가체계매뉴얼 에따라, 빈도가 2 이상이면서분석통계량 PRR, ROR, 카이제곱통계량 3가지중하나라도표 69와같은통계적유의성이나타나면실마리정보로판정하였다. 표 69. 의약품 - 유해사례간통계적유의성판정기준 판정기준 ROR의신뢰구간하한값 1 PRR의신뢰구간하한값 1 (ROR>1 또는 PRR>1) AND ( 유의확률 <0.05) AND ( 각셀의기대빈도수 5)

173 2. 신속한안전성정보처리를위한허가사항변경 ( 안 ) 제안 가. 국내자료를활용한인과성평가결과 (1) 2009 년도에수행한인과성평가 2008 년까지국내에서수집된유해사례자료중의심의약품으로보고된비중이가장높았던상위의약품은구연산실데나필, 타다라필, 황산수소클로피도그렐, 리스페리돈이었다. 구연산실데나필과타다라필에대해서는이미 2007 년 11월및 2009 년도 4월국내에서의재심사자료 ( 유해사례포함 ) 에대한평가결과를토대로먼저허가사항변경지시가이뤄졌었다. 따라서이 2가지의약품을제외한황산수소클로피도그렐및리스페리돈에대해서인과성평가가수행되었으며, 통계분석및처리에는 Microsoft Excel 2007 및 SAS Ver. 9.1 을사용하였다. ( 가 ). 인과관계평가에사용한자료의범위의약품과유해사례간의통계적연관성평가를위하여, 자발적및지역약물감시센터로보고된의약품유해사례보고자료 14,945 건을대상으로시작하였다. 이 14,945 건중유해사례명또는의약품명이결측인 149 건 71) 을제외한보고사례 14,796 건 ( 사망건제외 ) 을분석에활용하였다. ( 나 ) 황산수소클로피도그렐분석에활용된황산수소클로피도그렐의유해사례보고건수는총 110 건이었으며, 표 70에분석통계량값을정리하였다. 이중실마리정보로확인된것은관절통, 실신, 위장관출혈, 부정맥, 자색반병, 기침, 흉통, 패혈증, 위암종, 뇌경색증이었다. 표 70. 황산수소클로피도그렐에서통계적으로인과성이유의한유해사례목록 ( 유의수준 5%) 유해사례보고 유해사례별 ROR의 PRR의카이제곱 ROR PRR 건수보고비율 (%) 95% CI 95% CI 통계량 p-values 비고 발진 NS 관절통 <0.01 Signal 두통 NS 졸음 NS 실신 <0.01 Signal 복통 NS 위장관출혈 <0.01 Signal 부정맥 <0.01 Signal 자색반병 <0.01 Signal 기침 <0.01 Signal 71) 유해사례결측 (42 건 ), 의약품결측 (102 건 ), 유해사례및의약품모두결측 (2 건 ), 중복사례 (3 건 )

174 흉통 <0.01 Signal 열 NS 경직 NS 패혈증 <0.05 Signal 위암종 <0.01 Signal 상태, 악화된 NS 뇌경색증 <0.01 Signal 1 다빈도로보고된유해사례황산수소클로피도그렐에서다빈도로보고된유해사례는흉통 (11건 ), 발진 (8건), 열 (5건), 뇌경색증 (5건), 자색반병 (4건), 기침 (3건), 실신 (3건), 상태 악화된 (3건), 관절통 (2건), 두통 (2건), 졸음 (2건), 위장관출혈 (2건), 부정맥 (2건), 경직 (2건), 패혈증 (2건), 위암종 (2건), 복통 (2건) 이었다. 2 2 건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의하지않은유해사례 황산수소클로피도그렐에서 2 건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의하지않은유해사 례는발진 (8 건 ), 열 (5 건 ), 상태 악화된 (3 건 ), 두통 (2 건 ), 졸음 (2 건 ), 경직 (2 건 ), 복통 (2 건 ) 이었다. 3 2건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의한유해사례 (10개 ) 황산수소클로피도그렐에서 2건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의한유해사례는흉통 (11건 ), 뇌경색증 (5건), 자색반병 (4건), 기침 (3건), 실신 (3건), 관절통 (2건), 위장관출혈 (2건), 부정맥 (2건), 패혈증 (2건), 위암종 (2건) 이었다. 4 유해사례기반영 / 미반영현황황산수소클로피도그렐에서다빈도로보고된유해사례에대해국내 사용상의주의사항 ( 최신변경일 : 기준 ) 과비교하였다. 의약품과연관성이유의한유해사례이면서, 허가사항에반영되지않은유해사례는패혈증과위암종이었다 ( 표 71). 표 71. 황산수소클로피도그렐의기반영 / 미반영평가결과 2 건이상 유해사례보고건수및인과성 의약품과의연관성이유의하지않은유해사례 의약품과의연관성이유의한유해사례 기반영 ( 허가사항에유사내용포함된경우는이를포함함 ) 발진, 열 ( 발열 ), 두통, 경직, 복통 흉통, 뇌경색증 ( 출혈성뇌졸중 ), 자색반병, 기침, 실신, 관절통, 위장관출혈, 부정맥 미반영 졸음, 상태 악화된 패혈증, 위암종

175 ( 다 ) 리스페리돈분석에활용된리스페리돈유해사례보고건수는총 236건이었으며, 표 72에분석통계량값을정리하였다. 이중실마리정보로확인된것은보행이상, 운동과다증, 강직, 초조, 식욕부진, 불안, 망상, 우울증, 성욕감소, 인격장애, 졸음, 자살기도, 사고이상, 체중증가, 무월경, 월경장애, 상태 악화된, 향정신병약물악성증후군, 약물-알코올상호작용, 부적합한약물투여일정등이었다. 표 72. 리스페리돈에서통계적으로인과성이유의한유해사례목록 ( 유의수준 5%) 유해사례 보고유해사례별 ROR의 PRR의카이제곱 ROR PRR 건수보고비율 (%) 95% CI 95% CI 통계량 p-values 비고 발진 <0.01 Signal 어지러움 / 현기증 <0.05 Signal 보행이상 <0.01 Signal 두통 <0.05 Signal 운동과다증 <0.01 Signal 감각이상 NS 강직 <0.01 Signal 떨림 NS 초조 <0.01 Signal 식욕부진 <0.01 Signal 불안 <0.01 Signal 망상 <0.01 Signal 우울증 <0.01 Signal 불면증 NS 성욕감소 <0.01 Signal 인격장애 <0.01 Signal 수면장애 NS 졸음 <0.01 Signal 자살기도 <0.01 Signal 사고이상 <0.01 Signal 저혈압 NS 구토 NS 안구통증 NS 시각이상 NS 부종 NS 체중감소 <0.05 Signal 체중증가 <0.01 Signal 무월경 <0.01 Signal 월경장애 <0.05 Signal 피로 NS 열 NS 통증 NS 경직 NS 상태, 악화된 <0.01 Signal 향정신병약물악성증후군 <0.01 Signal 약물-알코올상호작용 <0.01 Signal 효과없는의약품 NS 부적합한약물투여일정 <0.01 Signal

