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1 대한내과학회지 : 제 93 권제 2 호 What s new? 2018 대한부정맥학회심방세동환자에서항응고제의적합한선택및용량권고안 : 특수상황과고위험군환자 1 전남대학교병원순환기내과, 2 연세대학교세브란스병원순환기내과, 3 순천향대학교병원순환기내과, 4 가톨릭대학교성빈센트병원순환기내과, 5 이화여자대학교병원순환기내과, 6 인하대학교병원순환기내과, 7 가천대학교길병원순환기내과, 8 한양대학교서울병원순환기내과, 9 한양대학교구리병원순환기내과, 10 대구가톨릭대학교의과대학순환기내과, 11 울산대학교아산병원순환기내과 이기홍 1 정보영 2 이소령 3 황유미 4 박준범 5 백용수 6 박예민 7 박진규 8 박환철 9 박형욱 1 이영수 10 최기준 KHRS Expert Consensus Recommendation for Oral Anticoagulants Choice and Appropriate Doses: Specific Situation and High Risk Patients Ki Hong Lee 1, Boyoung Joung 2, So-Ryoung Lee 3, You Mi Hwang 4, Junbeom Park 5, Yong Soo Baek 6, Yae Min Park 7, Jin-Kyu Park 8, Hwan Cheol Park 9, Hyung Wook Park 1, Young Soo Lee 10, and Kee Joon Choi 11 1 Department of Cardiology, Chonnam National University Hospital, Gwangju; 2 Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Severance Cardiovascular Hospital, Yonsei University College of Medicine, Seoul; 3 Department of Cardiology, Soon Chun Hyang University Hospital, Seoul; 4 Department of Cardiology, St.Vincent Hospital, Catholic University, Suwon; 5 Department of Cardiology, Ewha Womans University Medical Center, Seoul; 6 Department of Cardiology, Inha University Hospital, Incheon; 7 Department of Cardiology, Gachon Uniersity Gil Medical Center, Incheon; 8 Department of Cardiology, Hanyang University Seoul Hospital, Seoul; 9 Department of Cardiology, Hanyang University Guri Hospital, Guri; 10 Department of Cardiology, Daegu Catholic University College of Medicine, Daegu; 11 Department of Cardiology, Asan Medical Center, Ulsan University, Seoul, Korea Oral anticoagulants (OAC) are necessary to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation (AF). OACs used in Korea are composed of warfarin and non-vitamin K antagonist OAC. Risk stratification and selection of OACs in patients with AF is usually performed by international guidelines for AF management. However, these guidelines do not always reflect the unique characteristics of AF patients in Korea as they were established based on a small portion of the Asian population and, therefore, have limited application to Korean patients. In addition, under certain conditions, the choice of OACs and doses according to the international guidelines are unsuitable for Korean AF patients. Recently, robust clinical data of Korean AF patients have become Correspondence to Boyoung Joung, M.D., Ph.D. Division of Cardiology, Department of Internal Medicine, Severance Cardiovascular Hospital, Yonsei University Medical College, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul 03722, Korea Tel: , Fax: , cby6908@yuhs.ac Copyright c 2018 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Ki Hong Lee, et al KHRS AF OAC choice, doses- available. The Korean AF Management Guideline Committee, as part of the Korean Heart Rhythm Society, analyzed all available studies regarding management of AF including those focusing on Korean patients. Expert consensus and guidelines for optimal management of AF patients in Korea were established following systematic reviews and intensive discussions. This article provides the appropriate choice of OACs and dose for management of Korean AF patients with various clinical conditions. (Korean J Med 2018;93: ) Keywords: Atrial fibrillation; Anticoagulants; Practice guideline; Stroke 서론심방세동은뇌졸중의위험을올리고, 항응고요법은이를감소시킬수있다. 현재까지임상에서진행된 5개의비-비타민 K 길항제 (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants, NOAC) 와와파린의뇌졸중및전신색전증의예방효과를대규모무작위 3상연구에서조사하였다 [1-4]. 다비가트란 (dabigatran) 은 randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) 연구에서 2개의다른용량이조사되었다 [1]. 리바록사반 (rivaroxaban) 은 rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation (ROCKET-AF) 연구 [2] 아픽사반 (apixaban) 은 apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation (ARISTOTLE) 연구 [3] 에서한가지용량만조사되었고, 프로토콜에맞추어용량이조절되었다. 에독사반 (edoxaban) 은 effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation-thrombolysis in myocardial infarction 48 (ENGAGE AF-TIMI 48) 연구 [4] 에서 2개의다른용량이사용되었고, 용량조절이되었다 (Table 1). 아픽사반은비타민 K 길항제를사용할수없거나원치않은환자에서아스피린과비교연구가되 었다 [5]. 첫번째연구된 ximelagatran 은간독성으로상용화되지못하였다 [6,7]. 상용중인 4개 NOAC 간직접비교연구는없지만대규모 3상연구와하위연구를바탕으로적합 NOAC 의선택및용량을제시한다. 대부분의환자의경우특정 NOAC를추천할근거가없으나, 특정환자군에서는특정 NOAC을사용하는것이적합하므로이를추천한다. 관상동맥질환환자 (patients with stable coronary artery disease) 첫번째추천 두번째추천 안정형관상동맥질환과심방세동을같이가진환자에서 NOAC 단독요법을추천한다. 모든 NOAC를사용할수있다. 개인적인위험도분석과관상동맥질환의진행정도에따라아스피린을장기적으로사용할수있다. 심방세동환자에서관상동맥질환의유병률은연구자에따라차이가있으나전세계적으로 % 정도이며 [8-11], 우리나라는소규모연구라는제한점이있지만 12.5% [12,13] 정도로외국에비해조금낮다. 심방세동은심근경색의위험도를증가시킨다고알려져있다 [14]. 심방세동이기저에있던환자에서관상동맥질환이발생하였을때, 항혈소 Table 1. NOACs doses used in large scale randomized trials in patients with non-valvular atrial fibrillation NOAC 다비가트란 (RE-LY) 리바록사반 (ROCKET AF) 아픽사반 (ARISTOTLE) 에독사반 (ENGAGE AF) Dose 150 mg 1일 2회 110 mg 1일 2회 20 mg 1일 1회, 프로토콜에따라 15 mg으로용량감량 5 mg 1일 2회, 프로토콜에따라 2.5 mg으로용량감량 60 mg 1일 2회, 프로토콜에따라 30 mg으로용량감량 30 mg 1일 2회, 프로토콜에따라 15 mg으로용량감량 NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; RE-LY, randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy; ROCKET AF, rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation; ARISTOTLE, apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation; ENGAGE AF, effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation

3 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 2 호통권제 681 호 판약제와항응고제를동시에사용해야하고, 이에따라출혈위험성이증가하게된다. 또한 2개의항혈소판약제를동시에사용할때, 위험성은더증가하게된다 (Fig. 1) [15-17]. 안정형관상동맥질환을가진심방세동환자에서장기적인비타민 K 길항제 (vitamin K antagonist) 치료의유용성을비교한연구는거의없다. 하지만, 심방세동환자를대상으로아스피린에와파린을추가한경우와아스피린단독으로사용하여그유용성을비교한메타분석 ( 관상동맥질환을가진환자가 21.6% 포함 ) 에서장기적인비타민 K 길항제치료의유효성과안전성을확인할수있고, 출혈사건은와파린을추가한군에서증가하였으나, 뇌경색, 주된심장사건은감소하였다 [18]. NOAC인리바록사반, 다비가트란, 아픽사반, 에독사반을사용한 3상연구들의메타분석에서심근경색의병력이있는환자가 15% 포함되었으며 [19], 와파린단독치료와 NOAC 단독치료모두에서급성관상동맥사건은거의발생하지않았다 (< 1.5%/ 년 ). 그러나다비가트란을이용한 RE-LY 연구의하부분석에서병용하는항혈소판약제의수가많아질수록와파린군과다비가트란군에서모두출혈경향이의미있게증가함을보고하였다 [15]. 심방세동과관상동맥질환을모두가진환자에서와파린보다 NOAC가더효과적이라는명확한보고가없다. 다비가트란이대규모 Food and Drug Administration (FDA) Medicare 분석에서와파린과비교하여심근경색의위험도를증가시키지않았으나 [20], 일부에서는 RE-LY 연구에서보고된것처럼급성심근경색의위험도가증가시킬수있음의우려도있다 [21]. 말초혈관질환환자 (patients with stable peripheral artery disease) 첫번째추천두번째추천 세번째추천 말초혈관질환이동반된심방세동환자에서항응고치료의기준은 CHA 2DS 2-VASc score 를이용한다. 스텐트삽입을하지않은말초혈관질환이동반된심방세동환자에서 CHA 2DS 2-VASc score 2 인경우항응고치료단독요법이추천된다. 항혈소판약제를포함한복합요법을하는경우에는제한적으로 (1 개월이내 ) 사용하여야한다. 고령은심방세동과말초혈관질환의강한위험인자이기때문에두질병이같이존재할가능성은상당히높다. Cardiovascular Health Study에서말초혈관질환은심방세동의위험인자로보고되었다 ( 위험도 1.52, p < 0.01) [22]. 말초혈관질환으로입원한 41,882명의환자중심방세동의유병률은 13% 였다 [23]. 심방세동이있는환자는좀더고령이며, 고혈압, 여성, 당뇨, 만성신질환, 관상동맥질환또는심부전이있을가능성이더높았다. 신부전, 심근경색, 뇌경색, 감염, 사망과같은원내합병증도심방세동이있는환자에서더많이발생하였다. 다른연구에서심방세동은뇌졸중, 절단, 사망의독립적인예측인자였다 [24,25]. REACH registry에서심방세동은말초혈관질환환자에서약 10% 정도로보고되었고, 심부전, 불안정협심증, 심각한출혈의발생이더높았다 [26]. 말초혈관질환이동반된심방세동환자에서항응고치료의적응증은마찬가지로 CHA 2DS 2-VASc 점수 2점이상이다. 중요한점은말초혈관질환이 1점을차지하므로다른위험인자가 1개더있으면항응고치료의적응증이된다. 심방세동과말초혈관이있는환자에서스텐트삽입을하지않았다면항응고치료단독요법을하면된다. 심방세동및말초혈 Figure 1. Post hoc analysis from the RE-LY trial

4 - 이기홍외 11 인 KHRS 항응고제선택 용량 - 관질환이있는환자에서 NOAC의연구는아직많지않다. ROCKET AF 연구에서와파린대비리바록사반을사용하였을때주요 / 비주요출혈은말초혈관질환이있는환자 (n = 839, 위험도 1.40, 95% confidence interval [CI] ) 에서없는환자 ( 위험도 1.03, 95% CI ; interaction p = 0.037) 보다더연관이있음이보고되었다 [27]. ARISTOTLE 연구에서아픽사반을사용하였을때와파린대비주요 / 비주요출혈발생률은말초혈관질환이없는환자에서는유의한감소가있었던 ( 위험도 0.65, 95% CI ; interaction p = 0.03) 반면말초혈관질환이있는환자에서는유의한감소를보이지않았다 ( 위험도 1.05, 95% CI ) [28]. 에독사반을이용한무작위임상시험은현재진행중이다 [29]. 항혈소판약제와의복합요법은관상동맥질환이동반되거나말초혈관병변을스텐트시술을하는경우로제한적으로하여야한다. 항혈소판약제와의복합요법기간은임상적응증, 출혈위험성등을고려하여가능한제한적으로 (1개월 ) 사용해야한다 [30,31]. 무릎이하혈관에스텐트를하거나혈전의위험성이높은복잡한병변을제외하고는 3제복합요법 ( 아스피린, P2Y12 억제제, 항응고약제 ) 은사용을하지않는것이좋다. 와파린을사용하는경우 international normalized ratio를 정도로모니터를하여야하며 NOAC 를사용하는경우항혈소판약제를같이사용한다면저용량 NOAC를사용하여야하겠다 [31,32]. 관상동맥스텐트삽입술환자 (patients with undergoing percutaneous coronary intervention and stenting) 첫번째추천 두번째추천 세번째추천 관상동맥스텐트삽입술을받은심방세동환자에서 3 제요법은수치가잘조절되는와파린 (time in therapeutic range [TTR] > 70%, INR range ) 또는 NOAC 모두가능하다. 3 제복합요법 ( 항응고제 + 아스피린 + 클로피도그렐 ) 을일정기간사용하다가 2 제요법 ( 항응고약제 + 단일항혈소판약제, 클로피도그렐이선호됨 ) 으로변경하고 1 년후에는항응고약제단일요법이추천된다. NOAC 를이중항혈소판약제와같이사용할때는가능하면저용량 ( 다비가트란 110 mg 1 일 2 회, 리바록사반 15 mg 1 일 1 회, 아픽사반 2.5 mg 1 일 2 회, 에독사반 30 mg 1 일 1 회 ) 이추천된다. 관상동맥질환이동반된심방세동환자들은관상동맥스텐트삽입술이필요할수있고, 이경우뇌경색을예방하기위한항응고치료와스텐트내혈전증을예방하기위한이중 항혈소판약제요법은출혈위험 ( 특히두개내출혈 ) 을예방하기위해균형을맞추는것이중요하다. 대부분의 NOAC를연구한 3상연구에서관상동맥시술을받은환자에게서아스피린 ( 100 mg/day) 을함께사용하는것을허용하였으나 RE-LY 연구에서는상당히많은환자에서클로피도그렐은함께사용하면서아스피린은사용하지않는경우도포함되었다 [33]. 관상동맥스텐트삽입술을받은심방세동환자에서리바록사반 (15 mg 1일 1회복용 ) 과 P2Y12 억제제, 리바록사반 (2.5 mg 1일 2회복용 ) 과이중항혈소판약제, 와파린과이중항혈소판약제를비교하는무작위연구 PIONEER-AF PCI 결과가발표되었다 [17]. 임상적으로중요한출혈발생률은와파린군대비두가지용량의리바록사반군에서적었다. 리바록사반군과와파린군모두에서뇌졸중을포함한주요심뇌혈관사건의차이는없었다. 하지만 3상연구에서허가된용량이하의용량 ( 리바록사반 2.5 mg 1일 2회복용 ) 은심방세동환자에서뇌경색예방을위해추천되지않는다. RE-DUAL PCI 연구에서와파린과이중항혈소판약제, 다비가트란 (110 mg 1일 2회 ) 과 P2Y12 억제제, 다비가트란 (150 mg 1일 2회 ) 과 P2Y12 억제제를비교연구하였다 [16]. 마찬가지로주요출혈발생률은와파린군대비두가지용량의다비가트란군에서적었고, 뇌졸중을포함한주요심뇌혈관사건의차이는없었다. 현재다른 NOAC를사용한연구는진행중이다. 현재까지는심방세동이있으면서관상동맥스텐트삽입술을받은경우에는 3제복합요법 ( 항응고제 + 아스피린 + 클로피도그렐 ) 을일정기간사용하다가 2제요법 ( 항응고제 + 단일항혈소판약제, 클로피도글렐이선호됨 ) 으로변경하는것이추천된다. 3제복합요법을할때 prasugrel 또는 ticagrelor은클로피도글렐과비교하였을때출혈위험이높으며아직근거가충분하지않기때문에추천되지않는다. 적절한복합요법의기간은명확하지않지만기간이지속되면출혈위험이높아지기때문에가능한짧게사용하는것이좋다. 환자가안정적이라면 1년후에는항응고제단일요법이추천된다. 항응고제를처방할때에는와파린 (TTR > 70%, INR range ) 또는 NOAC 모두가능하다. NOAC를사용하는경우항혈소판약제를같이사용한다면저용량이추천된다. 현재까지자료를바탕으로다음을제시한다

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 2, 첫번째추천두번째추천 참고 심율동전환술을하는환자 (patients undergoing cardioversion) 와파린은심율동전환시사용되는항응고제의기본약물이다. NOAC는심율동전환시와파린대신안전하고효과적으로사용될수있으며, 항응고제사용기간을단축시킬수있다. 사후분석과전향적연구에따르면새로운경구용항응고제들간의안정성과유용성에차이점은없다. 전기적또는약물을통한심율동전환 (cardioversion) 을고려할때심방세동의지속시간이 48시간이상이라고판단되면색전증의위험을낮추기위해최소 3주간항응고요법을하고이후심율동전환을시행하며, 심율동전환후에도 4주동안항응고제사용을지속해야한다 [34]. 와파린을사용하여적절하게항응고요법을선행하는경우색전증의발생빈도는 1% 정도낮아지고국내다기관연구에도유사한결과를보였다 [35-38]. 이러한효과는 NOAC에서도관찰되며 RE-LY, ROCKET AF 및 ARISTOTLE의 III상연구를후향적으로분석한결과 NOAC를와파린과비교하였을때안전성과유용성에서차이가없었다 [39-41]. RE-LY 연구에서다비가트란은와파린과비교하였을때 30일내뇌졸중이나전신성색전증의비율을 % 로줄였고, 주요한출혈발생비율에서도차이가없었다 [39]. ARISTOTLE 연구에서 30일내뇌졸중이나전신성색전증의발생이단한건도없었고아픽사반과와파린그룹중각각 1명에서만주요한출혈이발생하였다 [40]. ROCKET AF 연구에서와파린과비교하여볼때뇌졸중과전신성색전증의발생률및입원율에서는차이가없었으나, 리바록사반을사용한군에서출혈의발생이높게관찰되었다 (hazard ratio [HR] 1.51, 95% CI , p = ) [41]. 이러한연구결과들을토대로 NOAC는와파린과비교하여안전성과효과가대등하므로심율동전환을위하여와파린대신사용할수있다. 심율동전환에서 NOAC와와파린을비교한전향적연구결과가발표되었다 [42,43]. 리바록사반과와파린을비교한 X-VeRT 연구는 1,504명의환자를대상으로하였다. 뇌졸중, 일과성허혈발작 (transient ischemic attack), 말초색전증, 심근경색, 심혈관사망에있어두군에서모두낮았고 (0.51% vs. 1.02%), 주요출혈도각각 0.6% 와 0.8% 로적었고, 두군간차이가없었다. 하지만항응고요법시작부터심율동전환시행까지기간은리바록사반군에서 24일, 와파린군에서 34 일로리바록사반군에서통계적으로유의하게짧았다 (p < 0.001) [42]. 에독사반과와파린을비교한 ENSURE 연구는 2,199명의환자를대상으로하였다 [43]. 뇌졸중, 말초색전증, 심근경색, 심혈관사망의발생은두군에서모두낮았고 (< 1% vs. 1%), 주요한출혈이나임상적으로연관되는출혈은두군에서모두 1% 로낮게나타났다. 이결과를통해리바록사반과에독사반은와파린을대신하여안전하고효과적으로사용될수있음을보여주고, 리바록사반을사용하는경우와파린보다빠른기간내에심율동전환을안전하게할수있음을보여주었다. 아픽사반과와파린을비교한 EMANATE 연구는곧발표될예정이다. 위에서소개된연구들은바탕으로한메타분석연구에서도와파린과비교하였을때심율동전환에서의 NOAC의안정성과유용성은증명되었다 [44-46]. 이후 real world data에대한분석이시행되었고, 이는주로다비가트란과리바록사반및아픽사반을와파린과비교한연구였다 [47,48]. 이메타분석연구에서도 NOAC를사용하였을때뇌졸중과일과성허혈발작발생률은 1.6% 로와파린과차이가없었고, 출혈도 0.5% 로적었다 [47]. 또한 real world data에서도 NOAC를사용한경우와파린을사용하였을때보다심율동전환까지소요되는기간이의미있게감소되었다. 경식도초음파를사용하지않은경우항응고제사용후 25일이내심율동전환시시행된빈도는 NOAC 사용군에서 80%, 와파린사용군에서 67% 로유의한차이를보였다 [49]. 다비가트란과리바록사반을사용한국내의소규모연구에서도비슷한결과를보였다 [50]. 경식도초음파는심율동전환의안전성및효과에영향을주지않았다 [38]. 심방세동전극도자절제술시항응고요법 (anticoagulation in AF ablation) 첫번째심방세동전극도자절제술에있어 1차선택은비중추천단와파린이다. 두번째 2차선택은비중단다비가트란, 아픽사반또는리바추천록사반이다. 세번째 3차선택은헤파린가교요법을이용한와파린중단추천요법이다. 전극도자절제술은증상이있는심방세동환자에서효과가확립된치료방법의하나이다. 혈전색전증은시술환자의 1-5% 에서발생하며가장심각한합병증의하나이다 [51-55]. 시술후증상없이자기공명영상에서이상소견이

6 - Ki Hong Lee, et al KHRS AF OAC choice, doses - 나타나는 silent stroke 의경우는 10-15% 이지만장기적으로인지기능의장애에영향을주는지등에대한임상적의의는분명치않다 [56]. 이러한병변이혈전에의한것인지또는고열에변성된혈액성분에의한것인지불분명하기때문에철저한항응고치료로예방이가능할것인지도확실치않다 [57]. 이러한혈전색전증을예방하기위하여시술중에는비분획 (unfractionated) 헤파린을활성응고시간 (activated clotting time) 300초이상을목표로하여투여하도록권고한다. 비무작위연구에서와파린을중단하지않고지속하면서시술하는경우 (uninterrupted) 는일시중단한경우 (interrupted) 에비하여혈전색전발생빈도가낮았다 [55]. 1,584명을무작위배정하여와파린중단군과지속군으로나누어시행한연구에서지속군에서뇌졸중이 2명이발생한데에비해비지속군은뇌졸중 29명, 일과성뇌허혈증이 10명에서발생하였다 [58]. 따라서심방세동전극도자절제술의경우와파린을중단하지않고, 시술하는것이보편화되어있고, 치료권고사항이다 [59]. 비타민 K 길항제를투여하고있는환자는시술전후계속투여해야한다 ( 목표 INR: 2-3) [60]. NOAC을이용한항응고치료는와파린을대체할수있는방법이되었다 [41,61-64]. 다비가트란과리바록사반은관찰연구와증례보고를통해효과가보고된새로운항응고제들이다 [61,65]. 다비가트란과와파린의비교결과는많은관찰연구에서보고된바있다. 단일기관에서시행된 10개의연구를분석한결과 3,648명의환자들중 2,241명은와파린, 1,407 명은다비가트란을투여받았는데와파린 12명, 다비가트란 9명에서혈전색전이발생하였다. 대출혈또는소출혈발생률은양군에서비슷하였다. 따라서이연구는다비가트란이심방세동전극도자절제술전후안전성과효과면에서와파린과비슷한결과를보였다 [66]. 리바록사반역시몇개의관찰연구가있다 [58,65,67]. 642명을같은수 ( 각 321명씩 ) 로양군으로나누어항응제를지속투여하면서관찰한연구에서시술후첫 1개월동안대출혈 ( 리바록사반 5명, 와파린 7명 ), 소출혈 ( 리바록사반 16명, 와파린 19명 ), 혈전색전증이양군각 1명에서발생하여양군에서차이가없었다. 따라서리바록사반이심방세동절제술시에와파린과비교하여안전성, 효과면에서유사한결과를갖는다고보고하였다. 많은관찰연구에서비중단아픽사반은출혈, 혈전색전증빈도가낮다고보고하였다 [62,64,68]. 따라서시술특이적인뇌졸중위험도, 무증상뇌졸중, 출혈에대한 NOAC의효과를와파린과비교하는무작위, 전향성연구의필요성이강조되었다. 전극도자절제술경험이많은병원에서시행된관찰연구에서비중단 NOAC 치료에대한안전성문제에대한보고는부족한실정이다 [66,69]. 지속적인 NOAC과비타민 K 길항제를심방세동전극도자절제술 200명환자에서사용하는비교연구가최근발표되었고, 여러연구들이진행중이다 [67,70-72]. 첫연구는전극도자절제술 200명의환자를대상으로 NOAC와비타민 K 길항제를비교한 VENTURE-AF 연구이며리바록사반과비타민 K 길항제의사건발생률은비슷한결과를보였다 [67]. RE-CIRCUIT 연구는다비가트란 110 mg, 150 mg 복용하는군과와파린을복용하는군으로하여효과, 안정성을비교하였다. 다비가트란은와파린에비하여혈전색전예방효과는차이가없었고시술전후출혈빈도를감소시켰다 [72]. 아픽사반 (AXAFA-AFNET 5 [anticoagulation using the direct factor Xa inhibitor apixaban during atrial fibrillation catheter ablation]) 을이용한연구가진행중이다. 이들연구에서뇌졸중빈도는낮을것으로예측되지만대출혈이나무증상뇌허혈빈도를어느정도줄일수있을지에대한중요한정보를제공해줄것으로기대된다. 에독사반은심방세동전극도자절제환자에서효과와안정성에대한결과가아직없다. 전극도자절제술이후항응고치료에대해서는현재까지잘기획된연구결과가없기때문에율동조절에대한결과여부와상관없이일반적인권고사항을따라야한다. 시술중에는헤파린을주입하여활성응고시간을 300초정도로유지하도록한다. 모든환자에서시술후항응고치료는최소 8주이상지속한다. 시술후색전증의빈도는체계적으로연구된바는없으며주로절제술을받지않은환자들의자연경과결과로부터얻은결과를바탕으로차용되었다. 관찰연구에서시술후처음몇년동안비교적낮은빈도의뇌졸중이보고되었으나, 재발성심방세동과항응고치료제의안정성에대한장기추적결과를고려해야한다 [73-78]. 시술전 항응고치료전략 1. 와파린또는다비가트란으로시술전항응고치료를받은환자는약제를중단하지않는시술을권고한다 (class I, level of evidence A). 2. 리바록사반으로시술전항응고치료를받은환자는약제를중단하지않는시술을권고한다 (class I, level of evidence B-R). 3. 다비가트란, 리바록사반이외의 NOAC 을복용하는

7 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 2 호통권제 681 호 시술중 시술후 환자에서는중단하지않는시술이타당하다 (class IIa, level of evidence B-NR). 4. 심방세동의동율동전환에대한항응고치료는심방세동전극도자절제술을시행하는환자가반드시잘따라야한다 (class I, level of evidence B-NR). 5. 심방세동전극도자절제술전에 NOAC 사용환자는시술전 1-2 회복용을중단하고시술후재시작하는것이타당하다 (class IIa, level of evidence B-NR). 6. 심방세동전극도자절제술을받기위해 3 주이상항응고제를치료받은환자에서경식도초음파를시행하는것이타당하다 (class IIa, level of evidence C-EO). 7. 심방세동전극도자절제술을받기전동율동이면서항응고제를복용하지않은환자에서경식도초음파를시행하는것이타당하다 (class IIb, level of evidence C-EO). 8. 경식도초음파를하지못한환자에서심방내혈전유무를점검하기위해심장내초음파검사를고려할수있다 (class I, level of evidence B-NR). 1. 심방세동전극도자절제술을위해심방중격천자이전또는직후헤파린을투여해야하며시술중 activated clotting time (ACT) 은최소 300 초이상으로유지하도록한다 (class IIa, level of evidence B-NR). 2. 헤파린의효과를역전시키기위해시술후프로타민을투여하는것은타당하다 (class I, level of evidence C-EO). 1. 심방세동전극도자절제술이전에항응고치료를하지않았고시술후와파린을항응고제로투여할환자의경우에는시술후와파린으로항응고제투여와함께가교요법 (bridge therapy) 으로저용량헤파린이나경정맥헤파린을사용해야한다 (class I, level of evidence C-EO). 2. 심방세동전극도자절제술이후와파린또는 NOAC 로최소 2 개월동안항응고치료할것을권장한다 (class I, level of evidence C-EO). 3. 심방세동전극도자절제술이후시술의성공유무와상관없이항응고제치료지침을준수할것을권고한다 (class I, level of evidence C-EO). 4. 심방세동전극도자절제술이후항응고치료를 2 개월이상지속할지여부는시술의성공유무와상관없이환자의혈전색전위험도에따라결정하도록해야한다 (class I, level of evidence C-EO). 5. 심방세동전극도자절제술이전항응고치료를받지않았거나와파린, NOAC 등을시술전중단하였던경우에는시술후지혈이된지 3-5 시간뒤에 NOAC 를투여하는것이타당하다 (class IIa, level of evidence C-EO). 6. 환자의상태나선호에따라서항응고제를중단하고자고려하는경우에는심방세동재발에대해지속적인또는잦은심전도모니터링을고려해야한다 (class IIb, level of evidence C-EO) 근거정도 (level of evidence) A: 데이터가한개이상의양질의무작위연구, 양질의무작위연구를종합한메타분석또는한개이상의양질의등록연구와연결한무작위연구에기인한경우 B-R: 데이터가한개이상의중등도의질을가지는무작위연구또는중등도의질을가지는무작위연구를종합한메타분석에기인한경우 B-NR: 데이터가한개이상의중등도의질을가지는설계가잘된비무작위연구, 관찰연구, 등록연구에기인한경우. 또는이런연구를종합한메타분석에기인한경우 C-EO: 전문가의임상경험에근거한전문가의견 TTR 70% 이상환자 (patients with TTR of > 70% on warfarin) 첫번째추천 두번째추천 참고 심방세동환자중와파린을복용하면서 TTR > 70% 인환자는와파린을유지하는것이적정치료이며 TTR 이지속적으로 70% 를넘을수있도록모니터링하는노력이필요하다. 아래상황에서는 NOAC 이와파린을대체할수있다. - 와파린사용중발생한합병증의병력 ( 주요출혈사건, 허혈성뇌졸중 ) - SAMe-TT 2R 2 3 점부터는와파린을장기적으로잘사용하기어렵다고보여지며 NOAC 사용이고려되어야한다. - 환자개개인의특성과선호도를고려한다. NOAC 종류선택과용량선택은환자개개인의기저특성을고려하여야하며이경우더선호되는 NOAC 는없다. 와파린치료강도가잘조절되는환자 (TTR > 70%) 에서는혈전색전증발생위험이낮다 [79-81]. 유럽심장학회 (Working Group on Thrombosis Anticoagulation Task Force) 에서는평균 TTR이 70% 를넘도록권고하고있다 [82]. 무작위배정임상연구에서는뇌졸중과출혈발생에대한 NOAC와와파린을비교를할때, TTR 높고낮음과관계없이 NOAC의효능이와파린대비유지되며, NOAC가와파린에비해뇌강내출혈을유의하게감소시켰다. TTR 은감염이나입원, 심부전의악화, 신기능및간기능의악화에따라쉽게변한다. 메타분석에따르면와파린대비 NOAC의주요출혈감소효과는 TTR < 66% 군에서상대위험도는 0.69 (95% CI ), TTR 66% 군에서는상대위험도는 0.93 ( ) 으로의미있게좋았다 (interaction p = 0.022) [19]. 처음등록시 TTR이 100% 인심방세동환자가중 SAMe-TT 2R 2 점수 (S, 성별, sex; A, 나이, age < 60세 ; Me, 동반질환, medical history,

8 - 이기홍외 11 인 KHRS 항응고제선택 용량 - [ 다음의 2가지이상포함할경우, 고혈압, 당뇨, 관상동맥질환 / 심근경색증, 말초혈관질환, 심부전, 뇌졸중기왕력, 폐질환, 간질환, 신질환 ]; T, 치료, treatment, [ 동반약제, 율동조절을위한아미오다론등 ], T, 현재흡연, current tobacco use, 2점 ; R, 인종, race, 백인이아닌경우, 2점 ) 가 0-2이고, TTR이 70% 을넘으면출혈및색전증이없음을알수있었다 [83-85]. TTR이낮거나변동폭이심하면혈전색전이나출혈사건이발생하게된다 [84]. SAMe-TT 2R 2 점수는와파린을주어환자에게혈전색전이나뇌강내출혈의위험을겪게하기전에 NOAC 치료와와파린치료를선택함에있어서도움을줄수있겠다. 결국, 환자의특성과선호도가고려되어야하며자주 INR 모니터를하기어렵거나와파린과상호작용이있는식이, 약제혹은음주등에대한조절이어려운환자의경우, NOAC가적절한대안이될수있겠다. 1개의뇌졸중위험인자환자 (one stroke risk factor [CHA 2 DS 2 -VASc score of 1 in males or 2 in females]) 첫번째추천 남자 CHA 2DS 2-VASc 1 점환자, 여자 CHA 2DS 2- VASc 2 점환자에게서뇌졸중, 혈전색전증예방을위한항응고치료는고려되어야한다. 현재까지 NOAC 와 warfarin 비교데이터는제한적이나다비가트란 (150 mg 2 일이선호됨 ) 이나아픽사반사용을고려해볼수있다. 하나의뇌졸중위험인자만가진환자들도심방세동과관련된뇌졸중위험이증가한다. 비록다수의위험인자를가진환자들보다는뇌졸중위험이낮은것으로알려져있고, 연구마다차이가있지만, 뇌졸중과혈전색전증발생률은연간발생률을 % 로보고되고있다 [86-89]. 국내연구결과에서도항응고치료를받지않는남자 CHA 2DS 2-VASc 1점환자는 per 100 person-years, 여자 CHA 2DS 2-VASc 2점환자는 per 100 person-years의허혈성뇌졸중발생률을보고하고있다 [90-92]. CHA 2DS 2-VASc 구성요소마다뇌졸중에대한위험을증가시키는정도가다른데고혈압, 나이 (65-74세) 인자가가장뇌졸중위험을많이높이며당뇨가그뒤를따르고있다 [93-95]. 여자 1점이나남자 0점은저위험군으로항응고치료가추천되지않는다 [96]. 항응고치료는하나이상의추가뇌졸중위험인자를가진환자에게고려되어야하며 ( 남자 CHA 2DS 2- VASc 점수 1점이상, 여자 2점이상 ), 환자의기저특성과선호도또한고려되어야한다 [97,98]. 이집단에서경구항응 고치료를투여받은환자는투여받지않은환자혹은아스피린을처방받는환자와뇌졸중, 사망률, 출혈을포함한총임상이점 (net clinical benefit) 을비교해보았을때총임상이점이증가하였지만 ( 경구항응고치료집단이더이득을보는결과 ), 아무치료도받지않는집단과아스피린을처방받는환자간을비교하면큰차이가없거나총임상이점이감소하였다 [87,94-96,99]. 남자 1점, 여자 2점환자에서어떤항응고치료를선택할지쉽게일반화될수는없겠지만몇가지고려해야할점이있다. 이인구만을대상으로 NOAC가절대적으로사건발생률을낮춘다는결과를보고한무작위배정연구는없다. 하위그룹분석에서하나의추가뇌졸중위험인자를가진환자에게서다비가트란과아픽사반의효과와안전성은전체연구결과와비슷하지만, 절대적뇌졸중위험은비록 NOAC 치료를고려하는임계치인뇌졸중발생률 1% 보다는높았지만낮았고, 출혈위험이상대적으로낮았다 [ ]. 리바록사반과에독사반은주로 2점이상인구를등록하였기때문에남자 1점, 여자 2점환자에서의결과를알기어렵다. 무작위배정임상연구내의소규모하위그룹분석결과는 NOAC real world 관찰연구데이터로보충될수있겠다 [103]. Seeger 등 [103] 이보고한대규모 real world data에서 CHA 2DS 2-VASc 1점환자 7,327명에서다비가트란과와파린의효과와안전성측면모두에서 CHA 2DS 2-VASc 2점이상에서의결과와경향의차이를보이지않았다. 한번기록된심방세동 (patients with a single-documented episode of atrial fibrillation) 첫번째추천 참고 단하나의심방세동에피소드를가진환자들도반복되는에피소드를가진심방세동환자들과마찬가지로동일한원칙에의해항응고요법이시행되어야한다. 항응고제의선택은심방세동의패턴이나빈도혹은에피소드의수에의해영향을받지않는다. 심방세동의진단에는심전도기록이필요하다. 오직심전도만이심방세동과상심실성부정맥의감별을가능하게하며, 따라서심전도의정확한판독이항응고치료에선행되어야한다. 심방세동은수년이상장기간발생하지않더라도, 심방세동은진행하는질환이다. 그래서처음심방세동이기록된환자들도뇌졸중에대해항응고치료의필요여부에대한충분한평가가이루어져야한다. ACTIVE 연구에서뇌졸

9 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 2, 중위험은발작성, 지속성, 영구성심방세동환자에서모두비슷하였고, 뇌졸중환자의전향적연구인 AVERROES와 ACTIVE 데이터의하위분석에서는발작성심방세동환자에서약간낮은위험도가보고되었다 [ ]. ROCKET AF 연구에서지속성또는영구성심방세동에비하여발작성심방세동환자의사망률이약간낮았다 [107]. 한달에심방세동이지속되는시간의양이혈전색전증의위험과관련된것으로보이지만, 심방세동에피소드와뇌졸중의타이밍사이의연관성은강하게보이지않았다. 몇몇데이터는심장박동기나다른삽입형부정맥장치에의해기록된심방빈맥부정맥을가진환자에서허혈성뇌졸중의위험이증가됨을보여주었다 [108,109]. 그러한환자들은종종명백한심방세동으로발전된다. 삽입형장치에의해발견된빠른심방빈맥에피소드 (atrial high-rate episode) 를가진환자에서항응고치료가정당화될수있는지현재진행중인연구들이결정해줄것으로기대된다. 요약하면, 단하나의심방세동에피소드를가진환자들도반복되는에피소드를가진심방세동환자들과마찬가지로동일한원칙에의해항응고요법이시행되어야한다. CHA 2DS 2VASc 점수가 1점인젊은환자와같이명확하지않은경우, 또는출혈위험이높은환자의경우에는심방세동이재발할때까지치료를보류하는것이합당할수있다. 리듬및맥박수조절치료환자 (patients receiving rhythm- and rate-control therapy) 새로운경구용항응고제의용량선택 다비가트란과에독사반은베라파밀과복용시용량을감량한다. 리바록사반은베라파밀과복용시용량감량이불필요하다. 아픽사반은아미오다론또는베라파밀과상호작용이없다. 다비가트란은드로네다론복용금기이다. 에독사반은드로네다론복용시 30 mg으로용량을감량한다. 아미오다론복용시일반적으로 NOAC의감량이필요하지않다. 상호작용을가진다른두항부정맥제를함께복용시 NOAC를감량한다. NOAC은와파린에비해음식및타약제들과상호작용이적다. 항부정맥제를함께복용시 NOAC의안정성과효과에대한전향적연구는거의없고, 단지 ENGAGE-AF 연구를하 위분석한연구에서아미오다론을복용하고있던환자에있어서에독사반이와파린에비해허혈성사건발생이통계적으로유의하게적었다는보고가있다 [110]. 유럽부정맥학회에서는약동학적내용을바탕으로 NOAC를항부정맥제들과같이사용하게되는경우의지침을다음과같이제시하고있다 [111]. 일반적으로디곡신과베타차단제는 NOAC와의연관성이잘알려지지않았다. 하지만, 딜티아젬, 베라파밀, 아미오다론, 드로네다론및퀴니딘은 NOAC가위장관으로흡수될때서로상호작용을일으킨다. 이는 P-glycoprotein 체계에의한것으로 NOAC의혈중농도를 % 까지높일수있다. 아미오다론은 NOAC의혈중농도를경미하게증가시키므로, 신기능장애를가진환자가리바록사반을복용하는경우를제외하고는일반적으로 NOAC의용량을변경할필요는없다. 하지만용량의감량이필요할수있는다른약제와같이사용하는경우엔 NOAC의감량이필요하다. 예를들어아픽사반의경우에아미오다론과딜티아젬같은약물을동시에처방해야하는경우용량을감량하여야하며에독사반의경우아미오다론과베라파밀을같이처방하는경우용량감량이필요하다 [111]. 드로네다론은 P-glycoprotein 과 cytochrome P450-3A4 와의상호작용으로인해 NOAC의혈중농도를상승시킨다. 따라서, 다비가트란과병용처방은금기다. 리바록사반과에독사반경우는저용량을사용하는것이권유된다. 아픽사반은아직데이터가불충분하다. 딜티아젬은 NOAC과상호관계가적다. 따라서신장질환을가진환자가리바록사반을사용하는경우를제외하고는용량감량이필요치않다. 하지만아픽사반의경우아미오다론이나드로네다론과함께처방이될때에는용량감량이필요하다. 베라파밀은 P-glycoprotein과의상호작용을가지므로 NOAC 용량감량이필요할수있다. 다비가트란은감량하여야하며, 에독사반의경우는아미오다론과같이처방될때는용량감량이필요하다. 아픽사반과상호작용은명확하지않고, 리바록사반의경우는신기능이감소할때주의해서사용할것을권유하고있다. 본연구에서제시하는점은모두전문가의견및기존의연구결과를바탕으로하였으나일부제안의경우그근거가불충한부분이있으며, 최근그근거가늘어나고있으므로이에따른개편이필요함을고려하며참조하여야한다

10 - Ki Hong Lee, et al KHRS AF OAC choice, doses - Secondary stroke prevention( 뇌경색의이차예방 ) 첫번째추천 참고 심방세동이있는환자에서뇌경색의이차적예방을위해서는 NOAC나와파린의적정용량유지 (INR 2-3) 용법이권장된다. 아스피린은심방세동환자에서뇌경색의이차적예방을위해더이상권장되지않는다. 항혈소판제재와항응고치료의복합처방은항응고제단일처방에비해혈전에의한질병의예방효과를보여주지못한다. 오히려복합처방은출혈의위험을증가시키기때문에뇌경색의고위험환자군들을대상으로한선별된환자에서만처방되어야한다. 와파린은심방세동환자에서일과성허혈성발작 (transient ischemic attack) 또는뇌경색후뇌경색재발예방에있어아스피린및위약에비해탁월한효과를보여주었다 [112]. NOAC와와파린을비교한대부분의무작위연구는이전의뇌경색병력이나일과성허혈성발작의병력을가지고있는환자들을일부포함하고있었으며, 에독사반에관한무작위연구는아직이에대한연구결과를발표하지않고있다 [4, ]. AVERROS 연구 ( 심방세동환자에서아픽사반과아스피린의비교연구 ) 또한뇌경색의이차예방에대한자료를일부만포함하고있다 [116]. 즉뇌경색및일과성허혈성발작이있는환자들의이차적예방에관한연구결과는 NOAC와와파린의유의한통계적차이를보여주기에는작은규모이다. 뇌경색이나허혈성발작병력을가지고있는 14,527 명의환자들을대상으로한메타분석 (RELY, ARISTOTLE과 ROCKET-AF) 에서 NOAC가와파린에비해유의하게뇌경색을포함한혈전증의재발을감소시킨다는결과를보여주었다 (OR 0.85, 95% CI ). NOAC 는와파린대비출혈성뇌경색 (OR 0.44, 95% CI ) 및대량출혈 (OR 0.86, 95% CI ) 의위험성을유의하게감소시켰다 [117]. 그러나이들연구들에서와파린의적정농도의유지기간이전체치료기간의 70% 미만이었다. 뇌경색의이차예방을위한아픽사반과아스피린의비교연구에서는아픽사반이아스피린대비우월한예방효과를보여주었다 (HR 0.29, 95% CI ) [116]. 뇌경색의병력이있는심방세동환자에서뇌경색이나일과성허혈성발작의이차예방을위해항응고치료와항혈소판제재의복합처방은권장되지않는다. 항응고단독치료대비복합처방은혈전과관련한 2차예방의추가적인효과를보여주지못하였고, 오히려출혈의위험을올리는것으로 나타났다 [118]. 따라서뇌경색이나일과성허혈성발작에대한 2차예방을위해서는적정용량의와파린이나 NOAC 단독요법을사용하는것이합리적일것으로보인다. 소화기계출혈고위험환자 (patients with a high risk of gastrointestinal bleeding) 첫번째추천두번째추천참고 소화기계출혈고위험군에서는매일 2 회아픽사반 5 mg 혹은매일 2 회다비가트란 110 mg 을사용할수있다. 매일 2 회다비가트란 150 mg, 매일 1 회에독사반 60 mg, 혹은매일 1 회리바록사반 20 mg 위장관계출혈은항응고제사용으로사망혹은영구적장애를유발하지않는다. 항응고제선택은뇌졸중예방을기준으로해야한다. 위장관계출혈고위험 이라는언급은모호하다. 예를들어 H-pylori 와연관된궤양출혈은감염이완치되면더이상고위험군이아니다. 모든항응고제와연관된위장관계출혈위험은아스피린등의항혈소판제동시사용으로증가한다 [15]. 와파린과같이 NOAC 는일단위장관계출혈이조절되고안전하다고여겨지면바로재사용되야한다. 다비가트란과에독사반의위장관계출혈위험은용량 - 의존적이다. 다비가트란과에독사반의위장관계출혈위험은 75 세이상에서뚜렷하다. 소화기계암선별검사 (screening) 와감시전략 ( 예, 대장내시경 ) 은종양조기진단을늘리고, 종양과연관된위장관계출혈을줄인다. 연령에맞은대장직장종양선별검사를해야한다 [119]. 일부 NOAC의경우와파린에비하여주요소화기계출혈을올리는것으로알려져있다. RE-LY 연구에서다비가트란 150 mg 1일 2회투여는와파린에비하여주요소화기계출혈을올렸지만 (relative risk [RR] 1.50), 110 mg 1일 2회투여는와파린과동일한결과를보였다 (RR 1.10) [1]. 다비가트란이주요소화기계출혈을올리는것은 75세이상의고령에서만관찰되었고 [101], 하부위장관에서는위험성증가가관찰되었고, 상부위장관에서는관찰되지않았다 [101]. 시판후연구중 RE-LY 연구는주요소화기계출혈의위험도를확인하였다. 미국센터의메디케어 (Medicare) 및메디케이드 (Medicaid) 서비스데이터의 propensity-match( 성향점수매칭 ) 분석은와파린에비교하여다비가트란은주요소화기출혈을올렸다 ( 위험도 1.28) [20]. 다비가트란사용자에서위험도증가는 75세이상여성, 85세이상남성에서보였다. 다비가트란 75 mg 1일 2회복용하는환자에서주요소화기

11 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 2 호통권제 681 호 계출혈은와파린사용자와비슷하였다 ( 위험도 1.01). 미국재향군인의데이터연구는와파린에서다비가트란으로변경한환자에서와파린유지환자보다주요소화기계출혈의위험도가증가하였다 [120]. 좀더소규모인 non-fda CMS 데이터연구는와파린에비하여다비가트란사용시주요소화기계출혈이증가함을확인하였다 [121]. 다른 2개의미국인구대상코호트연구에서와파린에비하여다비가트란의주요소화기계출혈증가는주로 75세이상에서관찰되었다 [122,123]. 하지만덴마크의 2개관찰연구에서는와파린대비다비가트란이주요소화기계출혈이증가함을확인하지못하였다 [124,125]. 지역사회기반연구에서다비가트란연관소화기출혈은와파린연관출혈과유사한결과를보였다 [126]. 홍콩의연구에서는소화기보호약제를투약하는환자에서다비가트란은소화출혈의위험도가줄어들었다 [127]. ROCKET AF 연구에서리바록사반 20 mg 투약환자는와파린에비하여의미있게주요소화기계출혈이증가하였다 (3.2 vs. 2.2%; p = 0.001) [2]. 하지만생명에위협적혹은치명적인소화기출혈은두군이유사하였다 [128]. ROCKET AF 연구에서 75세이상에서와파린에비하여리바록사반은주요소화기계출혈을증가시켰다 [129]. 이와같은연령과주요소화기계출혈의위험은인구기반코호트연구에서확인되었다 [122]. 리바록사반은하부위장관보다는상부위장관출혈과더욱연관되었다 [130]. 하지만두연구는리바록사반과와파린의주요소화기출혈위험도에의미있는차이를확인하는데실패하였다 [131,132]. ARISTOTLE 연구에서는아픽사반 5 mg 1일 2회복용은와파린과유사한결과를보였다 (HR 0.89) [3]. ENGAGE AF 연구는고용량에독사반 (60 mg) 은와파린에비하여위험도를증가시켰고 (HR 1.23), 상부및하부위장관출혈이유사하게보였다. 다른면에서저용량에독사반 (30 mg) 은주요소화기계출혈위험도감소와연관되었다 [4]. 아픽사반과에독사반의시판후데이터는아직밝혀져있지않다. 신기능장애및투석환자 (patients with renal impairment and on dialysis) 첫번째추천추천되지않음 투석중인심방세동환자에서항응고제혹은비타민 K 항응고제는적절하지않다. 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 혹은에독사반 첫번째추천 두번째추천 추천되지않음 첫번째추천 두번째추천 중등도로신장기능이저하되어있는 ( 크레아티닌청소율 ml/min) CHA 2DS 2-VASc 점수 2 점이상인심방세동환자에서저용량의 NOAC 를투여한다. 단아픽사반의경우크레아티닌 1.5 mg/dl 이면서, 나이 80 세또는체중 60 kg 이면, 2.5 mg 1 일 2 회로감량한다. 중등도로신장기능이저하되어있는 ( 크레아티닌청소율 ml/min) CHA 2DS 2-VASc 점수 2 점이상인심방세동환자에서와파린을투여한다. 중증의신장기능저하환자에서의 NOAC 사용은추천되지않는다. 크레아티닌청소율 > 90 ml/min인심방세동환자는다비가트란 150 mg 1일 2회, 리바록사반 20 mg 1일 1회, 혹은아픽사반 5 mg 1일 2회투여할수있다. NOAC를와파린에비하여선호하지는않는다. 에독사반 60 mg 1일 2회 ( 미국에서는 FDA 적응증바탕으로추천않는다 ) 심방세동환자에서만성신장질환을가진환자는약 14.3% 이며 [91], 이중말기신질환환자는 1.5% 이다 [92]. 이전의후향적관찰연구에따르면, 만성신질환환자들은뇌경색의위험성뿐만아니라출혈의위험성도높다 [ ]. CHA 2DS 2-VASc 점수 2점이상인경우, 항응고제투여의명백한금기사항이없다면항응고제투여가필요하며, CHA 2DS 2-VASc 점수 1점인경우항응고제투여를고려한다. 크레아티닌청소율 ml/min 정도로중증도의신장기능저하가있는환자들에서도와파린이나 NOAC 등의항응고제는안전하게사용할수있다. 와파린을사용할때목표 INR 은 2-3이다. 중증도의신장기능저하가있는환자에서는 NOAC 의용량을줄이는것이좋다. 다비가트란 110 mg 1일 2회, 리바록사반 15 mg 1일 1회, 에독사반 30 mg 1일 1회로감량하고, 아픽사반은 creatinine 1.5 mg/dl 이면서, 나이 80세또는체중 60 kg이면, 2.5 mg 1일 2회로감량한다 [1-4]. 이환자들에서안전성면에서와파린보다 NOAC가더추천된다 [137]. 크레아티닌청소율이 30 ml/min 미만인경우, 대규모전향적연구결과가부족한실정이나, 대규모후향적연구결과에근거하여 CHA 2DS 2-VASc 점수 2점이상이면, 항응고제투여가필요하며, CHA 2DS 2-VASc 점수 1점인경우항응고제투여를고려한다 [138,139]. 이환자들에서 NOAC의안전성이충분히입증되지않아서와파린투여가권고된다. 와파린을사용할때에는저용량부터시작하여적어도 1개월에 1회이상 INR 을측정하여 INR 2-3 사이를목표로하여조심스럽게증량한다. 매외래진료때마다, 출혈의위험인자를조사하여교정하는것이필요하다. 투석환자의대략 8명중한명은심방세동을앓고있고, 그발병률은 2.7/100환자-년이다 [140]. 투석하는환자들에서

12 - 이기홍외 11 인 KHRS 항응고제선택용량 - 심방세동은사망률증가와관련되어있다 [140]. 혈액투석을하는환자들에서경구항응고제 (OAC) 에대한무작위대조시험은없고, 중증의만성콩팥병 ( 크레아티닌청소율 < ml/min) 환자들에서 NOAC에대한대조시험도없다. 투석을하는환자들의데이타베이스분석결과에따르면와파린사용은뇌졸중발생에중립적이거나위험을높일수있다 [ ]. 캐나다인구집단분석결과에따르면뇌졸중발생의조정위험비는 1.14 (95% CI ) 이고, 출혈의조정 위험비는 1.44 (95% CI ) 이다 [145]. 반면덴마크연구결과는신대체요법을받는환자들에서경구항응고제가효과가있음을시사한다 [146]. 결국, 심방세동이있는투석환자들에서항응고제 ( 와파린및 NOAC 모두 ) 에대한무작위대조연구가필요하다. 신장이식을받은환자에서는신장기능에따라경구항응고제를투여하여야하며, 항응고제와면역억제제의약제상호작용에유의해야한다. Table 2. NOAC dose reduction criteria [179] 약제이름 용량감량기준 감량용량 다비가트란 중등도신기능장애 ( 크레아티닌청소율 ml/min) 110 mg 1일 2회 P-glycoprotein 억제제클로피도그렐등항혈소판제제, 아스피린등비스테로이드성소염진통제병용투여환자출혈위험성이증가된환자 75세이상환자 리바록사반 80세 ( 또는 75세 ) 이상혹은크레아티닌청소율 ml/min 15 mg 1일 1회 아픽사반 3가지중 2개이상 : 1) 80세이상, 2) 체중 60 kg 이하, 3) 혈중크레아티닌 1.5 mg/dl 2.5 mg 1일 2회 에독사반 3가지중 1개이상 : 1) 강력한 P-glycoprotein 억제제병용, 2) 체중 60 kg 이하, 3) 크레아티닌청소율 ml/min 30 mg 1일 1회 NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants. Table 3. Comparison of major bleeding rate according to age subgroup Clinical trial Event rate of NOACs Event rate of warfarin HR (95% CI) p-vaule ARISTOTLE Apixaban 5 mg twice daily 0.63 < (1.2) 72 (1.5) 0.78 ( ) 65 to < (2.0) 166 (2.8) 0.71 ( ) (3.3) 224 (5.2) 0.64 ( ) RE-LY Dabigatran 110 mg twice daily < (1.89) 215 (3.04) 0.62 ( ) (4.43) 206 (4.37) 1.01 ( ) Dabigatran 150 mg < (2.12) 215 (3.04) 0.70 ( ) (5.10) 206 (4.37) 1.18 ( ) ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg once daily 0.59 < (2.21) 59 (2.16) 1.02 ( ) 65 to < (3.03) 123 (3.24) 0.94 ( ) (4.86) 204 (4.40) 1.11 ( ) ENGAGE AF-TIMI Edoxaban 60 mg once daily 0.57 < 75 (2.02) (2.62) 75 (4.01) (4.83) Values are presented as number (%/year) unless otherwise indicated. HR, hazard ratio; CI, confidence interval; ARISTOTLE, apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation; RE-LY, randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy; ROCKET AF, rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation; ENGAGE AF-TIMI, effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation thrombolysis in myocardial infarction

13 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 93, No. 3, 고령 (non-vitamin K oral anticoagulants and age) 첫번째추천 두번째추천 75 세이상환자에서는매일 2 회아픽사반 5 mg ( 나이 80 세, 몸무게 60 kg, 크레아티닌 1.5 mg/dl [133 mmol] 중 2 가지이상일때는매일 2 회아픽사반 2.5 mg) 을투여한다. 75 세이상환자에서는매일 2 회다비가트란 110 mg, 매일 1 회리바록사반 20 mg, 혹은매일 1 회에독사반 60 mg 을투여한다. 출혈과뇌졸중의위험은나이가들수록증가한다. 80세이상의환자들에서항응고제가처방되지않는주요이유는고령의나이다 [147,148]. Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study는 75세이상 ( 평균 81.5세 ) 환자들이아스피린에비해항응고제가이득이있음을최종적으로보여주었다 [149]. 이연구에서와파린사용군에서는 24개의일차사건들 (21개뇌졸중, 2개뇌출혈, 1개전신색전증 ) 이있었던반면아스피린사용군에서 48개의일차사건들 (44개뇌졸중, 1개뇌출혈, 3개전신색전증 ) 이있었다 ( 연간위험률 1.8% vs. 3.8%; 상대위험도 0.48, 95% CI ). 두개강외출혈의연간위험도는와파린 1.4% vs. 아스피린 1.6% 였다 ( 상대위험도 0.87, 95% CI ). 허혈성뇌졸중의높은위험성을고려할때, 노인들에게항응고치료는낙상위험을포함하더라도전체적으로임상이득을준다 [150]. 비타민 K 길항제와비교할때, 모든 NOAC 은뇌출혈의발생률을감소시킨다. 모든심방세동관련연구들은젊은환자들과비교할때, 노인들에서주요출혈위험성이증가함을확인하였다 (Table 2). RE-LY 연구에서는주요출혈에대해나이와치료간에의미있는상호작용이있었다 [101]. 와파린과비교하였을때, 다비가트란 110 mg 매일 2회복용요법은젊은환자그룹에서보다낮은출혈위험성과관계가있었지만 75세이상의환자들에서는비슷한정도의위험성을보여주었다. 다비가트란 150 mg 매일 2회복용요법은젊은환자에서는낮은출혈위험성을보여주었지만, 75세이상환자들에서는더높은출혈위험성의경향을보여주었다. 환자의나이와관계없이두용량모두와파린에비해뇌출혈을감소시켰다. ARISTOTLE 연구에서는, 아픽사반 5 mg 매일 2회복용요법이 65-74세와 75세이상환자들에서도주요출혈위험성을와파린과비교하였을때낮췄다 (Table 3). 나이 80세, 몸무게 60 kg, 크레아티닌 1.5 mg/dl (133 mmol) 중 2가지이상의조건을가지고있는환자들은아픽사반 2.5 mg 매일 2회복용용법으로감량시킨다 [151]. ROCKET-AF 연구에서는각연령층에서리바록사반과와파린이비슷한출혈률을보여주었는데, 주요출혈에대해서나이와치료간에의미있는상호작용은없었다. 신기능이 ml/min 로떨어진경우에는리바록사반감량용량인하루 15 mg을사용한다. ENGAGE-AF 연구에서는, 에독사반하루 60 mg은와파린과비교하였을때, 75세미만의환자들에서는주요출혈을낮추었고, 75세이상의환자들에서는비슷한정도를보여주었다. 신기능 ml/min 으로떨어진환자나몸무게 60 kg 이하의환자, 또는베라파밀, 퀴니딘이나드로네다론등을같이사용하는환자에서는감량해서하루 30 mg을사용한다. 첫번째추천 참고 고혈압환자 (patients with hypertension) 고혈압환자에서 4개 NOAC는와파린과비교하여비열등한효과및우월한안전성을가지므로모든약제를지침에맞게사용가능하며, 네가지약제들의차이는없다. 고혈압이동반된심방세동환자는고혈압치료최신진료지침에따라철저한혈압조절을해야한다. 고혈압은심방세동환자에서주요한뇌졸중위험인자이며조절되지않은고혈압은뇌졸중과출혈위험도를동시에상승시킨다 [34]. 따라서혈압을정상범위로잘조절하는것이심방세동환자의치료에매우중요하다. 특히심방세동환자의상당수가고혈압을동반하고있는데국내보고에서도심방세동환자의 67% 가고혈압을동반하고있음이알려져있다 [137]. 또한 ONTARGET 연구에서는고혈압환자 30,424 명을추적관찰하여심방세동발생이증가함을보고하였고, 고혈압과심방세동은서로의위험인자라할수있겠다 [152]. 다비가트란제3상연구인 RE-LY 연구의하위분석에서혈압이높은환자는정상혈압환자에비하여높은주요출혈위험도를보였다. 또한수축기혈압이상승함에따라뇌졸중위험이동반상승하였다 [3,153]. 다비가트란의용량은혈압조절정도와무관하였다. 아픽사반제3상연구인 ARISTOTLE 하위분석에서역시혈압수치가높은경우뇌졸중위험도가상승하였다 [1,154]. 이연구에서아픽사반은고혈압유무나혈압조절정도와상관없이유의한효과를나타냈다. 리바록사반제3상연구인 ROCKET-AF 연구및일본코호트 J-ROCKET 연구의하위분석결과에서와파린과 NOAC 모두혈압여부와무관하게좋은효과와안전성을보였다 [2,155]. 다양한연구결과들을조합해볼때, 동반질환으로

14 - Ki Hong Lee, et al KHRS AF OAC choice, doses - Table 4. Annual event rates of stroke or systemic embolism according to hypertension in phase 3 randomized trial Study Drug and dose Hyperten sion No. of patients NOAC Warfarin HR (95% CI) p-interaction RE-LY Dabigatran 110 mg twice daily Yes 9, a Dabigatran 110 mg twice daily No 2, a 0.06 Dabigatran 150 mg twice daily Yes 9, a Dabigatran 150 mg twice daily No 2, a 0.58 ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg once daily Yes 12, ( ) Rivaroxaban 20 mg once daily No 1, ( ) 0.85 ARISTOTLE Apixaban 5 mg twice daily Yes 15, ( ) Apixaban 5 mg twice daily No 2, ( ) 0.27 ENGAGE AF Edoxaban 60 mg once daily b Yes 19, a Edoxaban 60 mg once daily b No 1, a 0.09 NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; RE-LY, randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy; ROCKET AF, rivaroxaban once daily oral direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism trial in atrial fibrillation; ARISTOTLE, apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation; ENGAGE AF, effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation. a estimates. b Including protocol-mandated dose reduction. Table 5. Annual event rates of major bleeding according to hypertension in phase 3 randomized trial Study Drug and dose Hyperten No. of patients sion NOAC Warfarin HR (95% CI) p-interaction ARISTOTLE Apixaban 5 mg twice daily a Yes 15, ( ) Apixaban 5 mg twice daily a No 2, ( ) 0.96 ENGAGE AF Edoxaban 60 mg once daily a Yes 19, b Edoxaban 60 mg once daily a No 1, b 0.68 NOAC, non-vitamin K antagonist oral anticoagulants; HR, hazard ratio; CI, confidence interval; ARISTOTLE, apixaban for reduction in stroke and other thromboembolic events in atrial fibrillation; ENGAGE AF, effective anticoagulation with factor Xa next generation in atrial fibrillation. a Including protocol-mandated dose reduction. b Estimates. 써고혈압유무와무관하게항응고제의효과와안전성이입증되었으며, 수축기혈압이증가함에따라뇌졸중발병혹은항응고제사용환자에서의출혈합병증이증가할수있다고할수있다. 따라서고혈압의유무와무관하게약제처방지침에맞게 NOAC와와파린을적절하게사용해야함은물론이고, 고혈압이동반된심방세동환자에서는수축기혈압이상승할경우예후가나쁠수있기때문에보다철저한혈압조절을해야한다. 혈압의유무에따른 NOAC 제제의유용성에관한연구결과는표 4와 5에정리되어있다. 첫번째추천 항응고치료순응도 (adherence) 항응고치료는약물치료를일부러하지않는의도적인비순응도가있는환자들에게서는사용되어서는안된다. 인지장애또는기타장애로인해의도하지않은비순응의경우, 약상자나가족구성원의관여혹은항응고약물투여를관찰하는간병인의참여와같은전략을사용해볼수있다. NOAC 는고정용량과간단한처방을고려할때 VKA 보다더적절할것으로사료된다

15 - 대한내과학회지 : 제 93 권제 2 호통권제 681 호 어떤 NOAC 를처방해야하는결정은 1 일 1 회또는 2 회처방요법이주요원인이되어서는안되나여러약제를복용하는환자나환자선호도에따라서는일부환자의의사결정과정에한요인이될수는있다. 특정 NOAC 의처방을뒷받침하는증거는없다. 장기적인항응고치료순응도가떨어지는것은허혈성및출혈성합병증의위험성을둘다증가시킨다 [156,157]. NOAC 는고정용량이라는편의성이있으나, 동시에비타민 K 길항제에비하여짧은반감기에대한우려가있고, NOAC의항응고효과를신뢰성있고용이하게측정할수없다는점에서약물순응도에대한우려가있다 [158]. 3상임상연구에서전체적인약물중단율외에 NOAC의약물순응도에대한데이터는없다. 다비가트란순응도혹은지속성에대한 5개의연구와리바록사반의지속성에대한 2 개의보고가있다 [132, ]. 다비가트란순응도데이터를보고한연구에서는적용된날짜의비율 ( 처방한대로복용한날수 ) 에따라양호한순응도의기준을 80% 이상으로보았다 [ ]. 다른규모가작은연구 (n = 99) 에서는다양한추적관찰기간동안 88% 의다비가트란약물순응도를보고하였고, 반면좀더큰다른연구들에서는순응도중앙값률을 67-77% 로보고하였다 [ ,163]. 한전향적등록연구 (n = 1,204) 에서는리바록사반의전반적인지속율을 81.5% 로보고하였다 [164]. 와파린과비교하였을때, 1년지속율은다비가트란이좀더좋았고 (63% vs. 39%), 6개월비교는리바록사반이좀더좋았다 (81.5% vs. 68.3%) [132,162]. 그러나이연구들의치료순응도및지속성의다른차이가보인것은추적관찰기간및방법론적, 인구통계학적그리고임상적차이에기인할것이다. 투약요법차이에의한지속성유지율의의미있는차이는없었다 [165]. 약복용량은일반적으로 1일 1회또는 1일 2회복용으로크게다르지만투약요법의복잡성혹은투약횟수를줄이는것이반드시순응도를향상시키는것은아니다 [165,167]. 약물작용은투약빈도와시간에달려있으며 NOAC 치료의순응도를높이기위하여 1일 1회또는 2회투약을지지할증 거는충분하지않다. 지금까지는 NOAC 치료의순응도를향상시키는중재적방법은없었다. 아픽사반에대한순응도의영향은비판막성심방세동연구 (NCT ) 중 the assessment of an education and guidance program for eliquis adherence 프로그램에서평가조사중이다. 심방세동, 뇌졸중그리고약물관련특이정보에대한교육과환자의치료결정참여는치료순응도를향상시키는데필수적이다 (Table 6). 전달방식및정보의복잡성은각환자들에게적용되어야한다. 비순응도의잠재적결과를환자들에게인지시켜지속적인순응도의중요성이환자들에게전달되어야한다. 순응도를측정하는것은중요하다. 비순응의패턴과이유를확인하는것은순응도와임상결과를증진시키기위해중요하다 [166]. 간경변 (liver cirrhosis) 첫번째간경변이있는심방세동환자에서와파린을항응고추천제로투여한다. 두번째간경변이있는심방세동환자에서 childs-turcotte- 추천 pugh (CTP) A의경우, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반을투여한다. 추천되지않음 간경변이있는심방세동환자에서 CTP B 의경우, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반을투여는추천되지않는다. 간경변이있는심방세동환자에서 CTP C 의경우, 리바록사반, 에독사반을투여는추천되지않는다. 출혈위험도를판정하는지표인 HAS-BLED 및 HEMO RR2HAGES 등은비정상적인간기능혹은만성간질환이심방세동환자에서주요한출혈위험인자로정의한다 [168]. 간경변을동반한심방세동환자에서경구항응고제의이점에대하여는대부분의대규모연구에서이들환자들을제외하여서자료가많지않다 [1, ]. 일부연구는비록와파린이 portal vein 혈전을개통시키고, 허혈합병증을예방하는데임상적이점이있지만 [172,173], portal vein 혈전을가진 Table 6. Consulting strategy to improve oral anticoagulants adherence 치료약을어떻게, 언제, 얼마나복용할지설명하라약을복용못하였을때어떻게할지설명하라약물지속성과순응도의중요성을강조하라환자가정보를이해하는지를체크하라과용량복용하였을경우어떻게할지설명하라항응고치료를의사와상의없이임의대로중단해서는안됨을설명하라

16 - 이기홍외 11 인 KHRS 항응고제선택용량 - 간경변환자들이치명적인출혈합병증에민감하였다 [172,174]. Lee 등 [175] 은와파린이조기간경변환자에서는잇점이있음을확인하였다. 다비가트란은간기능이상환자에서용량조절및사용에특별한추천은없다. 한연구는다비가트란 150 mg 일회투여의효과를건강한사람과중등도간기능장애 (CTP B) 환자에서조사하였는데두군간의약물노출혹은다른응고인자등변화에차이가없었다 [176]. Potze 등 [177] 은좀더진행된간질환환자에서좀더강한항응고효과를확인하였다. 따라서다비가트란은표준용량사용시간경변환자에서는좀더강한항응고효과를보일수있다. 리바록사반은 CTP B 혹은 C의간경변환자, 또는응고장애와연관된간질환환자에서추천되지않고있다. 아픽사반은 CTP A는감량을안하며, CTP B는특별한추천이없으며, CTP C는사용하지않는것을권하고있다. 20명의간경변환자들이 portal vein thrombosis, venous thromboembolism 혹은심방세동의예방적치료를위해항응고요법을한연구에서는 9명은리바록사반, 나머지는아픽사반이투여되었는데, 기존항응고요법과출혈에서동일한결과를보였다 [178]. 에독사반은 CTP B 혹은 C에서는사용을못하며, CTP A는용량감량없이추천된다 [178]. 하지만아직까지와파린을중심으로하는고전적투약이주요항응고요법이며, NOAC의치료효과에대하여는추가연구가필요하다. 중심단어 : 심방세동 ; 항응고제 ; 진료지침 ; 뇌졸중 REFERENCES 1. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;361: Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;365: Giugliano RP, Ruff CT, Braunwald E, et al. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2013;369: Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011;364: Albers GW, Diener HC, Frison L, et al. Ximelagatran vs warfarin for stroke prevention in patients with nonvalvular atrial fibrillation: a randomized trial. JAMA 2005;293: Lee WM, Larrey D, Olsson R, et al. Hepatic findings in long-term clinical trials of ximelagatran. Drug Saf 2005;28: Crijns HJ, Van Gelder IC, Van Gilst WH, Hillege H, Gosselink AM, Lie KI. Serial antiarrhythmic drug treatment to maintain sinus rhythm after electrical cardioversion for chronic atrial fibrillation or atrial flutter. Am J Cardiol 1991;68: Lip GY, Beevers DG. ABC of atrial fibrillation. History, epidemiology, and importance of atrial fibrillation. BMJ 1995;311: Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, Mathewson FA, Cuddy TE. The natural history of atrial fibrillation: incidence, risk factors, and prognosis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98: Hohnloser SH, Crijns HJ, van Eickels M, et al. Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;360: Lee SH, Park SJ, Byeon K, et al. Risk factors between patients with lone and non-lone atrial fibrillation. J Korean Med Sci 2013;28: Choi EK, Park JH, Lee JY, et al. Korean Atrial Fibrillation (AF) Network: genetic variants for AF do not predict ablation success. J Am Heart Assoc 2015;4:e Lee HY, Yang PS, Kim TH, et al. Atrial fibrillation and the risk of myocardial infarction: a nation-wide propensity-matched study. Sci Rep 2017;7: Dans AL, Connolly SJ, Wallentin L, et al. Concomitant use of antiplatelet therapy with dabigatran or warfarin in the Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy (RE-LY) Trial Clinical Perspective. Circulation 2013;127: Cannon CP, Bhatt DL, Oldgren J, et al. Dual antithrombotic therapy with dabigatran after PCI in atrial fibrillation. N Engl J Med 2017;377: Gibson CM, Mehran R, Bode C, et al. Prevention of bleeding in patients with atrial fibrillation undergoing PCI. N Engl J Med 2016;375: van Walraven C, Hart RG, Singer DE, et al. Oral anticoagulants vs aspirin in nonvalvular atrial fibrillation: an individual patient meta-analysis. JAMA 2002;288: Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2014;383: Graham DJ, Reichman ME, Wernecke M, et al. Cardiovascular,

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