REVIEW J Neurocrit Care 2015;8(2): ISSN 중환자실환자의통증조절과진정요법 울산대학교의과대학서울아산병원약제팀 1, 중환자간호팀 2, 신경과

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1 REVIEW ISSN 중환자실환자의통증조절과진정요법 울산대학교의과대학서울아산병원약제팀 1, 중환자간호팀 2, 신경과 3 김영신 1 이효진 2 전상범 3 Management of Pain and Agitation for Patients in the Intensive Care Unit Young-Shin Kim, RPh 1, Hyo-Jin Lee, RN, MSN, CCN 2, and Sang-Beom Jeon, MD, PhD 3 Deparments of 1 Pharmacy, 2 Nursing, and 3 Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea Patients admitted to the intensive care unit (ICU) commonly develop pain and agitation. Such symptoms are associated with adverse clinical outcomes, as they can cause delirium, self-removal of life-sustaining devices, difficulty in use of ventilatory supports, hemodynamic instability, intracranial hypertension, posttraumatic stress disorder, etc. Thus, prompt recognition and treatment of pain and agitation are imperative. Identification of possible causes of pain and agitation and nonpharmacological managements should be attempted initially. However, administration of analgesics and sedatives is necessary in many cases. Preemptive interventions prior to procedures to relieve pain are recommended. Intravenous opioids are considered as the first-line drug to treat pain in critically ill patients, especially in those who require mechanical ventilation. For most patients in the ICU, a light level of sedation is associated with improved clinical outcomes. However, patients with unstable medical conditions including severe acute respiratory distress syndrome, hemodynamic instability, refractory status epilepticus, and intracranial hypertension may require a deep level of sedation. Sedation strategies using nonbenzodiazepine sedatives may be preferred over sedation with benzodiazepines in mechanically ventilated patients to shorten the duration of mechanical ventilation, length of ICU stay, and days with delirium. Often, ensuring that critically ill patients are free from pain and agitation may conflict with other clinical management goals. Therefore, provision of comprehensive care based on the patients condition cannot be overemphasized in the ICU. The purpose of this review is to address pain and agitation management strategies and introduce pharmacological characteristics of sedatives and analgesics commonly used in the ICU. Key Words: Pain; Agitation; Sedation; Analgesia; Intensive care; Critical care medicine 서 론 수많은중환자실환자들은질환, 외상, 시술, 수술등으로 통증을느낀다. 하지만, 의식장애, 마비, 기관삽관등으로인 하여자신의통증을의료진에게제대로표현하지못하는경 우가흔하다. 설령환자가통증을호소하더라도의료진에의 해적절하게조절되지못하는경우도드물지않다. 따라서, 통 증은중환자에게참기힘든심적육체적고통을유발한다. 이 Received: November 20, 2015 / Revised: November 24, 2015 Accepted: November 24, 2015 Address for correspondence: Sang-Beom Jeon, MD, PhD Department of Neurology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea Tel: , Fax: sbjeonmd@gmail.com 로인하여섬망, 혈역학적불안정, 조직손상, 스트레스심근병증등이초래될수있고, 심지어퇴원후외상후스트레스증후군 (posttraumatic stress disorder) 이발생하기도한다. 즉, 통증은중환자에서매우흔하며, 심각한정신적신체적스트레스가되고, 불량한예후와관련되므로수시로평가되고적절하게조절되어야한다. 초조 (agitation) 와흥분 (irritability) 도중환자에서자주관찰되며환자의나쁜예후와관련있다. 1 이러한증상이적절하게조절되지않을경우환자에의한생명유지장치의제거, 기계환기장애, 혈역학적불안정, 뇌압상승등의문제가발생할수있다. 따라서, 중환자가초조하고흥분한경우, 즉각원인을파악하여해결해야한다. 이를위해비약물적처치를우선적으로시행하는것이바람직하다. 하지만, 많은경우에있어서결국진정제 (sedative) 처방이필요하다. 저자들은본종설에서중환자실환자의통증조절 ( 진통 ) 과 Copyright 2015 The Korean Neurocritical Care Society 53

2 진정요법에대한일반적인원칙을설명하고진통제와진정제의약리학적주요특성을소개하고자한다. 중환자의초조 통증에대한평가와섬망에대한평가 치료는본학회지이번호의다른논문을참고하기바란다. 본론 통증조절과진정을위한치료전략통증은실제적이거나잠재적인조직손상과관련된불쾌한감각과감정적경험을말한다. 2 중환자가통증을느끼는경우는매우흔하다. 질병, 외상, 화상, 수술뿐만아니라중환자실에서행해지는각종시술도통증의원인이된다. 통증은매우주관적이기때문에환자가직접호소하지않으면이를다른사람이파악하기힘들다. 하지만, 중환자는의식변화, 기계환기, 진정제, 근이완제등으로자신의통증을적절하게표현하지못하는경우가많다. 따라서, 환자의통증유무와정도를파악하기위한의료진의노력이필요하며, 이를위해평가도구를활용하는것이도움이된다. 의사표현을할수있는환자에게는수치평가척도 (numerical rating scale) 가흔히사용되고, 의사표현능력이없는환자에게는 Behavioral Pain Scale 와 Critical-Care Pain Observation Tool이많이사용되는통증평가도구이다. 통증을평가한후에는이를적절하게조절해야한다. 통증에의해카테콜아민분비, 교감신경항진, 분해대사 (catabolism) 로인한조직손상이초래되고, 인공호흡기등의각종장치유지가힘들어지고, 환자는불안초조해지게된다. 3 결국, 통증은중환자에게커다란정신적육체적스트레스가되며, 심지어퇴원후발생하는외상후증후군의원인으로작용하기도한다. 따라서, 중환자의통증은수시로평가되고적절하게조절되어야한다. 중환자가초조하고흥분하는증세를보일경우, 우선그원인을찾아보아야한다. 