176 1 2건이상보고된유해사례리스페리돈에서 2건이상보고된유해사례는상태 악화된 (44건 ), 체중증가 (20건 ), 불안 (14건 ), 자살기도 (10건 ), 졸음 (7건), 식욕부진 (6건), 우울증 (5건), 사고이상 (5건), 약물-알코올상호작용 (5건), 초조 (4건), 망상 (4건), 불면증 (4건), 발진 (3건), 효과없는의약품 (3건), 운동과다증 (3건), 항정신병약물악성증후군 (3건), 어지러움 / 현기증 (2건), 보행이상 (2건), 두통 (2건), 감각이상 (2건), 강직 (2건), 떨림 (2건), 성욕감소 (2건), 인격장애 (2 건 ), 수면장애 (2건), 저혈압 (2건), 구토 (2건), 안구통증 (2건), 시각이상 (2건), 부종 (2건), 체중감소 (2건), 무월경 (2건), 월경장애 (2건), 피로 (2건), 열 (4건), 통증 (2건), 경직 (2건), 부적합한약물투여일정 (2건) 이었다. 2 2건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의하지않은유해사례리스페리돈에서 2건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의하지않은유해사례는불면증 (4건), 열 (4건), 효과없는의약품 (3건), 감각이상 (2건), 떨림 (2건), 수면장애 (2건), 저혈압 (2건), 구토 (2건), 안구통증 (2건), 시각이상 (2건), 부종 (2건), 피로 (2건), 통증 (2건), 경직 (2건) 이었다. 3 2건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의한유해사례 (10개 ) 리스페리돈에서 2건이상보고된유해사례중의약품과의연관성이유의한유해사례는상태, 악화된 (44건 ), 체중증가 (20건 ), 불안 (14건 ), 자살기도 (10건 ), 식욕부진 (6건), 졸음 (7건), 사고이상 (5건), 우울증 (5건), 약물-알코올상호작용 (5건), 초조 (4건), 망상 (4건), 발진 (3건), 운동과다증 (3건), 항정신병약물악성증후군 (3건), 보행이상 (2건), 강직 (2건), 성욕감소 (2건), 인격장애 (2건), 무월경 (2건), 월경장애 (2건), 부적합한약물투여일정 (2건), 어지러움 / 현기증 (2건), 두통 (2건), 체중감소 (2건) 이었다. 4 유해사례기반영 / 미반영현황리스페리돈에서다빈도로보고된유해사례에대해국내 사용상의주의사항 ( 최신변경일 : 기준 ) 과비교하였다. 의약품과연관성이유의한유해사례이면서, 허가사항에반영되지않은유해사례는상태 악화된, 자살기도, 사고이상, 망상, 인격장애, 부적합한약물투여일정이었다 ( 표 73). 표 73. 리스페리돈의기반영 / 미반영평가결과 유해사례보고건수및인과성 2 건이상 의약품과의연관성이유의하지않은유해사례 의약품과의연관성이유의한유해사례 기반영 ( 허가사항에유사내용포함된경우는이를포함함 ) 불면증, 열 ( 발열 ), 감각이상, 떨림, 수면장애, 저혈압, 구토, 시각이상 ( 시력저하 ), 부종, 피로, 통증, 경직 ( 오한 ) 체중증가, 불안, 식욕부진, 졸음, 우울증, 약물 - 알코올상호작용, 초조, 발진, 운동과다증 ( 운동이상증 ), 항정신병약물악성증후군 ( 악성신경마비증후군 ), 보행이상 ( 보행장애 ), 강직 ( 근강직 ), 성욕감소, 무월경, 월경장애, 어지러움 / 현기증, 두통, 체중감소 미반영 효과없는의약품, 안구통증 상태 악화된, 자살기도, 사고이상, 망상, 인격장애, 부적합한약물투여일정 구분 주사

177 2 건이상 의약품과의연관성이유의하지않은유해사례 의약품과의연관성이유의한유해사례 불면증, 열 ( 발열 ), 감각이상, 떨림, 수면장애, 저혈압, 구토, 시각이상 ( 시각흐림, 시력저하, 눈피로 ), 부종, 피로, 통증, 경직 ( 오한 ) 체중증가, 불안, 식욕부진, 졸음, 우울증, 약물 - 알코올상호작용, 초조, 발진, 운동과다증 ( 운동이상증 ), 항정신병약물악성증후군 ( 악성신경마비증후군 ), 보행이상 ( 보행장애 ), 강직 ( 근강직 ), 성욕감소, 무월경, 월경장애, 어지러움 / 현기증, 두통, 체중감소 효과없는의약품, 안구통증 상태 악화된, 자살기도, 사고이상, 망상, 인격장애, 부적합한약물투여일정 경구 (2) 2010 년도에수행한인과성평가 통계적인과성평가를주로한 2009 년도의평가에서한걸음더나아가 2010 년도에는개별사례인 과성평가와국외최신안전성정보모니터링결과까지를더고려하여평가하였다.. 국내유해사례보고자료국내에해당제품은다음 4가지가있었다 : 레메스팁1.0 주사액 ( 초산테를리프레신 ) 테리핀주 ( 초산테를리프레신 ) 헤모푸레신주 ( 초산테를리프레신 ) 글라이프레신1밀리그람 ( 초산테를리프레신 ) 이들제품을의심의약품으로국내에서보고된유해사례자료를검색한결과 2010 년 11월까지총 25 명 (case) 에서 32건 (event) 의유해사례가보고되었다 년도보고자료중 가슴통증 (chest pain, SOC-전신 ) 1건이보고되었으며 ( 표 74), 전문가소견은해당약물과의인과성을배제할수없는것으로평가되었고, WHO-UMC 인과성평가알고리즘에의한평가결과 very probable" 에해당되며국내허가사항에의하면예측가능하지않은 / 미반영 (unexpected/unlabled) 사례에해당되었다. 또한, 가슴통증 과연관성이있는순환기계및혈관계이상반응으로 혈압상승 (SOC-심혈관계 ) 2건및 방실차단 (SOC-심박이상 ) 1건이보고되었으며, 이역시전문가소견이해당약물과의인과성을배제할수없는것으로평가됐다. 결국, 정성및정량적인인과성평가결과 가슴통증 은실마리정보에해당되었다. 표 74. 초산테를리프레신국내유해사례보고자료상세내용 관리번호 보고일자 제품명 < 의심약물 > 초산테를리프레신 < 병용약물 > 멕쿨주 ( 메토클로프라미드염산염 ) 바라크루드정 0.5 밀리그람 ( 엔테카비어 ) 제일제당세프트리악손주 2 그람 ( 수출용 : 트렉소핀주 2 그람 ) 판토록주사 ( 판토프라졸나트륨세스키히드레이트 ) 유해사례명 가슴통증 유해사례상세내용 Terepin 1 mg inj (terlipressin) 을의심약물로의뢰. Terlipressin (9/10-12) 사용하면서 left chest pain 호소하였으나당시 ECG : NSR, cardiac enzyme 모두정상으로 cardiac origin 의 pain 일가능성보다는 terlipressin 의유해반응을의심하였고중단한이후 pain 호전 (9/13), 종료 (9/14)

