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원희 채
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1 online ML Comm 0CLINICAL ARTICLE0 J Kor Neurotraumatol Soc 2008;4:57-61 ISSN Barbiturate 혼수치료에서환자의동공빛반사의의의 연세대학교원주의과대학신경외과학교실 조평구 황금 변진수 허철 홍순기 정현호 The Significance of Pupillary Light Reflex of Patient in Barbiturate Coma Therapy Pyung Goo Cho, MD, Kum Whang, MD, Jhin Soo Pyen, MD, Chul Hu, MD, Soon Ki Hong, MD and Hyun Ho Jung, MD Department of Neurosurgery, Wonju College of Medicine, Yonsei University, Wonju, Korea Objective: The aim of this study was to examine the significance of pupillary light reflex (PLR) during barbiturate coma therapy (BCT) against severe brain swelling. Methods: Between January 2003 and October 2007, 28 patients (traumatic brain injury: 15) underwent BCT because of maintained severe brain swelling after operation. All the patients maintained 3-6 th wave per minute activity on electro-encephalography, and PLR were checked every 2 hours during BCT. The patient s performance was checked using Glasgow outcome scale (GOS) at the average 19.6 days (1-60 days) after BCT. Results: Twenty one patients had PLR at the start of BCT. Among 21 patients, 12 patient s PLR were vanished during BCT. Nine of 12 patients were dead (GOS=1), two had severe disability (GOS=2), and one stayed persistent vegetative state (GOS =3). But other nine patient s group, who showed prompt PLR continuously during BCT, got more improved GOS, compared with PLR vanished patient s group; 7 of 9 patients ranked more than GOS score 3. Conclusion: Our clinical data suggest that the maintaining prompt PLR during BCT is a positive finding to predict good outcome. (J Kor Neurotraumatol Soc 2008;4:57-61) KEY WORDS: Barbiturate coma therapy Pupillary light reflex Severe brain swelling. 서 론 Barbiturate 혼수치료 (barbiturate coma therapy: BCT) 는선택적인환자들에서급격하게두개강내뇌압을감소시키는데유용하게사용할수있는방법이다. 4,6,8) BCT 중에는뇌줄기반사 (brain stem reflex) 가억제되기때문에, 환자의의식상태와같은신경학적인검사가불가능하여임상적으로환자의기저질환이악화되고있는것인지아니면약물작용에의해일시적으로나타나고있는반응 Received: September 1, 2008 / Revised: September 24, 2008 Accepted: September 30, 2008 Address for correspondence: Hyun Ho Jung, MD Department of Neurosurgery, Wonju College of Medicine, Yonsei University, 162 Ilsan-dong, Wonju , Korea Tel: , Fax: junghh@yonsei.ac.kr 인지를구분하기힘든상황에놓이게된다. 그러나아직논쟁의여지는있지만, BCT 중동공빛반사 (pupillary light reflex: PLR) 는보존된다고알려져왔다. 12,14) 따라서저자들은 2003년 1월부터 2007년 10월까지본원에서외상성뇌손상환자및자발성뇌질환으로유발된뇌부종치료를위하여 BCT 를시행받은환자를대상으로 BCT 중 PLR가환자의예후를반영하는지에대해조사하였다. 대상및방법 2003년 1월부터 2007년 10월까지본원에내원하여수술중뇌부종이지속되는소견을보이거나수술후뇌전산화단층촬영상에서중간뇌주위수조 (ambient cistern) 의소실소견을지속적으로보이는총 28명의환자를대 Copyright c 2008 Journal of Korean Neurotraumatology Society 57

The Significance of PLR of Patient in BCT 상으로수술후 BCT 를시행하였다. 28명의환자중 15 명의환자는외상으로인한경막하출혈, 두개내출혈, 및두개내출혈을동반한경막상출혈이있었으며, 13명의환자는뇌동맥류파열에의한두개내출혈, 동정맥기형에의한두개내출혈, 및뇌경색에의한뇌부종등의자발성뇌질환을갖고있었다 (Table 1).

Barbiturate계약물중 Pentobarbital을 BCT 시사용하였으며 Pentobarbital는부하용량 (loading dose) 및유지용량 (maintain dose) 으로나누어투여하였다.