통증, 호흡부전, 인공호흡불편감, 약물금단증상과부작용, 대사장애, 전해질장애, 내분비장애등이초조와흥분의흔한원인이다. 이후비약물적처치를우선고려해야한다. 하지만, 결국진정제투여가필요한경우가많다. 진정제를처방할때에는얕은진정 (light sedation) 을목표로할지아니면깊은진정 (deep sedation) 을목표로할지먼저결정해야한다. 대부분의경우얕은진정을목표로하는것이바람직하다. 이러한전략은불필요한약물사용과그에따른부작용을줄이면서도목표로하는수준의진정상태를유지하는데도움이된다. 실제로, 깊은진정을유도하는것에비해얕은진정을유도하는것은인공호흡기적용시간감소, 중환자실과병원입원기간감소, 섬망발생감소와관련있다. 3,4 Richmond Agitation-Sedation Scale을사용할경우에는얕은진 정의목표로 0점내지 -2점을정하면된다. 반면, 깊은진정이필요한경우도있다. 혈역학적불안정, 심한저산소증, 뇌압상승, 혼수요법등이그대표적인예이다. 혈역학적으로불안정한저산소증환자에게진정제투여를통해조직의산소소모를줄이고인공호흡기적용을원활하게할수있고, 뇌압이상승한경우에는충분한진정제투여만으로도뇌압감소효과를기대할수있으며, 불응뇌전증지속상태 (refractory status epilepticus) 에서는실시간뇌파검사를병행하면서돌발파억제 (burst-suppression) 를유도하는것이경련조절을위해필요할수있다. 이렇게깊은진정을목표로할때에는 Richmond Agitation-Sedation Scale 점수 -3 내지 -5점을유지하면된다. 적절한진정요법을위해서는진정깊이에대한목표를미리세우고, 평가지표를활용하여수시로진정수준을확인하고, 이에따라진정제의종류와용량을조절하는방식의체계적인진정전략이도움이된다. 중환자에게처방할진통제와진정제를선택함에있어서환자의전신상태, 약처방이필요한이유, 진통진정의목표수준, 약물의특성과부작용, 약제비용등을고려하게된다. 일반적으로중환자의비신경병통증을조절하기위한진통제선택에있어서 1차약제로추천되는것은아편유사제 (opioid) 정맥주입이다. 여기에아세트아미노펜 (acetaminophen, paracetamol), 비스테로이드소염제 (nonsteroidal anti-inflammatory agents), ketamine 등의비마약성 (nonopioid) 진통제를병용하면아편유사제의처방양을감소시키고그부작용을줄이는효과가있다. 신경병성통증에대해서는 gabapentin, pregabalin, 카바마제핀 (carbamazepine) 등이효과적이다. 복부대동맥수술후발생하는통증에는가슴경막외마취 (thoracic epidural anesthesia/analgesia) 도추천되는방법이다. 이러한방법은외상성늑골골절에의한통증치료에도효과적이다. 인공호흡기를적용하는환자의진정제로는미다졸람 (midazolam) 이나 lorazepam 등의벤조디아제핀 (benzodiazepine) 보다는 propofol이나 dexmedetomidine 등의 nonbenzodiazepine 를추천할수있다. 3,5,6 중환자에서벤조디아제핀을진정제로선택할경우섬망발생빈도, 인공호흡기적용일수, 중환자실재원일수가증가하는것으로알려져있다. 3 하지만, 알코올금단, 벤조디아제핀금단, 진전섬망, 경련, 불안등을조절하기위한목적으로진정제를처방할경우에는벤조디아제핀을우선적으로고려할필요가있다. 통증조절과진정에관한신경계중환자의특수성신경계중환자의진통과진정에대해몇가지추가고려사항이있다. 첫째, 진통제와진정제는뇌압등의뇌신경생리에변화를초래한다. 초조와통증은뇌압 (intracranial pressure), 54

3 Management of Pain and Agitation Kim YS, et al. 뇌관류압 (cerebral perfusion pressure), 뇌혈류량 (cerebral blood flow) 에변화를줄수있다. 초조와통증이발생한경우에뇌압이상승할수있다. 혈압이일정할때뇌압이상승하면뇌관류압이감소하고, 이로인해뇌혈류량이감소할수있다. 7 따라서, 신경계중환자에게진정제진통제를처방할때에는약제가뇌혈관에미치는영향도고려해야한다. 이를통해뇌압을적절하게조절하고뇌손상의이차발생을최소화할수있다. 7 이때문에신경계중환자는뇌압상승을조절하기위해깊은수준으로환자를진정시켜야하는경우가드물지않다. 둘째, 진정제와진통제를갑자기중단할때환자의뇌에미치는영향이있다. 일반중환자실에서는인공호흡기를적용한환자에게저산소증이나혈역학적불안정등의문제가해결되면매일진정제를중단함으로써환자의각성을유도하고 (spontaneous awakening trial) 환자스스로호흡을할수있는지평가하게된다 (spontaneous breathing trial). 신경계중환자의경우진정제를중단한상태에서신경학적진찰을위해지속주입하던진정제를갑자기중단해야하는경우가많다 (wake-up test). 이를통해환자의신경학적상태의변화를관찰할수있다. 하지만, 뇌손상이심한환자에게이러한방법을적용할경우뇌압상승, 뇌산소분압저하, 뇌대사장애 (cerebral metabolic distress) 등이발생할수있으므로주의가필요하다. 게다가, 약물을중단한후환자가의식을회복하기까지오랜시간이소요된다면신경학적평가를하는데있어서많은제약이있다. 따라서, 신경계중환자에게이상적인진정제는신속하게진정효과를나타내고, 투여를중단하면빠르고확실하게효과가사라지는약제일것이다. 이를위해서는, 환자의상태를고려하여속효성약제를간헐적약덩이 (bolus) 로투여하거나반감기가짧은약제를정맥내로지속주입하는것이유리하다. 8 물론, 약제독성을피하기위해치료지수 (therapeutic index) 가큰 ( 즉, 유효농도와독성농도사이의폭이넓은 ) 약제가선호된다. 9 셋째, 경련이동반되거나경련역치가낮은환자에대한고려가필요하다. 이러한환자에게는항경련효과가있는 propofol이나벤조디아제핀을선택하는것이적절할것이다. 경련위험이높은환자에게뇌파모니터링을하지않는상태에서경련유발가능성이있는진정제나진통제를처방하거나심지어근이완제를처방하는것은조심해야한다. 넷째, 신경계중환자는의식변화, 언어장애, 사지마비등으로적절한의사소통이힘든경우가많다. 의사표현이힘든경우에는앞서언급한평가지표를활용하는것도진통 진정목표도달에도움이된다. 마지막으로, 중증근무력증이나길랑-바레증후군처럼의식, 호흡중추, 폐, 심장이상이없이기도유지와호흡근력감소때문에인공호흡기를 weaning mode로장기간적용해야하는경우가있다. 이때대부분얕은진정만으로도 충분하다. 이경우, 저자의경험으로는호흡억제가능성이낮고침분비억제효과가있는 dexmedetomidine이유용하다. 이렇듯, 신경계중환자는중환자의일반적인특성에더불어신경계손상에따른특수상황을고려하여진정제와진통제를선택할필요가있다. 통증조절과진정을위한비약물적치료중환자의통증과초조증상을조절하기위하여다양한비약물적처치를적용해볼수있다. 비약물적처치로서일반적으로추천되는방법은다음과같다. 첫째, 환자에게편안한환경을제공해주어야한다. 중환자실의소음과지나치게밝은조명은환자의교감신경을자극하여아드레날린분비를증가시킴으로써불안과흥분을높이고수면을방해하고통증내성을감소시켜환자의통증을악화시킬수있다. 10 소음감소를위해환자모니터와인공호흡기등의료장비의알람을완화하여설정하거나, 환자침상가까이에서대화소리를줄이는방법, 귀마개를제공하는방법, 다른소리로소음의효과를최소화하는음향차폐등을이용할수있다. 수면증진을위한조명관리를위해서는낮에는자연광이나형광등불빛이들게하고, 밤에는중환자실전체를어둡게조광을조절하거나환자에게안대를제공하는방법이도움이된다. 1 이외에도최적의인공호흡기조화상태를유지시키고, 환자치료활동그룹을만들어같은시간에함께적용하는것이유용하다. 11 둘째, 환자의불편함을파악하여적극적으로해결해주어야한다. 체위변경과같은신체적요구와안위요구의충족, 방광팽만의완화, 변비, 피부상태등을수시로사정하여해결해주어야한다. 또한불편감을유발하는카테터나관은최대한빨리제거한다. 광선공포증, 복시, 안진등에대해눈가리개를적용해주는것도도움이된다. 마비된사지의수동적관절운동, 마비된팔에지지대적용, 머리붕대를느슨하게적용하는것도환자의불편감해소에도움이된다. 12 셋째, 환자의불안감을덜어주어야한다. 환자에게질병의상태, 치료계획, 치료장치, 익숙하지않은소리, 경고음의의미에대해설명해주는것은환자의불안해소에도움이된다. 계획된시술과처치에대한정보를미리제공하여환자가정신적으로준비할수있게해줄필요도있다. 13 환자에따라억제대사용이필요할수있는데, 억제대유지의필요성을지속적으로재평가해야한다. 14 넷째, 주의전환법도도움이된다. 이는환자가선택한음악을듣게해주거나, 불편한시술중에환자와담소를나누거나, TV를시청하도록해주는등환자의관심을통증이나불안감을초래하는것으로부터유쾌한무엇인가로향하도록돌려놓게하는방법이다. 마사지나문지르기와같은신체접촉은말초에서척수섬유를따라전달되는통증자극을차단하 55

