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유빈 제갈
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특별기고 암과종양미세환경에서치료타깃으로써의 STAT3 예상규 서울대학교의과대학약리학교실, 암줄기세포및암미세환경연구실 E-mail: sangkyu@snu.ac.

1 특별기고 암과종양미세환경에서치료타깃으로써의 STAT3 예상규 서울대학교의과대학약리학교실, 암줄기세포및암미세환경연구실 STAT3 단백질의구조와기능 STATs (Signal Transducer and Transcriptions) 는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, STAT6 의일곱개의 subunit 형태를가지는전사인자이다. STATs 은 N-터미널도메인 (ND), 코일드-코일도메인 (CCD), DNA- 바인딩도메인 (DBD), 링커도메인 (LD), Src 호몰로지 2(SH2), 그리고전사활성도메인 (TAD) 이포함된여섯가지별개의구조적도메인을공유하며, 그중에 STAT3 는활성화에의해인산화되는 C-말단에 critical tyrosine 과 serine 잔기 (Tyrosine 705, Serine 727 residues for STAT3) 를가지고있다. CCD 는다른단백질들과상호작용을하는것으로알려져있으며, LD는 DBD 와 SH2 도메인사이를연결시켜주는것으로알려져있다. 또한활성화된두개의 STAT3 는 SH2 도메인간의상호결합에의해하나의이합체를 (dimer) 형성하여핵내로이동하게되어전사인자로써타깃유전자의프로모터유전자에직접결합한다. 그림. 1 에서보여주듯이 STAT3 는다양한경로를통하여 지속적으로활성화됨으로써종양형성을촉진할수있다. STAT3 는다양한 cytokine 과성장인자 -인터페론, 표피의성장인자, 혈소판유래된성장인자, 인터루킨 5, 인터루킨 6, 간세포성장인자, leukemia inhibitory factor (LIF), 뼈형성유전단백질 2, 호르몬렙틴, Src 와 Ras 같은발암단백질 - 에대한반응으로써 Tyrosine 705, Serine 727 의두잔기에인산화를통하여활성화된다. 또한, STAT3 는 ABL, Src family kinases 와같은 non-receptor kinase 에의해서도인산화된다. Tyrosine 인산화는상호간의인산화 Tyr-SH2 도메인상호관계를통해두단위체사이의 STAT3 이합체형성을촉진하며, STAT3 의 homodimer 또는 heterodimer 의형성은유전자발현을조절하기위해필요한 DNA 에대한결합력을높여핵내로의이동을유도하게된다. 이와같은 STAT3 는인간세포에서여러유전자의전사에관여하는전사조절인자이다. 정상적인경우, 외부로부터 cytokine 이나 growth factor 들에의한신호전달에반응하여, 세포질에존재하던 STAT3 는핵안으로이동하여세포의발달, 분화, 생장, 생존, 신생혈관합성그리고면역기능 1 분자세포생물학뉴스레터

그림 1. STATs and related signals 등을 위한 유전자들을 조절한다. 더 나아가, STAT3는 배아 interferon signaling연구과정 중 발견되었다. JAKs은 발달 단계에 필수적이며, TH17 세포와 같은 배아줄기세포의 cytokine receptor와 연관되어 있고 그와 관련된 receptor 분화를 조절한다.

실험, 암환자에서 활성화된 STAT3가 발견되었으며 STAT3 Tyrosine이 인산화된 STAT3는 homodimer 형태로 핵 에 의해서 암을 유발하고 발전시키는 여러 다양한 유전자의 에도 존재하며 canonical sequence에 결합하여 전사를 조 발현을 조절한다. STAT3는 Cyclin D1나 c-myc을 조절하 절한다.

2 그림 1. STATs and related signals 등을 위한 유전자들을 조절한다. 더 나아가, STAT3는 배아 interferon signaling연구과정 중 발견되었다. JAKs은 발달 단계에 필수적이며, TH17 세포와 같은 배아줄기세포의 cytokine receptor와 연관되어 있고 그와 관련된 receptor 분화를 조절한다. 그러나 비정상적인 경우, STAT3는 암의 와 STAT3을 포함한 단백질들의 tyrosine 인산화를 조절한 발생에 중요한 기능을 한다. 많은 수의 악성종양, 동물모델 다. 실험, 암환자에서 활성화된 STAT3가 발견되었으며 STAT3 Tyrosine이 인산화된 STAT3는 homodimer 형태로 핵 에 의해서 암을 유발하고 발전시키는 여러 다양한 유전자의 에도 존재하며 canonical sequence에 결합하여 전사를 조 발현을 조절한다. STAT3는 Cyclin D1나 c-myc을 조절하 절한다. 이러한 tyrosine인산화와 더해서 STAT3은 전사 활 여 암세포의 생장을 증가시킨다. 또한 Bcl-2, Bcl-xl, 성화와 기능, 안정성, 그리고 noncanonical 기능들에 영향 Survivin, Mcl-2 등의 조절을 통하여 암세포의 사멸을 억제 을 미치는 전사 활성화 domain의 serine이 인산화 된다. 하고 암의 악성화에 기여한다. 이에 따라 암세포의 약물 저 STAT3은 HIF-1단백질과 같은 전사인자들과 결합하여 전 항성이 증가되고 생존확률이 높아진다. 최근, 다발성골수종 사 활성화 및 stabilization시키는 기능을 가지고도 있다. 중 세포에서 사멸을 억제한다고 알려진 mirna-21이 STAT3 요하게도 JAK/STAT3 활성화는 positive (cytokines, 의 타깃 유전자라고 제시되었다. 뿐만 아니라, VEGF 발현을 receptors, tyrosine kinases)와 negative regulator 통해 종양의 신생혈관합성이 일어나는 것 역시 STAT3에 의 (tyrosine phosphatase, protein inhibitor of activated 한 것임이 다양한 암 종에서 밝혀진바 있다. STATs, suppressor of cytokine signaling [SOCS] proteins)의 발현을 통해서 밀접하게 조절된다. JAK/STAT3 신호전달체계 및 면역질환 JAK/STAT3 signaling pathway (그림.1) 는 growth factor가 어떻게 전사인자를 활성화 시키는지 증명하는 일반 세포에서JAKs와 STAT3의 기능은 쥐를 통한 분석 이나 이러한 분자들이 deficient한 조직등에서 밝혀졌다. 예 를 들어, JAK1결핍 쥐는 출산 전후에 죽는데, 그것은 웹진 12월

3 특별기고 leukemia inhibitor factor (LIF), IL-6, IL-10, interferon, 그리고 IL-2 signaling 을요구한다. JAK2 결핍은심각한빈혈증을일으키고, 쥐는약 12.5 주에죽는다. Jak2는 single-chain (erythropoietin, growth hormone, 그리고 prolactin receptors), IL-3 (IL-3, IL- 5, 그리고 granulocyte macrophage colony-stimulating factor [GM-CSF]) 그리고 IFN-γ receptor families, 그리고배아줄기세포유지를통해서신호전달에중요한역할을한다. 흥미롭게도, JAK2 는 histone H3 tyrosine 41의 tyrosine 인산화와 histone arginine methyltransferase 를통해서염색질을직접적으로바꿀수있다. STAT1 은 IFN 신호전달의기본적인전사mediator 이고선천적, 후천적면역반응의중심적인역할을한다. 게다가다른많은 cytokines (eg, IL-6 family) 은다른 STATs (notably STAT3 와 STAT5) 과의결합에서인산화를일으킨다. STAT1 은 Th1 분화의 positive regulator 이고 Tregs 의 negative regulator 이다. STAT1 의기능이있는대립유전자는 IL-17 의존적인면역에손상을일으키는 IL-17 producing T cell 에서 STAT1 과 STAT3 사이의활성화불균형과 IL-27 과 IFNs 의생산을강화시키는만성적피부점액칸디다증환자에서발견되었다. STAT3 는 cytokines 의 IL-6 와 IL-10 family, G-CSF, leptin, IL-21 그리고 IL-27 뿐만아니라 receptor tyrosine kinase (MET 그리고 EGFR), non-receptor tyrosine kinase (Abl, Src, Syk) 등에의해활성화된다. STAT3 결핍은배아시기에치명적 (E6.5) 이고, 조직에특이적인 STAT3 의결손은염증조절의중요성을증명한다 (Th17 cells, myeloid cells, Bregs, dendritic cells). JAK에의한 STAT3 의인산화를통한 IL-6, IL-23, 그리고 IL-21 은 Th17 세포의생성에필요하며곰팡이나자가면역질병의면역방어에필수적이다. 면역에의한염증의대부분의특정 negative regulator 는 IL-10 이며이는 JAK1/JAK2/Tyk2 그리고 STAT3 에신호를준다. Treg 세포에서 IL-10 receptor 와 STAT3 의제거는 Th-17 에의한치명적인대장 염을일으킨다. 다양한 STAT3 활성화 cytokines (IL-6, IL-23, IL-10) 의 Th17 cell 기능조절에대한능력 ( 활성혹은억제 ) 은아직까지정확한답이없지만메카니즘은 cytokines, 상호반응하는 receptor, STAT3 인산화정도, SOCS3 의존적인 glycoprotein 130 의억제, 그리고 Tregs 와 Th17 세포간의상호작용등에관여되어있을것이다. STAT3 는또한골수세포의발달과기능에중요한역할을한다. 골수세포에 STAT3 가결손된쥐는대장염이발생하고 ( 림프구의존적인방법 ), IL-10 결손과닮은표현형을나타낸다. 게다가 Macrophage 로부터나온 IL-10 은대장염모델에서 Treg 억제기능을담당하는중요한 regulator 이다. STAT3 는골수세포에서 IL-10 신호전달을통해 IL-12 와 IL-23 의전사억제를보여준다. 그러므로서로다른수용체를통한 (IL-6, IL-10 receptor) 다양한세포유형에서의 STAT3 활성화는염증반응을조절할수있는면역 effector 세포를조절한다. STAT3 는 G-CSF 에의해유도된성숙되지않거나성숙된상태의 granulocytes 의증대에필요로한다. 골수세포와 hepatocytes 에서 STAT3 의활성화를통한간의염증, 손상, 그리고재생성에서 STAT3 의특이적인역할은선천적 (STAT1 의존적인 ) 염증반응에의한 liver failure 를막는데필수적이다. STAT3 는또한인간의 naïve 전구체로부터 effector B cell 을생성시키는데주된역할을한다. STAT3 의 DNA 결합부위의 mutation 은박테리아와곰팡이에의한염증재발및 Th17 세포생성의결함에의한 IgE level 증가, 그리고면역관용형태의 dendritic cell 생성의손상과같은 primary 면역결핍인 hyperimmunoglobulin syndrome 의원인임이밝혀지고있다. Hyper-IgE syndrome (HIES) 은 eczema, staphylococcal skin, lung infection 의 3가지의특징으로 1966 년, Job s syndrome 으로처음보고되었으며 1972 년 IgE 의증가가이 syndrome 에추가되었다. 이러한 HIES 의원인으로써 dominant negative STAT3 mutation 이확인되였다. mutation은 loss of function을나타내고 dominant-negative manner 로 STAT3 의기능을억제한 3 분자세포생물학뉴스레터

4 다. 이러한환자들은흥미롭게도 STAT3 활성을전반적으로억제하는 B cell 림프종의발달을보이는경향이있다. B 세포의분화와관련하여 human IL-21 은 B 세포를 plasma cell 로분화시키는데 STAT3 와 IRF-4 를이용하며 HIES 환자는손상되지않은 class switch recombiation 에도불구하고아주적은수의항원특이적기억 B 세포를가지는것으로보고되었다. B 세포의미성숙은 mice 에서 IgE 의우선적인생성과깊게관련되고환자에서는 IgE 의증가를설명할수있다. HIES 환자는아토피피부염이흔하게발견된다. 환자들은정상적인활성을가지는 Treg cells 의정상적인수를가지고있다. 그러나 IL-10 에반응하고미성숙 Treg cells 을분화시키는능력은손상되었고이것은이질병에있어서매우흔한아토피와염증성질환을설명할수있다. STAT3 에 dependent 하거나또는 independent 한 residual IL-10 responses 는 IL-10, IL-10RA 또는 IL-10RB 가부족한환자보다덜심각한 HIES 환자의 inflammatory disease 를설명할수있다. 또한 HIES 환자가 memory T cells 의손상에의한 varicella zoster infection( 대상포진 ) 을나타낸다는것이밝혀졌다. 이는환자들은정상보다적은 CD4+, CD8+ memory T cells 을가졌고이러한세포들은 in vitro 에서낮은증식능력을나타내었기때문일것으로알려지고있다. 또한 Epstein-Barr viruses 의감염에쉽게노출되었다. 그러나 cytomegalovirus 와 herpes simplex virus 에서는정상적인기능을나타냈다. 그러나 HIES 환자에서, 특히폐의심각한 staphylcoccal disease 와 STAT3 mutation 과의연관성은정확하게설명되지않은채남아있다. 종양미세환경에서 STAT3 의역할 종양미세환경에있는면역세포들은효과적인항종양면역반응을개시할수없을뿐만아니라, 종양형성을촉진하기위하여변형된세포들과직접적으로상호작용을한다. 다수의종양발생신호경로에서 STAT3 는종양미세환경내의면역세포들과종양세포모두에서활성화된다. 활성화된 STAT3 는종양세포에대항하는면역활성화에필요한중재자의발현을억제한다. 또한, STAT3 의활성은유전자발현프로그램을변경하면서다양한면역세포에서 STAT3 를활성화시키는면역억제요인의생산을촉진함으로써항암면역반응을억제한다. 엄밀히말하면 STAT3 는종양에의해유도되는면역억제반응을이끌며종양세포와그들의면역학적미세환경사이에서상호작용의여러단계를매개한다. 따라서, STAT3 는종양면역치료 (immunotherapy) 에대한유망한표적으로떠오르고있다. 암의특징은종양세포증식과생존, 종양의혈관신생및전이를포함한다. 종양유전자 (Proto-oncogenes) 와종양발생신호경로의활성은종양세포내의종양억제유전자의불활성화와함께악성변환 (malignant transformation) 과진행 (progression) 에중요한경로이다. 동시에종양면역학자들은외인성종양억제자 (extrinsic tumor suppressor) 로서작용하는면역감시체계 (immune surveillance) 로부터종양 escape 를중재하는많은분자세포메커니즘을밝혀냈다. 면역활성화를위해필요한면역위험신호들의결핍, 증가된면역억제인자의농도증가그리고종양미세환경에있는면역억제세포들의축적은면역조절 (immune regulation) 은암의진행에있어주도적인역할을한다는것을의미한다. 종양이종양미세환경에있는수지상세포와 (DCs) 와조절T 세포 (regulatory T cell) 을생성하는면역억제인자들을생산할수있는내재된메커니즘은무엇인가? 종양미세환경에있는대식세포, 자연살해세포 (NK), 호중구를포함하는선천적면역세포들이종양세포를제거하지못하는것일까? 무엇이종양세포를종양의성장, 생존, 혈관신생그리고 invasion 에면역세포를끌어들이는가? 종양미세환경을조절하는특정분자들과신호전달경로의정의는종양면역치료 (cancer immunotherapy) 를위한중요한타깃을제공할것이다. 최근연구들은 STAT3 가여러단계에서종양- 유발면역억제를중재한다고밝혀냈다. 또한 helper T cell 매개염증 웹진 12 월

