서 론

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1 항응고제복용환자의술전관리지침서론최근들어노인환자의증가에따라수술전에항응고제를복용하는환자의수가증가하고있다. 이에따라이들환자에서수술전에복용중인항응고제를적절히관리하는것이수술및마취의안전한진행을위해중요한과제가되고있다. 본임상진료지침에서는이것을 aspirin, clopidogrel 계열항응고제, warfarin의세종류로나누어지침을제시하였다. 각각의지침에는 Oxford centre (2001) 의분류에따른권고정도를제시하였으며, 해당참고문헌을평가하여근거수준을판단하였다. ( 아래표참조요망 ) 각부문에핵심질문을먼저제시하였는데, 여기에는술전관리이외에각약제의약리학적특성및용법, 적응증및금기증등을포함시켰다. 또한술전관리의흐름을전체적으로파악할수있도록약제별로흐름도를추가하였다.

2 근거수준및권고등급 ( 치료, 예방, 손상 ) (Oxford Centre 2001) 근거수준 수준 1 2 설명 하나이상의무작위계획연구 (RCT)( 또는연구의체계적조사평가 ), 위음성또는위양성가능성이낮은충분한표본수 ( 좁은신뢰구간 ) 양질의집단연구또는질이낮은무작위계획연구 ( 소표본, 80% 미만의추적연구 ) 3 증례중심계획연구, 증례연구의체계적인조사평가를포함 증례연구, 등급이낮은집단연구와증례 - 계획연구 5 심도있는평가가결여된전문가의견또는생리, 모방연구, 원리등에입각한견해등 권고등급 등급 A B C D 수준 1 과일치 설명 수준 2, 3 또는수준 1 연구의추정, 연장 수준 4 또는수준 2, 3 연구의추정, 연장 수준 5 연구또는 1-5 수준연구들의결과가상반되거나결론이나지않은경우

3 Aspirin 복용환자의술전관리 Key Questions 1. Aspirin의항혈소판작용기전은? 2. Aspirin을심장질환에서사용하는경우는? 3. Aspirin을뇌신경질환에서사용하는경우는? 4. 혈전성정맥질환의예방에서 aspirin의역할은? 5. Aspirin은술후출혈량을증가시키는가? 6. Aspirin 치료를받는환자에서말초신경차단이가능한가? 7. Aspirin 치료를받는환자에서중추신경축차단이가능한가? 8. Aspirin을중단하는것이바람직한가? 중단하는기간은?

4 Aspirin 의항혈소판작용기전은? Aspirin은혈소판의 cyclooxygenase를비가역적으로억제하여, 혈소판에서강력한혈소판응집인자인 thromboxane A2의생산을막아항혈소판작용을나타낸다. 2. Aspirin 을심장질환에서사용하는경우는? 1) 최소용량인 160 mg의 aspirin을급성심근경색의초기치료시사용하면사망률을 20% 낮출수있으며, mg의 aspirin을매일복용하여야한다 (A). 2) Aspirin의다른적응은 acute coronary syndrome ( 불안정형협심증, Q파가없는심근경색 ) 과안정형협심증이다 (A). 3) 스텐트를이용한경피적관상동맥성형술의경우스텐트의막힘을방지하기위하여매일clopidogrel 75 mg과같이 aspirin mg을한달간처방하여야한다 (A). 이조합은 aspirin이나 ticlopidine의단독치료보다효과적이다 (Bertrand 2000: 1). 관상동맥우회로술에서수술이전에사용하던치료를중단해서는안되고, 수술중또는수술후몇시간동안지속하여야한다 (C). 4) 50세이상의환자에서고혈압과같은혈관질환의위험인자를적어도하나이상가지고있다면 mg의소량의 aspirin을복용하는것이도움이될수있고, 사망이나심근경색의위험을예방하는주요한방책이될수있다 (B). 5) 65세이하의다른위험인자가없고색전성심장병이없는심방세동환자에서 aspirin 325 mg은항응고제를대체할수있다 (A). 항응고제치료가금기이거나감시할수없는경우에도 aspirin으로대체할수있다 (B). 6) 판막치환술을받고 vitamin K 길항제로치료받는환자에서적절한항응고제치료에도불구하고색전이발생한적이있거나, 관상동맥질환이있는경우에는 aspirin을사용하지않는다 (C) mg의소량이권고되기도하나관례적인사용에대한근거는없다. 3. Aspirin 을뇌신경질환에서사용하는경우는? 1) 혈전용해제로치료받을수없는뇌경색환자에서, 주요금기사항이거나다른질병의원인에해당되지않으면매일 aspirin mg을사용하는것이권장된다 (International Stroke Collaborative Group 1997: 1-A). 2) 뇌졸중의주요한예방법으로, 뇌졸중의위험도가낮다면항혈소판제를복용할필요가없다 (C). 3) 이차적인뇌졸중의예방을위해색전성심장병이없는환자는매일 mg의 aspirin을복용하거나 (A), 50 mg의 aspirin과 400 mg의 ER dipyridamole 또는 thienopyridine 유도체를복용하여야한다 (Diener 1996: 1-A). Aspirin과 ER dipyridamole의조합은각각단독으로사용했을때보다더효과적이다 (A). 4) 항혈소판제는경동맥수술후에경부혈종이나뇌출혈의가능성을증가시키지않는다 (B). 항혈소판제를중단하고경동맥수술을진행하는것은술후심근경색에의한사망률을증가시킬수있으므로 (B) 계속해서 aspirin으로치료하는것이권장된다 (B).

5 혈전성정맥질환의예방에서 aspirin 의역할은? 1) 수술의종류에상관없이혈전성정맥질환의예방을위하여술후첫 2주동안 aspirin을사용하는것은추천되지않는다 (Geerts 2001: 1-A). 2) 그러나심부정맥혈전과폐색전위험성을감소시키는 aspirin의예방적효과는 labeled fibrinogen과 phlebography에의해증명되었다 (A). 3) 심부정맥혈전의예방효과에서 aspirin을 heparin 또는간헐적공기압축기와같은방법과병행하는것은적절하지않다 (B). 4) Aspirin을 heparin의예방적용량과병용투여하는것은술중또는술후출혈의위험을증가시킨다 (Anonymous 1994: 1). 5) Aspirin은정형외과환자에서수술후첫번째예방치료제로권장되지않는다 (A). Heparin이나다른항응고제가금기이거나사용할수없다면술후폐색전증연구결과에근거하여대체제로사용할수있다 (B). 5. Aspirin 은술후출혈량을증가시키는가? 1) 수술과연관된출혈의위험도는항혈소판제와수술의종류에따라다양하다 (Ferraris 1983: 1). 2) 고관절수술에서 160 mg의저용량 aspirin과 low-molecular weight heparin의수술전사용은출혈과수혈의가능성을높인다. 고관절과무릎수술후에 aspirin을단독으로사용하는것은출혈과수혈의가능성을높이지않는다. 편도절제술에서술전또는술후처방된 nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) 이나 aspirin은주술기출혈의발생과지혈을위한재수술의가능성을증가시킨다. 3) 안과수술에서술전투여된 aspirin은출혈의가능성을미약하게증가시킨다. 사시수술에서는출혈가능성이커지지않는다 (B). 4) 복부절제에의한전립선수술후에 NSAIDs는출혈량을미약하게증가시키나, 수혈량에는영향이없다. TURP (transurethral resection of prostate) 시출혈량과수혈에 aspirin이나 NSAIDs의술전사용은영향을미치지않는다 (B). 5) 임신중 aspirin의사용은자연분만시출혈의가능성을증가시키지않는다. 제왕절개술시에도 NSAIDs는출혈량에영향이없다 (B). 6) 심장수술에서술전 NSAIDs와 aspirin의사용은출혈량을증가시키나수혈에는영향이없다고한다 (B). 7) 뇌수술에서수술전에항혈소판제를사용하는것은주술기출혈의위험성을증가시킨다. 8) 75세이하의소화기관수술을받는환자에서술후 5일이상 NSAIDs를사용하더라도주술기출혈과지혈을위한재수술가능성을증가시키지않는다. 6. Aspirin 치료를받는환자에서말초신경차단이가능한가? 1) Aspirin과 NSAIDs의말초신경차단에대한위험성은무시할수있을정도로작다 (C). 2) 경동맥수술환자에서마취방법에상관없이 aspirin을중단하는것은적절하지못하다 (2-B)(Taylor 1999; Self 1999).

6 Aspirin 치료를받는환자에서중추신경축차단이가능한가? 1) Aspirin이나 NSAIDs의사용이경막외나척수강내혈종을발생시킬가능성은매우작다 (Urmey 1998: 3). 2) 정형외과수술이나산부인과수술받는환자에서 aspirin을사용할때 combined spinal/epidural 에대한대규모연구에서척수강내혈종발생의보고는없었다 (CLASP 1994: 2). 3) 메타분석결과사망률의관점에서부위마취의장점이더많은것으로나타났다 (Rogers 2000: 2). 하지만, 마취방법은각환자의경우에따라결정하여야한다. 4) Aspirin과 NSAIDs의사용은출혈의위험성이있는다른항혈소판제와는달리고려되어야한다. 다른항혈소판제사용환자에서는경막외마취나척추마취가권장되지않는다. 5) 경막외마취나척추마취에서 aspirin과 NSAIDs는금기가아니다 (Horlocker 1995: 3). 다음의조건만갖추어져있다면, 위험성에비해이득이클수있다. i. 마취전항응고제치료를받지않았어야한다. ii. 지속적으로도관을통한주입보다일회성투여가선호된다. iii. 혈액응고장애가없어야한다. iv. 수술후신경학적검사가엄격하게시행되어야한다. 8. Aspirin 을중단하는것이바람직한가? 1) 뇌혈관질환이나관상동맥질환자에서는장기간 aspirin과같은항혈소판제치료가권장되며 (Kackson 2001: 1-A), 수술에의한출혈의위험성이항혈소판제중단의위험성보다큰경우에만항혈소판제는중단되어야한다 (Collect 2000: 1). 2) 항혈소판제의중단에따른위험성은중단기간에따라증가한다. 따라서수술에따라일시적인중단을결정할때는가역성과더불어중단의기간도고려하여야한다. Aspirin의경우 10일간중단할수있다. 하루혈소판의재생률이 10% 이므로혈소판의수명은 10일로보기때문이다. 참고문헌 Anonymous: Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--iii: Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. Antiplatelet Trialists' Collaboration. 1994; 308: Bertrand MF, Rupprecht HJ, Urban P, Gershlick AH: CLASSICS Investigators:Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin after coronary stenting: the clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000; 102: CLASP: A randomized trial of low-dose aspirin for the prevention of pre-eclampsia among 9364 pregnant woman. CLASP (Collaborative Low-Dose Aspirin Study in Pregnancy) Collaborative Group. Lancet 1994; 343: Collect JP, Himbet F, Steg PG: Myocardial infarction after aspirin cessation in stable coronary arterial disease patients. Int J Cardiol 2000; 76: Diener HC, Cunba L, Forbes C, Sivenius J, Smets P, Lowenthal A: European stroke prevention study, 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention

7 of stroke. J Neurol Sci 1996; 143: Ferraris VA, Swanson E:Aspirin usage and perioperative blood loss in patients undergoing unexpected operations. Surg Gynecol Obstet 1983; 156: Geerts WH, Heit JA, Clagget GP, Pineo GF, Colwell CF, Anderson FA Jr, et al: Prevention of venous thromboembolism. Chest 2001; 119: 132S-75S. Horlocker TT, Wedel DJ, Schroeder DR, Rose SH, Elliott BA, McGregor DG, et al: Preoperative antiplatelet therapy does not increase the risk of spinal hematoma associated with regional anesthesia. Anesth Analg 1995; 80: International Stroke Trial Collaborative Group:The International Stroke Trial (IST): a randomized trial of aspirin, subcutaneous heparin, both, or neither among patients with acute ischaemic stroke. Lancet 1997; 349: Kackson MR, Clagett GP: Antithrombotic therapy in peripheral arterial occlusive disease. Chest 2001; 119: 283S-99S. Rodgers A, Walker N, Schug S, Mckee A, Kehlet H, van Zundert A, et al: Reduction of post-operative mortality and morbidity with epidural or spinal anaesthesia: results form overview of randomised trials. BMJ 2000; 321: Self DD, Bryson GL, Sullivan PJ: Risk factors for post-carotid endarterectomy hematoma formation. Can J Anesth 1999; 46: Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB, Ferguson GG, Sackett DL, Thrope KE, et al:low-dose and high-dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid endarterectomy: a randomized controlled trial. ASA and Carotid Endarterectomy (ACE) Trial collaborators. Lancet 1999; 353: Urmey WP, Rowlingson PJ: Do antiplatelet agents contribute to the development of perioperative spinal hematoma? Reg Anesth Pain Med 1998; 23:

8 항혈소판제복용환자의술전관리 Thienopyridine derivatives: clopidogrel (Plavix ), ticlopidine (Ticlid or Ticlodone ) Glycoprotein IIb/IIIa antagonists: abciximab, eptifibatide, tirofiban Key Questions 1. 약리학적특성은? 2. 적응증은? 3. 항혈소판제제의금기는? 4. 약의효능과출혈위험에대한평가방법은? 5. 부작용은? 주술기외과적출혈의위험을증가시키는가? 6. 출혈위험이높은수술과최소한의출혈도허용될수없는수술은? 7. 수술시투여중단시기는? 또는수술시기는? 투여중단시대치요법을시행해야하나? 8. 수술시투여중단에의한위험은? 9. 수술후투여재시작은언제하나? 10. 말초신경차단이가능한가? 11. 중추신경축차단이가능한가? 12. 항혈소판제투여에의한술중혹은술후출혈합병증은어떻게피할수있나? 약리학적특성은? 2321) Thienopyridine 유도체 : adenosine diphosphate (ADP) 에의해유도되는혈소판응집을 233 강력하게 억제하고 또한 혈소판-섬유소원 (fibrinogen) 결합과 이어지는 혈소판-혈소판 234 상호작용을또한억제하는항혈소판제이다. 235 Clopidogrel은 7일이내에, ticlopidine은 14-21일에항정상태에도달한다. 236 항혈소판효과의역전에는새로운혈소판의형성이필요하며이는 5-7일정도걸린다. 237 Ticlopidine은 무과립구증 (agranulocytosis), 혈전저혈소판혈증자색반병 (thrombotic 238 thrombocytopenic purpura), 재생불량빈혈 (aplastic anemia) 등의심각한혈액학적부작용을 239 일으키고 (Bhatt 2002: 1; Elias 1993: 4; Yeh 1998: 4), 허혈발생감소에있어 clopidogrel이 240 ticlopidine보다효능이약간더좋으므로, clopidogrel이더선호된다 (Bhatt 2002: 1-A). 2412) Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors: 수용체에 fibrinogen이결합하는것을차단함으로써 242 혈소판응집을억제하는강력한혈소판기능억제제로, 비경구로투여하며, abciximab, tirofiban, 243 eptifibatide가있다 적응증및용량은? 2461) Clopidogrel 247 (1) 경피적관상동맥중재술전에 clopidogrel 부하용량 (loading dose) 을투여해야한다 mg의부하량은빠른효능을보인다 (1-A)(Savcic 1999; Von Beckerath 2005). 249 (2) 경피적관상동맥중재술시행전적어도 6시간전에부하량 300 mg을투여한다. 만일 250 clopidogrel 투여후 6시간내에시술할경우에는 clopidogrel 600 mg을투여한다 251 (B)(Kandzari 2004: 1; Savcic 1999: 2; Müller 2001: 2; von Beckerath 2005: 1). 252 (3) 경피적관상동맥중재술을받은환자에서, aspirin에추가로 clopidogrel 75 mg/d를 9-12개월 253 동안투여할것을권장한다 (1-A)(Mehta 2001; Steinhubl 2002). Bare-metal 스텐트삽입후 254 출혈의위험이없다면적어도 1개월동안 clopidogrel 75 mg을매일투여하고, 출혈의위험이 255 있으면최소한 2주동안투여해야하며 (Smith 2006: A), sirolimus drug-eluting stent (DES) 256 삽입후 2-3개월동안 (1-B)(Morice 2002; Moses 2003; Schofer 2003), paclitaxel DES 삽입 257 후 6개월동안투여하고 (1-B)(Stone 2004; Colombo 2003), 출혈의위험이높지않은 258 환자에서는 12개월동안투여하는것이이상적이다 (Smith 2006: B). DES를시술받은후 259 스텐트혈전예방을위해 12개월동안 aspirin과 thienopyridine을병용투여하는 dual 260 antiplatelet therapy를한다 (2-B)(Spertus 2006; Pfisterer 2006; Eisenstein 2007). 261 (4) 불안정성협심증또는 non-st-elevation 심근경색을가진환자가 aspirin에대한 262 과민반응이있거나위장관내성 (intolerance) 으로 Aspirin을복용할수없는경우에는 263 clopidogrel 75 mg/d를투여한다 (Braunwald 2002: A).

9 264 (5) 불안정성협심증또는 non-st-elevation 심근경색을가진환자에서초기에비중재적 265 시술이계획된경우 aspirin에추가로 clopidogrel을적어도 1개월동안 (Braunwald 2002: A), 266 그리고 9개월까지투여해야한다 (Braunwald 2002: B). 또한 aspirin과병용치료시 aspirin 267 단독치료 시 보다 ischemic stroke, 심근경색증 혹은 혈관성 사망의 위험을 20% 268 감소시킨다 (Yusuf 2001: 1; Peters 2003: 1). 269 (6) 관상동맥우회술을시행받는환자가 aspirin에알레르기가있는경우술후 6시간에 270 clopidogrel 300 mg 부하용량을투여후 75 mg/d을경구투여한다 (Stein 2004: B). 271 (7) Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome인환자가관상동맥우회술을받는 272 경우술후 9-12개월동안 aspirin에추가로 clopidogrel 75 mg/d 투여한다 (1-A)(Steinhubl ; Yusuf 2001). 274 (8) Clopidogrel은죽상경화혈관질환환자에서 ischemic stroke, 심근경색증혹은혈관성 275 사망의위험을감소시키는데있어서 aspirin 보다더효과적이다 (CAPRIE Steering Committee : 1). 277 (9) 심장에서발생한색전증이아닌 ischemic accident의이차적인예방에 clopidogrel 75 mg 278 qd를투여하며, clopidogrel은 aspirin 보다좀더효과적이다 (CAPRIE Steering Committee : 1-A) ) Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors 282 (1) eptifibatide and tirofiban: Non-ST-segment elevation acute coronary syndrome 283 환자에서사망및심근경색위험예방한다 (Topol 1999: 1-A) 284 (2) abciximab: 관상동맥혈관성형술의합병증예방한다 (1-A)(Topol 1999; Topol 2001) 항혈소판제제의금기는? 287 1) 경구항혈소판제제의금기 288 (1) 대출혈 289 (2) 과민반응 290 (3) 혈소판수 (platelet count) < 50,000/mm (4) 천식, 비염, 코폴립의증후군 292 2) 비경구항혈소판제제 (Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors ) 의금기 293 (1) 출혈체질또는 7일이내경구항응고제사용 294 (2) 2년이내의뇌혈관사고 (cerebrovascular accident: CVA) 295 (3) 과거력상혈관염 296 (4) 두개강내종양, 동정맥기형또는동맥류 297 (5) 대수술또는외상 298 (6) 조절되지않은심한고혈압 299 (7) 저혈소판증 300 (8) 최근에발생하였거나현재진행중인내출혈 약의효능과출혈위험에대한평가방법은? 항응고효과가과한경우교정방법은? 303 1) 항혈소판활성도를감시하는효과적인검사법은없다. 대부분의임상적상황에서 304 감시는필요치않다. 출혈의위험이있는경우 CBC/platelet count, fecal blood 305 testing, template bleeding time test를시행한다 ) Ticlopidine 치료시첫 3개월동안 15일마다 polynuclear neutrophil count를 307 시행한다. GP IIb/IIIa antagonist 치료시작후 2-4시간, 24시간후에 platelet 308 count를시행한다 (Samama 2002: 5-D) ) 출혈시간 (bleeding time) 은항혈소판제에의한출혈위험을평가하는데사용될수 310 없다 (Rodgers 1990: 1) ) Dual therapy (aspirin + clopidogrel) 를받고있는환자가응급수술을받아야하는 312 경우부위마취가꼭필요한경우를제외하고는중추신경축차단은추천되지않는다. 313 만일부위마취가꼭필요한경우혈소판기능이상이의심되면혈소판기능검사를 314 시행해야하며, 만일이검사를시행할수없으면혈소판을수혈한다 (Self 2007: D) ) 항응고효과가과도한경우는혈소판을투여한다 ) Dual therapy (aspirin + clopidogrel) 를받는경우혈소판기능이상을역전시키기 318 위해서는 clopidogrel 부하량 300 mg을투여한경우혈소판농축물 (platelet

10 concentrate) 10 단위를, 600 mg을투여한경우에는혈소판농축물 12.5 단위를투여하며, 추가로 2.5 단위를투여시혈소판의기능을완전히정상화할수있다 (Vilahur 2007: 5-D). 5. 부작용은? 주술기외과적출혈의위험을증가시키는가? 1) 부작용 (1) 혈전저혈소판혈증자색반병 (thrombotic thrombocytopenic purpura): 때때로생명에위협이될수있으며, 보통치료시작 2주내에발생한다 (Bennett 2000: 4). (2) 출혈 : 9% (3) 저혈소판혈증 (4) 알레르기성발진 (5) 설사 2) 주술기외과적출혈의위험을증가시키는가? (1) 수술전에 thienopyridine으로치료받는환자에서일반수술의출혈위험은크다 (Samama 2005: 3; Lecompte 2006: 4). (2) Abciximab 중단후 12시간이내에수술을받는경우에출혈위험과수혈필요성이매우증가하며 (Gammie 1998: 4), 혈소판수혈로출혈위험과수혈필요성을감소시킬수있다 (Lecompte 2006: 5). (3) 경구항응고제, unfractionated heparin, low-molecular weight heparin 등과함께사용시출혈위험이증가한다 (1)(Samama 2005; Lecompte 2006). (4) Thienopyridine을투여받는환자가심장수술을받는경우출혈위험과수혈필요성이증가한다 (4)(Samama 2005; Lecompte 2006). (5) Glycoprotein IIb/IIIa antagonist와 aspirin을함께복용하는경우출혈위험과수혈필요성이증가할가능성이있다 (Samama 2005: 3; Lecompte 2006: 3). (6) 항혈소판제투여받는환자가두개강내수술을받는경우출혈위험이증가한다 (Samama 2005: 3; Lecompte 2006: 4). (7) 경요도전립선절제술전또는후에투여한 ticlopidine은출혈위험과수혈필요성을높인다 (2)(Samama 2005; Lecompte 2006). 6. 출혈위험이높은수술과최소한의출혈도허용될수없는수술은? 1) 출혈위험이높은수술 : 관상동맥우회술, 편도선절제술, 고관절수술, 경요도전립선절제술, 부인과종양수술 (Lecompte 2006: 5) 2) 최소한의출혈도허용될수없는수술 : 신경외과수술, 안과수술 (posterior segment of eye), 이비인후과수술 (Lecompte 2006: 5) 7. 수술시투여중단시기는? 또는수술시기는? 1) Acute coronary syndrome으로 clopidogrel로치료받고있었던환자가관상동맥우회술을받아야하는경우수술전적어도 5일전에, 더바람직하게는 7일전에 clopidogrel투여를중단해야한다 (1-A)(Antman 2004; Stein 2004; Yusuf 2001). 2) Labeling recommends (Physician's Desk Reference): 선택수술을받을예정이고항혈소판효과가필요치않다면 clopidogrel은수술 7일전에, ticlopidine은 10-14일전에투여를중단한다 (Horlocker 2003: 5-D). 3) 백내장수술을받는환자나 vascular patient를제외하고는수술 7일전에 clopidogrel 투여를중단한다 (Roizen 2005: 5-D). 4) 선택수술의경우 abciximab 투여후 24-48시간동안수술을연기하고, eptifibatide나 tirofiban은투여후 4-8시간후에수술을한다 (5-D)(Shlansky-Goldberg 2002; Horlocker 2003). 5) 수술시혹은수술후출혈의심각한위험성이있는예정수술은 drug eluting stent (DES) 삽입후 12개월동안 ( 출혈고위험군이아니라면 ), bare-metal stent 삽입후최소 1개월동안은수술을연기해야한다 (Grines 2007: 1-A). 6) Acute coronary event로 aspirin과 clopidogrel을투여받고스텐트삽입을하지않은환자에서는수술을 1개월후로연기해야하고, 주술기에적어도한개의항혈소판제 ( 주로 aspirin) 는계속투여해야한다 (1-A)(Lecompte 2006; Braunwald 2002). 7) Dual therapy를받는환자가선택수술받는경우 clopidogrel은중추신경축차단 7일전에중단하고, aspirin은안전하게사용할수있다 (Self 2007: 5-D).

11 수술시투여중단에의한위험은? 이러한위험을고려한추천사항? 1) 관상동맥스텐트 ( 특히 drug-eluting stent) 를삽입한환자에서 dual antiplatelet therapy(aspirin + clopidogrel) 를 12개월이전에중단하는경우에는스텐트혈전, 심근경색증, 사망의위험이매우증가한다 (Grines 2007; Spertus 2006: 2; Pfisterer 2006: 2; Eisenstein 2007: 2; Kaluza 2000: 4; Nasser 2005: 4; Sharma 2004: 3). 2) 관상동맥스텐트환자에대한추천사항 (Grines 2007: 2-B) (1) 스텐트삽입전에 dual antiplatelet therapy 필요성에대한논의를하여만일환자가경제적혹은다른이유로인하여 12개월동안 thienopyridine투여를할수없는경우에는 drug-eluting stent (DES) 삽입을피해야한다. (2) 경피적관상동맥중재술이필요한환자에서향후 12개월내에침습적또는외과시술을요하는경우 DES 삽입대신 bare-metal stent의삽입을고려하거나임시적 stent 삽입과함께 balloon angioplasty 시행을고려해야한다. (3) 의료진들은환자가 stent 삽입후퇴원하기전에처방된 thienopyridine 복용의중요성, 즉 12개월내에치료중단시위험성에대해철저히교육해야한다. (4) 다른의료진에의해 thienopyridine 치료중단이지시되었을경우라하더라도치료중단전에자신을치료한심장의사를만나야한다는것을퇴원전에교육해야한다. (5) 침습적또는외과시술을시행하는의사는적절한치료전략을논의하기위하여환자의심장의사를만나야한다. (6) 수술시혹은수술후출혈의심각한위험성이있는예정수술은 DES 삽입후12개월동안 ( 출혈고위험군이아니라면 ), bare-metal stent 삽입후최소 1개월동안은수술을연기해야한다. (7) DES 삽입후 thienopyridine 치료를중단해야하는수술을받아야하는경우에는가능한한 aspirin을계속투여받아야하며 late-stent thrombosis를예방하기위하여술후가능한한빨리 thienopyridine 투여를다시시작해야한다. 9. 수술후투여재시작은언제하나? 1) 항혈소판제투여중단으로인한심혈관계위험성때문에관상동맥재개통술후에는 4-6시간에치료를다시시작하는것이이상적이다 (Samama, 2002: 4). 2) DES 삽입후 thienopyridine 치료를중단해야하는수술을받아야하는경우에는가능한한 aspirin을계속투여받아야하며 late-stent thrombosis를예방하기위하여술후가능한한빨리 thienopyridine 투여를다시시작해야한다 (Grines 2007: B). 10. 말초신경차단이가능한가? 1) 말초신경차단시항혈소판제제에의한출혈위험성은 aspirin과 NSAIDs의경우매우작거나무시할정도로미약하나 thienopyridine은이보다좀더높다. 약제의투여중단에대해서는환자개개인의상태에기초하여위험성과유익성에대한정확한평가를하여결정한다 (Samama 2002: 3-B). 2) 안과수술을위한신경차단에대해서는 thienopyridine 치료시에는 aspirin이나 NSAIDs와는다르게치료중단이선호되나치료를중단할수없는경우에는가능하다면점안마취를선택하는것이좋다. 전신마취와신경차단의위험성과유익성을고려하여신경차단이유리하다고판단되면하외측사분역 (inferior external quadrant) 으로단한번의주사를이용한눈둘레마취 (peribulbar anesthesia) 가추천된다 (4-C)(Shuler 1992; Samama 2002). 3) 경동맥수술을위한목신경얼기차단 (cervical plexus block) 을시행하는경우시행전에보통치료를중단하나수술당일까지 thienopyridine 치료를한경우에는국소마취를선택하는것이좋으며만일신경차단을하려면깊은목신경얼기차단 (deep cervical plexus block) 보다는얕은목신경얼기차단 (superficial cervical plexus block) 이더좋다 (Samama 2002: 5-D). 11. 중추신경축차단이가능한가? 경막외 / 척추혈종의위험성은? 경막외 / 척추혈종의위험이높은환자에서중추신경축차단시주의점은? 1) Clopidogrel, ticlopidine과 glycoprotein IIb/IIIa antagonists에의한척추혈종에대한실제위험성은잘알려져있지않다 (Horlocker 2003: 5; Benzon 1999: 5; Mayumi 1983: 4).

12 429 2) 중추신경축차단시투약중단은 ticlopidine의경우차단전 14일, 430 clopidogrel의경우차단전 7일에해야한다 (5-D)(Horlocker 2003; Self 2007) ) Glycoprotein IIb/IIIa antagonists: profound effect on platelet aggregation 432 A. 투여후 platelet aggregation이정상으로되는데걸리는시간 : h for abciximab, h for eptifibatide and tirofiban (Horlocker 2003: 5). 434 B. 중추신경축차단및선택적수술은혈소판기능이회복되기전에는피할것, 즉약제에따라 시간전에투약중단한다 (Horlocker 2003: 5-D). 436 C. 수술후 4주내에는사용금지해야하나, 중추신경축차단수술후투여해야하는경우 437 신경학적으로주의깊은감시가필요하다 (Horlocker 2003: 5-D) ) 수술후 anti-inflammatory therapy를필요로하는환자에서는 COX inhibitor의사용을고려해야한다 (Horlocker 2003: 5-D) ) 항혈소판제의재시작은경막외카테터제거후에실시한다 ) 중추신경축차단시주의점 (Horlocker 1996: 5-D) 442 (1) 천자시손상이없게한다. 즉, 바늘에의한손상을감소시키기위해작은크기의바늘과 443 정중접근법을사용하고, 경막외카테터는 3-4 cm 이상삽입하지않아손상을최소화한다. 444 (2) 작용시간이짧은국소마취제를사용하여수술직후신경학적상태를평가할수있게한다. 445 (3) 술후경막외지속진통을위해국소마취제를사용하는경우에는차단높이가감소한후 446 신경학적상태를평가한다음에경막외강으로국소마취제를투여하도록한다. 447 (4) 술후통증관리를위해국소마취제보다는마약을사용하여신경학적상태를지속적으로 448 감시할수있도록한다. 449 (5) 혈종으로인한증상 ( 초기증상은통증 ) 과징후 ( 신경학적결함 ) 를면밀히감시하여의심이 450 되면 myelography나 MRI로진단하여증상발현후 8-12시간이내에즉각적으로 451 감압후궁절제술 (decompressive laminectomy) 을시행하도록한다 (C)(Lawton 1995: 4; La Rosa : 4; Vandermeulen, 1994: 3) 항혈소판제투여에의한술중혹은술후출혈합병증은어떻게피할수있나? 455 1) 항혈소판제치료를받는환자에서주술기출혈증가를감소시키거나없애기위한 456 스테로이드사용은추천되지않는다 (Samama 2002: 5-D) ) 항혈소판제치료를받는환자에서주술기출혈증가를감소시키거나없애기위한예방적인 458 혈소판수혈은추천되지않으나필요한경우사용할수있도록준비되어야한다 (Samama 2002: 4592-B) ) 주술기출혈을감소시키기위해다음과같은비특이적방법들이추천된다 (Samama 2002: 4615-D). 462 (1) 가장효과적인지혈을할수있는수술방법을선택한다. 463 (2) 가능하다면유도저혈압을사용한다. 464 (3) 정상체온을유지한다. 465 (4) 혈액희석을제한하고정상적인생물학적지혈을확보하기위해적혈구용적률을보통 30% 466 정도로유지한다. 467 (5) 지혈을요하는비정상적인출혈을조기에발견한다. 468 (6) 술후항응고제치료에대한적응증에대해엄격한기준을적용한다 ) 항혈소판제투여를받는환자가심장수술을받을경우 tranexamic acid나 aprotinin의 470 예방적사용은술후출혈을감소시키고수혈기회를감소시킨다 (1-A)(Murkin 1994; Casati ; Laupacis1997). Aprotinin사용으로인한혈전위험은매우낮은것으로보고되었으나 472 알레르기반응을일으킬수있으며아나필락시스쇼크가첫번째노출에서 0.3%, 그후부터는 % 에서발생할수있다 (Alderman 1998: 1). Tranexamic acid는알레르기반응의위험이 474 없으며비용효과면에서더유리하다 ) 다른종류의수술에서는예방적추천사항에대한자료가부족하다 ) 항혈소판제투여를받는환자가심장수술시술후출혈을감소시키기위해효과적인 477 약물치료로 aprotinin과 desmopressin을투여할수있다. Desmopressin은대출혈환자에서만 478 효과적이며 (Beck 1995: 3), 이경우혈전의위험성을고려해야한다 ) 항혈소판제투여를받는환자에서술후출혈을감소시키거나중지시키기위한 480 혈소판수혈은효과적이다 (Samama 2005: 4-C) ) 지혈제의용량은다음과같다 (Samama 2002). 482 (1) Aprotinin: 2,000,000 KIU (kallikrein inhibitory units) 을 20분에걸쳐정주하고수술전 483 기간에걸쳐 500,000 KIU를지속정주한다. 심장수술인경우 2,000,000 KIU를우회로시동

13 484 수액 (priming fluid) 에첨가하거나이용량의 1/2도효과적이다 (1-A). 485 (2) Tranexamic acid: 피부절개전에 10 mg/kg을정주하고그후 10시간동안 mg/kg을지속정주하거나 1.5 mg/kg을 4-6시간후에반복투여한다 (1-A). 487 (3) Desmopressin: 0.3 g/kg을정주하고 4시간후에반복투여한다 (2-B). 노인이나 2세 488 이하소아, 심혈관계질환이있는환자에서는용량을반으로줄여투여한다 참고문헌 Albers GW, Amarenco P, Easton JD, Sacco RL, Teal P: Antithrombotic and 493 thrombolytic therapy for ischemic stroke: the Seventh ACCP Conference on 494 Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 483S-512S Alderman EL, Levy JH, Rich JB, Nili M, Vidne B, Schaff H, et al: Analyses of coronary 497 graft patency after aprotinin use: results from the International Multicenter Aprotinin 498 Graft Patency Experience (IMAGE) trial. J Thorac Cardiovasc Surg : Antman EM, Anbe DT, Armstrong PW, Bates ER, Green LA, Hand M, et al: ACC/AHA 501 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial 502 infarction--executive summary: a report of the American College of 503 Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Writing 504 Committee to Revise the 1999 Guidelines for the Management of Patients With Acute 505 Myocardial Infarction). Circulation 2004; 110: Beck KH, Mohr P, Bleckmann U, Schweer H, Kretschmer V: Desmopressin effect on 508 acetylsalicylic acid impaired platelet function. Semin Thromb Hemost 1995; 21: Bennett CL, Connors JM, Carwile JM, Moake JL, Bell WR, Tarantolo SR, et al: 511 Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with clopidogrel. N Engl J Med : Benzon HT, Wong HY, Siddiqui T, Ondra S: Caution in performing epidural injections 515 in patients on several antiplatelet drugs. Anesthesiology : Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB, L'Allier PL, Moussa I, Moses JW, et al: 518 Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with clopidogrel 519 after stenting. J Am Coll Cardiol 2002; 39: Braunwald E, Antman EM, Beasley JW, Califf RM, Cheitlin MD, Hochman JS, et al: 522 ACC/AHA guideline update for the management of patients with unstable angina and 523 non-st-segment elevation myocardial infarction--2002: summary article: a report of 524 the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on 525 Practice Guidelines(Committee on the Management of Patients With Unstable Angina). 526 Circulation : CAPRIE Steering Committee: A randomized, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin 529 in patients at risk of ischaemic events. Lancet 1996; 348: Casati V, Bellotti F, Gerli C, Franco A, Oppizzi M, Cossolini M, et al: Tranexamic acid 532 administration after cardiac surgery: a prospective, randomized, double-blind, 533 placebo-controlled study. Anesthesiology : Colombo A, Drzewiecki J, Banning A, Grube E, Hauptmann K, Silber S, et al: 536 Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release

14 polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003; 108: Eisenstein EL, Anstrom KJ, Kong DF, Shaw LK, Tuttle RH, Mark DB, et al: Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation. JAMA 2007; 297: Elias M, Reichman N, Flatau E: Bone marrow aplasia associated with ticlopidine therapy. Am J Hematol 1993; 44: Gammie JS, Zenati M, Kormos RL, Hattler BG, Wei LM, Pellegrini RV, et al: Abciximab and excessive bleeding in patients undergoing emergency cardiac operations. Ann Thorac Surg : Grines CL, Bonow RO, Casey DE Jr, Gardner TJ, Lockhart PB, Moliterno DJ, et al; Prevention of premature discontinuation of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery stents: a science advisory from the American Heart Association, American College of Cardiology, Society for Cardiovascular Angiography and Interventions, American College of Surgeons, and American Dental Association, with representation from the American College of Physicians. Circulation : Horlocker TT: Concurrent medical problems and regional anesthesia. In: Regional Anesthesia and Analgesia. edited by Brown DL, Philadelphia, WB Saunders, 1996: pp Horlocker TT, Wedel DJ, Benzon H, Brown DL, Enneking FK, Heit JA, et al: Regional anesthesia in the anticoagulated patient: defining the risks (the second ASRA Consensus Conference on Neuraxial Anesthesia and Anticoagulation). Reg Anesth Pain Med : Kaluza GL, Joseph J, Lee JR, Raizner ME, Raizner AE: Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting. J Am Coll Cardiol 2000; 35: Kandzari DE, Berger PB, Kastrati A, Steinhubl SR, Mehilli J, Dotzer F, et al; Influence of treatment duration with a 600-mg dose of clopidogrel before percutaneous coronary revascularization. J Am Coll Cardiol 2004; 44: La Rosa G, d'avella D, Conti A, Cardali S, La Torre D, Cacciola F, et al: Magnetic resonance imaging-monitored conservative management of traumatic spinal epidural hematomas. Report of four cases. J Neurosurg : Laupacis A, Fergusson D: Drugs to minimize perioperative blood loss in cardiac surgery: meta-analyses using perioperative blood transfusion as the outcome. The International Study of Peri-operative Transfusion (ISPOT) Investigators. Anesth Analg : Lawton MT, Porter RW, Heiserman JE, Jacobowitz R, Sonntag VK, Dickman CA: Surgical management of spinal epidural hematoma: relationship between surgical timing and neurological outcome. J Neurosurg : 1-7. Lecompte T, Hardy JF: Antiplatelet agents and perioperative bleeding. Can J Anaesth.

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16 J Anaesth 2002; 49: S Samama CM, Djoudi R, Lecompte T, Nathan-Denizot N, Schved JF; Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santéexpert group: Perioperative platelet transfusion: recommendations of the Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé (AFSSaPS) Can J Anaesth : Savcic M, Hauert J, Bachmann F, Wyld PJ, Geudelin B, Cariou R: Clopidogrel loading dose regimens: kinetic profile of pharmacodynamic response in healthy subjects. Semin Thromb Hemost 1999; 25: Schofer J, Schluter M, Gershlick A, Wijns W, Garcia E, Schampaert E, et al: Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomized controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: Self RE: Regional anaesthesia in patients treated with aspirin and clopidogrel. Br J Anaesth : 594; author reply Sharma AK, Ajani AE, Hamwi SM, Maniar P, Lakhani SV, Waksman R, et al: Major noncardiac surgery following coronary stenting: when is it safe to operate? Catheter Cardiovasc Interv 2004; 63: Shlansky-Goldberg R: Platelet aggregation inhibitors for use in peripheral vascular interventions: What can we learn from the experience in the coronary arteries? J Vasc Interv Radiol 2002; 13: Shuler JD, Paschal JF, Holland GN: Antiplatelet therapy and cataract surgery. J Cataract Refract Surg 1992; 18: Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr, Jacobs AK, Kern MJ, King SB 3rd, et al: ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). Circulation : e Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C, Decker C, Jones PG, Rumsfeld JS, et al: Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation : Stein PD, Schünemann HJ, Dalen JE, Gutterman D: Antithrombotic therapy in patients with saphenous vein and internal mammary artery bypass grafts: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 600S-608S. Steinhubl S, Berger P, Mann J, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al: Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 288: Stone G, Ellis S, Cox D, Hermiller J, O'Shaughnessy C, Mann JT, et al: A

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18 Warfarin 복용환자의술전관리 Key Questions 1. Warfarin의작용기전은? 2. Warfarin의효능에대한감시방법은? 3. Warfarin의금기사항은? 4. Warfarin의부작용은? 5. Warfarin 치료시출혈의위험요소는? 6. warfarin 치료시사용되는용량은? 7. Warfarin 치료시시작은어떻게하나? 8. Warfarin에의한과도한항응고시에어떻게교정해야하나? 9. 수술전에 warfarin 중단시발생할수있는문제점은무엇인가? 10. Warfarin 복용환자에서수술전항응고관리는어떻게해야하나? 11. Warfarin을복용하고있는환자에서부위마취가가능한가? 12. Warfarin 치료중단시에사용되는항응고제연결 (bridging) 치료는어떻게해야하나? 13. 연결 (bridging) 치료에서사용되는 LMWH의치료및예방적용량은? 753

19 Warfarin 복용환자의술전관리

20 Warfarin의작용기전은? Warfarin은혈전성질환을가진환자의장기관리를위해서사용된다. Warfarin은 vitamin K-의존성혈액응고인자인 II, VII, IX, X, protein C, protein S의생산을방해함으로써항응고효과를나타낸다. Warfarin은초기에작용이나타나는데며칠이걸리므로, 활동성혈전증 ( 급성깊은정맥혈전증, deep vein thrombosis, DVT) 이나혈전증의고위험인경우에는즉각적으로작용이나타나는항응고제들 (unfractionated heparin [UFH], low-molecular weight heparin [LMWH], foudaparinux, direct thrombin inhibitors) 을 warfarin과동시에사용해야한다 (5-D)(Ansell 2004; Hirsh 1991) Warfarin의효능에대한감시방법은? (1) Warfarin 치료의감시는 The International Normalized Ratio (INR) 가사용된다. INR = ( 환자의 PT / Mean Normal PT) ISI PT = prothrombin time in seconds ISI = international sensitivity index supplied by reagent manufacturer (2) INR의정상범위는 이며, 임상에서목표로하는 INR은심근경색후, 대부분의치료및예방으로 INR은 을, 기계적심장판막은 INR을 로유지하여야한다. Warfarin 항응고치료를시작한후에항응고의치료수준에도달하는데시간이소요되므로 warfarin 사용후적어도 16시간후에측정하여야한다. INR은치료가안정된환자에서는매달시행하여야하고 6주를넘겨서는안된다 (Fairweather 1998: 5-D). (3) INR의제한점은 ISI에대한장비효과와제조자에의해잘못보고된 ISI에의해오차가발생한다 (Ansell 2004: 5-D). 786

21 Warfarin 의금기사항은? 모든금기사항들은항응고치료를하는동안출혈과혈전의상대적인위험을고려해야 한다 (1) Warfarin 알레르기나비내성 (intolerance) 급성발진, 간염, 설사, 구역질이나타난다. (2) 출혈급성출혈인경우에 warfarin 사용이금기이나, 암으로인한파종혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 는예외이다. 비중추성출혈의경우는 4-6주동안항응고제의사용을멈추어야한다. 중추성출혈은계속해서항응고제를사용하고경우에따라각각평가하여야한다. (3) 임신 Warfarin은임신시에금기사항인데, 태반을통과하여기형성 (teratogenicity) 을나타낼수있다. 임신 6-12주에복용시, 특이적인배아병증 (embryopathy) 을나타내는데, 태아의 4-5% 에서비강형성저하증 (nasal hypoplasia) 이나골단분리증 (stippled epiphyses) 이나타난다. 임신 1기 (1st trimester) 에 warfarin을복용시태아의 3% 에서중추신경계의이상이발생하는데, 이는저응고상태로인한뇌출혈에의한다. 분만시에 warfarin을복용하는경우에도태아의 12% 에서뇌출혈이발생하며, forceps이나다른산과조작을하는경우에는더증가한다. 임신기간동안 warfarin을사용시, 자연유산, 사산, 신생아사망의빈도는 15% 이다. UFH나 LMWH는태반을통과하지않아기형과태아출혈을유발하지않으므로, warfarin 대신에 UFH나 LMWH을사용하여야한다. 기계판막을가진산모는고위험군으로항응고전문가에의해서관리되어야한다 (5-D)(Bates 2004; Robin 1999). ( 참고 ) 모유에있는 warfarin의양은너무적어서아기에게영향을주지않으므로, warfarin을복용하는엄마의모유수유는안전하다. 814

22 Warfarin의부작용은? (1) 출혈 Warfarin 치료의가장흔한부작용은출혈이다. Warfarin 상용량을투여하는환자에서수혈을필요로하는출혈의빈도는연간 2-4% 이고, 이중치명적인출혈은 0.2% 이다. 출혈의위험요소는환자또는치료와관련된요소로나뉜다. a. 환자와관련된요소들고령, 출혈의과거력, 빈혈 (Hematocrit 30%), 고혈압, 심장질환, 뇌혈관질환, 신장질환, 소화기출혈의병력, 활동성소화기궤양, 간질환, 최근의수술, 외상, 과다한알콜복용, 비신뢰성, 잦은낙상, nonsteroidal antiinflammatory drug (NSAID) 의규칙적사용, 다른투약이나자연치료제를사용하는경우이다 (Beyth 2005: 2-B), (5-D)(Landefeld 1993; Levine 2004; Sebastian 2000). 미국식의약청은두개의특정변형유전자를가진사람 (CYP2C9 and VKORC1) 에게서 warfarin에대한반응이다르게나타난다고하였고, 이는 warfarin 이상반응의 35-50% 을차지한다 (Woods 2007: 5-D). 이런환자에서는 warfarin의초기용량을조절해서주어야한다 (Caraco 2008: 1-A). 고령과고혈압은항응고제를투여받지않는환자에서뇌내출혈 (intracerebral hemorrhage) 의위험도를높이는예측인자이다 (Hart 1995: 5-D). 고령에서뇌내출혈의위험도는연간 1.85배씩증가하며특히 75세이상인경우에주의해야한다 (5-D)(Hart 1995: ; Hart 1998; Hart 2005). 65세이상 ( 평균 77세 ) 의환자를대상으로시행한후향적분석에서항혈소판제제나 warfarin 치료를받는환자에서뇌내출혈의위험이 3배나증가하였다. (Hart 2005: 5-D) b. 치료와관련된요소들 Warfarin 치료의기간, 강도, 다양성, aspirin의동시사용, 치료에대한경제적도움의여부를포함한다. (B)(Fihn 1996: 2; Fihn 1993: 2; Hylek 1994: 3; Landefeld 1989 b : 3; Palareti 2000: 3), (Launbjerg 1991: 4-C), (5-D)(Landefeld 1993; Levine 2004; Sebastian 2000) (2) 피부괴사심각한합병증을유발하나매우드물게발생한다. Warfarin 치료시작후 3-8일에발생하며, 심한경우에는 warfarin을중단해야한다. 피부괴사는국소적인통증을유발하며, 피하지방에존재하는세정맥이나모세혈관의혈전과관련된다. Protein C나 protein S 부족과관련이있다. (Makris 1996: 4-C), (5-D)(Beitz 2004; Chan 2000). (3) Purple toe 증후군말초성색전증으로드물게나타나며, 치료시작후 3-10주에발생한다. 이것은혈관염, 색전증에의한급성심경색, 당뇨를유발한다 (4-C)(Abdelmalek 1995; Hyman 1987; Talmadge 2003), (5-D)(Ansell 1993; Sallah 1997). (4) 기타합병증탈모, 골다공증, 위장관불쾌감, 발진이발생한다 (2-B)(Caraballo 1999; Jamal 1998), 4-C)(Cornbleet 1957; Kwong 1978; Ulmas 1988).

23 Warfarin 치료시, 출혈의위험요소는? 출혈의위험요소는연령, 심실세동, 고혈압이며, 이는또한혈전증의위험요소이기도하다. 위험요소는환자또는항응고치료와관련된위험요소로나뉜다. (1) 환자와관련된위험요소 - 연령 : 65세이상 - 심장 : 최근의심근경색, 심실세동, 고혈압 - 내분비 : 당뇨 - 소화기 : 소화기출혈의병력, 활동성위궤양질환, 간부전 - 혈액 / 종양 : 빈혈 ( 적혈구용적율 30%), 저혈소판증 ( 혈소판 50,000/mm 3 ), 혈소판기능장애, 응고장애, 선행악성종양 - 신경계 : 뇌졸증의병력, 치매, 인식또는심리장애 - 신장 : 신부전, 최근의요독증 - 외상 : 최근의외상, 추락 (falls) 의병력 - 알콜 : 과도한알콜복용 - 투약 / 자연치료제 (natural remedies): NSAID 등과같은다른투약을하거나항응고에영향을미치는자연치료제를사용하는경우 (2) 항응고치료와관련된위험요소 - 기간 : 치료를시작하는처음세달동안위험이증가한다. - 강도 : INR이 4.0 이상인경우 - 조절의다양성 : 교육, 보조감시장치및추적의적절성 (B)(Fihn 1993: 2; Fihn 1996: 2; Hylek 1994: 3; Landefeld 1989 a : 2; Palareti 2000: 3), (Launbjerg 1991: 4-C), (5-D), (Landefeld 1993; Levine 2004; Sebastian 2000). (3) Warfarin 치료를받고있는환자에서출혈의위험도산출원칙외래에서 warfarin치료를안정되게받고있는환자에서, 다음 4가지위험요소는개개인환자의출혈의위험을평가하는데도움이된다. 1 65세이상, 2 뇌졸증의병력, 3 소화기출혈의병력, 4 최근의심근경색, hematocrit 30%, creatinine 1.5 mg/dl, 당뇨병등이다. 위험요소의합 위험분류저중고주요출혈의위험 3개월이내 2% 5% 23% 12개월이내 3% 12% 48% 표 1. 출혈의위험요소 (Beyth 2005: 2-B), (5-D)(Landefeld 1993; Levine 2004; Sebastian 2000)

24 Warfarin 치료시사용되는용량은? (1) Warfarin을처음으로복용하는환자는하루평균용량 (5 mg/day: 범위 mg/day) 으로시작하고 2-3회용량을복용후에 INR을재검사해야한다. 항정상태 (steady-state) 의 INR 값은 3주정도후에얻을수있다 (Nicholas-English 2000: 5-D). (2) Warfarin치료를시작하기전에다음의검사를시행하여야한다. CBC, 혈소판, PT/INR, aptt, creatinine, 간기능검사 (ALT, AST, GGT), albumin (3) Warfarin 치료의일반원칙 Warfarin의빠른효과를얻기위해부하량을사용하는것은피해야한다. Warfarin은 INR과무관하게일부혈액응고인자의감소후에치료의효과가나타난다. 부하량은과치료 (supratherapeutic) 수준의 INR에도달할위험을증가시키고항정상태의용량을결정하기어렵게만든다 (Crowther 1999: 1-A), (Beyth 1998: 2-B). 혈전증의고위험도환자 ( 정맥혈전색전증이나암을동반한경우 ) 는즉각적으로작용하는항응고제 (UFH, LMWH, fondaprinux) 와 warfarin을함께사용해야한다. 혈전증의위험이적은환자 ( 재발성혈전색전증이없는심실세동 ) 는 warfarin을단독으로사용한다. 대부분의경우목표 INR는 2.5이며, 허용범위는 이다. 다른혈전상태 ( 즉, 승모판기계판막 ) 의경우목표 INR은 3.0이며허용범위는 이다. 경구용항응고치료에서권고되는치료범위는다음과같다 (White 1995: 4-C). 표 2. Warfarin 치료시권고되는치료범위적응증목표 INR 허용범위기계인공판막 ( 고위험도 ) 대동맥 bileaflet 기계판막조직심장판막판막성 ( 류마치스성 ) 심장질환심실세동 정맥혈전색전증 (DVT) 혈전증 / 폐색전증정형외과수술시예방책 (4) Warfarin 치료시출혈의위험은 INR이 4.0 이상일때증가한다. 출혈의위험은위험요소가 1개이상일때더크며, warfarin의용량조절시에이를고려해야한다 ( 참조 : Key question 5). INR 값이 1.7 이하일때혈전색전증의위험이증가한다. 대부분의경우수술전에 4일정도 warfarin을중단하면 INR이 1.2 이하가된다. 고령이거나다른약과의상호작용이있는경우에는서서히감소할수있다. 혈전색전증의고위험군은이시기에 heparin으로대체치료를해주어야한다 ( 참조 : Key Question 11).

25 (5) 기타약제나일반매약 (over-the-counter medications) 도 warfarin에대한 INR 반응에영향을미칠수있다 (acetaminophen, alcohol, amiodarone, antacids, aspirin, barbiturates, carbamazepines, celecoxib, cephalosporins 등등 ). 다른약제와유사하게약초나기타보조제들도다양한경로를통해서 warfarin의제거율을변화시키는데, vitamin K 의존성응고인자의합성을방해하거나 vitamin K가식사시섭취가증가되어서 warfarin의효과를감소시키기도하고, 또한혈소판기능을방해해서출혈의위험을증가시킬수있으므로 INR의추가적인감시가필요하다 (Ansell 2004: 5-D). Vitamin K를포함한음식은 warfarin에대한 INR 반응을감소시키므로 warfarin을복용하는동안매일섭취하게되는 vitamin K를포함한음식의양을변화시키지말아야한다 (6) Warfarin과의내인성상호작용으로인해 INR에영향을미치기도하는데, PT 반응을감소시키는요소들 (INR의감소 ) 로는부종, 선천성 warfarin 저항, 고지혈증, 갑상선기능저하증이있으며, PT 반응을증가시키는요소들 (INR의증가 ) 로는암, 콜라겐질환, 심부전, 설사, 체온의증가, 간질환 ( 감염성간염, 황달 ), 갑상선기능항진증, 영양실조, 지방변 (steatorrhea), vitamin K 부족, CYP2C 또는 VKORC1 genotype이있다. 941

26 Warfarin 치료시시작은어떻게하나? (1) Heparin을사용하지않는경우, 평균하루용량의결정선행된응고장애를배제시키기위해서기본 INR을측정하여야한다. 처음으로 warfarin을사용하는환자는하루에평균용량 5 mg으로시작하고, 2-3회를복용한후에 INR을재검사한다. 다음에해당되는환자는초기용량을감량한다 (75세이상, 다발중복이환상태 [multiple comorbid condition], 영양실조 [ 저알부민 ], warfarin을끊은후에 INR이상승한경우, 간기능검사가올라간상태, 갑상선상태의변화 ). 체중이 80 kg 이상인경우에는초기용량으로 7.5 mg을사용한다. 부하용량 (loading dose) 은환자의과치료 (supratherapeutic) INR의위험을증가시키고항정상태용량을결정하기어렵게하므로사용하지않는것이좋다 (Crowther 1999: 1-A), (Beyth 1998: 5-D). 미국식의약청에서두개의유전자, CYP2C9과 VKORC1는 warfarin의다양한용량반응에대해 35-50% 를차지한다고보고하였다 (Wood 2007: 5-D). 초기에용량을 3회복용한후에 INR이 2.0 이상이라면용량을반으로줄이는것을고려해야한다. INR이빠르게증가하는경우에는영양상태의불량, 감염, 전신질환과정등을고려해야한다. INR은연속적으로검사를하는데 1-2주까지는일주일에 2-3회씩검사를시행한다. 항응고제의항정상태는 6-12일사이에도달하나, 비만이있거나고령인경우에는더오랜시간이걸린다 (4-C)(Blann 1999; O'Connell 2000), (Ansell 2004: 5-D) (2) Heparin을사용하는경우일일용량의결정선행된응고장애를배제시키기위해서기본 INR을측정하여야한다. 환자에게일주일용량이결정될때까지매일측정한 INR에따라 warfarin의용량을조절한다. (Fennerty 1984: 2-B) 용량-반응의관계는복용과검사사이에적어도 16시간의간격이있어야한다 (3) Warfarin의유지용량 INR에영향을미치는임상변수 ( 환자충실성 [adherence] 의변화, 다른투약의변화 [ 예, amiodarone], 음식이나알콜소비의변화, 활동수준의변화 ) 를고려하여용량을정해야한다. 용량결정하기전에항상허용범위에서벗어나게된원인을찾아보아야한다. 15% 의용량은 INR을대략 1 정도변화시키고 10% 는약 을변화시킨다. 항정상태 INR은용량이적응된 3주후에얻을수있다. INR이 ± 0.5 정도의범위에서벗어나면 7일마다자주 INR을측정해서감시하여야한다. 두번연속측정한 INR이상기범위내이면임상적변수들이 INR에미치지않는다고볼수있으며, 검사를매달시행해야하며 6주이상미루지않는다. 977

27 Warfarin에의한과도한항응고시에어떻게교정해야하나? (1) Vitamin K는 warfarin의효과를역전시키는데사용될수있다. 그러나 vitamin K는 warfarin에대한저항성을유발하고혈전색전증의위험도를증가시킨다. Warfarin의저항성은 INR이치료범위에서약간증가되어있을때에소량의 vitamin K를추가하여예방할수있다 (Crowther 2000: 1-A), (B)(Shields 2001: 2; Whitling 1998: 3), (Reigert-Johnson 2002: 4-C), (5-D)(Ansell 2004; Butler 1998). (2) Vitamin K의용량을결정시고려할사항은다음과같다. 외래에서치료를받는경우에는경구 vitamin K가적당하다. 그러나병원에입원해있고경구복용이불가능한환자는정맥 vitamin K를사용한다. 아나필락시스반응을피하기위해서 5% 포도당용액 50 ml와과혼합하여 30분동안서서히정주해야한다. 스테로이드나항히스타민제등의전처치를할필요는없다. Vitamin K는피하나근육주사시에는흡수를예측할수없으므로목표 INR과차이가날수있으며또한 warfarin의저항성을유발할수있으므로사용이추천되지않는다 (B)(Shields 2001: 2; Whitling 1998: 3), (Ansell 2004: 5-D). 표 3. Warfarin 에의한과치료시항응고의교정 출혈의정도 INR Vitamin K 심한출혈이없으며, 긴급수술을필요하지않는경우 FFP (15 ml/kg) Warfarin 5.0 이하 none none 생략하거나용량을줄인다 이상 출혈의위험이있으면, 경구로 2-4 mg 을준다. 만약 INR 이여전히높으면, 경구 1-2 mg 을준다. 경구로 5 mg 을준다. none none 1-2 회용량을생략하거나, 용량을줄인다. INR 이치료수준에이를때까지생략하거나, 용량을줄인다. Next INR 다음날 24 시간 출혈의위험이있으나, 긴급수술을필요한경우 출혈의위험이있으면, 경구로 2-4 mg 을준다. 만약 INR 이여전히높으면, 경구로 1-2 mg 을준다. none 1-2 회용량을생략하거나, 용량을줄인다. 24 시간 심각한출혈 5.0 이상 정맥으로천천히 10 mg 을매 12 시간마다반복투여한다. 피하주사로는주입하지않는다. FFP * 생략한다 시간 * Vitamin K와 FFP는동시에주어야한다. 만약 FFP만주고 vitamin K를주지않은경우에 INR이다시올라간다 (Ansell 2004: 5-D).

28 수술전에 warfarin 중단시발생할수있는문제점은무엇인가? (1) 항응고제를복용중수술이예정된환자에서주요문제점은항응고제의효과에의한수술중의출혈을줄이고, 항응고제복용의중단으로인한혈전색전증의위험을줄이면서수술을시행하는것이다. (2) Warfarin의치료를멈춘후에도항응고효과가감소하는데시간이걸리므로긴급수술이지연될수있으며, warfarin의중단으로인한반동성과응고 (rebound hypercogulability) 가나타날수있고, 수술후에 warfarin 치료를다시도달하는데시간이걸린다. 연구에의하면항응고제의복용을중단한후에 INR이 1.6으로떨어지는데 2.7일이, INR이 1.2로떨어지는데 4.7일이걸렸다고하고항응고제를다시복용한후 3-4일후에 INR이 2.0으로상승하였다고한다 (White 1995: 4-C). (3) Warfarin 중단후에혈전색전증의위험은반동성과응고상태와수술에의한 prothrombotic effect에의해서증가할수있다. 그러나반동성과응고에의해서 thrombin, fibrin formation이증가하였지만임상적으로혈전색전증의빈도가증가하였다는증거는없다 (B)(Palareti 2000: 3; Genewein 1996: 2).

29 Warfarin 복용환자에서수술전항응고관리는어떻게해야하나? 1018 수술전후항응고 낮음 시술, 출혈위험도 높음 혈전색전위험도 시술전에 4일동안낮음 Warfarin을계속사용한다. warfarin을중단한다. 높음 Warfarin을계속사용한다. 연결 (bridging) 치료 1019 표 4. Warfarin 치료시시술, 출혈및혈전색전의위험도에따른술전항응고의관리 (1) 항응고제를중단할지아니면계속해서사용하는지의여부는각환자에따라수술의종류, 혈전색전증의위험, 출혈의위험등을고려하여결정한다. 위험도가적은시술인치과시술, 관절 / 연조직의주입, 관절천자 (arthrocentesis), 백내장수술, 위장관내시경등을시행하는경우에는항응고제치료를중단하지않는다. (2) 수술에적합한 INR은수술전 24시간이내에측정하여, 중한수술의경우에는 1.5 이하로유지해야하고경한수술의경우에는 2.0 이하로유지해야한다 (Kearon 1997: 5-D). 수술이계획된환자의 INR이 이면 warfarin을 4일중단하고수술전에 INR이 이하로떨어지기를기다린다. 만약 INR이 3.0 이상이면오랜기간동안 warfarin을끊고 INR이 1.5 이하가될때까지기다려야한다. 대부분의경우 Warfarin 치료를멈춘후 4일이경과하면 INR이 1.5에도달하여안전하게수술을시행할수있고, 수술후에 warfarin 복용을다시시작하게되면 3일후에 2.0이된다 (White 1995: 4-C). Warfarin을수술전에 4일정도끊고수술후항응고치료를다시시작하게되면치료하수준 (subtherapeutic level) 의 INR이술전 2일정도와술후 2일정도유지되게된다 (Kearon 1997: 5-D). (3) 긴급수술이나출혈이많은수술의경우에는 warfarin에의한만성항응고효과를역전시키기위해서신선냉동혈장 (FFP) 6-7단위, vitamin K 1.5 mg iv 또는 2.5 mg 경구로준다. Vitamin K는경구로줄경우 24-36시간내에 INR을역전시키며, 간혹아나필락시스를유발하므로주의가필요하고, 근육주사는근육출혈의위험이있으므로시행하지않으며, 고용량사용시술후 INR의역전에시간이오래걸릴수있으므로주의해야한다 (5-D)(Ansell 2004; Heit 2001). (4) Warfarin 중단시혈전색전증이발생할가능성이높은고위험군은대체예방책으로 UFH이나 LMWH을사용하여연결 (bridging) 치료를시행한다. LMWH가 UFH 보다나은데, 반응이예측가능하여사용이편리하고출혈의부작용이적으며입원이필요하지않아서비용이적게든다. LMWH은대개수술 12시간전에끊는데출혈이예상되는경우에는 24시간전에끊는다. UFH는적어도수술 6시간전에끊는다 (Hirsh 2004: 5-D). 1046