4 는역할을함으로써통증을경감시키는데기여할수있다. 말초에적용하는온요법은국소적혈관이완을통해순환을증진함으로써통증매개물질의제거를촉진하고, 냉요법은통증으로유발되는화학물의분비를감소시켜통증경감효과를가져온다. 15 환자의흥분에대해성급하게진정제를처방하기에앞서환자의불편감과그원인을파악하고이를해결해주기위한비약물적처치가선행되어야한다. 이를통해불필요한약처방과그에따른부작용의발생위험을줄일수있다. 진통제와진정제처방시고려할점 1) 진정제와진통제가전신및뇌에미치는생리적영향진정제와진통제투여는신체전반과뇌의생리에있어서많은영향을미친다. 따라서, 약물처방에앞서약물이생리작용에어떠한영향을미치는지잘알고있어야한다. Table 1은각각의약제들이전신및뇌에미치는생리적영향을대략적으로나타낸표이다. 9 이표에서제시한약물의효과를예측함에있어서환자개개인의특성도반드시고려되어야한다. 이를테면, 환자가통증으로인해뇌압이증가된경우라면아편유사제투여로인해진통과뇌압감소효과를기대할수있다. 하지만, 이미충분히진정되고통증이없는상태라면아편유사제추가처방으로뇌압이더감소할것을기대하기는어렵다. 만약아편유사제투여로인하여호흡이억제되어동맥내이산화탄소분압이증가한다면뇌혈관확장으로인하여오히려뇌압은증가할것이다. 따라서, 약물에의한뇌에미치는생리변화는환자의특성에따라다양할수있다. 2) 동반질환과장기부전에의한영향중환자는기존질환, 패혈증, 쇼크, 감염, 외상, 약물부작용등으로신기능과간기능이저하된경우가많다. 따라서, 간으로대사되거나신장으로배설되는약물을처방할때에는주의가요구된다. 신장으로배설되는약물을신기능저하 환자에게투여하면신체내약물축적으로약효가연장될수있다. 따라서, 이경우약의용량을줄이거나투여간격을늘리는방식으로조절할필요가있다. 특히활성대사물 (active metabolite) 이발생하는약물의경우, 약효지속시간이더길어질수있다. 간부전환자에서도약물의대사가변할수있으며, 혈역학적으로불안정할때간과신장에도달하는혈류량이변하여약물의분포가달라질수있다. 따라서, 이러한환자들에게진정제와진통제를처방할때에는동반된신기능과간기능을고려하여약제를선택하고용량을조정해야한다. 소화기질환이있는경우약물흡수에지장이있어정맥투여가선호될수있다. 위장관을통한흡수에는지장이없지만의식저하나삼킴장애때문에비위관을통해약물을투여할경우에도몇가지주의가필요하다. 이경우경장영양을병행하는경우가많은데, 경장영양에포함된영양성분과경구약물성분의상호작용으로인해영양성분의불활성화가일어나거나약효가증가또는감소할수있다. 일반적으로, 일부약물의경우경장영양관내에침착되거나관을막아서약효를떨어뜨리거나약물의흡수가저하될수도있다. 이러한경우, 약물투여를중단하거나약물제형을변경하는것이필요하다. 하지만, 진정제와진통제중에이러한점이문제되는약제는별로없는것같다. 경장영양환자에서는액제, 구강붕해정, 속효성정제등이추천된다. 지속형제제나장용성제제는파우더로투여하지않도록한다. 경장영양관으로약물을주입하는경우시럽제제로투여하는것이좋다. 정제는파우더로투여하고캡슐제재는개봉하여투여하되, 최소 30 ml 이상의물에녹여투여한다. 또한, 영양성분과약물의상호작용을피하기위해약물투여시일시적으로경장영양투여를중단해야하고약물투여전후로관세척을시행한다. 여러개의약물을투여할때에는가급적각각의약을따로투여하는것이바람직하다. Nasoduodenal 또는 nasojejunal tube로약물을투여할경우 nasogastric tube로약물을투여할때와비교하여약물역동학에변화가있을수있지만진정제나진통제중에이러 Table 1. Systemic and cerebral physiologic effects of sedatives and analgesics HR CO SVR MAP ICP CPP CBF CMRO 2 Benzodiazepines / / / Opioids / / / Propofol Barbiturates / Etomidate Ketamine / / α-2 adrenoceptor agonist /??, decrease;, increase;, no change;?, unknown; HR, heart rate; CO, cardiac output; SVR, systemic vascular resistance; MAP, mean arterial pressure; ICP, intracranial pressure; CPP, cerebral perfusion pressure; CBF, cerebral blood flow; CMRO 2, cerebral metabolic rate of oxygen. 56

5 Management of Pain and Agitation Kim YS, et al. Context-sensive half time (min) Diazepam Fentanyl 한점이문제되는약제는특별히없는것같다. 3) Context-sensitive half-time Context-sensitive half-time 은약물의지속주입이중단된후 약물의혈장농도가 50% 로감소하는데걸리는시간이다. 여 기서 context 는지속주입된시간을의미한다. 중환자실에 서지속주입하는진통제와진정제의약물반감기를고려할 때에는 context-sensitive half-time 으로평가해야한다. Fig. 1 은국내신경계중환자실에서비교적흔히사용되는진통제 와진정제의 context-sensitive half-time 을나타낸그래프이 다 Fentanyl 의경우지속주입시간이길어질수록 contextsensitive half-time 이급격히증가한다. 이는 fentanyl 의친지방 성재분포 (lipophilic redistribution), 즉 central compartment 로부 터근육이나지방조직으로재분포하는현상에의한것으로 생각된다. 따라서, fentanyl 을장기적으로지속주입할경우, 약물주입중단후에도약의효과가소진되기까지많은시간 이걸릴수있음을이해해야하겠다. 반면, remifentanil 은비교 적 context-insensitive 한약물이므로여러날지속주입한후 중단하더라도약의반감기가더길어지지않는다. 이런측면 에서보자면, 신경계중환자실에서진통제를중단하고즉시 신경학적진찰을시행해야하는경우가빈번하다면 fentanyl 보 다는 remifentanil 을선택하는편이더유리하다. 19 하지만, 아 편유사제를자주중단할필요가없다면, 가격적인측면도고 려하여약제를선택할필요가있다. 4) 저체온상태에서약물대사의변화 Thiopental Dexmedetomidine Ketamine Remifentanil Midazolam Propofol Infusion duration (hours) Figure 1. Context-sensitive half time (This figure was drawn based on data and figures in references ). 저산소허혈뇌병증환자의뇌신경보호를위해서또는뇌졸 중등의뇌손상에의한뇌부종을치료하기위해저체온상태 를유도하는경우가점차증가하고있다. 하지만, 이러한체 온조절요법 (targeted temperature management, TTM) 을시행 하는동안약물의흡수, 대사, 배설에변화가발생한다. TTM 적용 48시간내에나타나는대표적인약물대사변화로는 cytochromes P450 (CYPs) 활성도저하를들수있다. 저체온상태에서 CYPs을통한약물의대사와배설이감소되므로약효가증강된다. 이때문에 TTM을시도할때에는약물독성을감시해야하고필요시약물용량을감량해야한다. CYPs을통한배출경로 (elimination pathway) 를갖는약제로는 propofol (CYP2B6), 미다졸람 (CYP3A4), alprazolam (CYP3A4), 모르핀 (morphine) (CYP2D6), fentanyl (CYP3A4), dexmedetomidine (CYP2A6), buspirone (CYP3A4) 등이있다. Remifentanil은 CYPs을거치지않는다. 저체온상태에서이러한약물들의배설이감소하고혈중농도가증가하는현상이보고된바있다. 20 반면, 저체온요법은약물의역가 (potency) 와효능 (efficacy) 을감소시킬수도있다. 한동물연구에서는 30 상태에서 µ- 수용체친화성 (µ-receptor affinity) 저하로모르핀의역가가감소했다. 21 따라서, TTM을시행할때에는체온에따른약물대사변화를이해하고, 약의효과와부작용이정상체온상태와는다를수있음을고려해야한다. 5) 경련과의관련성경련을유발할수있는것으로보고된진정제와진통제로는 fentanyl, meperidine, tramadol, ketamine, mefenamic acid 등이있다. 22 벤조디아제핀계열의해독제로쓰이는 flumazenil도경련을일으킬수있다. 또한벤조디아제핀과같은약물을갑자기중단할경우, 금단현상의하나로경련이유발될수도있다. 22,23 따라서, 이전에경련을경험한환자나경련의역치를저하시킬수있는약제를투여하고있는환자에서는진정제진통제처방에유의해야하며, 약물의투여시작시점이나용량변경시부작용을주의깊게감시해야한다. 6) 약물상호작용두가지이상의중추신경억제제 (central nervous system depressant) 를병용투여하는경우추가적인중추신경억제작용이유발되고, 호흡억제, 저혈압, 깊은진정효과또는혼수가나타날수있다. 이러한경우, 약물의용량을감량하는등약조정이필요하다. 또한, 마약성진통제와모노아민산화효소억제제 (monoamine oxidase inhibitor, MAO-I) 를병용투여할때에는고혈압을동반한중추신경흥분또는저혈압을특징으로하는중추신경억제를일으킬수있다. 24 따라서, MAO-I 투여중이거나투여중단후 2주이내의환자는마약성진통제투여의금기가된다. Tramadol의경우도 MAO-I와병용투여시경련위험이증가한다. 중환자에게흔히처방되는 amiodarone, ciprofloxacin, azole계항진균제 (fluconazole, itraconazole, voriconazole) 는 CYP3A4 억제제 57