178 . 최신안전성정보초산테를리프레신 (Terlipressin acetate) 함유제제의경우 2010 년 8월그동안보고되지않았던이상반응정보가다음과같이추가업데이트되었다 ( 밑줄, 굵게표시 ). - 해당품목및유효성분명 : VariquelR (Terlipressin acetate) - 출처및최신정보변경일 : 영국의약품집 (e-mc), 이상반응 (Undesirable effects) 항목에다음사항이추가됨 The assessment of undesirable effects is based on the following frequencies : uncommon (>1/1.000 to <1/100) Cardiac disorders Uncommon: Angina pectoris, acute hypertension rise, in particular in patients already suffering from hypertension (generally, it decreases spontaneously), atrial fibrillation, ventricular extrasystoles, tachycardia, chest pain, myocardial infarction, fluid overload with pulmonary oedema Not known: cardiac failure, Torsade de P ointes 나. 허가사항변경 ( 안 ) 제안 (1) 황산수소클로피도그렐자발적으로보고된의약품유해사례중에서통계적으로유의한유해사례중보고건수가 2건이상인유해사례에대한허가사항변경 ( 안 ) 을작성하였다 ( 표 75). 허가사항변경 ( 안 ) 은의약품안전관리부서로송부하였다. 표 75. 황산수소클로피도그렐허가사항변경 ( 안 ) 이상반응 < 다음을추가 > 2007년 12월현재까지국내자발적부작용보고결과, 부작용이신고된다른의약품에서발생한부작용과비교하여통계적으로유의하게발생한유해사례중예상하지못한유해사례는다음과같이나타났다. 다만, 이약과의인과관계는확인되지않았다. - 신생물 : 위암종 - 방어기전 : 패혈증 (2) 리스페리돈자발적으로보고된의약품유해사례중에서통계적으로유의한유해사례중보고건수가 2건이상인유해사례에대한허가사항변경 ( 안 ) 을작성하였다 ( 표 76-1, 2). 허가사항변경 ( 안 ) 은의약품안전관리부서로송부하여의약품의안전한사용을위해활용되었다

179 표 리스페리돈허가사항변경 ( 안 ), 경구이상반응 < 다음을추가 > 2007년 12월현재까지국내자발적부작용보고결과, 부작용이신고된다른의약품에서발생한부작용과비교하여통계적으로유의하게발생한유해사례중예상하지못한유해사례는다음과같이나타났다. 다만, 이약과의인과관계는확인되지않았다. - 정신신경 : 사고이상, 망상, 인격장애, 자살기도 - 전신 : 상태, 악화된 - 이차용어 : 부적합한약물투여일정 72) 표 리스페리돈허가사항변경 ( 안 ), 주사이상반응 < 다음을추가 > 2007년 12월현재까지국내자발적부작용보고결과, 부작용이신고된다른의약품에서발생한부작용과비교하여통계적으로유의하게발생한유해사례중예상하지못한유해사례는다음과같이나타났다. 다만, 이약과의인과관계는확인되지않았다. - 정신신경 : 사고이상, 망상, 인격장애, 자살기도 - 전신 : 상태, 악화된 - 이차용어 : 부적합한약물투여일정 73) (3) 초산테를리프레신자발적으로보고된의약품유해사례중에서실마리정보로판정할수있는유해사례가국내에서보고되었으며, 2010 년의최신안전성정보에서도그정황이파악된초산테를리프레신에대한허가사항변경 ( 안 ) 을작성하였다 ( 표 77). 허가사항변경 ( 안 ) 은의약품안전관리부서로송부하여의약품의안전한사용을위해활용하였다. 표 77. 초산테를리프레신허가사항변경 ( 안 ) 이상반응 - 순환기계 : 가슴통증 < 추가 > 72) 부적합한약물투여일정 은의약품을정상적인용량에따라투여하여발생한유해사례는아니며, 환자가의약품복용을제대로하지않아유해사례가발생한경우임 ( 유해사례상세내용 ( 별첨자료 ) 참조 ) 73) 부적합한약물투여일정 은의약품을정상적인용량에따라투여하여발생한유해사례는아니며, 환자가의약품복용을제대로하지않아유해사례가발생한경우임 ( 유해사례상세내용 ( 별첨자료 ) 참조 )