2 The Significance of PLR of Patient in BCT 상으로수술후 BCT 를시행하였다. 28명의환자중 15 명의환자는외상으로인한경막하출혈, 두개내출혈, 및두개내출혈을동반한경막상출혈이있었으며, 13명의환자는뇌동맥류파열에의한두개내출혈, 동정맥기형에의한두개내출혈, 및뇌경색에의한뇌부종등의자발성뇌질환을갖고있었다 (Table 1). 모두뇌전산화단층촬영을이용하여뇌부종을진단받았으며, 뇌부종감압을위해일차적으로감압적머리뼈제거술 (decompressive craniectomy) 과인조경막을이용한확장술 (duroplasty with artificial dura) 또는두개내혈종제거술등의수술을시행받았다 (Figure 1A). Barbiturate계약물중 Pentobarbital을 BCT 시사용하였으며 Pentobarbital는부하용량 (loading dose) 및유지용량 (maintain dose) 으로나누어투여하였다. 부하용량은처음 1시간동안 10 mg/kg 로, 이어서 3시간동안시간당 7 mg/kg 로투여하였고유지용량은 2 mg/kg/ hr 용량으로나머지 44시간동안환자의뇌파검사 (electro-encephalography) 를민감도 (sensitivity) 5~7 μv/ mm로사용하여검사했을때뇌파파동이분당 3회에서 6회로유지되게조절하여투여하였다 (Figure 2). BCT TABLE 1. Classification of diagnosis before barbiturate coma therapy Disease Patients (n) Spontaneous 13 Intracerebral hemorrhage (ICH) 01 Cerebral Infarction 03 Subarachnoid hemorrhage d/t aneurysm rupture 09 Trauma 15 Epidural hemorrhage with ICH 05 Subdural hemorrhage 08 Contusional hemorrhage 02 동안환자는뇌파검사를 30분간격으로지속적으로확인하였으며, PLR은 2시간마다일정한검사자가점검하여기록하였다. BCT는총 48시간동안시행하였고, Pentobarbital 을투여중지한후 6시간내에뇌전산화단층촬영을시행하여그결과를확인하였다 (Figure 1B). 환자는모두지속적인동맥혈압을검사하였으며, 혈압은수축기혈압을 120 mmhg 이상으로유지하도록하였고, 혈류량을보충하는것이혈압강하를방지하는것에중요하여모든환자에서충분한혈류량을유지하였다. 11) 19명의환자가 BCT 중발생한저혈압으로인해최저 100 μg/kg/min 에서최고 500 μg/kg/min 의수축촉진약물 (inotropic drug) 을투여받았다. 모든환자는평균 19.6 일 (1~60 일 ) 간관찰하였으며경과관찰하였으며, 그들의예후는 glasgow outcome scale (GOS) 를사용하여기록하였다. 결과 28명의환자모두 48시간의 BCT 를끝마쳤으며, 그중 15명 (53.6%) 의환자가 BCT 후평균 5.2일 (1~21일) 내사망하였고, 나머지 13명 (46.4%) 의환자들은생존하였다 (Figure 3). 사망한 15명의환자중 1명은좌측중뇌동맥동맥류파열에의한지주막하출혈로결찰술시행후좌측중뇌동맥부위의뇌경색으로감압술및 BCT 를시행한환자로 BCT 후에폐렴및다발성장기부전으로인해사망하였다. 그외의 14명의환자에서는 BCT 후지속적인뇌압상승에의한뇌헤르니아에의해사망하였다. BCT 도중 PLR 가사라진 12명의환자중 5명의환자가 BCT 후 PLR 가회복되었으나그중 2명의환자가 2일및 3일후다시 PLR소실되며뇌부종진행되어사망하였다. A B FIGURE 1. A 33-year-old male patient, glasgow coma scale (G- OS)score 7, was admitted due to traumatic brain injury and operated. To control increased intracranial pressure, barbiturate coma therapy was done and his final glasgow outcome scale score was 5. A: Effacement of ambient cistern and midline shifting is remained after decompressive craniectomy. B: Effacement of ambient cistern and midline shifting is recovered after 48 hours of barbiturate coma therapy on brain computed tomography examination. 58 J Kor Neurotraumatol Soc 2008;4:57-61