6 Table 2. Pharmacological characteristics of opioid analgesics Loading Maintenance Onset (IV) Duration of intermittent Elimination half life Contextsensitive half-life Metabolic pathway Active metabolites Specific properties Fentanyl 1-2 µg/kg µg/kg/hr 1-2 min hr 2-4 hr 200min (6hr infusion); 300min (12hr infusion) N-dealkylation CYP3A4/5 substrate None Potent analgesic-sedative Immediate onset Less hypotension than with morphine Highly lipophilic; accumulates with repeated or prolonged administration Hydromorphone mg mg/hr 5-15 min 4-5 hr 2-3 hr N/A Glucuronidation None Therapeutic option in patients tolerated to morphine/fentanyl In hepatic and/or renal dysfunction; risk of accumulation of neurotoxic metabolite Morphine 2-10 mg 2-30 mg/ hr 5-10 min 4-5 hr 3-4 hr N/A Glucuronidation Morphine-6- glucuronide ; half life hr Histamine release In advanced liver disease with renal impairment; risk of accumulation of neurotoxic metabolite Inexpensive Remifentanil 1.5 µg/kg µg/kg/hr 1-3 min 5-10 min (after cessation of infusion) 3-10 min 3-4 min Hydrolysis by plasma esterase None Ultra short acting Prompt reversal of analgesia and sedation upon discontinuation For patients requiring frequent neurological assessments No accumulation in renal, hepatic dysfunction Meperidine Continuous infusion is not not recommended < 5min 2-4 hr hr N/A N-demethylation Nonmeperidine (toxic); half life hr N/A, not applicable; IV, intravenous. Adverse effects Chest wall rigidity (higher dosing) Hypotension, bradycardia, gastric retention, ileus Apnea, muscle rigidity Accumulation with renal failure Accumulation with hepatic failure No Yes Yes Yes Yes Yes No No 58

7 Management of Pain and Agitation Kim YS, et al. 이므로 fentanyl, 디아제팜 (diazepam), 미다졸람, alprazolam, tramadol의대사를억제하여혈중농도를높일수있다. 또한중환자의해열진통목적으로자주처방되는아세트아미노펜은 rifampin에의해진통효과가감소될수있고바비튜르산염 (barbiturates), 카바마제핀, 페니토인 (phenytoin) 에의해간독성위험이증가한다. 제지속주입후금단증상을예방하기위한전략으로는용량을서서히감량하면서장시간작용경구제제 ( 예 : oxycodone) 나아편유사제부착포 (opioid patch) 로변경하거나, dexmedetomidine을추가하는것이도움이될수있다. 25 진정제와진통제의금단증상이예상되거나관찰될경우에는천천히감량후중단하는전략이필요하다. 7) 금단증상중환자진료시환자개개인의상태를감안하여진정제투여가필요한지매일재평가하고약물용량도재조정해야한다. 질병의상태가호전을보이고진정제투여의필요성이낮아지면진정제와진통제를감량하거나중단해보아야한다. 하지만, 진정제와진통제에장기간노출된환자들은약물의존성이생길수있고, 갑자기중지하면금단증상 (withdrawl syndrome) 이발생할수있다. 아편유사제금단증상으로는초조, 불안, 혼돈, 콧물, 눈물, 발한, 산동, 털세움 (piloerection), 복통, 설사, 경련, 구역, 구토, 빈맥, 고혈압, 열등이있다. 벤조디아제핀금단증상으로는불안, 혼돈, 흥분, 떨림, 빈맥, 고혈압, 경련, 열등이있다. 이와같은약제들을 1주일이상지속정주하거나고용량으로투여한경우금단증상이발생할가능성이높으므로체계적으로감량후중단해야한다. 특히, 여러가지의진정제와진통제를투여한경우에는일반적으로아편유사제를가장마지막에감량하는것이필요하다. 아편유사 진정제및진통제각론 1) 진통제중환자실에서빈번하게처방되는진통제로는아편유사제 ( 모르핀, hydromorphone, fentanyl, remifentanil), ketamine, 아세트아미노펜, 비스테로이드소염제 (ibuprofen, ketorolac), tramadol 등이있다. Table 2과 Table 3에서아편유사제와비마약성진통제종류별로투여용량, 약동학적특징, 부작용, 주의사항등을요약하였다. 3,12,26,27 Table 4는아편유사제종류별로역가를대략적으로정리한표이다. (1) 아편유사진통제 (opioid analgesics) 아편유사진통제 ( 아편유사제 ) 는중환자의급성통증에대해가장빈번하게사용되는진통제로서모르핀, hydromorphone, fentanyl, remifentanil 등이있다. 이중, 모르핀은작용지속시간이길고, 호흡과기침을강력하게억제하는작용을가진다. Table 3. Pharmacological characteristics of nonopioid analgesics Ketamine (IV) Acetmainophen (PO, rectal) Propacetamol (IV) Ketolorac (IM/ IV) Ibuprofen (PO) Tramadol (PO) Dosing Loading : mg/kg IV Maintenance: mg/ kg/hr mg every 4-6 hr (max : 4 g/day) 650 mg IV every 4 hr 1000 mg IV every 6 hr (max 4 g/day) 30 mg IM/IV, then mg IM/IV every 6 hr (max : 120 mg/day x 5days) 400 mg PO every 4 hr (max : 2.4 g/day) mg PO every 4-6 hr (max : 400 mg/day) Onset Duration of intermittent Elimination half life Metabolic pathway Active metabolite sec 5-10 min 2-3 hr N-demethylation Yes (norketamine) min 4-6 hr 2-4 hr Glucuronidation, sulfonation 5-10 min 4-6 hr 2 hr Glucuronidation, sulfonation 10 min 4-6 hr hr Hydroxylation, conjugation/ renal excretion None None None Adverse effects BP, HR, ICP hallucination Hepatic failure with high Risk of bleeding, GI and renal adverse effects 25 min 6-8 hr hr Oxidation None Risk of bleeding, GI and renal adverse effects 60 min 9 hr 6-8 hr Demethylation, glucuronidation, sulfation Yes May lower seizure threshold PO, orally; IV, intravenous; IM, intramuscular; max, maximum; BP, blood pressure; HR, heart rate; ICP, intracranial pressure; GI, gastrointestinal. 59