180 제 5 절약물감시워크숍을통한인프라확대 ( 워크숍등 ) 1. 의약품위해평가에대한워크숍개최및전문기술확산 가. 워크숍개최 2007 년과 2008 년, 국내위해평가체계내실화및전문인력육성을목적으로 국립독성과학원위해성평가과 는 2차례의위해평가워크숍을개최하였다. 대상은주로식약청본청및과학원위해평가관련부서직원이었다 년워크숍은위해평가 4단계에대한교육및사례연구 ( 카드뮴 ) 를통한실습과정으로구성되었으며, 참석자를대상으로실시한설문조사로부터내부직원들이 위해평가의중요성및관련부서간정보교류의중요성 을명확히인식하고있음을확인할수있었다 년워크숍에는의약품등의시판전 후안전성관리, 의약품위해평가를위한통계적방법, 지역약물감시센터에서의약물유해반응모니터링, 의약품위해평가사례연구 ( 약물유해반응인과관계분석및의약품적정사용평가 ) 등이논의되었다 년부터는식약청이본격적으로 3년차사업인약물감시사업단을지원하면서전국 15개대학병원에지역약물감시센터가설립되었다. 이들병원이국내부작용사례수집및평가의주요 1차관문이되었기때문에, 관련인력교육등을통한국내인프라확산이매우중요하게되었다. 지역약물감시센터의기능과질을향상시키기위하여, 작년 7월 9일사업단과공동워크숍을개최하였으며, 주요내용은다음과같다. 약물감시워크숍을통한인프라확대 (1) - 일시 장소 : 2009 년 7월 9일, 서울대학교병원임상의학연구소 - 워크숍내용 : 의약품부작용보고활성화방안, Ezdrug를통한의약품부작용전자보고요령등 - 주최 : 식품의약품안전청 / 식품의약품안전평가원, 약물감시사업단공동 - 주관부서 : 식품의약품안전평가원부작용감시팀 - 참석자 : 약물감시사업단포함산학연관인사 120 여명 - 발표내용 : Ezdrug 보고시스템및 WHO-ART 용어소개 ( 그림 48) 워크숍상세프로그램및워크숍근거자료 ( 표 78, 그림 49, 50)

181 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 )

182 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 )

183 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 )

184 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 )

185 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 )

186 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 )

187 그림 48. Ezdrug 보고시스템및 WHOART 용어소개 < 발표자료 > ( 계속 ) 표 78. 약물감시워크숍내용 목차 WHO 지역약물감시센터설립가이드라인소개지역약물감시센터표준지침및약물유해사례인과성평가 EMR 전자보고시스템을활용한원내감시망구축병원 EMR 자료에서검사치등데이터마이닝을통한실마리정보검색연구원외보고활성화를위한지역사회의원및약국네트워크구축 Ezdrug 보고시스템및 WHO-ART 용어소개약물감시사업단온라인부작용보고약물감시용어표준화방안유해사례신고활성화를위한교육프로그램개발및홍보방안지역약물감시센터자료를활용한연구사례 연자아주대예영민동국대손성욱서울대강혜련서울대김주한연세대박중원식약청김자영 MMK 문현주동국대이진호울산대김영식연세대이용원 그림 49, 약물감시워크숍공동개최 그림 50. 약물감시워크샵책자

188 2010 년역시항당뇨병용제 rosiglitazone 및비만치료제 sibutramine 등시판의약품의안전성이슈가끊이지않았다. 그러나국내에서의약물사용정황및부작용사례에대한연구는이제막시작단계로, 그동안은외국규제기관의평가 조치결과를기다렸다이를수동적으로따라가는경우가대부분이었다. 이러한한계점을극복하기위해서는의약품위해평가에필요한국내자료를생산하는약물역학연구확대및관련인프라확산이필요하므로, 해당업무의최전선에있는연구자 ( 약물감시사업단 ) 및평가자 ( 식약청 / 평가원 ) 를대상으로 11월에 국내부작용정보분석에관한워크숍 을실시하였다. 약물감시워크숍을통한인프라확대 (2) - 일시 장소 : 2010 년 11월 29일, 그랜드힐튼호텔스완룸 - 워크숍내용 : 국내약물역학연구추진전략및발전방안 ( 그림 51) - 주최 : 식품의약품안전평가원 - 주관부서 : 식품의약품안전평가원임상연구과 / 식품의약품안전청의약품안전정보TF팀 - 참석자 : 약물감시사업단포함산학연관인사 30여명 나. 의약품위해평가전문기술확산약물감시사업단뿐만아니라대한약물역학및위해관리학회 (KoPERM) 등국내전문가단체와지속적인교류 협력을도모함으로써약물감시분야국내인력양성을위한노력을지속하였다. 특히약물감시사업단과식약청 ( 평가원 ) 이공동으로주최하는진도보고회외에도 KoPERM 학술대회에적극적으로참여하여, 국내약물감시및의약품적정사용평가의토대가되는 약사법 등, 의약품등의안전성정보관리규정 및청 ( 평가원 ) 의의약품자발적부작용보고자료 DB 관리 평가등을알리고개선방안등을논의하였다. 약물감시사업단 2차년도출범식및심포지엄 - 일시 장소 : 2010 년 01월 29일, 서울대학교병원어린이병원임상2강의실 - 주요내용 : 사업단 2차년도추진계획, 업무협조및성과확산방안등 - 주최 : 약물감시사업단 - 협조부서 : 식품의약품안전평가원부작용감시팀 - 발표제목 : 약물감시사업단의역할및제안 - 발표자 : 김명정팀장

189 그림 51. 약물감시사업단의역할및제안 < 발표자료 > ( 계속 )

190 그림 51. 약물감시사업단의역할및제안 < 발표자료 > ( 계속 )

191 약물감시사업단 2차년도제1차진도보고회및심포지엄 - 일시 장소 : 2010 년 04월 07일, 서울대학교병원어린이병원임상1강의실 - 주요내용 : 부작용신고자료활용연구활성화및약물부작용상담표준화방안논의 - 주최 : 식품의약품안전청, 약물감시사업단공동 - 협조부서 : 식품의약품안전청의약품안전정보T/F팀, 식품의약품안전평가원임상연구과 - 발표제목 : 약물부작용상담지침개발고려사항 ( 그림 52) - 발표자 : 장정훈연구관 그림 52. 약물부작용상담지침개발고려사항 < 발표자료 > ( 계속 )

192 그림 52. 약물부작용상담지침개발고려사항 < 발표자료 > ( 계속 ) 대한약물역학위해관리학회연수교육 - 일시 장소 : 2010 년 05월 27일, 서울대학교병원어린이병원임상1강의실 - 주요내용 : 국내최신약물역학연구방법론, 국내약물사용평가제도및현황등 - 주최 : 대한약물역학위해관리학회 - 협조부서 : 식품의약품안전청의약품안전정보T/F팀, 식품의약품안전평가원임상연구과 - 발표제목 : 의약품적정사용평가제도소개 ( 그림 53), 노인에대한의약품적정사용 ( 그림 54) - 발표자 : 김명정팀장, 장현주 MD 그림 53. 의약품적정사용평가제도소개 < 발표자료 > ( 계속 )

193 그림 53. 의약품적정사용평가제도소개 < 발표자료 > ( 계속 )

194 그림 53. 의약품적정사용평가제도소개 < 발표자료 > ( 계속 )

195 그림 54. 노인에대한의약품적정사용 < 발표자료 > ( 계속 )

196 그림 54. 노인에대한의약품적정사용 < 발표자료 > ( 계속 )