5 특별기고 반응의강력한음성조절자일뿐만아니라면역억제에요구되는유전자들의중요한활성인자이다. 암세포내 STAT3 의활성화는부분적으로혈관내피성장인자 (VEGF) 와 interleukin-10 과같은 STAT3- 조절인자들을통해선천성면역과적응면역모두를면역억제하는상호작용을매개하고있다. 또한, STAT3 는또한종양세포증식과생존, 종양의혈관생성과침윤, 종양형성 (oncogenesis) 과면역억제사이의직접적인역할을한다고보고되어지고있다. 그림 3 에서보듯이, 대식세포에 STAT3 가과다하게활성화되면 DC 성숙이억제되며 CD80 및 CD86과같은공동 stimulatory 신호및 IL-12, MHC 클래스 II 복합체의불충분한발현을유도하여 CD8 + T 세포를활성화할수없을뿐만아니라그들은또한면역 tolerance 를유도할수있다. 따라서면역관용성의 DC는효과적인항원제시세포가되는것이차단되어전체적인면역감시능력이떨어지게되는것이다. 또다른연구에서도종양세포의존적인 STAT3 의활성에의한 IL-10 의분비는 DC의성숙을억제하는것으로밝혀졌다. 그리고종양미세환경에서중요한면역억제능력이있는 myeloid 계세포의축적은 STAT3 활성화에의한것으로잘알려져있다. 더불어몇몇최근연구는조절 T세포가종양의면역환경을유지하는데중요한역할을하는것으로나타났다. T조절세포들은암환자들에게서정상인에비해높은비율로종양세포내에서선택적으로발견되며하고 mouse 종양모델에서도종양전이의말기단계의림프구의대부분에서발견된다. 이로인한면역감시체제의붕괴가이어지며결국암세포들이마음대로혈액을통해순환되어지며결국전이를일으켜환자가사망하게되는것이다. 따라서, STAT3 는암세포뿐만아니라암세포의미세환경에있는면역세포의활성을조절하는데있어새로운암치료의발전에대해흥미로운분자표적이된다. 암세포에서의 STAT3 활성화 Tumor microarray 에서면역염색적접근방법은 STAT3 의발현및활성정도를비교할수있는가장일반적인방법 이지만몇가지관과할수없는점들이있다. 첫째로, 종양샘플의대다수는과다한신호, 분포, 그리고관련된세포유형에따라가변적인 STAT3 의활성수준 ( 인산화된 STAT3) 을보인다. 특히, 기질, 면역, 그리고내피세포와관련이있는암에서가장높은 STAT3 의활성수준을보이는데, 이것은 IL-6 의 paracrine sources (eg, 암관련섬유아세포나골수세포 ) 등이인산화된 STAT3 의 hetero-geneous level 을유도시킴으로써암세포내에서인산화된 STAT3 의발현과 IL- 6의 paracrine 생성을유도할수있다는것이다. 게다가각 STATs 단백질개개의역할은종양발생을촉진혹은억제할지모르지만, 암에서서로활성화되었을때 STATs 의상대적인역할은최근에서야밝혀지기시작하고있다. 예를들어 STAT1, STAT3, 그리고 STAT5 는유방, 폐, 두경부암을포함하는인간의많은암에서동시에 tyrosine 잔기가인산화된다. 두경부암에서인산화된 STAT3 와 STAT5 의존재는종양성장과침투성을증가시키고 EGFR 억제제와 chemotherapy 에대한저항성에영향을준다. 흥미롭게도, 비늘모양의상피성암에서적혈구생성소는 STAT5 의인산화조절을하고, 유방암의경우프로락틴이리간드로써역할을한다. 중요한것은이러한성장인자 ( 프로락틴 ) 들모두 JAK2 활성화를유도시킬수있으며, 활성화된 STAT3 와 STAT5 의기능에있어서상호작용은유방암에서나타난다. 활성화된 STAT3 와 IL-6 는 triple-negative 유방암이나높은단계의암에서우선적으로발견되었으며 chemotherapy 의미약한반응과관련성이있다. 사람의종양에서인산화된 STAT5 의존재는잘분화된 Estrogen-receptor(ER)- positive tumor에서대부분발견되었고 favorable prognosis 와관련이있다. 게다가인산화된 STAT5 의존재는내분비치료반응의예측가능한인자이고 ER-positive 유방암에서강한 prognostic 분자 marker 이다. 최근연구에서 STAT3 와 STAT5 의동시활성화의결과를확인했고 STAT3 만발현하는암과의비교에서두가지모두발현한암이거의 ER positive 와인간표피성장인자 receptor2 에대해 negative 이고 lower stage 임이확인되었다. 더나아가 5 분자세포생물학뉴스레터

6 그림 2. Small molecules inhibitors directed against STAT3 STAT5 활성화는활성화된 STAT3 가발현하고있는암의전사에영향을미친다. 예를들어, 프로락틴에의해조절된유방암의 STAT5 활성화는 B세포림프종 ( 인산화된 STAT3 상태임에도불구하고 ) 의전사억제를일으킬수있고, 전이와높은단계의암과관련된유전자들의과발현을유발시킬수있다. 이러한연구들은최적의치료계획을결정짓기전에암샘플에서다양한 STATs 의 level 이요구됨을제시한다. JAK/STAT3 pathway 관계, 다른비정상적인신호전달조절, 암에서그들의역할, 뿐만아니라치료에있어서의반응성의이해는개개인의치료시도에있어서활발한임상조사분야이다. STAT3 억제제 그림. 2에서보듯이 STAT3 억제제는 DNA 결합도메인 (DBD) 억제제, SH2 도메인억제제, STAT3 N-터미널도메인억제제로써크게세가지의형태로분류할수있다. DNA- 결합도메인 (DBD) 의작용은 STAT3 의전사활성동안요구된다. DBD 는반응을보이는유전자의프로모터부위의 DNA- 결합서열과결합하고, DBD 의활성억제는 STAT3 의존유전자전사를억제하며이것의종양촉진기능을방해한다. STAT3 의 SH2 도메인은단백질활성에대한수용체의특정한 Tyrosine 인산화결합을촉진하기위한중요하며, STAT3 단백질의사이의 dimer 형성을조절한다. 그러므로 SH2 도메인억제제는활성화된 STAT3 의 dimer 형성을억제시킴으로써핵내로의이동을막아 STAT3 신호전달경로를차단하는데매우좋은접근방법이다. 대략 130 아미노산으로이뤄진 STAT3 의아미노 -말단도메인 (N- 도메인 ) 은 STAT3 의존적인세포반응을제어하기위해사용될수있으며, 다른전사인자및조절인사와의상호작용을통해조절될수있다. 그러므로적절하게고안된 N-도메인억제제는항암약물표적으로써도사용될수있다. 또한다른표적치료제와조합한 STAT3 의억제전략으로써유용할것이다. STAT3 는많은세포성장과정에서보조적인신호전달을맡고있다. 그러므로다른신호전달과정의억제제와 STAT3 억제제의조합은큰시너지효과를기대하게한다. 높은 grade 의 glioma 와 pancreatic cancer 에서 STAT3 와 EGFR 의억제제를함께사용하였을때암세포의 웹진 12 월

7 특별기고 성장이억제되고 STAT3 의활성이낮아지는것으로확인되었다. 더나아가, STAT3 의억제를통해화학요법적항암제에대한암세포의민감성이증가되는것으로확인되었다. 그러므로항암제개발에서 STAT3 는단일타깃으로도, 또한다른약물과의조합적처치의타깃으로도매우흥미로운주제이다. STAT3 억제제로임상시험을진행중인한약물 (OPB ) 은 STAT3 의인산화를억제하지만상위단계인 JAK kinase 를억제시키지는못하였고, 암세포와마우스모델연구를통하여종양의생장억제효과를확인하였다. 이약물에대하여최근한국에서연구된초기단계의결과에따르면, 이약물이 21명의암환자에게경구투여로 12개월이상처리한결과, 약물독성에대해서는안전하다는결론을내렸다. 그러나더진보된단계의분명한임상시험결과가요구되고있다. IL-6 신호전달억제제 IL-6 는 gp130 수용체와 membrane-bound IL-6 receptor (classical IL-6 signaling) 를발현하고있는다양한세포유형을활성화하는다면발현현상기능을가지고있음이밝혀졌다. 게다가 IL-6 receptor 의 soluble form (sil-6 receptor) 는 IL-6 와결합을하고 gp130 과상호작용을한다. 이 IL-6 trans-signaling 이라불려지는과정은 classical IL-6 신호전달의대체자로나타나고 IL-6 가상피세포, 호중구, 대식세포, 그리고 T세포를포함하는폭넓은 target 세포를조절하는것을가능케한다. 암의 STAT3 활성화에서이상 IL-6 신호전달의중요성은이미주어졌고, IL- 6 리간드결합항체와 IL-6R 차단항체는암생성억제를증명하기위해한가지방법혹은독성화학요법을조합하여 IL-6 차단을임상전에시험하기위해사용되어왔다. 임상적으로 IL-6 ligand-blocking antibody (CNTO-328) 은사람이다루기힘든골수이식과castrate-resistant prostate cancer 에서많은 1단계, 2단계임상실험이시도되었다. IL-6R blocking antibody (tocilizumab) 은최근 castelman s disease 와류마티즘관절염에서입증되었고암분야에서도실험될것이다. 그림 3. STAT3 signaling facilitates comunication between tumor cells and immune cells 7 분자세포생물학뉴스레터

8 JAK 억제제 Cancer 를 targeting 하는 JAK 억제제의연구는 1996 년 AG490 의사용과함께시작되었다. 이때부터많은천연생성물 (eg, 구르구민, 레스베라트롤, 플라보피리돌, 그리고피세아타놀 ) 이임상전에시험되었고기본적으로 JAK 의직접적인억제제로 cytokines 의감소를통한 STAT3 인산화억제를포함한, 염증과관련된무수히많은 pathway 의억제가증명되어왔다. 게다가 JAK2 변이의발견이후골수증식성질환에서더강력하고경구투여가능한 JAK 억제자가많은제약회사들에의해개발되었다. 임상전에이러한억제자들은골수증식모델에서질병을제거하는데상당히효과적이고그들의임상실험을이뤄냈다. 가장훌륭한연구는단계 3의임상시도에서 JAK1/2 억제자 INCB 이고, 염증유발 cytokines 순환의감소와상호관련이있는상당한임상학적발전 ( 부종, 염증, 불편, 식은땀감소 ) 을보여왔다. 그러나변이 JAK2 대립유전자에서는단지부분적인감소만관찰되었다. 이것은아마도변이 JAK2 kinase 의불충분한억제나이질병과관련이있는다른운반체때문일것이다. 그들은혈소판감소증, 빈혈증, 백혈구감소증, GI intolerance, 신경독성등그들만의특별한반대효과세트를가지고있었지만, 비슷한관찰이다른 JAK 억제제 (CEP- 701, XL019, TG101348) 에서보여졌다. 이런 JAK inhibitor 들은상반되는효과를나타내는원인일수도있는그들의특이성 (JAK1/2 v JAK2), 효능, 그리고반감기가제각기다르다. 중요하게도 JAK1/2 는보통조혈작용에필요하고, 그러므로다양한함유량관리와낮은농도의투여가없으면이러한약은빈혈과혈소판감소증을일으킬것이다. IL-6 에의한유방, 난소, 전립선암모델에암성장억제를일으키는 JAK1/2 억제자 AZD1480 의사용을통해 solid tumor 에서 JAK 억제역할을확인할수있다. 이러한합성물질들은현재 solid tumor 의 1단계임상시험에사용되고있다. 암과종양미세환경에서의 STAT3 암발생과전이에 STAT3 단백질은기능에대한연구로써과다하게활성화되있으며암신생혈관형성, 전이와밀접한관련이있음이규명되어지고있다. 이외에도 STAT3 는암의성장, 항-세포자살, 침윤, 종양미세환경에서의항암제내성, 면역회피등을포함하여종양의개시, 발달, 진행에중심적인역할을한다. 지속적인 STAT3 의활성은넓은범위에서의인간종양과밀접한관계가있다. 그러므로 STAT3 는종양을예방하고치료하기위한새로운타깃으로대두되어왔다. 몇몇의 STAT3 억제제들은이미전임상연구에서항암효과를보였고, 이제임상단계에서의 STAT3 억제제개발이시급하다. 특수적인 STAT3 억제제를통하여 STAT3 를타깃하는것은임상적으로종양을치료하는데매우유용할것이다. 저자약력 예상규 연구책임자 건국대학교분자생물학과, 이학사, 건국대학교생물학과 ( 미생물학 ), 이학석사 Kyoto University, 의과대학의학연구과 ( 면역학 ), 의학박사 Kyoto University, 바이러스연구소 ( 면역학 ) 박사후연구원 서울대학교의과대학약리학교실 ( 면역약리학 ) 조교수 - 부교수 현재서울대학교의과대학약리학교실 ( 면역약리학 ), 교수 웹진 12 월

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세 본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식