8 Table 4. Equivalent s of opioid analgesics and benzodiazepine sedatives Opioid (analgesic effects) Equivalent (mg) Intravenous Oral Fentanyl 0.1 N/A Hydromorphone Morphine Remifentanil N/A N/A Codeine Oxycodone N/A 20 Benzodiazepine (sedation effects) Alprazolam N/A 0.5 Diazepam 5 5 Lorazepam 1 1 Midazolam N/A N/A NA, not available. 모르핀투여시히스타민분비가증가하여혈관확장, 혈압 저하, 장운동저하가나타날수있다. 모르핀의활성대사물 (active metabolites) 때문에신부전환자에서진정기간이길어 질수있다. Fentanyl 은모르핀에비해 100 배더강력한진통 효과를가지는약제이다. 이는강한친지방성물질이므로작 용발현시간이빠르며, 반복투여시약물이체내에축적되 어작용시간이연장될수있다. Fentanyl 은모르핀과달리히 스타민을유리하지않기때문에부작용인저혈압을덜초래 한다. 하지만, 고용량의부하용량을빠르게주입하면혈압저 하가발생할수있다. 특히, 기관삽관시에 fentanyl 을부하용 량으로주입하는경우가많은데 1 분이상에걸쳐천천히주 입하면저혈압부작용이덜생긴다. 고용량투여시흉곽굳음 (chest wall rigidity) 부작용도나타날수있다. 또한 Fentanyl 은 피부부착포 (transdermal patch) 의형태로투여될수도있다. 피 부부착포는일정하게약물을유리하지만, 투과성, 온도, 조직 관류, 피부두께등에의해흡수정도가다를수있고혈장내 최고농도는환자마다차이가크기때문에주의가필요하다. Fentanyl 피부부착포의최고효과가나타날때까지는 시간이소요되므로급성진통을필요로하는경우에는추천 되지않는다. Remifentanil 은초속효성진통제이다. 빠른작용 발현과매우짧은작용지속시간때문에약물주입을중단하 고신경학적진찰을자주평가해야하는상황에서특히유용한 약제이다. 활성대사물을만들지않고, 혈장에스터분해효소 (plasma esterase) 에의해비활성대사물로금방분해되기때문 에간부전이나신부전환자에서도체내축적되지않는장점이 있다. 따라서, 다장기부전이있는환자에서도 fentanyl 보다 유리한약리학적특성을가진다. Hydromorphone 의작용지속시간은모르핀과비슷하지만활성대사물이생성되지않는다. 모르핀과 hydromorphine은 CYPs 대사를거치지않기때문에, fentanyl과달리 CYP3A4 대사를변경시키는약제와상호작용이없다. Meperidine은작용시간이짧을뿐만아니라, 활성대사물이중추신경계에축적되어중추신경자극을유발할수있는것으로알려져있다. 이때문에신경계중환자실에서이약제를활용하는것을추천하기는힘들지만, 오한조절에는특히효과적이다. 15 코데인 (codeine) 은역가가약해서신경계중환자실에서의사용은제한적인편이다. 하지만, 기침이심한환자에게진해목적으로유용하게처방될수있다. 아편유사제의일반적인부작용으로는호흡억제, 혈류역학적부작용 ( 저혈압 ), 중추신경계부작용 ( 의식수준저하, 환각, 격앙등 ), 위장관계부작용 ( 장운동저하 ) 등이있다. 아편유사제의부작용을역전시키기위해서경쟁적길항제인날록손 (naloxone) 을투여하지만, 장기간아편유사제를투여한경우금단증상을유발할수있기때문에각별한주의가필요하다. 약덩이로정맥주입할경우 mg를투여하고, 반감기가긴아편유사제에대해서는 mg/hr 속도로지속주입이필요할수도있다. 아편유사제는강력한진통작용과진정작용을가지는약제이다. 이러한약물의특성과부작용을잘알고있으면인공호흡기를적용하는환자나통증이있는환자에게유용하게쓸수있다. (2) Ketamine Ketamine은모르핀만큼강력한진통작용이있으면서, 호흡억제가적고기관지확장효과가있다. 아편유사제와달리 ketamine은교감신경계활성화를통해혈압과심박수를증가시키고장운동을감소시키지않는특성이있다. 따라서, 천식등기관지수축이동반된환자나저혈압이나빈맥으로인해혈역학적으로불안정한환자에게유용하다. 하지만혈압상승과심근산소소모증가작용때문에관상동맥질환, 심부전, 치료되지않은동맥류가있는환자에서는사용을추천하기힘들다. Ketamine이뇌압을증가시키는가에대해서는논란이있다. Ketamine 투여후발생한뇌압상승보고로인해뇌압이증가된환자에게 ketamine 투여는금기라는인식이예전에있었지만, 최근연구에서는 ketamine이뇌압을증가시킨다는증거를찾기힘들며오히려뇌압을감소시킨다는보고가있다. 28,29 이는이전단락에서언급한바대로동일한약제를투여하더라도환자의전신상태나혈압에따라뇌압에미치는효과가다를수있기때문으로해석할수있겠다. 또한 ketamine 은 N-methyl-D-aspartate (NMDA) 수용체길항제로작용하기때문에뇌전증지속상태에서벤조디아제핀계열의약제로경 60

9 Management of Pain and Agitation Kim YS, et al. Table 5. Pharmacological characteristics of sedative agents Advantages Adverse effects Active metabolite Metabolic pathway Elimination half life Duration of intermittent Onset (IV) Maintenance Loading Hypertriglyceridemia, pancreatitis hypotension, pain on injection, infusion-related syndrome Hepatic None Rapid sedation Rapid clearance Anticonvulsive Reduction in ICP 5-50 µg/kg/min 1-2 min 3-10 min Short term use, 3-12 hr Long term use, 50 ± 18.6hr Propofol * 5 µg/kg/min over 5 min Bradycardia, hypotension hypertension with loading loss of airway reflexes None Relative preservation of arousal µg/kg/hr 5-10 min 1-2 hr hr Glucuronidation, CYP2A6 Dexmedetomidine, 1 µg/kg over 10 min Minimal respiratory depression Analgesic, anxiolytic Respiratory depression hypotension 2-5 min 30 min 3-11 hr CYP3A4 Yes Rapid sedation Rapid clearance Anticonvulsive Amnestic, anxiolytic mg/kg/ hr Midazolam mg/kg over several minutes Respiratory depression, hypotension solvent-related acidosis renal failure in high s 6-8 hr 8-15 hr Glucuronidation None Similar to midazolam Cheaper min mg/kg q 2-6 hr prn Lorazepam mg/kg ( 2mg) Respiratory depression, prolonged sedation with hepatic, renal failure, phlebitis Yes Rapid onset Muscle-relaxant 2-5 min min hr Demethylation Oxidation CYP3A4, CYP2C19 Diazepam 5-10 mg mg/kg q hr prn IV, intravenous; ICP, intracranial pressure. * Administer IV loading of propofol only in patients whose hypotension is unlikely to occur. Avoid IV loading s of dexmedetomidine in patients who are hemodynamically unstable and have bradycardia. Maintenance infusion rate of dexmedetomidine may be increased up to 1.5 µg/kg/hr as tolerated. 