3 Pyung Goo Cho, et al. FIGURE 2. All the patients maintained 3-6 th wave per minute on electro-encephalography, with 5-7 μv/mm sensitivity. BCT 28 patients 7 patients 21 patients PLR (-) PLR (+) 12 patients PLR (-) PLR (-) PLR (+) PLR (+) PLR (-) 7 patients 2 (GOS=2) 5 (GOS=1) 9 patients 1 (GOS=5) 3 (GOS=4) 3 (GOS=3) 1 (GOS=2) 1 (GOS=1) 5 patients 1 (GOS=3) 2 (GOS=5) 2 (GOS=1) 7 patients 7 (GOS=1) FIGURE 3. Flow chart of patient s Glasgow outcome scale in barbiturate coma therapy. BCT 이전에 PLR 이소실된환자군 7명의환자가 BCT 시행전에이미 PLR 가소실된상태로 BCT 를시작하였다. 이들은 5명이외상으로인한경막하출혈또는두개내출혈로, 나머지 2명이뇌경색에의한뇌부종으로수술시행후지속적인뇌부종으로 BCT 를시행하였다. 수술전 glasgow coma scale (GCS) 은평균 6.5 점 (4~9 점 ) 이었으며 BCT 전 GCS 는평균 5.7 점 (4~ 9점 ) 으로나타났다. PLR 이없는상태로시작한이들은모두 BCT 도중이나종료후에도 PLR 이돌아오지않았다. 그리고이환자군에서는 2명의환자가 GOS 2점인것을제 외하고는나머지 5명모두사망 (71.4%) 하였다 (Figure 3). 유지된 PLR 이 BCT 종료시까지유지된환자군 BCT전에 PLR가유지된상태에서 BCT를시행한 21 명의환자중 9명의환자에서는 BCT 시작부터끝날때까지 PLR의소실없이 BCT를진행하였고, 12명의환자는 BCT 중 PLR 의소실소견을보였다. PLR의소실이없었던 9명환자의수술전 GCS는평균 7.1점 (4~9 점 ) 이었으며, BCT전 GCS는평균 7.2점 (4~9 점 ) 이었다. 9 명중 1명이사망 (GOS=1), 한명이지속적인식물인간상태 (GOS=2) 였고 GOS가 3,4,5 점이었던환자가각각 3, 3, 1명이었다 (Figure 3). 유지된 PLR 이 BCT 중사라진환자군 BCT전에 PLR가유지된채로시작하였으나 BCT 중 PLR이사라진환자는 12명이었으며그중 5명이 BCT 이후 PLR의회복이관찰되었다. 환자 12명의수술전평균 GCS는 8.5점 (3~14점) 이었으며, BCT 시행전 GCS는평균 6점 (3~9 점 ) 이었다. 12명의환자중 9명이사망 (75%) (GOS=1) 하였으며, 2명이 GOS 2, 나머지 1명이 3점이었다. 생존한 3명은모두 BCT 중 PLR 이사라졌다가회복소견을보인환자였다 (Figure 3). 고찰 일반적으로 Pentobarbital 은환자를안정시키거나수 59

4 The Significance of PLR of Patient in BCT 면을유도하는약물로사용되고있다. 이약물은세포막사이에서나트륨 (sodium) 과칼륨 (potassium) 간의상호이동을방해함으로써효과를나타내는약물로, 이를통하여중간뇌망활성장치 (mesencephalic reticular activation system) 억제를유도하며, 중추신경계에서여러연접투과 (polysynaptic transmission) 를방지한다. 7) 본연구에서사용된 Pentobarbital 은짧은작용시간을가진약으로다른 barbiturate 계약물인 Phenobarbital 또는 thiopental sodium 보다뇌압을조절하는데더효과적인약물로알려져있다. Barbiturate 는적은용량에서는진정작용을유도하지만고용량에서는마취에서사용되듯이최면작용을유발하며, 그이상의용량에서는혼수상태또는사망을야기시킬수있다. BCT는이러한고용량효과를이용한방법으로일부선택적인환자에서급격하게뇌압을감소시키는유용한치료로사용되고있다. 7) BCT 는뇌의산소소비율을감소시키며이를통하여뇌혈류속도는감소하게된다. 이는뇌의무산소증이나허혈상태에서뇌가견딜수있게해준다. 감소된뇌혈류속도는뇌혈관저항을증가시키게되고이는뇌혈류량을감소시켜, 결과적으로뇌압을감소시키는기능을한다. 8) 또한 BCT는신경기능및뇌대사율과뇌혈류속도를가역적으로감소시키는역할을한다. 9) 그러나심각한뇌손상을받은환자에서는 BCT가무조건효과적인것은아니다. 뇌손상이너무심할경우뇌혈류속도, 동정맥산소분화도및뇌의산소소비율이모두감소하는소견을보이게되면, 뇌는비가역적인손상을받기때문에이시기에 BCT를시행하여도효과를얻을수없게된다. 1,3) 이럴경우에는손상당시에이미비가역적인뇌손상이있기때문에나쁜환자의예후가예상된다. 또한전신저혈압 (systemic hypotension) 을가진환자의경우도 BCT에좋은반응을기대할수없다. Barbiturate 는심혈관기능저하를유도할수있고이로인해전신저혈압이유발될수있다. 따라서전신저혈압을가진환자의경우효과적인 BCT 를유지하기위한 barbiturate 의용량제한을갖게한다. 2) 논쟁의여지는있지만, BCT 중동공빛반사는보존된다고알려져왔다. Lowenstein 등 5) 은 Pentobarbital을 4~21 mg/l의혈중농도로사용하여돌발파억제 (burst suppression) 를유도하였고 PLR을제외한모든뇌줄기반사가사라진다고하였으며, Young 등 14) 도 4명의성인에서유지용량을 20~40 mg/l 로유지하여돌발파억제패턴을유도하였으며, 이들도 PLR을제외한모든뇌줄기반사가사라진다고하였다. 그러나이와는반대로 PLR가보존되지않는경우도있다. Osorio 와 Reed는 10) 12명의간질환자를대상으로시행한연구에서뇌파검사와혈중농도를함께검사한결과 Pentobarbital 의혈중농도가대략 50 mg/l 정도일때가역적이기는하지만 PLR이보존되지않는다고하였다. 본원에서는 Pentobarbital 을사용하여돌발파억제를유도하였다. 다만혈중농도를검사하여환자의혼수치료의정도를확인하지않고 30분간격으로 5~7 μv/mm 로민감도를주고뇌파검사의파형을확인하여분당 3회에서 6회정도의파형을유지할수있게유지용량을조절하였다. 일반적으로 Pentobarbital 의혈중농도를확인하여돌발파억제를조절하지만환자마다 Pentobarbital 에대한반응정도가다르기때문에일정한혈중농도기준을이용할수없을것이라고판단하여뇌파검사를이용한용량조절을시행하였다. 13) 이와동시에 PLR 가 BCT 중에보존된다고판단하여 2시간마다같은검사자가 PLR 을검사하였고, 위의저자들과같이다른뇌줄기반사는모두사라져도 PLR는남아있음을발견하였다. 일반적으로 BCT를시행하기전에환자의 GCS가나쁜경우 BCT 후에 GCS 도나쁘다고되어있다. 4) 그러나 PLR 이 BCT 중에도지속적으로유지되었던환자군과 PLR이 BCT 중에소실되었던환자군을비교해보았을때두군간의 BCT전평균 GCS 점수가각각 7.2점과 6점으로큰차이를보이지않음을알수있다. 그러나 BCT 후 GOS를비교해보았을때 PLR이 BCT 중지속적으로유지되었던환자군이 GOS가 3점이상인환자가 7명 (77.7%) 인반면 PLR 이 BCT 중에소실되었던환자군에서는 GOS가 3점이상인환자가 1명 (8.3%) 으로더나쁜 GOS 를갖는것을볼수있다. 따라서 PLR는 BCT 를시행하는동안환자의예후를반영하는지표가될수있다. 물론 BCT 시작단계부터 PLR의변화가없는환자의경우이미그반사가없는상태이기때문에 PLR을확인하는것은큰의미가없겠다. 그러나초기에 PLR 가유지된상태로 BCT를시행한경우에는 BCT 중에 PLR이사라진환자군이 PLR이사라지지않고유지된환자군보다더나쁜 GOS를보였다 (Figure 3). 또한 PLR이사라졌다가다시회복된환자군이회복되지않은환자군에서보다더높은 GOS를보였다. 이를보면 PLR이사라지는것은환자의증가된뇌압이 BCT만으로조절되지않기때문에뇌의허혈성상태가지속되어뇌의비가역적인손상상태를나타내는것으로생각할수있다. 물론본원에서는 Pentobarbital 의혈중농도를검사하지않았기때문에 Osorio와 Reed의연구 10) 같이높은 Pentobarbital 60 J Kor Neurotraumatol Soc 2008;4:57-61

5 Pyung Goo Cho, et al. 혈중농도에의해 PLR이사라졌다가약물의대사기간이끝난뒤다시 PLR이돌아온다고볼수도있다. 그러나이런경우에도결국 PLR 이돌아와그보존여부를확인할수있으므로 BCT 중지속적인 PLR 의점검은반드시필요하며 PLR이사라지거나, 사라진후에 PLR의회복이없다면환자의나쁜예후를예상해야한다. 다만본연구의제한점으로는, 뇌압감시장치를수술중에삽입하지않았던것과 BCT 중에 Pentobarbital 의혈중농도를확인하지않았던점인데, 이두가지를시행하였다면좀더정확하게 PLR의의의를확인할수있었을것으로사료된다. 약물의혈중농도를확인한다면과농도에의한 PLR 의소실여부를확인할수있을것이며, 뇌압감시장치를통하여실질적인뇌압감소정도를확인할수있기때문이다. 결론 Barbiturate 는뇌조직의대사율및뇌혈류속도를감소시키고, 이작용을통해뇌혈류량을감소시켜결과적으로뇌압을감소시키는역할을한다. 이를이용한 BCT 는뇌압감소에효과적인방법이라하겠으나동시에뇌줄기반사를 PLR 을제외하고모두억제시키므로 BCT 중환자를감시하는데어려움을갖게된다. PLR은 BCT 중에유일하게남아있는반사이나, 이를이용한환자의예후측정은이루어지지않았다. 본연구에서 BCT를시행받은중증뇌부종환자에서즉각적인 PLR을가진환자에서보다나은예후를갖고있음을발견하였고, 이를통해 PLR 이 BCT 도중에예후를예상할수있는좋은지표로사용할수있다고생각된다. 그러나본연구는매우적은환자군에서이루어졌으므로, 더많은환자군에서같은결과를얻을필요가있을것으로사료된다. REFERENCES 1) Brodersen P, Jorgensen EO. Cerebral blood flow and oxygen uptake, and cerebrospinal fluid biochemistry in severe coma. J Neurol Neurosurg Psychiatry 37: , ) Cormio M, Gopinath SP, Valadka A, Robertson CS. Cerebral hemodynamic effects of pentobarbital coma in head-injured patients. J Neurotrauma 16: , ) Langfitt T, Obrist W. Cerebral blood flow and metabolism after intracranial trauma in Krayenbuhl H (ed): Progress in Neurological surgery. Basel. S. Karger, pp14-48, ) Lee M, Deppe S, Sipperly M, Barrette R, Thompson D. The efficacy of barbiturate coma in the management of uncontrolled intracranial hypertension following neurosurgical trauma. Neurotrauma 11: , ) Lowenstein DH, Aminoff MJ, Simon RP. Barbiturate anesthesia in the treatment of status epilepticus: clinical experience with 14 patients. Neurology 38: , ) Marshll L, Smith R, Shapiro H. The outcome with aggressive treatment in severe head injuries. Part I. Significance of intracranial pressure monitoring. J Neurosurg 50:20-25, ) Mary JM, Richard AH, Pamela CC. Lippincott s Illustrated Review. Pharmacology, ed 2. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, pp94-94, ) Messeter K, Nordstrom CH, Sundbarg G, Algotsson L, Ryding E. Cerebral hemodynamics in patients with acute severe head trauma. J Neurosurg 64: , ) Michenfelder JD, Milde JH. Influence of anesthetics on metabolic, functional and pathological responses to regional cerebral ischemia. Stroke 6: , ) Osorio I, Reed RC. Treatment of refractory generalized tonic-clonic status epilepticus with pentobarbital anesthesia after high-dose phenytoin. Epilepsia 30: , ) Sato M, Niiyama K, Kuroda R, Ioku M. Influence of dopamine on cerebral blood flow, and metabolism for oxygen and glucose under barbiturate administration in cats. Acta Neurochir (Wien) 110: , ) Tea G, Rockweold G. Barbiturate therapy in controllied intracranial hypertension. Neurosurgery 12: , ) Winer J, Rosenwasser R, Jimenez F. Electroencephalographic activity and serum and cerebrospinal fluid pentobarbital levels in determining the therapeutic endpoint during barbiturate coma. Neurosurgery 29: , ) Young GB, Blume WT, Bolton CF, Warren KG. Anesthetic barbiturates in refractory status epilepticus. Can J Neurol Sci 7: , 1980 중심단어 : 혼수치료 동공및반사 뇌부종. 61

KISEP Clinical Research J Korean Neurosurg Soc , 2000 급성경막하혈종에서응급두개골천공의위치 문수현 김근회 권택현 박윤관 정흥섭 서중근 = Abstract = Emergency Trephination Site o

KISEP Clinical Research J Korean Neurosurg Soc 29659-663, 2000 급성경막하혈종에서응급두개골천공의위치 = bstract = Emergency Trephination Site of cute Subdural Hematoma Soo-Hyeon Moon, M.D., Geun-Hoe Kim, M.D., Taek-Hyun