30 Warfarin 을복용하고있는환자에서부위마취가가능한가? Warfarin을복용하는환자에서부위마취시술에의한조작또는카테터의제거시에척수혈종 (spinal hematoma) 이발생하여이에의한척수압박으로하지마비를유발하여응급감압후궁절제술 (decompressive laminectomy) 을시행한증례가있다 (4-C)(Badenhorst 1996; Woonson 1998). 이와같이 warfarin을복용하는환자에서부위마취는심각한합병증을초래할수있으므로시술전에응고기능이회복된상태에서시행하여야한다. 일반적으로 warfarin의복용을중단한후에응고작용이정상으로돌아오기까지는 5일정도가걸리므로, 부위마취는 warfarin을 4-5일중단한후에시행하는것이안전하다. 만약 aspirin, NSAIDs, ticlopidine, clopidogrel 등과같이출혈을유발하는약제가동시에투여되고있다면이약제들도중단해야한다. 또한부위마취를시술하기전에 PT/INR을측정하여정상적인지혈이유지되는수준인 INR < 1.5가된것을확인하고부위마취를실시한다. 부위마취후에발생할수있는척수혈종등의신경학적합병증의발생을예방하기위해서부위마취를시행한후에주기적으로감각과운동신경기능에대한신경학적검사를시행해야하며, 정확한검사및평가를위해서진통제의용량을가능한한적게사용해야한다. 부위마취카테터의제거는 INR < 1.5로유지될때실시한다 (Horlocker 2003; 5-D). 1067

31 Warfarin 치료중단시에사용되는항응고제연결 (bridging) 치료는어떻게해야하나? 출혈과혈전색전증의위험도가높은경우에는항응고연결치료를시행한다. 심실세동및기계적심장판막을가진환자에서항응고치료를하지않는경우혈전합병증의위험도는다음과같다. 표 5. 항응고치료를하지않는경우의혈전합병증의위험도 상태연간혈전위험도 (%) 심실세동 ( 저위험 ) 1 심실세동 ( 중위험 ) 5 심실세동 ( 고위험 ) 12 인공대동맥판막 (dual-leaflet-st. Jude) 인공대동맥판막 (single-leaflet-bjork-shiley) 23 인공승모판판막 (dual-leaflet-st. Jude) 22 다중인공판막 (St. Jude) 91 (Ansell 2004: 5-D) (1) 출혈의위험이적은수술대부분의치과시술시에 warfarin의용량을변화시킬필요는없으며, 출혈의위험이큰치과시술은 INR의치료범위하한에도달하도록하는것이합리적이다 (Ansell 2004: 5-D). 국소적인출혈은다양한방법에의해서조절될수있다 ( 압박, 젤라틴스폰지, thrombin 도포 ). 국소지혈의다른방법은 tranexamic acid 구강세척제나 epsilon aminocaproic acid packing을사용할수있다 (Wahl 1998: 5-D; White 1995: 4-C). 출혈의위험이적은시술의예로피부생검과백내장수술이있는데, 이는 warfarin의용량조절없이그대로 warfarin 항응고치료를지속한다. 출혈의위험이높은부인과와정형외과수술의경우에는 warfarin의용량을수술 4-5일전에줄여서수술시 INR을 로낮춘후에수술을시행한다. 수술후에 warfarin의용량은이전의용량으로올려야한다 (Ansell 2004: 5-D). (2) 혈전색전의위험이적은수술뇌출혈이나혈전색전증의병력이없는심실세동환자는혈전색전증의위험이낮으므로시술전에 warfarin의 4회용량을중단하고, 수술당일저녁에 warfarin을다시사용한다. 수술전후로 UFH나 LMWH을필요로하는시술을시행받는혈전색전증의고위험환자는정맥혈전색전증예방을위해서 warfarin과함께권고예방책을시행하여야한다 (Tinmouth 2001: 4-C), (5-D)(Ansell 2004; Heit 2001; Kearon 1997).

32 (3) 출혈과혈전색전증의고위험도환자 - 연결치료를시행한다. 일반적으로대개침습적인시술이전에 warfarin의 4회용량을중단한다. 표 6. 권고되는연결 (bridging) 치료 Full dose ** LMWH * 시술전날자 Warfarin INR 또는 Therapeutic UFH 시술전 5일마지막용량 2주이내검사하지않은시술 4-5일전에준다. 경우에검사한다. 만약혈전증의고위험도환자인경우, 첫번째 warfarin 용량을중단한후에준다. 시술전 4일 None None 시술 4-5일전에준다. 만약혈전증의고위험도환자인경우, 첫번째 warfarin 용량을중단한후에준다. 시술전 3일 None None 아침용량과저녁용량 시술전 2 일 None None 아침용량과저녁용량 시술전 1일 None INR 검사를시행하여만약 INR이 1.5 이상이면, 경구 vitamin K mg을준다. 시술 저녁에정규용량을다시준다. 아침용량과저녁용량만약 UFH를정주주입시에는수술 5시간전에중단한다. 만약 UFH나 LMWH을피하주사를주는경우에는수술 12시간전에중단한다. None 시술후 12 시간에시작한다. 시술후 1일정규용량필요시 (as indicated) 지혈이이루어지면다시시작한다. (regular dose) 시술후 2일정규용량필요시지혈이이루어지면다시시작한다 시술후 3일정규용량필요시 INR이 2일동안허용범위의최소치에도달할때까지계속해서사용한다. 시술후 4일정규용량 INR이 2.0 이상이될때까지중단한다. 매일시행한다. 필요시시행 * LMWH으로 Enoxaparin을사용시에는하루에 2회투여하고, Tinzaparin이나 Dalteparin인경우에는하루에 1회투여한다. ** Therapeutic dose는 full-dose UFH나 LMWH을말하며, 이는정맥혈전증을예방할수있으나심색전증을예방하지못한다.

33 연결 (bridging) 치료에서사용되는 LMWH 의치료및예방적용량은? 표 7. LMWH 의치료용량 (therapeutic dosing) FDA 허가적응증 Enoxaparin Dalteparin DVT 또는폐색전증 1 mg/kg every 12 hrs for 5days or more with transition to warfarin; (FDA; 입원, 외래에사용허가 ) 100 units/kg SC every 12 hrs for 5days or more transition to warfarin (FDA: VTE 의치료에허가하지않음 ) 1.5 mg/kg daily for 5 days or more with transition to warfarin; (FDA: 입원에만허가 ) 불안정협심증 / non-q-wave 심근경색 1 mg/kg every 12 hr plus aspirin ( mg) for 2-8 days 120 units/kg SC every 12 hrs plus aspirin for 5-8 days 심한신장장애 (creatinine clearance: 30 ml/min 이하 ) 1 mg/kg 하루에한번감량을추천한다. 제조자가추천한용량을구할수없다

34 표 8. LMWH 의예방적용량 (prophylactic dosing) FDA 허가적응증 고관절치환술 Enoxaparin 30 mg 을매 12 시간마다사용하며술후 12 시간후에시작해서술후최소 10 일동안사용 ( 최대 일사용고려 ) Dalteparin 2,500 units 를술전 2-8 시간전에사용하고, 5,000 units 를매 24 시간마다술후최소 10 일사용 ( 최대 일사용고려 ) 또는 40 mg 을매 24 시간마다사용하며술전 9-15 시간전에시작해서술후최소 10 일동안사용 ( 최대 일사용고려 ) 또는 5,000 unit 를술전 시간전에사용하고, 매 24 시간마다술후최소 10 일사용 ( 최대 일사용고려 ) 슬관절치환술 30 mg 을매 12 시간마다사용하며술후 12 시간후에시작해서술후최소 10 일동안사용 2,500 units 를술전 2-8 시간전에사용하고, 5,000 units 를매 24 시간마다술후최소 10 일사용 또는 5,000 unit 를술전 시간전에사용하고, 매 24 시간마다술후최소 10 일사용 (FDA 승인이없음 ) 복부수술 ( 일반외과 ) 40 mg 을술전 2 시간전에사용하고매 24 시간마다퇴원할때까지사용 2,500-5,000 units 를술전 1-2 시간전에사용하고, 매 24 시간마다퇴원할때까지사용 심한신장장애 (creatinine clearance: 30 ml/min 이하 ) 심한비만환자 (BMI 35이상 ) 30 mg 을매 24 시간마다사용감량을추천한다. 제조자가추천한용량을구할수없다. 용량을 25% 증량한다. 용량을 25% 증량한다