련이조절되지않을때투여하면효과적으로경련을조절할수있다. 30 부작용으로는환각, 섬망, 불쾌감, 과다침분비, 구역, 구토등이있다. 신부전이나간부전환자에서활성대사물인 norketamine이축적될수있다. 예전에는뇌압증가의가능성이보고되어신경계중환자실에서 ketamine이별로사용되지않았다. 하지만, 문헌보고와저자의경험으로는, 환자의신경학적상태, 전신상태, 약의특성을잘알고처방한다면 ketamine이뇌압에부정적인영향을미치지않기때문에유용하게잘활용할수있는약제이다. (3) 비스테로이드소염제비스테로이드소염제는효능이약한진통제이며, 대표적인약제로는 ketorolac과 ibuprofen이있다. 하지만, 통증이지속적이고심한양상이아니라면간헐적으로발생하는급성통증을조절하기위해유용하게사용할수있다. 비스테로이드소염제는염증반응에서중요한효소인고리산소화효소 (cyclo-oxygenase, COX) 를비선택적, 경쟁적으로억제함으로써진통효과를나타내며, 아편유사진통제의요구량을감소시킨다. 비스테로이드소염제의주요부작용으로는위장관출혈, 혈소판억제로인한출혈, 신부전등이있다. 혈소판억제작용때문에신경계중환자실에서는다른중환자실에비해사용빈도가낮지만, 뇌졸중이나출혈문제가없는환자의해열진통작용을위해사용해볼수있다. (4) 아세트아미노펜과 tramadol 아세트아미노펜 (paracetamol) 은경도나중등도의급성통증과발열에투여해볼수있는약제이다. 통증조절에이약제를처방함으로써아편유사진통제의요구량을감소시킬수있다. 이는항염증효과가없어비스테로이드소염제로분류되지않으며, 혈소판억제작용이없고위장장애가적다. 경구 ( 아세트아미노펜, paracetamol) 또는정맥주사 (propacetamol HCL) 로투여가능하다. Propacetamol을정맥주사하면가수분해를 61

10 통해 50% 용량의아세트아미노펜으로전환된다. 장기적으로사용하거나과용량으로투여할경우간독성을유발할수있으며, 와파린 (warfarin) 과약물상호작용을일으켜프로트롬빈시간 (prothrombin time) 을연장시킬수있으므로주의가필요하다. 아세트아미노펜은해열진통작용외에도오한을조절하는효과가있다. 이때문에 TTM 치료시오한예방을위해투여할수있다. 31 Tramadol 은중추신경에서 µ-opiate 수용체에결합하고, 세로토닌과노르에피네프린의재흡수를억제함으로써진통작용을나타내는비마약성진통제이다. 부작용으로경련의역치를낮출수있고, 호흡억제의부작용도있으므로주의가필요하다. 경구제제로아세트아미노펜과 tramadol은상승작용이있기때문에복합성분제재가판매되고있다. 을장기간투여하는경우 propofol infusion syndrome이문제가될수있어 4-5 mg/kg/hr 이상의주입속도로 48시간이상사용하는것은바람직하지않다. Propofol infusion syndrome은고칼륨혈증, 간비대, 고중성지질혈증, 대사산증, 횡문근융해, 불응서맥, 심근억제, 신부전을특징으로하며사망율이높다. 중환자의진정목적으로 propofol과 dexmedetomidine의사용을비교한연구에의하면, 두약제모두비슷한빈도로심각한저혈압과서맥 (bradycardia) 부작용을발생시켰다. 33 간혹 propofol의페놀대사산물 (phenolic metabolite) 이소변으로배출되기때문에소변색깔이초록색으로변하는경우가있다. 이자체가위험한부작용은아니지만, 이에대해불필요한검사를하지않는것과용량을줄이는조치를취하는것이바람직하다. 34,35 2) 진정제중환자실에서자주사용되는진정제로는 propofol, dexmedetomidine, 벤조디아제핀 ( 디아제팜, lorazepam, 미다졸람 ) 등이있다. Table 5는이들의약리학적특성을정리한표이다. 3, 26,27 Table 4에서벤조디아제핀종류별로역가를대략적으로정리했다. (1) Propofol Propofol 은지질 (lipid formulation) 특성으로인해정맥투여후신속하게혈액뇌장벽 (blood-brain barrier) 을통과하여빠른진정효과를나타내는약제이다. 중환자에서지속주입을통해진정효과를얻을수있는데, 지속주입을중단하면다른약제에비해신속하게의식이회복된다. Propofol 은간에서불활성대사물로전환되어신장으로배설되며, 제거반감기 (elimination half life) 는 3-12시간이다. 실제로는이보다더빨리약효가나타나고사라지는이유는강한지용성으로인하여혈액뇌장벽투과율이높기때문이다. 지용성이므로말초조직으로의재분포도빠르지만, 장기투여시에는말초조직에서포화되므로약효가연장된다. 강력한뇌기능 (electrical, metabolic) 억제효과를가지며, 간부전이나신부전환자에서도유의한약물역동학의변동은보고되지않았다. 27,32 Propofol 은뇌대사율을낮추고뇌압을감소시키는효과가있기때문에뇌압상승환자에게유용하다. 또한, 강력한항경련효과로인해뇌전증지속상태의환자에게처방가능하다. 또한, TTM 시에오한을억제하는효과가좋은편이다. 반면, 주요부작용으로강한혈관확장과혈압강하가있는데, 특히약덩이로급속히주입하거나, 저혈량 (hypovolemia) 환자에게주입하는경우저혈압이자주발생한다. 이외에도고칼로리, 고중성지질혈증, 근간대경련 (myoclonus) 등의부작용이있다. 특히고용량의 propofol (2) Dexmedetomidine (Precedex ) Dexmedetomidine은중추신경계의 α2 수용체작용제로서진정효과와진통효과가있는약제이다. 다른진정제와는달리유의한호흡억제가없고, 약제지속주입중에도비교적쉽게환자의각성을유도할수있으며, 기억상실 (amnesia) 부작용이없다는점에서 dexmedetomidine이다른진정진통제와구분되는유용한약제로알려져있다. 따라서, 기관삽관이나인공호흡기를적용하지않고환자를진정시키고자할경우나, 진정상태에서도자주신경학적진찰을시행해야할경우특히유용한약제이다. 하지만, 저자들은인공호흡기를적용하는환자에서 dexmedetomidine 투여후자발호흡유발 (trigger) 이사라지는정도의호흡억제또는뇌졸중환자에서마비등기존신경계장애가일시적으로악화되는정도의부작용을경험하였다. 또한미다졸람에비해섬망을덜유발하므로, 섬망이있거나발생위험이높은환자에서유용하게사용될수있다. 6 이약물의반감기는약 2시간으로짧지만, 간부전환자에서는연장될수있다. 초기주입시일시적으로혈압이감소하거나오히려상승하는경우가있다. 이때문에부하용량없이곧바도유지용량을처방하기도한다. 부작용으로서맥이나저혈압이흔하기때문에서맥, 부정맥, 심부전, 저혈량, 저혈압환자에게투여할때는주의가필요하다. 반면, 이러한약리작용은발작적인고혈압, 빈맥, 빠른호흡, 발한, 발열, 근긴장이상 (dystonic posturing) 을특징으로하는발작교감활성증 (autonomic storming, paroxysmal sympatheic hyperactivity) 환자에서고혈압, 빈맥, 초조증상을조절함에있어서효과적이다. 36 Dexmedetomidine은기관삽관을하지않은중환자에서도사용될수있을뿐만아니라, 발관 (extubation) 에따른환자의불편감을줄이고발관이후진정진통이필요한경우에도유지할수있다. 아울러, TTM 시에오한을감소시키는효 62