197 그림 54. 노인에대한의약품적정사용 < 발표자료 > ( 계속 )

198 그림 54. 노인에대한의약품적정사용 < 발표자료 > ( 계속 )

199 그림 54. 노인에대한의약품적정사용 < 발표자료 > ( 계속 ) 약물감시사업단 2차년도제2차진도보고회및심포지엄 - 일시 장소 : 2010 년 07월 09일, 계명대학교의과대학성서캠퍼스대강당 - 주요내용 : 약물감시사업단업무개선방안 - 주최 : 식품의약품안전청, 약물감시사업단공동 - 협조부서 : 식품의약품안전청의약품안전정보T/F팀, 식품의약품안전평가원임상연구과 약물감시사업단 2차년도제3차진도보고회 / 심포지엄및대한약물역학위해관리학회추계학술대회 - 일시 장소 : 2010 년 11월 09~10 일, 서울대학교병원어린이병원임상1강의실 - 주요내용 : 국내최신약물역학연구방법론, 재심사제도현황및발전방안등 - 주최 : 식품의약품안전청, 약물감시사업단 / 대한약물역학위해관리학회공동 - 협조부서 : 식품의약품안전청의약품안전정보T/F팀, 식품의약품안전평가원임상연구과 - 발표제목 : 우리나라재심사제도의현황및발전방안 - 발표자 : 식품의약품안전청의약품관리과김인범과장 국내부작용정보분석에관한워크숍 ( 그림 55) - 일시 장소 : 2010 년 11월 29일, 서울그랜드힐튼호텔스완룸 - 주요내용 : 국내자료분석 평가연구추진전략마련을위하여

200 - 주최 : 식품의약품안전평가원임상연구과 - 협조부서 : 식품의약품안전청의약품안전정보T/F팀, 약물감시연구사업단등관련연구자 - 주요논의내용 : Data Cleaning 및 Mining Process" 에대한국가적인지원과투자가필요함. 시판전에서부터후까지의전주기적인의약품안전성평가를위해식약청, 제약회사및국내연구자들의역량강화, 인프라확산및전담인력과조직확보가매우중요함. 지역약물감시센터의활동과노고를효과적으로보상 홍보할필요가있음 그림 55. 국내부작용정보분석에관한워크숍 나. 국제학술대회참석등을통한국제교류 2010 년 8월 20일부터 22일까지영국브라이튼에서개최되었던, 국제약물역학및위해관리학회 (ISPE; International Society of Pharmacoepidemiology) 의제26차국제컨퍼런스에참석하여 2009 년도 H1N1 바이러스대유행에따른항바이러스제부작용사례에대한집중모니터링결과를발표하였다. 또한, 국외의약품안전관리규제기관관계자및약물역학연구자들과의견을나누고최신국내외동향정보를수집하였다 ( 그림 56)

201 그림 56. ISPE 임원진및국내약물감시사업단참석자와함께 - 일시 장소 : 2010 년 08월 20일, 영국브라이튼 Metropole Grand Hilton Hotel - 발표제목 ( 포스터 ) : Active Monitoring of Antiviral Medications in Korea : 2009 년도신종플루 (H1N1 바이러스 ) 대유행에따른항바이러스제부작용사례에대한집중모니터링결과 ( 그림 57) - 발표자 : 식품의약품안전평가원임상연구과하지혜외 6인

202 그림 57. 국내항바이러스제부작용집중모니터링결과발표자료

203 다. 의약품의적정한사용을위한정보집발간식품의약품안전청은, 의약품부작용취약군이될수있는노인, 임부, 특정질병환자를대상으로순차적으로의약품적정사용에대한정보집을마련 제공하고있다. 노인에대한의약품적정사용정보집 ( 09.7.), 임부에대한의약품적정사용정보집 ( 10.5.) 외에, 이연구사업을통해 2009 년에는해열 진통 소염제, 부신피질호르몬제, 오남용주의의약품등총 3가지약물군 (165개성분 ) 에대한 약물에따라주의해야할질병정보집 1( 전문가용 ) ( 그림 58) 을마련하여지역약물감시센터등대학병원및약국등으로배포하였다 년에는약물사용빈도가높거나중대한부작용발생위험이큰진해거담제, 정신신경용제 ( 항전간제, 최면진정제포함 ), 항히스타민제, 순환계용약 ( 혈압강하제, 동맥경화용제 ), 대사성의약품 ( 혈당강하제 ) 이렇게총 5가지약물군 (450 여개성분 ) 에대한정보를제공하는 약물에따라주의해야할질병정보집 2 ( 그림 59) 을마련하였다. 정보집에는국내외관련임상연구결과의수집 분석결과가수록되었으며, 의 약학분야학술단체, 관련기관검토및중앙약사심의위원회자문등을통해의약전문가의공통된의견을반영하고자하였다. 의료현장에서손쉽게정보를활용할수있도록약효군별또는질병별치료정보를담았으며, 각성분별로는표를활용하여일목요연하게해당의약품의정보를찾아볼수있도록하였다 ( 표 79). 이로서당뇨나고혈압같은만성질환이있거나, 간이나신장기능이다른사람들에비하여떨어진다고판단되는환자에있어서의 약사가고려해야할사항및대처방안을제시함으로써의약품으로인한위해를줄이는데기여할수있을것으로기대된다. 그림 58, 59. 약물에따라주의해야할질병정보집 1, 2 ( 전문가용 )

204 표 79. 약물에따라주의해야할질병정보집 ( 전문가용 ) 예시 WHO ATC 분류 Phenytoin(=Diphenylhydantoin) 작용계통신경계효능군항전간제 식약청분류코드 약효군또는화학구조 113 항전간제 Antiepileptics, Hydantoin derivative => WHO ATC code 참조 ( 작용기관 : Anatomical, 효능군 : Therapeutic, 약효및화학구조군 : Chemical classification : 투여경로및제형정보 효능효과 용법용량 주의질병 => 국내허가사항사용상의 주의사항중 투여하지말것 에해당되는질병 100 mg( 경구 ) => 국내허가된 경구 => 국내허가된품목의투여경로및제형제품용량의약품의유효성분함량및제품용량 간질 : 강직간대발작 ( 대발작 ), 부분발작 ( 초점발작 ), 정신운동성발작 디기탈리스중독으로인한부정맥 ( 심실성부정맥 ) => 국내허가된품목의효능-효과 강직간대발작 ( 대발작 ), 부분발작 ( 초점발작 ), 정신운동성발작 : 1회 100 mg을 1일 3회경구투여 ( 반드시분할투여 ), 유지량으로 mg을분할투여 (600 mg까지증량가능 ) 디기탈리스중독으로인한부정맥 : 첫날 1000 mg, 둘째날 500 mg을투여, 유지량으로 1 일 100 mg 을 3-4회투여 => 국내허가된품목의용법-용량중, 일일권장대표용법-용량 ( 주로, 성인대상 ) 을발췌 1 혈액및조혈기계질환 => Harrison 내과학의질병분류구분을준용 - 중증의혈액장애 - 중증의골수장애 => 국내허가사항사용상의주의사항중 투여하지말것 에해당되는질병명칭 작용기전 흔한이상반응 국내허가사항 이상반응으로혈소판감소, 백혈구감소, 과립구감소, 무과립구증, 범혈구감소, 적혈구증가, 거적아구성빈혈, 재생불량성빈혈, 단구성백혈병, 용혈성빈혈등이나타날수있음 포르피린증을악화시켰다는보고가있음 대뇌피질운동령에서불활성화된전위차의존성의 Na + channel을억제하여비정상적인전기적흥분의전파를억제함 => 약리학교과서 (G&G 또는 Katzung 약리학 ) 및외국의약품집정보준용 신경병증, 어지러움, 운동실조증, 정신착란, 구음장애, 불면, 신경과민, 주의력 집중력, 반사운동능력의저하, 성홍열양 홍역양 중독진양발진, 결절성동맥주위염, 다발성관절증, 치은증식, 안구진탕 => 국내허가사항의이상반응 / 부작용중, 주의질병과연관성이있으며, 그빈도가 매우흔하게 ( 10%), 흔하게 ( 1% 이고 <10%) 74), 때때로 (0.1~5% 미만 ) 75) 에해당되는이상반응중선별 => 만일국내허가사항의이상반응 / 부작용에빈도에대한표시가없으면, 이상반응 으로통칭하여작성 의학적으로중요한이상반응 주요주의사항 불수의운동 ( 이상운동증, 무도병, 고정자세불능증등 ), 감각말초다발신경증, 전신성홍반성루푸스 (SLE) 양증상, 중독성표피괴사증, 재생불량성빈혈, 단구성백혈병, 용혈성빈혈, 백내장 ( 주사제에한함 ) => 국내허가사항의이상반응 / 부작용내용중, WHO-ART(061 version) 의 critical terms에해당되는이상반응중선별 포르피린증을악화시켰다는보고가있음 => 국내허가사항의 투여하지말것, 경고, 신중투여, 일반적주의 내용중, 질병은아니지만의학적으로중요한특정병적상태나징후에대한내용을발췌 74) CIOMS 의 incidence( 빈도 ) 정의를사용 75) 의약품등의품목허가 신고 심사규정제 17 조중이상반응기준을활용

205 제 4 장연구개발과제의연구결과고찰및결론 국내약물감시의활성화및인프라확대를위하여식품의약품안전청 ( 식품의약품안전평가원 ) 에서는 2009 년부터 3개년간약물감시연구사업단을운영하게되었다. 식약청 / 평가원은이사업단을구성하고있는 15개지역약물감시센터에서의유해사례보고, 자료관리및상담등의업무를점검 모니터링하였는데, 그결과기관별로보고자료의질과양의편차가있음을확인할수있었다. 이에따라현장점검을실시하고, 방문교육등을함으로써유해사례보고자체의질을향상시키기위한노력들을지속하였다. 이연구를통하여, 국내유해사례보고자료의수집. 관리. 분석시스템기반을마련하였다. 국내유해사례자료관리 : 데이터베이스를구축하여, 기존에문서, , 전화및전자파일 ( 한글이나엑셀등 ) 등다양한경로와형태로접수된자료들을모두전자화하고식약청의약품안전관리시스템내의 DB(KiFDA DB) 로완성하였다. 또한, 식품의약품안전청의약품민원사이트 ( 를통한온라인보고시스템을마련하였고이렇게입력되는자료가 KiFDA DB로바로연계되도록하였다. 이렇게구축된데이터베이스에는 2010 년 10월 3일현재 72,043 건의자료를포함하고있으며, 정보화담당관실과협력하여지속적으로이들자료에대한수정. 검증. 보완작업을지속해나가고있다 년및 2009 년식약청으로접수된 7,210 건및 26,827 건의유해사례보고서에대한코딩화작업을진행하여각각 4,729 건및 25,135 건의자료를데이터베이스화하고그내용을분석하였다 년하반기 ~2010 년상반기 H1N1 대유행에따른국가위기상황에따라항바이러스제의안전성을집중모니터링하였고이결과는 WHO의국제의약품부작용모니터링센터로도제공되어국격향상에이바지하였다. 국내에서의자발적인의약품유해사례보고는최근에급격히늘어난것이기때문에아직까지는자료의충실도가약간부족하였으며, 사회적으로이슈가있는의약품에대한보고가전체에서큰비중을차지하였다. 이를해결하기위해지속적인교육을통하여유해사례보고서자료의질을향상시키고, 국민들에게도유해사례보고제도에대한홍보를계속할필요성이있을것으로판단된다. 의약품유해사례모니터링을활발하게수행하고있는외국기관들의현황과위해관리방안을조사 정리하였다. WHO-UMC는전세계적으로수집한유해사례보고자료를대상으로분기별로정성 정량적인인과관계평가를수행하여실마리정보를탐색하고이를주시하였으며, 미국 FDA나유럽연합 EMA도유사한방법으로자체적인실마리정보를산출해내었으며, 유해사례의심각성, 중증도, 비가역성등을고려하여이에맞는정책적조치를취하는것을파악할수있었다. 한국도이러한역량을갖출수있도록이에사용되는인과관계평가방법을확보하였으며, 외국의관련가이드라인과 SOP 등을참고하여 의약품유해사례수집. 평가체계매뉴얼 을마련하였다. 또한, 2009 년과 2010 년도에전년도까지수집된국내유해사례자료를대상으로의약품과유해사례간의인과성평가를수행하여황산수소클로피도그렐과리스페리돈, 초산테를리프레신에대하여실마리정보를찾아내었으며, 임상적중요성을고려하

206 여이에대한허가사항변경 ( 안 ) 을마련하여제공하였다. 다만, 최근들어국내유해사례보고가많이증가하여 KiFDA DB에수만건의자료가축적되었지만 WHO나미국 FDA 및 EMA가보유하고있는유해사례보고자료 DB와비교했을때아직자료의총수가수백분의일수준으로적어통계적한계성을내포할수있다. 또한좀더신뢰성이높은데이터베이스구축및실마리정보탐색법마련을위한연구들이전세계적으로활발히진행되고있으므로이에대한정보를지속적으로모니터링및업데이트할필요가있다. 국내약물감시인프라확산을위해 2009 년 6월 24일과 2010 년 11월 29일에약물감시연구사업단및청내관련부서와함께워크숍을개최하였다. 본워크숍에서는국내유해사례보고자료수집. 평가시스템에대한안내및부작용정보분석방안등이논의되었다. 또한, 의약품사용으로인한위해가능성을줄이기위한약물적정사용정보를마련하여의 약전문가들에게제공하였다. 다빈도로사용되며환자의건강상태 ( 질병유무와종류 ) 와상호작용을많은해열. 진통. 소염제, 부신피질호르몬제, 중추신경계용약등을대상으로 약물에따라주의해야할질병정보집 이마련되었으며, 이는지역약물감시센터등대학병원및약국에배포되었다

207 제 5 장연구개발과제의목표달성도및관련분야에의기여도 1. 지역약물감시센터기능통합관리 15개지역약물감시센터는전국에산발적으로존재하고있고각자다르게업무를수행하고있으므로이에대한총체적인정도관리가필요하였다. 이에따라현장점검및담당인력교육을실시하였으며지속적으로센터들의유해사례보고를모니터링하고보고시의애로사항을청취하여 온라인의약품부작용보고 시스템을지속적으로개선함으로써원래의목표를달성할수있었다. 2. 국내에서수집된의약품안전성정보자료관리다양한형태로수집된국내유해사례보고자료전체를전자화및데이터베이스화하여의약품안전관리시스템내에 국내유해사례자료관리 DB(KiFDA DB) 를마련하였다. 이를통해 2008 년식약청으로접수된유해사례보고서 7,210 건및 2009 년 26,827 건에대한분석이가능하여졌으며집중모니터링이필요한약물군또는중증사례에대한정보파악이가능해졌다. 뿐만아니라시판의약품의안전성이슈가있을경우국내에서의유해사례파악, 분석이용이해지고발빠르게대응할수있는기반이마련되었다. 특별한사안이없더라도실마리정보탐색법과이를재확인하거나처리할수있는조치방안을확보함으로써시판의약품안전관리의수준을향상시킬수있게되었으며 WHO-UMC로국내유해사례를송부하는등국격향상에도기여하였다. 3. 수집된의약품안전성정보자료평가약물감시를활발하게수행하고있는외국규제 연구기관현황을분석하여, 국내자료를대상으로실마리정보탐색을수행하였고심층평가결과, 의약품사용으로인한위해를감소시킬수있도록허가사항변경 ( 안 ) 을도출하여정책부서로제공하였다. 뿐만아니라국내에서다빈도로사용되며환자의건강상태에따라고려해야할사항이많은 8개의약품군에대하여신뢰성있는적정사용정보를마련하여제공함으로써의약품사용으로인한위해최소화에기여하고자하였다. 4. 약물감시워크숍을통한인프라확대국내유해사례수집. 평가의최전선에있는약물감시사업단과긴밀히협조하면서워크숍을매년개최하였다. 또한약물역학및위해관리학회와같은관련전문가단체와도지속적으로협력하고국내전문가들과관련직무수행자들의교류가활발한정기학술대회때를이용하여식약청 / 평가원의업무를알리고약물감시업무에대한교육을진행함으로써최대한의시너지를얻고자하였다

208 제 6 장연구개발과제의연구개발결과활용계획 제 1 절활용성과 과제명 과제책임자 국내유해사례보고자료관리및활용방안연구 정면우 / 임상연구과 / 약학 제 2 절활용계획 ( 가 ) 정책활용 기타관련정책에활용될예를구체적으로기술함 수집된의약품안전성정보자료평가를통한허가사항변경 ( 안 ) 을정책부서에제공 - 황산수소클로피도그렐, 리스페리돈 (2009년 12월 ) - 초산테를리프레신 (2010년 12월 ) 약물감시사업단의역할정비 "2011년의약품등안전성정보관리기본계획 수립 시행에반영 - 국내에서안전성정보수집에관심을기울여야할집중관리품목선정및향후취해야할국내안전관리전략수립에활용 ( 나 ) 언론홍보및대국민교육 언론홍보및대국민교육내용등을간략히기술 환자별건강상태에따른약물적정사용정보이슈브리핑및언론보도 : 항바이러스제 ( 타미플루 ) 안전성모니터링결과언론보도 : 약물에따라주의해야할질병정보집 1 ( 전문가용 ) 발간배포 : 1,000부 ( ) ( 다 ) 연구논문 번호논문제목저자명저널명국내 / 국외 SCI 여부 1 자발적부작용보고자료의보고양상분석 년도보고자료를중심으로 ( 라 ) 학술발표 김자영, 하지혜등 약물역학위해관리학회지. 2010; 3: p,23-31 국내 x 번호발표제목발표자학회명 1 2 Bayesian Methods for Signal Detection in Spontaneous Reporting Data Signal Detection in Pharmacovigilance used by Statistical Methodolgy 장정훈, 하지혜등 장정훈, 하지혜등 3 의약품적정사용평가제도소개김명정 4 노인에대한의약품적정사용장현주 5 Active Monitoring of Antiviral Medications in Korea 하지혜, 정면우등 한국데이터정보과학회춘계학술대회, 2009 년 5 월 29 일, 경북대학교 한국데이터정보과학회추계학술대회, 2009 년 11 월 20 일, 영남대학교 대한약물역학및위해관리학회춘계학술대회, 2010년 5월 27일, 서울대학교대한약물역학및위해관리학회춘계학술대회, 2010년 5월 27일, 서울대학교국제약물역학및위해관리학회, 2010년 8월 20일, 영국브라이튼 국내 / 국제 국내 국내 국내 국내 국제

209 ( 마 ) 지식재산권 번호출원 / 등록 특허명출원 ( 등록 ) 인출원 ( 등록 ) 국 IPC 분류 ( 바 ) 타연구 / 차기연구에활용 타연구및차기연구에활용될예를구체적으로기술함 약물감시연구사업단 2011 년도계획에반영 2011 년도 시판의약품안전성평가기반구축연구 연구에활용 ( 사 ) 기타 임상시험, 관련 DB구축, 워크숍또는심포지엄개최등의경우를구체적으로기술함 의약품위해평가에관한워크숍개최 ( 약물감시사업단과공동 ) : 국내부작용정보분석에관한워크숍개최 : 의약품안전관리시스템내에 국내유해사례보고관리 데이터베이스 (KiFDA DB) 구축 : 총 72,043건 (' 기준 )

210 제 7 장참고문헌 1. 김자영등, 의약품등의위해평가기술연구, 식품의약품안전청, 대한지역약물감시센터협의회홈페이지 : 3. 식품의약품안전청홈페이지 ( 국내허가성분 ( 용법. 용량, 효능. 효과, 사용상의주의사항 ) 4. 신완균등, 의약품이상반응자료의분석방법개발연구, 식품의약품안전청, 약물감시사업단홈페이지 : 6. 의약품등안전성정보관리규정, 식품의약품안전청고시제 호, 이윤숙등, 의약품유해반응 signal detection 을위한데이터베이스개발및밸리데이션연구, 식품의약품안전청, 정덕영등, 국제표준에맞는의약품유해사례보고시스템개선방안연구, 파이브테크닷넷 ( 주 ), 조유미, 입원환자의약물유해사례분석을통한약물유해사례감시시스템의평가, 숙명여자대학교, 중앙재난안전대책본부홈페이지 질병관리본부 / WHO Pandemic (H1N1) 한국표준질병 사인분류, 통계청, 홍천수등, 의약품부작용사례수집을위한 지역약물감시센터 운영모델개발, 식품의약품안전청, 홍천수등, 지역약물감시센터운영모델확대적용연구, 식품의약품안전청, 홍천수등, 지역약물감시센터지정확대및역할강화를통한의약품부작용모니터링활성화방안연구, 식품의약품안전청, 황명실등, 위해종합보고서작성을위한연구 - 비소위해종합보고서, 식품의약품안전청, 황명실등, 의약품등의위해평가기술연구, 식품의약품안전청, 최홍석등, 약물유해사례위해평가및안전정보체계구축, 식품의약품안전청, A.F. Macedo, F.B. Marques, C.F. Ribeiro and F. Teixeira, Causality assessment of adverse drug reactions: comparison of the results obtained from published decisional Algorithms and from the evaluations of an expert panel, according to different levels of imputability, 28: , Andrew M. Wilson, Lehana Thabane & Anne Holbrook, Application of data mining techniques in pharmacovigilance, 57: 2: , Bate A et al. Data-mining analyses of pharmacovigilance signals in relation to relevant comparison drugs. Eur J Clin Pharmacol, 58(7): , Bate A, Evans SJ. Quantitative signal detection using spontaneous ADR reporting. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 18(6): , Bate A, Lindquist M, Edwards IR, Olsson S, Orre R, Lansner A, De Freitas RM. A Bayesian neural network method for adverse drug reaction signal generation. Eur J Clin Pharmacol. 54(4): ,

211 24. Brian L. Strom, Pharmacoepidemiology, 4th edition, Wiley, Epstein M; International Society of Pharmacoepidemiology. Guidelines for good pharmacoepidemiology practices (GPP). Pharmacoepidemiol Drug Saf. 14(8): , Eugéne P. van Puijenbroek et al., A comparison of disproportionality for signal detection in spontaneous reporting systems for adverse drug reactions, 11: 3-10, Eugéne P. van Puijenbroek, et al., Application of Quantitative Signal Detection in the Dutch Spontaneous Reporting System for Adverse Drug Reactions, 5: , Evelyn M. Rodriguez MD, MPH, Judy A. Staffa PhD, RPh and David J. Graham MD, MPH, 10: , Food and Drug Administration website : Global Drug Surveillance : The WHO Programme for International Drug Monitoring PharmacoEpidemiology Edited by Brian L Strom, 4 th John Wiley & Sons, England, Guidelines for ATC classification and DDD assignment 2008, WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology 32. I Ralph Edwards, Jeffrey K Aroson, Adverse drug reactions: definitions, diagnosis, and management, 356: , J K Aronson and R E Ferner, Joining the DoTS: new approach to classifying adverse drug reactions, 327: Landelijke Registratie en Evaluatie van Bijwerkingen(Lareb) website : M Bӓckstrӧm, T Mjӧrndal and R Dahlqvist, Under-reporting of serious adverse reactions in Sweden, 13: , Manfred Hauben et al., The role of data mining in pharmacovigilance, 4: , Manfred Hauben et al., Data Mining in Pharmacovigilance The Need for a Balanced Perspective, 10: , Mary Anne Koda-Kimble et al. Applied therapeutics the clinical use of drug 8th edition., Lippincott Williams & Wilkins, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency website : Munir Pirmohamed et al., Adverse drug reactions as cause of admission to hospital: prospective analysis of 18,820 patients, 329: 15-19, Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, et al., A method for estimating the probability of adverse drug reactions. Clin Pharmacol Ther. 30: , Joseph T. Dipro et al, Pharmacotherapy-A Physiologic Approach, 6th edition. Mc Graw Hill, Patrick C.Waller and Stephen J.W.Evans, A model for the future conduct of pharmacovigilance, 12: 17-29, Manfred Hauben and Xiaofeng Zhou, Quantitative Methods in Pharmacovigilance Focus on Signal

212 Detection, Drug Saf. 26(3) , R.H.B. Meyboom, Good practice in the postmarketing surveillance of medicines, 4: , Robert C.Nelson, Bruce Pasulich and Victor Gogolak, Good Pharmacovigilance Practices Technology Enabled, 6: , Ron Mann et al., PharmacoVigilance 2nd edition, Wiley & Sons, Ronald H.B Meyboom et al., An ABC of Drug-Related Problems, 6: , S.J.W. Evans, P.C. Waller and S. Davis, Use of proportional reporting ratios(prrs) for signal generation from spontaneous adverse drug reaction reports, Drug Saf. 10: , Sukhyang LEE, Hye Young KIM, Kyung-Hoon LEE, Hyun Kyung KOO, and Yoon KIM. Analysis of Hospital Admissions Related to Adverse Drug Events Using ADE Signals, J Appl Pharmacol. 14, 56-65, Therapeutic Goods Administration website : Yannick Arimone et al., A new method for assessing drug causation provided agreement with experts judgment, J Clin Epidemiol, 59: , WHO Programme - Global Monitoring website

213 제 8 장첨부서류 본연구개발사업의성과로기술된게재된학술지논문전체사본 ( 게재허가를받은경우게재증명 서 ) 과산업재산권등록증 ( 또는출원서 ) 사본을반드시첨부할것

214 < 부록 1 > 의약품유해사례 수집 평가체계매뉴얼