종설 ISSN 일산병원학술지 2017;16(2):57-66 비판막성심방세동환자에서의항응고치료의최신요법 국민건강보험일산병원심장내과 양주영 Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atr

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1 종설 ISSN 일산병원학술지 207;6(2):57-66 비판막성심방세동환자에서의항응고치료의최신요법 국민건강보험일산병원심장내과 양주영 Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Joo Young Yang Department of Internal Medicine, National Health Insurance Service Ilsan Hospital, Goyang, Korea In patients with nonvalvular atrial fibrillation (AF), the risk of stroke varies considerably according to individual clinical status. The CHA 2DS 2-VASc score is better than the CHADS 2 score for identifying truly lower risk patients with AF. With the advent of novel oral anticoagulants (NOACs), the strategy for antithrombotic therapy has undergone significant changes due to its superior efficacy, safety and convenience compared with warfarin. Furthermore, new aspects of antithrombotic therapy and risk assessment of stroke have been revealed: the efficacy of stroke prevention with aspirin is weak, while the risk of major bleeding is not significantly different from that of oral anticoagulant(oac) therapy, especially in the elderly. Reflecting these pivotal aspects, previous guidelines have been updated in recent years by overseas societies and associations. This author has summarized the new evidence and updated recommendations for stroke prevention of patients with nonvalvular AF. First of all, antithrombotic therapy must be considered carefully and incorporate the clinical characteristics and circumstances of each individual patient, especially with regards to balancing the benefits of stroke prevention with the risk of bleeding, recommending the CHA 2DS 2-VASc score rather than the CHA 2DS 2 score for assessing the risk of stroke, and employing the HAS-BLED score to validate bleeding risk. In patients with truly low risk (lone AF, CHA 2DS 2-VASc score of 0), no antithrombotic therapy is recommended, whereas OAC therapy, including warfarin (international normalized ratio 2-3) or NOACs, is recommended for patients with a CHA 2DS 2-VASc score 2 unless contraindicated. In patients with a CHA 2DS 2- VASc score of, OAC therapy should be preferentially considered, but depending on bleeding risk or patient preferences, antiplatelet therapy or no therapy could be permitted. Key Words: Nonvalvular atrial fibrillation, Oral anticoagulant, Antithrombotic therapy 서론 심방세동 (AF) 은선진국에서일반인구의대략.5-2% 의빈도로발견되며, 나이에따라점차증가하는경향을보여, 80세이상인구의약 0% 로추산된다. AF는뇌졸중이 5배, 심부전증이 3배의위험도를가지고있으며, 높은사망률을가진다. 특히심방세동환자는뇌졸중발현시좀더넓은범위를침범하는경향이있어다른원인에의한뇌졸중보다심한 책임저자 : 양주영 0444 경기도고양시일산동구일산로 00 국민건강보험일산병원심장내과전화 : (03) , 팩스 : (03) jooyy@nhimc.or.kr 신경학인장애를초래한다. 여기에 AF에대한항응고치료의중요성이강조되어왔다 년부터 AF 환자에서뇌졸중예방에대한 new oral anticoagulants (NOACs) 의효능성과안전성에대하여중요한논문이지속적으로발표되었다. aspirin, clopidogrel 또는 warfarin 과같은전통적인항응고제와는달리 NOACs 는두개의군으로나눠지는다른작용기전을가지며, 두군은다음과같다 : ) Oral direct thrombin inhibitor (ximelagatran, dabigatran), 2) Oral direct factor Xa inhibitor (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). 3-8 Ximelagatran 은제일먼저개발되었으나, 연구중반심한간독성으로퇴출되었고, 다른 NOACs 은 warfarin 에비하여뇌졸중예방, 뇌내출혈 (intracranial hemorrhage: ICH), 사망 Volume 6 Number 2 December

2 JY Yang. Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation 률면에서비열등성이거나월등한감소를보여지속적으로연구되었다. 이러한결과로 NOACs 은 200년도부터아시아, 서구의료계에서갱신된권고사항으로비판막성심방세동의항응고치료로권고되었다. 이에본저자는아시아, 유럽, 북미의료계에서최근에제기된개정된권고사항을중심으로비판막성심방세동환자의뇌졸중예방에대한갱신된권고사항을제공코자한다. 한국에서는비판막성심방세동의뇌졸중예방에대한임상적인권고사항이 2009년도에발표되었으며, 그권고사항의요약은다음과같다. 9 ) 항응고치료 (warfarin 또는 aspirin) 은비판막성심방세동환자에서뇌졸중의예방을위하여권고하며, 이때뇌졸중위험도, 출혈위험도, 환자의선호도, 높은수준의항응고감시장치의접근성이고려되야한다. 2) Warfarin (INR 2-3) 이고위험군환자 ( 연간뇌졸중위험도 4%) 에서그리고중등도위험군의대부분환자에서권고된다. 단경구용항응고제 (OAC) 에임상적으로심각한비적응증이없어야한다. 3) Randomized studies 가없지만, 75세가넘는환자에서는심방세동에서뇌졸중을예방하기위해 warfarin (INR 2-3) 이사용될수도있다. 그러므로비판막성심방세동환자에서 NOACs 의탁월한항응고효과덕분과해외의권고사항의갱신덕분에 202년도에한국에서도갱신하는것에대한문제가제기되었다. 그러나, 실제임상에서 aspirin 이뇌졸중의저위험군에서선호되고, 고위험군이아닌비판막성심방세동환자 ( 단독의심방세동, CHA 2DS 2-VASc score 가 0) 에서항응고치료가얻는이득이없음에도과사용되었다. 반면에 warfarin (oral vitamin K antagonist) 이 aspirin이나 clopidogrel 같은항혈소판제제에비하여뇌졸중예방에뛰어난효능이있음에도불구하고자주 INR를검사하는불편, 심각한출혈부작용, 병용하는약제, 음식, 한약과의상호작용으로인하여 warfarin 이부적절하게적게사용되었다.. 최근에갱신된해외의권유사항과증거 CHADS 2 score 는오랫동안심방세동환자에서뇌졸중의위험도측정에사용되어왔다. 뇌졸중위험인자에 점씩부여했는데이는다음과같다 ; 즉, 심부전, 고혈압, 나이 (75세이상 ), 당뇨는 점, 뇌졸중이나 TIA는 2점이주어졌다. 그러나, 항응고치료가필요치않은 진정한환자 (CHADS 2 score 가 0) 를구별하는데제한점이있었다. 이러한문제를극복하기위하여유럽심장학회 (ESC) 200 권고안은 CHA 2DS 2- VASc score 를제안하였는바이는나이 (75세이상 2점, 세 점 ), 성별 ( 여성 점 ), 혈관질환 (점)(Table ) 0 의추가적인점수를주었다. 그래서, 캐나다심장학회 (CCS) AF 202 권고안, APHRS 203 권고안, AHA/ACC/Heart Rhythm Society (HRS) 204 권고안모두뇌졸중의위험을평가하는데, CHADS 2 score 보다는 CHA 2DS 2-VASc score 를사용키로갱신하였다. -3 그러나, 위험인자가전무한여성환자에서항응고치료는권고되지않았다. 전의권고사항에는 CHADS 2 점이항응고치료하는결정요소였으나, 증거가쌓임에따라심방세동환자에서 CHA 2DS 2- VASc score 가 truly low risk 환자를구별해내는데유용하므로뇌졸중이나혈전이생길환자를예측하는데 CHADS 2 score 보다나은것으로생각된다. 4 그래서한국에서도저위험군환자에서불필요한항응고치료를피하고, 심방세동환자에서좀더정확한뇌졸중의위험도를예측하기위하여 CHA 2DS 2-VASc score 를적용해야한다고생각되었다. 뇌졸중예방을위한항응고치료는뇌졸중의위험성과가장위험한합병증인 ICH같은심각한출혈, 2 pints의이상수혈을요하는심한출혈과의형평이고려되야만한다. 일반적으로출혈의위험성은다음과같은순서로항응고치료에비례하여증가된다 ; () aspirin ( mg/day) 또는 clopidogrel (75 mg/day), (2) asprin 과 clopidorel의병합치료, (3) 저용량의 dabigatran (0 mg bid), (4) 고용량의 dabigatran (50 mg bid), ribaroxaban, apixaban 그리고 warfarin (INR 2-3) 이비슷한위험도를가진다. ESC 200 과 CCS AF 202 권고안모두실제임상에서출혈위험도를평가하는데, HAS-BLED bleeding risk score를사용토록권하고있다 (Table 2). HAS-BLED bleeding risk score 는다음과같은것들을출혈위험군으로생각하고있은 Table. The CHA 2DS 2-VASc score Letter Risk factor Score C H A2 D S2 V A S Congestive heart failure/lv dysfunction Hypertension Age 75 Diabetes mellitus Stroke/TIA/thrombo-embolism Vascular disease Age Sex category (i.e., female sex) Maximum score Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital

3 양주영. 비판막성심방세동환자에서의항응고치료의최신요법 Table 2. The HAS-BLED bleeding risk score Letter Risk factor H A S B L E D Hypertension Abnormal renal and liver function ( points each) Stroke Bleeding Labile INRs Elderly (e.g., age >65 years) Drugs or alcohol ( point each) Maximum score Score or 2 or 2 9 데, 고혈압, 신장 / 간장기능이상, 뇌졸중, 출혈의과거력이나경향, INR이 labile한경우, 고령층 (65세이상 ), 약물 / 알코올이점수체계에따르면 HAS-BLED score 가 0-인경우연간출혈위험도가약 %, score가 5인경우위험도가연간약 2.5% 된다고하였다. 5 HAS-BLED score 가 3인환자에서심각한출혈의위험도는약 3.74% 이며, 심방세동환자의고위험도와일치한다. 그래서, 출혈합병증을최소화하기위하여철저한주의와정기적인검토가필요하며, HAS-BLED score 가 3 이상인환자에서출혈을줄이기위해가역적인위험인자를줄이기위한노력을기울여야한다. 높은 HAS-BLED score 자체로인하여 OAC 치료를배제해서는안된다. NOACs 은 INR monitoring 없이도치료효과가예측되기때문에 labile INRs 환자에추천되고, 또한음식이나약물에상호작용이없기때문이다. 고혈압, 뇌졸중의과거력이나 TIA, 고령이뇌졸중의위험인자가출혈합병증의위험인자가된다. 실제임상에서출혈의위험성이 CHA 2DS 2-VASc score 의증가에따라비례적으로증폭된다. 2. New Oral anticoagulants 을이용한중요한임상실험 ) Dabigatran 대 Warfarin: The Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation (RE-LY) 4 RE-LY 연구는전향적이고무작위적이고개방표지시험이고 3상임상실험으로 warfarin (INR 2-3) 과 dabigatran 두용량 (0 mg bid :D0 또는 50 mg bid: D50) 을비교한임상연구로 primary outcome 은뇌졸중또는전신혈전으로하였다. Primary outcome rates 은 warfarin 군에서 년에.69% 이었고, 이에비해 D0군은 년에.53% { 상대위험도 (RR), 0.9; 95% CI, 0.74 to.; p<0.00 for 비열등성 } 그리고 D50 군은 년에.% {RR, 0.66; 95% confidence interval (CI), 0.53 to 0.82; p<0.00 for superiority} 였다. 심각한출 혈의발생빈도는 warfarin 군은 년에 3.36% 였고, 이에비해 D0군은 2.7% (p=0.003) 였고, D50군은 3.% (p=0.3) 였다. 출혈성뇌졸중의발생빈도는 warfarin 군에서 년에 0.38% 였으며, 이에비해 D0 군은 년에 0.2% (p<0.00) 그리고 D50군은 년에 0.0% (p<0.00) 였다. 사망률은 warfarin 군은 년에 4.3% 였고, 이에비해 D0 군은 년에 3.75% (p=0.3) 그리고 D50군은 년에 3.64% (p=0.05) 였다. 출혈성뇌졸중과 ICH은 dabigatran 양군에서낮게나타났으나, 위장관계출혈은 D50군에서의미있게높았다. 심방세동의환자에서 warfarin 과관계있는뇌졸중과전신혈전이 D0군과도관련이있고, 심각한출혈의저빈도와관계있었고, D50군은 warfarin 에비해뇌졸중과전신혈전의저빈도와관계가있고, 심각한출혈은비슷한빈도를보였다. 2) Rivaroxaban versus Warfarin: Rivaroxaban Once Daily Oral Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for the Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation (ROCKET AF) 5 ROCKET AF는임상연구로 randomized, double-blind and double-dummy trial 로서 rivaroxaban 매일 20 mg (creatinine clearance ml/min 이면매일 5 mg), 또는뇌졸중의발생위험이높은비판막성심방세동환자에서적절히용량조절된 warfarin 과비교하였다. Primary end point 는뇌졸중또는전신혈전으로하였고, rivaroxaban 군은 88명 (년에.7%) 이발생하였고, warfarin군은 24명 (년에 2.2%) 이발생되었다 {hazard ratio (HR), 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.96; p<0.00 for noninferiority}. Intention-to-treat 분석에서는 primary end point 가 rivaroxaban 군에서 269명 (년에 2.%) 이발생했고, warfarin군은 306명 (년에 2.4%)(HR, 0.88; 95% CI, 0.74 to.03; p<0.00 for noninferiority; p=0.2 for superiority) 이발생되었다. 심각한그리고임상적으로의미있는출혈이 rivaroxaban 군에서,475명 (년에 4.9%) 이발생하였고, warfarin 군에서,449 명 (년에 4.5%)(HR,.03; 95% CI, 0.96 to.; p=0.44) 이발생되었고, ICH는의미있게낮게 (0.5% vs. 0.7%, p=0.02) 그리고치명적인출혈은 rivaroxaban 군에서낮았다 (0.2% vs. 0.5%, p=0.003). 그러나, 위장관계출혈은 warfarin 군보다 rivaroxaban 군에서높았다 (3.3% vs. 2.2%, p<0.00). 심방세동이있는환자에서뇌졸중이나전신혈전예방에 warfarin 보다열등하지않으며 ravaroxaban 군이뇌내출혈이 Volume 6 Number 2 December

4 JY Yang. Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation 나치명적인출혈이적게나타나긴했지만, 심각한출혈의발생빈도는비슷하였다. 3) Apixaban versus Aspirin: Apixaban versus Acetylsalicylic Acid to Prevent Stroke in Atrial Fibrillation Patients Who Have Failed or Are Unsuitable for Vitamin K Antagonist Treatment (AVERROES) 6 AVERROES 연구는심방세동이있는환자에서 warfarin 을쓸수없는경우에환자에서뇌졸중과전신혈전예방을위해 apixaban과 aspirin의효용성을비교한 randomized, doubleblind 그리고 double-dummy 임상연구이다. Apixaban 군에서 primary event가 5명 (년에.6%) 발생하였고, aspirin 군에서 3명 (년에 3.7%) 이발생하였다 (HR, 0.45; 95% CI, 0.32 to 0.62; p<0.00). 사망률은 apixaban군에서 년에 3.5% 그리고 aspirin 군은 년에 4.4% 였다 (HR, 0.79; 95% CI, 0.62 to.02; p=0.07). Apixaban 군에서심각한출혈은 44예 (년에.4%) 가있었고, aspirin군은 39예 (년에.2% ) 가있었다 (HR,.3; 95% CI, 0.74 to.75; p=0.57). 뇌내출혈은 apixaban군에서 예, aspirin 군에서 3예있었다. Apixaban은 aspirin에비해심혈관계원인에의한첫입원의위험을줄였다 ( 년에 2.6% 대 년에 5.9%, p<0.00). Warfarin 을쓸수없는심방세동환자에서 apixaban은심각한출혈이나 ICH의위험도를임상적으로증가시키지않고, 뇌졸중이나전신혈전의위험을감소시켰다. 4) Apixaban versus Warfarin: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) 7 The ARISTOTLE 연구는비판막성심방세동환자에서 apixaban ( 하루두번 5mg, 또는 80세이상, 체중 60 kg 이하또는 serum creatinine.5 mg/dl 인환자는하루 2.5 mg 두번 ) 과용량조절된 warfarin 을비교한실험으로 randomized, double-blind, double-dummy, III상임상연구이다. Primary outcome 은허혈성또는출혈성뇌졸중또는전신혈전으로하였다. Primary outcome 의빈도는 apixaban군에서 년에.27% 였고, 이에비하여 warfarin 군은 년에.60% 였다 (HR, 0.79; 95% CI, 0.66 to 0.95; p<0.00 for noninferiority; p=0.0 for superiority). Major bleeding 발생빈도는 apixaban군이 년에 2.3% per year, 이에비해 warfarin 군은 년에 3.09% 였고 (HR, 0.69; 95% CI, 0.60 to 0.80; p<0.00), 어떤원인이든사망률은각각 3.52% 그리고 3.94% 였다 (HR, 0.89; 95% CI, 0.80 to 0.99; p=0.047). 출혈성뇌졸중의발생 빈도는 apixabav군이 년에 0.24% 였고, 이에비해 warfarin 군은 년에 0.47% 였고 (HR, 0.5; 95% CI, 0.35 to 0.75; p< 0.00), 허혈성그리고원인불명의뇌졸중발생이 apixaban 군이 년에 0.97% 그리고 warfarin 군이 년에.05% 로나타났다 (HR, 0.92; 95% CI, 0.74 to.3; p=0.42). 심방세동환자에서 apixaban은 warfarin 보다뇌졸중또는전신혈전의예방에우수하며, 출혈이적고사망률이적은것으로나타났다. 5) Edoxaban versus Warfarin: The Effective Anticoagula tion with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) 8 ENGAGE AF-TIMI 48 임상연구는 warfarin 과 edoxaban 두용량 { 고용량 : 60 mg/ 일 (E60), 저용량 : 30 mg/ 일 (E30)} 을비교한것으로 randomized, double-blind, double-dummy 연구이다. Primary end point는중등도와고위험심방세동환자에서의뇌졸중또는전신혈전이다. Primary end point 는 warfarin 군은 년에.50% 발생하였고, 이에비해 E60은.8% (HR, 0.79; 97.5% CI, 0.63 to 0.99; p<0.00 for noninferiority) 그리고 E30은.6% 였다 (HR,.07; 97.5% CI, 0.87 to.3; p=0.005 for noninferiority). Intention-to-treat 분석에서, E60 은 warfarin 에비하여좋은결과를보여주는경향을보였으나 (HR, 0.87; 97.5% CI, 0.73 to.04; p=0.08), E30은 warfarin 군에비하여좋지않은경향을보였다 (HR,.3; 97.5 % CI, 0.96 to.34; p=0.0). 심각한출혈의발생빈도는 warfarin 군에서 년에 3.43% 대 E60은 년에 2.75% (HR, 0.80; 95% CI, 0.7 to 0.9; p<0.00) 그리고 E30은 년에.6% 이었다 (HR, 0.47; 95% CI, 0.4 to 0.55; p<0.00). 심혈관계원인에의한매년사망률은 3.7% 대 2.74% (warfarin 대 E30; HR, 0.86; 95% CI, 0.77 to 0.97; p=0.0), 그리고 2.7% 이다 (warfarin 대 E60; HR, 0.85; 95% CI, 0.76 to 0.96; p=0.008). Key secondary end point (a composite of stroke, systemic embolism, 또는심혈계원인에의한사망 ) 는 4.43% 대 3.85% (warfarin 대 E30; HR, 0.87; 95% CI, 0.78 to 0.96; p=0.005), 그리고 4.23% (warfarin 대 E60; HR, 0.95; 95% CI, 0.86 to.05; p=0.32) 이다. Edoxaban을하루한번투여한양군모두 warfarin 에비하여출혈이임상적으로낮은빈도와심혈관계원인에의한사망률을낮추면서뇌졸중또는전신혈전예방에열등하지않은것으로나타났다. NOACs 을투여한임상연구를요약하면다음과같다 : 뇌졸중을예방하는데있어, NOACs 은잘용량조절된 warfarin 에 60 Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital

5 양주영. 비판막성심방세동환자에서의항응고치료의최신요법 Table 3. 비판막성심방세동환자의권고사항. The selection of antithrombotic therapy should be considered using the same criteria irrespective of the pattern of AF such as paroxysmal, persistent, and permanent. 2. The CHA 2DS 2-VASc score is recommended for the assessment of stroke risk. 2-. The CHA 2DS 2-VASc score should be used for the appropriate antithrombotic therapy NOACs or anticoagulant therapy using warfarin should be recommended for antithrombotic therapy when the CHA 2DS 2-VASc score is or greater Antithromboatic therapy is not recommended when the CHA 2DS 2-VASc score is The CHA 2DS 2-VASc score is considered as 0 when being female is the only risk factor. 3. Warfarin is recommended in the following cases: 3-. Patients with valve replacement or rheumatic valve disease Patients with nonvalvular FA in whom INR is well controlled and no significant bleeding is present. 4. Optimal INR during warfarin treatment. 4-. Optimal INR range is Time in therapeutic range should be at leaset over 60% to maximize the benefit of warfarin. 5. Aspirin monotherapy or combination therapy with aspirin and clopidogrel can be considered when oral anticoagulation therapy is not suitable or patients refuse the use of oral anticoagulants. 6. Oral anticoagulation therapy may be judiciously combined with antiplatelet therapy in the following cases: 6-. Recurrence of thromboembolism despite adequate oral anticoagulation therapy Concomitant antiplatelet therapy may be considered for the treatment of nonembolic cerebral infarction or TIA Presence of concemitant ischemic heart disease Coronary artery stenting. 7. Switch from warfarin to NOACs, and cautions for the administration of NOACs. 7-. NOACs may not be used in place of warfarin in patients with stable anticoagulation control without bleeding complications NOACs are recommended in place of warfarin for patients requiring anticoagulation therapy who have hypersensitivity or contraindication against warfarin, cannot maintain an INR within the optimal range, or have cerebral hemorrhage despite an INR that is adequately maintained For the administration of dabigatran, 50 mg twice daily is recommended as a standard regimen. Dose reduction (0 mg twice daily) should be considered in the following cases: - Elderly patients( 80 years old), concomitant administration of interacting drugs (e.g., verapamil), high bleeding risk (HAS-BLED score 3), or moderate renal dysfunction(cicl ml/min) For the administration of rivaroxaban, 20 mg once daily is recommended as a standard regimen. Dose reduction (5 mg once daily) should be considered in the following case: - High bleeding risk(has-bled score 3) or moderate renal dysfunction (CrCl ml/min) For the administration of apixaban, 5mg twice daily is recommended as a standard regimen. Dose reduction (2.5 mg twice daily) should be considered for the following cases: - Renal dysfunction(crcl ml/min) - Patients who have 2 or more of the fololwing 3 factors: Elderly patients( 80 years old), body weight 60 kg, or serum creatinine level 5 mg/dl) 7-6. The assessment of renal function should be carried out prior to the use of NOACs and annually monitored in patients with normal (CrCl 80 ml/min) 7-7. NOACs are not recommended in patients with severe renal dysfunction(crcl<30ml/min). 8. Anticoagulant therapy for patients who are scheduled for an invasive procedure or a surgery with the possibility of bleeding complications. 8-. For patients with warfaring therapy, INR should be measured within 24 hours before an invasive procedure or a surgery, and an INR of.5 is generally considered safe with regard to the risk of periprocedural or perioperative bleeding. Warfarin can be reintroduced 24 hours later when hemostasis is confirmed and the patient is under a stable condition For patients with CrCl 50 ml/min, dabigatran should be ceased day prior to procedures with low bleeding risk, and 2-3 days for high bleeding risk procedures. For patients with CrCl ml/min, dabigatran should be ceased 2 days prior to procedures with low bleeding risk, and 3-4 days prior to procedures with high bleeding risk For patients with CrCl 30 ml/min, rivaroxaban should be ceased day prior to procedures with low bleeding risk, and more than 2 days prior to procedures with high bleeding risk For patients with CrCl 30 ml/min, apixaban should be ceased day prior to procedures with low bleeding risk, and 2 days prior to procedure with high bleeding risk. For patients with <30 ml/min, apixaban should be ceased 2 days prior to procedures with low bleeding risk, and more than 2 days prior to procedures with high bleeding risk. 9. Anticoagulation therapy for conducting an elective cardioversion or radiofrequency catheter ablation 9-. To conduct elective direct current cardioversion for patients with AF of 48 hours duration or unknown time of occurrence, anticoagulant therapy with warfarin (INR ) is recommended for 3 weeks prior to and 4 weeks after cardioversion to reduce the risk of thromboembolism To conduct radiofrequency catheter ablation for patients with AF of 48 hours duration or unknown time of occurrence, anticoagulant therapy with warfarin (INR ) is recommended for 3 weeks prior to and 2 months after cardioversion to reduce the risk of thromboembolism For the application fo NOACs prior to or after elective cardioversion, supporting evidence is currently insufficient and limited. 0. For patients with atrial flutter, antithrombotic therapy is recommended according to the same criteria apolied for AF. Volume 6 Number 2 December 207 6

6 JY Yang. Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation 비하여우수하거나비열등하며, 출혈이비슷하거나, 적은빈도로나타났다. 6 그러므로 NOACs 은잘조절되지않는 INRs 환자, 출혈합병증의과거력, 뇌졸중의예방을위해 warfarin 을투여하였으나, 뇌졸중의과거력이있는환자에서추천될수있는약제이다 Warfarin 을쓸수없는심방세동환자에서항혈소판제제치료 ) Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in Patients with Atrial Fibrillation: The Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE A) 8 ACTIVE A 임상연구는뇌졸중의위험인자가하나이상가진심방세동환자에서 aspirin단독요법 (75-00 mg/ 일 ) 과 aspirin 과 clopidogrel (75mg/ 일 ) 의병합요법과의효용성을보기위한연구이다. Primary outcome 는뇌졸중, 심근경색, 비중추성혈전의 composite 또는혈관에의한사망으로하였다. 주요혈관사건은병합요법군에서 832명 (년에 6.8%) 그리고단독요법군에서 924명 (년에 7.6%) 이발생하였다 (RR, 0.89; 95% CI, 0.8 to 0.98; p=0.0). 차이는주로병합요법에서뇌졸중의발생빈도가감소한데기인한다. 뇌졸중은병합요법에서 296명 (년에 2.4%) 그리고단독요법에서 408명 (년에 3.3%) 이발생하였다 (RR, 0.72; 95% CI, 0.62 to 0.83; p<0.00). 심근경색증은병합요법군에서 90명 (년에 0.7%) 그리고단독요법군에서 5명 (년에 0.9%) 이발생하였다 (RR, 0.78; 95% CI, 0.59 to.03; p= 0.08). Major bleeding 은병합요법군에서 25 명 ( 매년 2.0%) 그리고단독요법군에서 62명 ( 매년.3%) 이발생하였다 (RR,.57; 95% CI,.29 to.92; p<0.00). 2) Vitamin K antagonist 치료를할수없는심방세동환자에서 aspirin 에 clopidogrel 의추가는 major vascular events, 특히뇌졸중을줄이는반면심각한출혈의위험성은증가시킨다. () Clopidogrel Plus Aspirin versus Oral Anticoagulation for Atrial Fibrillation in the Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for Prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomized controlled trial 9 ACTIVE W는 randomized, controlled, open-label 연구이며, 복합요법 (aspirin mg/ 일과 clopidogrel 75 mg/ 일 ) 과 oral vitamin K antagonist (warfarin) 치료의효능을비교하는연구이다. 이연구는 warfarin 치료의우수성이확인되어 일찍종료되였다. Warfarin 치료군에서 65 primary events 가생겼고 ( 매년 3.93%) 병합요법군에는 234명발생하였다 ( 매년 5.60%; RR.44; 95% CI,.8 to.76; p=0.0003). Warfarin 치료는뇌졸중의고위험인자를가진심방세동환자의혈관사건, 특히뇌졸중, 을예방하는데병합요법보다우수하며, 이는이미경구용항응고제를복용하고있는경우도해당된다. 6개연구를메타분석한결과를보면심방세동을가진환자에서용량조절된 warfarin 은비록심각한뇌외출혈은증가되었으나, 뇌졸중의위험도를 62% 줄였고, 반면 aspirin은 22% 줄인것으로나타났다. 20 Aspirin 에비하여 warfarin 은심방세동의형태에관계없이모든뇌졸중, 허혈성뇌졸중을포함해서, 심혈관계사건의위험도를의미있게줄였다. 2 고령 (>75 세 ) 은확실히뇌졸중과출혈의위험인자가분명하기때문에항응고치료가아스피린보다는치료의일차적으로생각해야만한다. 22 그러나, 실제임상에서항혈소판제제가경구용항응고제를쓸수없는경우에대안으로적용되고있다. ACTIVE A 연구결과에의거하여 aspirin 단독요법이효과적인지병합요법이더효과적인지결정하기어려울때에는출혈위험성이낮을경우병합요법을고려하여넣어야한다.. Paroxysmal, persistent, permanent 같은심방세동의형태에관계없이항혈전요법을고려해야한다. 2. 뇌졸중위험도를평가하기위해서 CHA 2DS 2-VASc score 가추천된다. ) 적절한항혈전치료를하기위해 CHA 2DS 2-VASc score 를사용해야만한다. 2) NOACs 또는 warfarin 을사용한항응고치료를할때에는 CHA 2DS 2-VASc score 가 보다클경우만항혈전치료가추천된다. 3) CHA 2DS 2-VASc score 가 0 일때에는항혈전치료가추천되지않는다. 4) 여성만이유일한위험인자인경우에는 CHA 2DS 2-VASc score 가 0으로간주된다. ESC 202 권고사항에는 score 가 보다큰경우에는 warfarin 보다 NOACs 이우선적으로추천된나 score 가 0인환자에게는항혈전치료가추천되지않는다. APHRS 203 권고사항에는 score 가 2 이상인환자에게는 NOACs 또는 warfarin 가추천된다. score 가 인환자에게는 NOACs (rivaroxaban 을제외한 dabigatrin 또는 apixaban) 이우선적으로추천되며, rivaroxaban 또는 warfarin 이대체약품으로생각된다. score 가 0인환자는항혈전치료가추천되지않는다. ROCKET AF 62 Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital

7 양주영. 비판막성심방세동환자에서의항응고치료의최신요법 연구에따르면, rivaroxaban 가 CHADS 2 score 가 2 보다큰환자에투여되었다. 이런이유로, CHA 2DS 2-VASc score 가 인경우 (APHRS 203) 대체약품으로추천된다. 한편, 204 AHA/ ACC/ HRS guideline을보면, CHA 2DS 2-VASc score 가 인환자의항응고치료는다양해보인다 : 항혈전치료를안하거나항응고제나 asprin 을고려하기도한다. 3. Warfarin은다음의경우에추천된다 : ) 판막대치술을받았거나류마틱판막질환이있는환자. 2) 비판막성심방세동이있는환자로 INR이잘조절되고심각한출혈이없는경우 4. Warfarin치료시적정한 INR ) 적정한 INR 범위는 2-3 2) Warfarin 의효능을최대한하기위해적어도치료범위의시간이 60% 이상되어야한다. APHRS 203 권고사항에서는뇌내출혈과그밖의심각한출혈을최소화하고허혈성뇌졸중을효과적으로예방하기위해고령 ( 70세) 의아시안인은 INR의적정범위를 으로생각했다. 5. Aspirin 단독요법또는 aspirin과 clopidogrel 을이용한병합요법은경구용항응고치료를하지못하는경우나경구용항응고치료를거부하는환자에서고려될수있다. 6. 경구용항응고치료는다음과같은경우에항혈소판제제와병용이신중하게할수있다 : ) 항응고치료를적절히했음에도혈전이재발하는경우 2) 비혈전성뇌경색증이나 TIA의치료에항혈소판제제를병용을고려할수있다. 3) 허혈성심질환이동반된경우 4) 관상동맥스텐팅을하는경우 7. Warfarin 에서 NOACs 으로바꿀때투여에주의할상황 ) 출혈없이항응고조절이안정적으로유지되고있는환자에서 warfarin 대신 NOACs 을사용하지않을수도있다. 2) Warfarin 에과민반응이있거나 warfarin 에대해비적응증이있는데항응고치료를받아야하는경우, INR이적정하게유지되지않는경우, INR이적절히유지됨에도뇌출혈이발생한경우에 NOACs 은 warfarin 대신추천된다. 3) Dabigatran 을투여하는경우에는표준치료로서하루두번 50 mg이추천되며다음과같은경우용량 ( 하루두 번 0 mg) 을줄이는것을고려해야한다 : - 고령 (80세이상 ), 상호작용이있는약제와병합투여할경우 (e.g., verapamil), 고출혈위험 (HAS-BLED score 3), 또는중등도의신장기능이상 (CrCl ml/min). 4) Rivaroxaban을투여하는경우에는표준치료로서하루한번 20 mg 이추천된다. 다음과같은경우는용량을 ( 하루한번 5 mg) 줄이는것을고려해야한다 : - 고출혈위험 (HAS-BLED score 3) 또는중등도신장기능이상 (CrCl ml/min). 5) Apixaban 을투여하는경우에는표준치료로서하루두번 5mg. 다음과같은경우에는용량을 ( 하루두번 2.5 mg) 줄이는것을고려해야한다 : - 신장기능이상 (CrCl ml/min) - 다음 3요소중 2개이상을가진환저인경우 : 고령 ( 80 years old), 체중 60 kg, 또는혈중크레아티닌농도.5 mg/dl. 6) NOACs 을투여전신장기능검사를실시해야하며, 정상 (CrCl 80 ml/min) 또는경도의신장기능이상 (CrCl ml/min) 이있는경우매년신장기능검사를실시해야한다. 신장기능이중등도신장기능이상 (CrCl ml/ min) 인경우매년 2-3번씩신장기능검사를해야한다. 7) 신장기능이상 (CrCl <30 ml/min) 이중증인경우 NOACs 은항응고치료로추천되지않는다. 8. 출혈합병증의가능성이있는관혈적인시술이나수술이예정된환자의항응고요법 ) Warfarin 치료를하던환자인경우관혈적인시술이나수술전 24시간내에 INR을검사하여야하며, 시술전, 후나수술전, 후의출혈의위험성을생각해보면 INR 이.5면일반적으로안전한것으로생각된다. Warfarin 은지혈이확인되고환자가안전한상태가된후 24시간후에재투여될수있다. 2) 신장기능이 CrCl 50 ml/min 인환자의경우, 저출혈위험도의시술은하루전, 고출혈위험도시술이면 2-3 일전에 dabigatran을중지해야한다. 신장기능이 CrCl ml/min 인환자인경우는저출혈위험도의시술인경우는 2일전고출혈위험도인시술인경우 3-4일전에 dabigatran을중지해야만한다. 3) 신장기능이 CrCl 30 ml/min 인환자인경우저출혈위험도의시술은하루전, 고출혈위험도시술인경우 rivaroxaban 을 2일전에중지하여만한다. 신장기능이 Volume 6 Number 2 December

8 JY Yang. Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation <30 ml/min 인환자의경우저출혈위험도인시술인경우 2일전에고출혈위험도의시술인경우 2일이상전에중지하여야한다. 4) 신장기능이 CrCl 30 ml/min 인환자인경우, 저출혈위험도인시술의경우 일전에그리고고출혈위험도의시술인경우 2일전에 apixaban을중지하여야한다. 신장기능이 <30 ml/min 인환자는저출혈위험도의시술인경우 2일전에그리고고출혈위험도의시술인경우 2일이상전에 apixaban을중지하여야한다. Warfarin 을투여하는동안혈전의고위험군에는 bridge therapy 를고려할수있다. 그러나, NOACs 에는 bridge therapy가필요치않다. NOACs 를투여받는환자는적절한 antagonist 가없기때문에주의하여야한다. 9. Elective cardioversion 이나 radiofrequency catheter ablation을받는환자의항응고치료 ) 48시간이상된심방세동이나언제생긴지모르는심방세동인환자에서 elective direct current cardioversion 을실시할때에는혈전위험을예방하기위하여 warfarin ( ) 이 cardioversion 3주전, 그리고 cardioversion 4주후에투여하는것이추천된다. 2) 발생 48시간의기간을갖거나언제발생하였는지모르는심방세동환자에서 radiofrequency catheter ablation 를실시하는경우에는혈전의위험을줄이기위해시술 3주전이상, 시술후 2개월이상에 warfarin (INR ) 을이용한항응고치료가추천된다. 3) Elective cardioversion 의전, 후에 NOACs 의적용은증거가불충분하거나제한적이다. Dabigtran 을이용한 RE-LY 연구의하위분석에서 defibrillation 후처음 30일에 warfarin 에비하여혈전의발생빈도가증가하지않았다. 현재 NOACs 을이용한여러연구의결과에따라추천사항이개정될수있다. 0. 심방조동을가진환자의경우항혈전치료는심방세동을가진환자와같은기준으로실시한다. ) Warfarin 또는 NOACs 으로치료시발생하는아시아인의뇌졸중과출혈의특성 : 인종간의특성 () Dabigatran 대 Warfarin: 심방세동을가진아시아인과비아시안인의허혈성과출혈성뇌졸중에대한효과 23 RE-LY 연구에서아시아 0 개국의 2,782 명 (5%) 과 34 개 국의비아시아국의 5,33명 (85%) 에대하여 post hoc 분석이실시되었는바총 8,3에대하여 dabigatran 또는 warfarin 치료의뇌출혈과심각한출혈의발생빈도를비교하였다. 아시안에서뇌출혈의발생빈도는 dabigatran 0 mg (D0) 그리고 50 mg (D50) 양군에서 warfarin 군에비하여현저히낮게나타났다 (D0 대 warfarin HR, 0.5; 95% CI, and D50 대 warfarin HR, 0.22; 95% CI, ). 심각한출혈또한 D0 그리고 D50 양군에서 warfarin 에비해낮았다 (D0 매년 2.22%, D50 매년 2.7%, 그리고 warfarin 매년 3.82%). 비아시아인에서는뇌출혈과심각한출혈의발생빈도는차이가없었다. (2) Apixaban 대 Warfarin: ARISTOTLE 연구의하위분석 7 지금까지아시아인에서 apixaban이나 warfarin 으로치료해서출혈합병증의발생빈도를분석한보고는없었다. 그러나, ARISTOTLE 연구의하위분석에따라아시아인에서 warfarin군보다 apixaban군에서심각한출혈의빈도가낮았다. (3) ROCKET 심방세동연구로부터동아시아인에서뇌졸중예방에대한 Rivaroxaban 효과 24 ROCKET 심방세동연구에참여한 932명은동아시아에거주하고있었다. 동아시아인에서절대 event rate 가높음에도불구하고, primary efficacy end point (stroke/systemic embo lism) 에대하여 rivaroxaban 과 warfarin 의상대효능은동아시아인과비동아시아인에서일관되게나타났다 (interaction p= 0.666). Rivaroxaban 또는 warfarin 으로치료한환자에서임상적으로의미있는 major 또는 minor bleeding이동아시아인이나비동아시아인에서일관되게나타났다 (interaction p= 0.867). 관찰된상대효능과안전성은 rivaroxaban 이나 warfarin 모두동아시아안이나밖에서비슷했다. Warfarin 을투여받은백인이아닌환자는백인에비해의미있게 ICH의발생위험도가높았는바, 흑인은 HR 2.05, 히스패닉은 2.06, 그리고아시아인은 4.로나타났다. Warfarin 을투여받지않은환자는 ICH의빈도가인종간에차이가없었다. 25 출혈성뇌졸중의발생빈도는타인종에비하여아시아인에게서 2.4배높았기때문에 APHRS 203 권고사항에는 70세가넘는아시아인경우적절한 INR은.6-2.6으로추천하였다. 4개의 NOACs 를투여한메타분석을출간한자료, 뇌졸중예방과출혈합병증에대한 3개의연구중심이되는기간동안의자료를보면 warfarin 군과심각한출혈은비슷하나뇌졸중, ICH, 사망률이의미있게감소하는등유망한 risk- 64 Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital

9 양주영. 비판막성심방세동환자에서의항응고치료의최신요법 Fig.. 비판막성심방세동환자의항응고치료의알고리즘. *Aspirin, clopidogrel 또는병합요법. Solid-line box: recommended option, dotted-line box: alternative option. NOACs: new oral anticoagulants, VKA: vitamin K antagonist. benefit profile을보여주었다. 6 이런이유로 ICH면 ( 출혈성뇌졸중을포함 ) 에서추가적인연구결과가필요하지만, NOACs 은비판막성심방세동아시아환자에서유익할수있다. 항혈전치료는비판막성심방세동환자에서뇌졸중과전신혈전을예방하는데중요한역할을담당하고있다. 그러나, 투약으로인한출혈합병증최소화하고예방효과를최대화하기위해각환자의임상적인특성을주의깊게고려해야한다. 뇌졸중의위험도를개량화하는데는 CHADS 2 score 보다는 CHA 2DS 2-VASc score 가추천된다. 출혈위험을측정하는데는 HAS-BLED score가추천된다. 비판막성심방세동이있으나, CHA 2DS 2-VASc score 가 0 인환자에게항혈전치료가추천되지않는다. CHA 2DS 2-VASc score 가 2 이상일때항응고치료가 추천된다. 출혈합병증의가능성이있는경우라면과거의연구에근거해서 warfarin 보다는 NOACs 을고려해야한다. 비판막성심방세동인환자에서 CHA 2DS 2-VASc 가 인경우항응고치료가선호되나항혈전치료를하지않거나항혈소판제제를이용한치료를고려에넣어야한다 (Fig. ). REFERENCES. Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 202 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 200 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 202;33: Volume 6 Number 2 December

10 JY Yang. Current Antithrombotic Therapy for Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation 2. Park JM, Hong KS, Han SW, et al. Focused update on primary stroke prevention in patients with atrial fibrillation in Korean Clinical Practice Guidelines for Stroke. Korean J Stroke 202; 4: Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005;293: Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;36: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 20; 365: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 20;364: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 20;365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 203; 369: Clinical Research Center for Stroke. Writing group of clinical practice guideline for stroke. Clinical Practice Guideline for Stroke. st ed. Seoul: Clinical Research Center for Stroke; pp European Heart Rhythm Association; European Association for Cardio-Thoracic Surgery. Camm AJ, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 200;3: Skanes AC, Healey JS, Cairns JA, et al. Focused 202 update of the Canadian Cardiovascular Society atrial fibrillation guidelines: recommendations for stroke prevention and rate/rhythm control. Can J Cardiol 202;28: Ogawa S, Aonuma K, Tse HF, et al. The APHRS's 203 statement on antithrombotic therapy of patients with nonvalvular atrial fibrillation. J Arrhythm 203;29: January CT, Wann LS, Alpert JS, et al. 204 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the Heart Rhythm Society. Circulation 204;30: Olesen JB, Lip GY, Hansen ML, et al. Validation of risk stratification schemes for predicting stroke and thromboembolism in patients with atrial fibrillation: nationwide cohort study. BMJ 20;342:d Pisters R, Lane DA, Nieuwlaat R, de Vos CB, Crijns HJ, Lip GY. A novel user-friendly score (HAS-BLED) to assess -year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest 200;38: Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 204;383: Bang OY, Hong KS, Heo JH, et al. New oral anticoagulants may be particularly useful for Asian stroke patients. J Stroke 204;6: ACTIVE Investigators. Connolly SJ, Pogue J, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360: ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators. Connolly S, Pogue J, et al. Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events (ACTIVE W): a randomised controlled trial. Lancet 2006;367: Hart RG, Benavente O, McBride R, Pearce LA. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med 999;3: van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002;288: Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet 2007;370: Hori M, Connolly SJ, Zhu J, et al. Dabigatran versus warfarin: effects on ischemic and hemorrhagic strokes and bleeding in Asians and non-asians with atrial fibrillation. Stroke 203;44: Wong KS, Hu DY, Oomman A, et al. Rivaroxaban for stroke prevention in East Asian patients from the ROCKET AF trial. Stroke 204;45: Shen AY, Yao JF, Brar SS, Jorgensen MB, Chen W. Racial/ ethnic differences in the risk of intracranial hemorrhage among patients with atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2007;50: Korean Journal of National Health Insurance Service Ilsan Hospital