11 Management of Pain and Agitation Kim YS, et al. 과가좋은편이다. 또한섬망, 알코올금단증후군, 발작교감과활성증에효과가있다. 36,37 Dexmedetomidine 투여시침분비가억제되는작용이있다. 중증근무력증위기 (myasthenia gravis crisis) 상황이나길랑-바레증후군에서인공호흡기를유지해야할경우침분비가문제되는경우가많다. 저자의경험으로는, 이러한환자들에서 dexmedetomidine을처방하여얕은진정을유도하며인공호흡기를 pressure support ventilation (PSV) mode 나 synchronized intermittent mandatory ventilation (SIMV) mode 로유지하는것이유용하다. 지금까지언급한약리작용을고려할때, dexmedetomidine은신경계중환자에서활용가능성이높은진정제로판단된다. (3) 벤조디아제핀미다졸람과 lorazepam은중환자실에서많이처방되는벤조디아제핀계열진정제이다. 미다졸람은다른벤조디아제핀계열약물들에비해작용시간이빠르고배설반감기가짧다. 소실이빠른약제이지만중환자에서장기간사용시지방조직에축적되어진정상태가지속되고각성이지연될수있으며, 간부전이나신부전환자에서도반감기가연장될수있다. Lorazepam은미다졸람과달리신부전이나간부전에영향을받지않는다. 이는장기적으로진정이필요한환자에서투여를시도해볼수있으며, 이를위해간헐적약덩이투여가선호된다. 미다졸람과달리, lorazepam의지속주입은 propylene glycol 독성으로인해심한대사산증을유발할수있기때문에추천되지않는다. Lorazepam은미다졸람에비해상대적으로약효발현이느린편이며, 약물이말초에축적되어약효가연장될수있다. 디아제팜은작용발현이빠르고근육이완효과가있다. 하지만, 긴반감기와혈압강하등의부작용으로중환자진정목적으로는잘사용되지않는다. 벤조디아제핀약덩이투여는간헐적인초조를조절하기위해시도해볼수있지만, 지속주입은기계환기기간을연장하는바람직하지않은결과를초래한다. 38 벤조디아제핀은혈액량이감소한환자에서저혈압을유발할수있고섬망발생의위험이있으며투여기간이길어질수록약제내성이발현한다. 따라서, 금단증상, 알코올금단증상, 진전섬망, 경련등을조절하는경우가아니라면, 단순한진정을목적으로중환자에게벤조디아제핀을투여하는것은추천되지않는다. 벤조디아제핀의해독제는 flumazenil이다. 하지만, 뇌전증환자또는경련역치가감소한환자에게서경련발생위험이있기때문에이러한환자에게 flumazenil을투여할때에는주의가필요하다. (4) 바비튜르산염 (barbiturate) 바비튜르산염은뇌압조절이나뇌전증지속상태를치료하 기위해신경계중환자실에서간혹처방된다. 펜토바르비탈 (pentobarbital) 부하용량 5 mg/kg 을 분에걸쳐 ( 최대 50 mg/min) 정맥주입후유지용량 1 5 mg/kg/hr 을투여한다. 돌 발파억제 (burst-suppression) 를유지하는데, 일반적으로뇌파 모니터링을시행하며 6-8 초마다 interburst 가나올정도로펜 토바르비탈용량을조절하면된다. 이는뇌혈류량을감소시킬 뿐만아니라뇌산소소비량과당대사감소를통해뇌대사율을 낮춘다. 39 외상성뇌손상환자를대상으로한연구에서펜토바 르비탈혼수요법 (coma therapy) 을받는경우에너지소비량이 유의하게낮아졌다. 40 따라서, 펜토바르비탈혼수요법을시행 할때에는영양칼로리도재조정할필요가있다. 부작용으로 는심장기능억제, 저혈압, 위정체, 대사산증, 혈소판감소증등 이있다. 결 론 중환자는통증과초조에도불구하고의식변화, 마비, 기도 삽관등으로인해자신의고통을호소하지못하는경우가많 다. 따라서, 중환자를치료하는의료진은환자의불편감을확 인하고이를해결해주기위해많은노력을기울여야한다. 이 를효과적으로실행하기위해각종평가지표와프로토콜이 도움이될수있다. 평가된통증과초조에대해서는원인을파 악하여해결해주어야하며, 비약물적처치를우선적으로시 도하여야한다. 하지만, 많은경우에있어서약물치료가결국 필요하다. 약물을처방하기에앞서서진정수준목표를미리 설정해야한다. 일반적으로얕은진정을목표로하는것이환 자의예후를호전시킬가능성이더높으므로바람직하다. 하 지만, 뇌압상승, 뇌전증지속상태, 혈역학적불안정등의불안 정한상황에서는깊은진정이필요할수있다. 따라서, 진통과 진정목표를효과적으로달성하기위해서는환자의전신상태 를고려하여적합한약제를선택해야한다. 이를위해, 중환자 의료진은진통제와진정제의사용원칙과각약제들이가지는 약리학적특성을숙지해야한다. REFERENCES 1. Friese RS. Sleep and recovery from critical illness and injury: a review of theory, current practice, and future directions. Critl Care Med 2008;36: Pain terms: a list with definitions and notes on usage. Recommended by the iasp subcommittee on taxonomy. Pain 1979;6: Barr J, Fraser GL, Puntillo K, Ely EW, Gélinas C, Dasta JF, et al. Clinical practice guidelines for the management of pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care 63

12 unit. Critl Care Med 2013;41: Brook AD, Ahrens TS, Schaiff R, Prentice D, Sherman G, Shannon W, et al. Effect of a nursing-implemented sedation protocol on the duration of mechanical ventilation. Critl Care Med 1999;27: Carson SS, Kress JP, Rodgers JE, Vinayak A, Campbell- Bright S, Levitt J, et al. A randomized trial of intermittent lorazepam versus propofol with daily interruption in mechanically ventilated patients. Critl Care Med 2006;34: Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, Ceraso D, Wisemandle W, Koura F, et al. Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 2009;301: Helbok R, Kurtz P, Schmidt MJ, Stuart MR, Fernandez L, Connolly SE, et al. Effects of the neurological wake-up test on clinical examination, intracranial pressure, brain metabolism and brain tissue oxygenation in severely brain-injured patients. Crit Care 2012;16:R Mirski MA, Muffelman B, Ulatowski JA, Hanley DF. Sedation for the critically ill neurologic patient. Crit Care Med 1995;23: Rhoney DH, Parker D Jr. Use of sedative and analgesic agents in neurotrauma patients: effects on cerebral physiology. Neurol Res 2001;23: Kass JE. To sleep in an intensive care unit, perchance to heal. Crit Care Med 2008;36: Patel M, Chipman J, Carlin BW, Shade D. Sleep in the intensive care unit setting. Crit Care Nurs Q 2008;31:309-18; quiz Petzold A, Girbes A. Pain management in neurocritical care. Neurocrit Care 2013;19: Gélinas C, Arbour C, Michaud C, Robar L, Côté J. Patients and icu nurses perspectives of non-pharmacological interventions for pain management. Nurs Crit Care 2013;18: Chevrolet JC, Jolliet P. Clinical review: agitation and delirium in the critically ill-significance and management. Crit Care 2007;11: Erstad BL, Puntillo K, Gilbert HC, Grap MJ, Li D, Medina J, et al. Pain management principles in the critically ill. Chest 2009;135: Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992;76: Egan TD, Lemmens HJ, Fiset P, Hermann DJ, Muir KT, Stanski DR, et al. The pharmacokinetics of the new short-acting opioid remifentanil (GI87084B) in healthy adult male volunteers. Anesthesiology 1993;79: Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam and other benzodiazepines. Handb Exp Pharmacol 2008; Karabinis A, Mandragos K, Stergiopoulos S, Komnos A, Soukup J, Speelberg B, et al. Safety and efficacy of analgesiabased sedation with remifentanil versus standard hypnoticbased regimens in intensive care unit patients with brain injuries: a randomised, controlled trial [ISRCTN ]. Crit Care 2004;8:R Tortorici MA, Kochanek PM, Poloyac SM. Effects of hypothermia on drug disposition, metabolism, and response: a focus of hypothermia-mediated alterations on the cytochrome P450 enzyme system. Critl Care Med 2007;35: Puig MM, Warner W, Tang CK, Laorden ML, Turndorf H. Effects of temperature on the interaction of morphine with opioid receptors. Br J Anaesth 1987;59: Demler TL. Drug-induced neurologic conditions. US Pharmacist. 2014;39: Schachter SC. The comprehensive evaluation and treatment of epilepsy. San Diego: Academic Press 1997; Gillman PK. Monoamine oxidase inhibitors, opioid analgesics and serotonin toxicity. Br J Anaesth 2005;95: Honey BL, Benefield RJ, Miller JL, Johnson PN. Alpha2- receptor agonists for treatment and prevention of iatrogenic opioid abstinence syndrome in critically ill patients. Ann Pharmacother 2009;43: Seder DB, Riker RR, Jagoda A, Smith WS, Weingart SD. Emergency neurological life support: airway, ventilation, and sedation. Neurocrit Care 2012;17 Suppl 1:S Devlin JW, Roberts RJ. Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the icu: benzodiazepines, propofol, and opioids. Crit Care Clin 2009;25:431-49, vii. 28. Bar-Joseph G, Guilburd Y, Tamir A, Guilburd JN. Effectiveness of ketamine in decreasing intracranial pressure in children with intracranial hypertension. J Neurosurg Pediatr 2009;4: Bourgoin A, Albanese J, Wereszczynski N, Charbit M, Vialet R, Martin C. Safety of sedation with ketamine in severe head injury patients: comparison with sufentanil. Crit Care Med 2003;31: Zeiler FA, Teitelbaum J, Gillman LM, West M. NMDA antagonists for refractory seizures. Neurocri Care 2014;20: Choi HA, Ko SB, Presciutti M, Fernandez L, Carpenter AM, Lesch C, et al. Prevention of shivering during therapeutic temperature modulation: the Columbia anti-shivering protocol. Neurocrit Care 2011;14: Bryson HM, Fulton BR, Faulds D. Propofol. An update of its use in anaesthesia and conscious sedation. Drugs 1995;50: Erdman MJ, Doepker BA, Gerlach AT, Phillips GS, Elijovich L, Jones GM. A comparison of severe hemodynamic disturbances between dexmedetomidine and propofol for sedation in neurocritical care patients. Crit Care Med 2014;42: Tan CK, Lai CC, Cheng KC. Propofol-related green urine. Kidney Int 2008;74: Shioya N, Ishibe Y, Shibata S, Makabe H, Kan S, Matsumoto N, et al. Green urine discoloration due to propofol infusion: a case report. Case Rep Emerg Med 2011;2011: Choi HA, Jeon SB, Samuel S, Allison T, Lee K. Paroxysmal sympathetic hyperactivity after acute brain injury. Curr Neu- 64

13 Management of Pain and Agitation Kim YS, et al. rol Neurosci Rep 2013;13: Tang JF, Chen PL, Tang EJ, May TA, Stiver SI. Dexmedetomidine controls agitation and facilitates reliable, serial neurological examinations in a non-intubated patient with traumatic brain injury. Neurocrit Care 2011;15: Jakob SM, Ruokonen E, Grounds RM, Sarapohja T, Garratt C, Pocock SJ, et al. Dexmedetomidine vs midazolam or propofol for sedation during prolonged mechanical ventilation: two randomized controlled trials. JAMA 2012;307: Magnuson B, Hatton J, Zweng TN, Young B. Pentobarbital coma in neurosurgical patients: nutrition considerations. Nutr Clin Pract 1994;9: Dempsey DT, Guenter P, Mullen JL, Fairman R, Crosby LO, Spielman G, et al. Energy expenditure in acute trauma to the head with and without barbiturate therapy. Surg Gynecol Obstet 1985;160: