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동연 뇌
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1 Journal of Life Science 2018 Vol. 28. No ~998 Role of Tumor-associated Macrophage in Tumor Microenvironment Do Sik Min* Department of Molecular Biology, College of Natural Science, Pusan National University, Busan , Korea Received July 26, 2018 /Revised August 20, 2018 /Accepted August 22, 2018 ISSN (Print) ISSN (Online) DOI : Cancer cells grow in an environment composed of various components that supports tumor growth. Major cell types in the tumor microenvironment are fibroblast, endothelial cells and immune cells. All of these cells communicate with cancer cells. Among infiltrating immune cells as an abundant component of solid tumors, macrophages are a major component of the tumor microenvironment and orchestrates various aspects of immunity. The complex balance between pro-tumoral and anti-tumoral effects of immune cell infiltration can create a chronic inflammatory microenvironment essential for tumor growth and progression. Macrophages express different functional programs in response to microenvironmental signals, defined as M1 and M2 polarization. Tumor-associated macrophages (TAM) secret many cytokines, chemokines and proteases, which also promote tumor angiogenesis, growth, metastasis and immunosuppression. TAM have multifaceted roles in the development of many tumor types. TAM also interact with cancer stem cells. This interaction leads to tumorigenesis, metastasis, and drug resistance. TAM obtain various immunosuppressive functions to maintain the tumor microenvironment. TAM are characterized by their heterogeneity and plasticity, as they can be functionally reprogrammed to polarized phenotypes by exposure to cancer-related factors, stromal factors, infections, or even drug interventions. Because TAMs produce tumor-specific chemokines by the stimulation of stromal factors, chemokines might serve as biomarkers that reflect disease activity. The evidence has shown that cancer tissues with high infiltration of TAM are associated with poor patient prognosis and resistance to therapies. Targeting of TAM in tumors is considered a promising therapeutic strategy for anti-cancer treatment. Key words : Cancer, macrophage, tumor-associated macrophage, tumor microenvironment - Review - 서 종양조직은암세포가주위의기질조직 (stroma) 과미묘한 상호작용을유지하는복잡한조직이다. 대식세포 (macrophage) 는종양기질조직의중요한성분으로서암의촉진과전이 에관여하고있다. 대식세포는대부분의조직에존재하며조 직의항상성을유지하는데에중요한역할을하며, 암미세환 경 (tumor microenvironment) 에서가장풍부하게존재하는세 포이다. 암미세환경은종양의형성이일어나는과정중에암세 포의성장을지지해주는복잡한세포생태계이다. 암미세환경 에존재하는대식세포는종양의혈관생성을촉진하고암세포 의이동및침윤등을증가시킨다. 대식세포이외에도백혈구, 섬유아세포, 혈관내피세포들도암미세환경을구성하고있으 며면역세포들이암미세환경의주요구성성분이다. 이러한면 *Corresponding author *Tel : , Fax : * minds@pusan.ac.kr This is an Open-Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited. 론 역세포들이암세포와상호작용하여종양의개시, 성장, 전이에영향을준다 [30]. 종양관련대식세포 (tumor-associated macrophage, TAM) 는암미세환경에서다양한인자들을조율하는면역세포이다 [7, 27]. 일반적으로대식세포는 M1 과 M2 대식세포로극성화될수있다. 고전적으로활성화된대식세포 (classically activated macrophage) 는 M1으로극성화된대식세포로도불리며, 인터페론감마 (IFN-gamma) 와같은사이토카인에의해활성화되어염증성및면역자극사이토카인 (IL- 12, IL-23) 들을생성하며감염시 1형보조 T 세포 (Th1) 반응에관여하고있다. 종양관련대식세포 (TAM) 는 M2로극성화된대식세포와매우유사하고, 대안적으로활성화된대식세포 (alternatively activated macrophage) 로불리며, Th2 사이토카인 (IL-4, IL-10, IL-13) 에의해활성화된다. 종양관련대식세포는염증과암을연결시키는데중요한역할을하며, 암세포의증식, 침윤 (invasion), 전이 (metastasis) 를증가시켜서종양신생혈관 (tumor angiogenesis) 을촉진하고, T 세포에의해매개되는항암면역반응을저해하여종양진행을유도하는역할을한다 [4, 15]. 종양관련대식세포와악성종양간의상관성이밝혀지고있는상황에서, 종양관련대식세포는암의잠재적치료표적뿐만아니라암의진단과예후를위한바이오마커로서인식되고있다.

2 Journal of Life Science 2018, Vol. 28. No 종양관련대식세포의기능과다양성지금까지의암연구는발암유전자와암억제유전자의돌연변이에의해암이생성된다는측면에서촛점이맞춰어졌지만암미세환경에존재하는암세포가아닌세포들이종양의악성형질에영향을미친다는사실이최근에밝혀지고있다. 염증반응은 TNF-alpha, IFN-gamma, IL-6 등의사이토카인분자들의분비를통해대식세포를유입하여상피세포들을자극하여발암과관련있는돌연변이를유도하게한다. 암이유발되는염증반응환경에있는대식세포는면역학적으로활성화되어있지만암이발생하게되면대식세포는암진행을촉진하는역할을한다. 양성종양에서악성종양으로진행되는종양미세환경은, 다양한성장인자와사이토카인에의해 1형보조 T 세포 (Th1) 형태의염증반응에서 2형보조 T 세포 (Th2) 형태의면역환경으로변화되며, 이러한변화는염증세포와암세포가생성하는인자들로하여금대식세포를변화시켜계속적인돌연변이들이축적되고암생성을촉진하게된다. 종양관련대식세포의근원여러가지종양에존재하는종양관련대식세포의기원은골수유래단핵구 (monocyte) 들이근원지라는사실이밝혀졌다. CSF1 (colony stimulating factor 1) 이대식세포의분화를조절하는데주요한인자이며대식세포를유입하는역할을한다. CSF1의농도가높은종양은예후가좋지않으며, CSF1은종양부위에밀집한조직에서발현된다. 다양한암모델에서 CSF1 유전자의손실은종양관련대식세포의상실로인해암의발생, 지연및전이가지연되는것으로알려져있다. 발암유전자의삽입에의한유방암생쥐모델을통한연구에서, 유선상피세포에서과발현된 CSF1이대식세포의유입을증가시키고, 암의발생을촉진시킨다는사실이규명되었다. 모든종류의대식세포가종양조직에존재하지만유입된대식세포가종양관련대식세포의대부분을차지하며종양의다양한진행단계에관여할것으로여겨진다. 골수로부터유래된말초혈액단핵세포가, 암미세환경에서암세포와기질세포 (stromal cells) 에서생성되는케마카인 (chemokine) 과성장인자에의해국부적으로유입되어종양관련대식세포로분화한다. CSF1이대부분의대식세포에대한주요조절인자이고화학유인성인자 (chemotactic factor) 이다 [9]. CSF1이결손된유방암모델생쥐에혈관내피세포성장인자 (VEGF) 를증가시켰을때대식세포의유입이증가되고, 혈관신생과함께암의진행과악성화가촉진된다. 혈관내피세포성장인자는대식세포전구체들을유입시키며, IL4 존재시에종양관련대식세포로분화시키는역할을한다. 즉, CSF1과혈관내피세포성장인자는독립적으로대식세포를유입할수있는것이다. 이러한인자들을제거시키게되면단핵구나종양관련대식세포의결손을유발시켜암의진행 이나악성화를억제할수있다. 다양한암에서, 특히초기단계에있는대식세포의기원은아직확실하지는않으나, 종양관련대식세포의기원, 유지및분화그리고작용기전을이해한다면암을촉진하는대식세포를표적화하는치료제개발에도움이될것으로여겨진다. 종양관련대식세포의극성화대식세포는 M1 대식세포와 M2 대식세포로분극화 (polarization) 를통해서로다른기능을수행한다. M1을분극화시키는물질은, LPS와인터페론감마가있으며, M1 대식세포는염증을촉진시키는역할을하고세균사멸능력과종양을공격하는효능이높으며, inos 단백질의발현이증가되어있어 M1 대식세포의마커유전자로알려져있다. M2 대식세포를분극화시키는물질은 IL-4와 IL-10 등이있으며, M2 대식세포는염증을억제하는물질들을분비함으로써항염증효과가있고세균을사멸시키는능력은낮고종양의형성을촉진하는능력이높으며, ARG1 단백질의발현이증가되어 M2 대식세포의표지유전자로알려져있다. 암미세환경내에서종양관련대식세포의기능에입각해볼때, 종양관련대식세포는일반적으로 M2와유사한대식세포의특성을가지고있어항염증사이토카인, scavenger 수용체, 혈관신생인자들의발현이 M1 대식세포와비교해볼때증가되어있다. 이러한항염증사이토카인은면역억제미세환경을리프로그램시켜서종양관련대식세포유래의신생혈관인자와단백질분해효소의생성과함께종양의진행을촉진시킬수있다. 종양관련대식세포는종양관련대식세포가존재하는특정미세환경으로부터의신호를받으며, 종양관련대식세포의극성화에영향을주는인자들이알려져있다. 종양관련대식세포는종양의단계마다각기다른형질을나타낸다. 종양의초기에는종양관련대식세포는 NF-κ B 신호를활성화시키며 M1과유사한역할을한다. 그러나, 종양의성장동안종양관련대식세포는 NF-κB 신호의활성이억제되고 M2와유사한형질로변환된다. 암의침투와이동단계에서 IL-4 를발생시키는 CD4+ T 세포와종양세포에의해종양관련대식세포는 M2 대식세포로전환되고종양세포의침투를도와주는데중요한역할을한다. 종양관련대식세포는다양한종양의각기다른단계에서화학치료요법, 방사선치료, 단일클론항체를이용한혈관타겟치료, 면역치료의효효율을조절한다. M1 형질은종양의초기단계에서암을공격하는역할을하고, M2 형질은암의성장과전이를유도하기때문에암면역치료방법의좋은표적이될수있다. 그러나, M1과 M2 대식세포를특이적으로제거하여대식세포의분극화가암촉진에미치는영향에대한조절기전연구가규명되어야할것이다. 종양유래인자와암미세환경암세포로부터유래된몇가지인자들이대식세포분극화를

994 생명과학회지 2018, Vol. 28. No. 8 감소시킬수있다. 대장암세포로부터유래된 CSF1은대식세포의유입과재교육을유도한다 [32]. 케모카인인 CCL2, CCL3, CCL14는대식세포의증식을촉진시킬수있다 [19]. IL-10은대식세포에서염증성사이토카인과케모카인의생성을억제시킬수있다 [2].

3 994 생명과학회지 2018, Vol. 28. No. 8 감소시킬수있다. 대장암세포로부터유래된 CSF1은대식세포의유입과재교육을유도한다 [32]. 케모카인인 CCL2, CCL3, CCL14는대식세포의증식을촉진시킬수있다 [19]. IL-10은대식세포에서염증성사이토카인과케모카인의생성을억제시킬수있다 [2]. IL-4는 CSF1과함께작용하여 M2 대식세포극성화를유도한다 [34]. 암세포유래의미세입자가종양의진행을촉진하기위해종양관련대식세포의극성화를매개한다는사실이최근에밝혀졌다 [22]. 전립선암유래의항균펩타이드가대식세포를 M2 유사형질로재교육시킨다 [6]. 저산소상태의암세포에서유래된 oncostatin M은대식세포를 M2로극성화된형질로분화시킨다 [31]. 말초혈액에존재하는단핵구세포가종양으로유입된다면, 암미세환경은단핵구를종양관련대식세포로의분화를촉진시킨다. Type 2 사이토카인인 IL-4와 IL-10는종양형질로전환되는대식세포의극성화를유도한다 [31]. 종양관련대식세포에의한종양의촉진종양미세환경이혈관의신생을통하여산소와영양분그리고노폐물을효과적으로처리하여종양의크기를일정크기이상으로증가시킴으로써종양의성장에도움을준다. CSF1 (colony stimulating factor 1) 에의해조절되는대식세포는혈관신생인자라고알려진 VEGF의발현조절을통하여혈관신생스위치 (angiogenic switch) 를조절하며, 대식세포에서유래된 Wnt7b는혈관내피세포들을자극시켜서 VEGF의발현을증가시킴으로써혈관신생을촉진시킨다. Tie2를발현하는대식세포들은 Tie2의리간드인 ANG2를발현하는혈관내피세포를통해혈관표면에배렬되어있다. 혈관벽을따라서배열되어있는 Tie2를발현하는대식세포집단은암세포의혈관내침윤과같은악성형질을증가시킨다. 대식세포는, 암세포에서분비되는 CSF1과대식세포에서유래된 EGF등의성장인자들의근거리분비를통해암세포의이동과침윤을조절한다. 이러한조절현상이암세포와대식세포가콜라젠줄기를따라서혈관벽근처에무리를이루도록도와준다. 대식세포는암의침윤을증가시키는 Osteonectin (SPARC), Capthepsin, TGF-beta 들의발현을증가시키며, 암세포의침윤과혈관의밀도를증가시킴으로써혈중에순환중인암세포의수를증가시키고전이또한증가시키는효과를보여준다 (Fig. 1) [24]. 따라서종양관련대식세포들을제거하게되면, 순환하는암세포의수를감소시키고암의전이를억제할수있다. 전이를위한종양미세환경 (TMEM) 으로명명된대식세포, 내피세포및종양세포로구성된해부학적구조는조직학적절편에서인식가능하며유방암이전이될수있는가능성을예측할수있다 [28]. 일단혈관신생스위치의장벽을극복하면, 종양은빠르게침투할수있는특성을가지게되며이때부터악성으로분류하게된다. 이것은아마도면역시스템이돌연변이유전자의산물 Fig. 1. Tumor-Associated Macrophages in the Primary Tumor Promote Malignancy [24]. 에접근하거나침입으로인한조직손상을인식하기때문에아마도획득된면역계의강화된결합과관련이있을것이다 [8, 12]. 대식세포및수지상세포 (dendritic cells) 는 MHC-1 분자를발현하며, 항원을 T 세포에전달하는데관련이있다. MHC 분자뿐만아니라, 대식세포는예정세포사멸단백질억제수용체 (PD-1) 의리간드및세포독성 T 림프구항원 4(CTLA-4) 를발현한다. PD-1과 CTLA-4의활성화는 T 세포및 B 세포의수용체신호전달을억제하며, 이들세포의독성기능을저해한다. PD-1의리간드인 PD-L1 및 PD-L2는다양한세포에서차별적으로발현되며, PD-L1은 T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상세포를포함한면역세포에서발현되며, PD-L2의발현은항원제시세포 (APC) 에서국한된다. PD-L2의발현은 CSF1, IL-4 및 INF-gamma에의해단구및대식세포에서유도된다 [20]. PD-L1과 PD-L2의발현은종양관련대식세포와골수유래억제세포 (MDSC, myeloid derived suppressor cells) 에의해조절된다 [3, 11]. 최근저산소증종양부위의 MDSC 및종양관련대식세포가저산소증유도성인자 1-alpha (HIF-1alpha) 신호전달의결과로서 PD-L1의발현을증가시킨다는사실이보고되었다 [23]. 교모세포종 (glioblastoma) 환자의혈액에서유래한단핵구에서건강한정상인의단핵구보다더많은양의 PD-L1을발현하였으며, 정상인의단핵구에교모세포종암세포를키운배지를처리하면 PD-L1의발현이증가된다는사실이밝혀졌다. 그러나종양미세환경의수많은세포들이 PD-L1을발현하기때문에종양관련대식세포에서 PD-1 ligand 발현의특이적인영향을밝히는것은어렵다 [13]. 따라서, PD-1 및 PD-1 리간드신호가생체내에서종양관련대식세포의면역억제활성에기여하는지여부는아직밝혀지지않았다. 종양관련대식세포는 CD4 + 및 CD8 + T 세포의 effector

Journal of Life Science 2018, Vol. 28. No. 8 995 기능을억제하는사이토카인, 케모카인및효소들을분비한다. ntreg 세포에의해발현되는 CCR4, CCR5, CCR6, CCR10 의케모카인수용체는종양의미세환경으로의이동에관여한다 [23]. 종양관련대식세포는종양의미세환경에서 L-아르기닌을고갈시킴으로써 T 세포활성을억제한다.

L-아르기닌은 T 세포기능에필수적이며, ARGI의발현은 M2 대식세포라고불리우는항염증성대식세포의특징으로간주된다. 종양관련대식세포의세포표면수용체, 분비된사이토카인, 케모카인및효소들의분비는이들종양미세환경에서 Treg 세포의유입, 활성화및면역작용세포들을억제하는데중요한역할을한다고한다 (Fig. 2) [24].

4 Journal of Life Science 2018, Vol. 28. No 기능을억제하는사이토카인, 케모카인및효소들을분비한다. ntreg 세포에의해발현되는 CCR4, CCR5, CCR6, CCR10 의케모카인수용체는종양의미세환경으로의이동에관여한다 [23]. 종양관련대식세포는종양의미세환경에서 L-아르기닌을고갈시킴으로써 T 세포활성을억제한다. 산화질소합성효소 (NOS) 와아르기닌분해효소 (ARGI) 는대식세포들의활성화상태에따라대식세포에의해차별적으로분비되는것으로밝혀진 L-아르기닌이용효소이다 [5]. 종양관련대식세포는 ARGI를다양한인간암및마우스암모델에서미세환경으로분비한다 [10, 29]. ARGI는 L-아르기닌을요소및 L-오르니틴으로분해하여종양의미세환경을고갈시킨다. L-아르기닌은 T 세포기능에필수적이며, ARGI의발현은 M2 대식세포라고불리우는항염증성대식세포의특징으로간주된다. 종양관련대식세포의세포표면수용체, 분비된사이토카인, 케모카인및효소들의분비는이들종양미세환경에서 Treg 세포의유입, 활성화및면역작용세포들을억제하는데중요한역할을한다고한다 (Fig. 2) [24]. 대식세포는숙주방어를촉진하는데중요한역할을하지만, 지속적으로대식세포가활성화시에숙주손상과면역조절장애및질병을초래할수있다. 종양관련대식세포는암의개시, 촉진, 면역억제, 전이를포함하여종양의진행에중요한역할을하고있다, 종양관련대식세포는염증과암을연결시키는기능을갖고있다. 염증성미세환경은, 발생중인종양상피세포, 염증성미세환경에있는대식세포와같은면역세포내에서유전적불안정성 (genetic instability) 을촉진시킨다. 종양관련대식세포로부터유래된염증성사이토카인인 IL-23과 IL-17이종양의진행과밀접하게관련이있다는사실이보고되었다 [16]. 간에존재하는대식세포인쿠퍼세포 (Kupffer cells) 는 NFkB 의존적인신호전달기전을통하여간암을촉진하는증식인자를생성한다 [14]. 게다 가, 종양관련대식세포유래의 IL-6가 STAT3 신호전달을통해서간암의발생과진행을촉진시킨다 [17]. 이러한결과는종양에유입된대식세포가암의개시및촉진에중요한역할을하고있다는사실을제시한다. 종양관련대식세포는종양조직에서주요면역조절세포로작용하며, 암미세환경에서세포독성 T 세포 (cytotoxic T cells, CTL) 반응을억제하는역할을하고있다. 종양관련대식세포에의한 CD4+ T 세포의억제는, 활성산소를생성시키는 inos (inducible nitric oxide synthase) 와 arginase I을통한 arginine의대사에의존적이다 [21]. 종양관련대식세포에서생성된 IL-10은, 단핵구에서보조자극분자인 PD-L1의발현을증가시켜세포독성 T 세포의반응을억제시킬수있다 [18]. 이러한결과들은종양관련대식세포에서생성된다양한인자들이종양미세환경에서 T 세포의기능을억제할수있다는것을의미한다. 게다가종양관련대식세포는전이를증가시키는인자들을제공하고악성환경을조성하며, 종양신생혈관 (tumor angiogenesis) 에관여하는인자들을생성함으로써종양의개시와촉진에서중요한역할을하고있다 (Fig. 3) [26]. 지금까지종양관련대식세포의종양촉진기전에는만성염증, 면역억제, 신생혈관형성, 침윤및전이등이알려져있다 (Fig. 4) [25]. 암의바이오마커및치료표적으로서종양관련대식세포 다양한암조직에서종양관련대식세포에의해종양이촉진되며, 종양관련대식세포가많이존재할수록암환자의생존율이낮아예후가좋지않는것으로보고되어 [33], 종양관련대식세포를표적화하는접근은암을치료할수있는새로운전략이라여겨진다. 따라서종양관련세포는종양의진단및예후마커로서작용할뿐만아니라치료표적이될수있음을시사한다. 항암요법에사용중인표준항암치료제와함께종양관련대식세포를표적화할수있는치료요법을병용한다면항암효능을증가시킬수있을것으로기대된다. Fig. 2. Protumor Macrophage Mechanisms of Effector Cells Inhibition [24]. Fig. 3. Role of tumor-associated macrophage in tumor microenvironment.

996 생명과학회지 2018, Vol. 28. No. 8 Fig. 4. Macrophages promote tumorigenesis [25]. 결 종양조직의암미세환경에존재하는종양관련대식세포 (TAM) 이암의개시, 진행, 전이를유도하는역할을하기때문에종양관련대식세포는생물학적인항암치료요법의매력적인표적이될수있다.

5 996 생명과학회지 2018, Vol. 28. No. 8 Fig. 4. Macrophages promote tumorigenesis [25]. 결 종양조직의암미세환경에존재하는종양관련대식세포 (TAM) 이암의개시, 진행, 전이를유도하는역할을하기때문에종양관련대식세포는생물학적인항암치료요법의매력적인표적이될수있다. 종양관련대식세포를제거하거나기능을억제시키는방법은암이성장하고전이가진행되는과정을효과적으로제한시킬수있으며기존의항암치료요법과병합치료를이용한다면효과적인항암치료방법이될수있을것으로기대된다. 론 감사의글 이과제는부산대학교기본연구지원사업 (2년) 에의하여연구되었음. References 1. Adeegbe, D. O. and Nishikawa, H Natural and induced T regulatory cells in cancer. Front. Immunol. 4, Ambade, A., Satishchandran, A., Saha, B., Gyongyosi, B., Lowe, P., Kodys, K., Catalano, D. and Szabo, G Hepatocellular carcinoma is accelerated by NASH involving M2 macrophage polarization mediated by hif-1α induced IL-10. Oncoimmunology 5, e Belai, E. B., de Oliveira, C. E., Gasparoto, T. H., Ramos, R. N., Torres, S. A., Garlet, G. P., Cavassani, K. A., Silva, J. S. and Campanelli, A. P PD-1 blockage delays murine squamous cell carcinoma development. Carcinogenesis 35, Bingle, L., Brown, N. J. and Lewis, C. E The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies. J. Pathol. 196, Biswas, S. K. and Mantovani, A Macrophage plasticity and interaction with lymphocyte subsets: cancer as a paradigm. Nat. Immunol. 11, Cha, H. R., Lee, J. H., Hensel, J. A., Sawant, A. B., Davis, B. H., Lee, C. M., Deshane, J. S. and Ponnazhagan, S Prostate cancer-derived cathelicidin-related antimicrobial peptide facilitates macrophage differentiation and polarization of immature myeloid progenitors to protumorigenic macrophages. Prostate 76, Chen, Y., Zhang, S., Wang, Q. and Zhang, X Tumorrecruited M2 macrophages promote gastric and breast cancer metastasis via M2 macrophage-secreted CHI3L1 protein. J. Hematol. Oncol. 10, Coussens, L. M. and Pollard, J. W Leukocytes in mammary development and cancer. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 3, a De, I., Steffen, M. D., Clark, P. A., Patros, C. J., Sokn, E., Bishop, S. M., Litscher, S., Maklakova, V. I., Kuo, J. S., Rodriguez, F. J. and Collier, L. S CSF1 overexpression promotes high-grade glioma formation without impacting the polarization status of glioma-associated microglia and macrophages. Cancer Res. 76, Doedens, A. L., Stockmann, C., Rubinstein, M. P., Liao, D., Zhang, N., DeNardo, D. G., Coussens, L. M., Karin, M., Goldrath, A. W. and Johnson, R. S Macrophage expression of hypoxia-inducible factor-1 alpha suppresses T- cell function and promotes tumor progression. Cancer Res. 70, Duraiswamy, J., Freeman, G. J. and Coukos, G Therapeutic PD-1 pathway blockade augments with other modalities of immunotherapy T-cell function to prevent immune decline in ovarian cancer. Cancer Res. 73, Gajewski, T. F., Schreiber, H. and Fu, Y. X Innate and adaptive immune cells in the tumor microenvironment. Nat. Immunol. 14, Greaves, P. and Gribben, J. G The role of B7 family molecules in hematologic malignancy. Blood 121, Greten, F. R. and Karin, M The IKK/NF-kappaB activation pathway- a target for prevention and treatment of cancer. Cancer Lett. 206, Grivennikov, S. I., Greten, F. R. and Karin, M Immunity, inflammation, and cancer. Cell 140, Grivennikov, S. I., Wang, K., Mucida, D., Stewart, C. A., Schnabl, B., Jauch, D., Taniguchi, K., Yu, G. Y., Osterreicher, C. H., Hung, K. E., Datz, C., Feng, Y., Fearon, E. R., Oukka, M., Tessarollo, L., Coppola, V., Yarovinsky, F., Cheroutre, H., Eckmann, L., Trinchieri, G. and Karin, M Adenomalinked barrier defects and microbial products drive IL-23/ IL-17-mediated tumour growth. Nature 491, Kong, L., Zhou, Y., Bu., H, Lv, T., Shi, Y. and Yang, J Deletion of interleukin-6 in monocytes/macrophages suppresses the initiation of hepatocellular carcinoma in mice. J. Exp. Clin. Cancer Res. 35, Kuang, D. M., Zhao, Q., Peng, C., Xu, J., Zhang, J. P., Wu, C. and Zheng, L Activated monocytes in peritumoral stroma of hepatocellular carcinoma foster immune privilege and disease progression through PD-L1. J. Exp. Med. 206,

6 Journal of Life Science 2018, Vol. 28. No Li, Y., Zheng, Y., Li, T., Wang, Q., Qian, J., Lu, Y., Zhang, M., Bi, E., Yang, M., Reu, F., Yi, Q. and Cai, Z Chemokines CCL2, 3, 14 stimulate macrophage bone marrow homing, proliferation, and polarization in multiple myeloma. Oncotarget 6, Loke, P. and Allison, J. P PD-L1 and PD-L2 are differentially regulated by Th1 and Th2 cells. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100, Lu, T., Ramakrishnan, R., Altiok, S., Youn, J. I., Cheng, P., Celis, E., Pisarev, V., Sherman, S., Sporn, M. B. and Gabrilovich, D Tumor-infiltrating myeloid cells induce tumor cell resistance to cytotoxic T cells in mice. J. Clin. Invest. 121, Ma, R., Ji, T., Chen, D., Dong, W., Zhang, H., Yin, X., Ma, J., Liang, X., Zhang, Y., Shen, G., Quin, X. and Huang, B Tumor cell-derived microparticles polarize M2 tumor-associated macrophages for tumor progression. Oncoimmunology 5, e Noman, M. Z., Desantis, G., Janji, B., Hasmim, M., Karray, S., Dessen, P., Bronte, V. and Chouaib, S PD-L1 is a novel direct target of HIF-1a, and its blockade under hypoxia enhanced MDSC-mediated T cell activation. J. Exp. Med. 211, Noy, R. and Pollard, J. W Tumor-associated macrophage: From mechanisms to therapy. Immunity 41, Poh A. H. and Ernst, M Targeting macrophages in Cancer: From Bench to besides. Front Oncol. 8, Qian, B. Z. and Pollard, J. W Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell 141, Quail, D. F. and Joyce, J. A Microenvironmental regulation of tumor progression and metastasis. Nat. Med. 19, Rohan, T. E., Xue, X., Lin, H. M., D Alfonso, T. M., Ginter, P. S., Oktay, M. H., Robinson, B. D., Ginsberg, M., Gertler, F. B., Glass, A. G., Sparano, J. A., Condeelis, J. S. and Jones, J. G Tumor microenvironment of metastasis and risk of distant metastasis of breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 106, Sharda, D. R., Yu, S., Ray, M., Squadrito, M. L., De Palma, M., Wynn, T. A., Morris, S. M. Jr. and Hankey, P. A Regulation of macrophage arginase expression and tumor growth by the Ron receptor tyrosine kinase. J. Immunol. 187, Teng, F., Tian, W. Y., Wang, Y. M., Zhang, Y. F., Guo, F., Zhao, J., Gao, C. and Xue, F. X Cancer-associated fibroblasts promote the progression of endometrial cancer via the SDF-1/CXCR4 axis. J. Hematol. Oncol. 9, Tripathi, C., Tewari, B. N., Kanchan, R. K., Baghel, K. S., Nautiyal, N., Shrivastava, R., Kaur, H., Bhatt, M. L. and Bhadauria, S Macrophages are recruited to hypoxic tumor areas and acquire a pro-angiogenic M2-polarized phenotype via hypoxic cancer cell derived cytokines Oncostatin M and Eotaxin. Oncotarget 5, Wang, H., Shao, Q., Sun, J., Ma, C., Gao, W., Wang, Q., Zhao, L. and Qu, X Interactions between colon cancer cells and tumor-infiltrated macrophages depending on cancer cell-derived colony stimulating factor 1. Oncoimmunology 5, e Yang, L., Wang, F., Wang, L., Huang, L., Wang, J., Zhang, B. and Zhang, Y CD163+ tumor-associated macrophage is a prognostic biomarker and is associated with therapeutic effect on malignant pleural effusion of lung cancer patients. Oncotarget 6, Zhao, P., Gao, D., Wang, Q., Song, B., Shao, Q., Sun, J., Ji, C., Li, X., Li, P. and Qu, X Response gene to complement 32 (RGC-32) expression on M2-polarized and tumor-associated macrophages is M-CSF-dependent and enhanced by tumor-derived IL-4. Cell Mol. Immunol. 12,

7 998 생명과학회지 2018, Vol. 28. No. 8 초록 : 암미세환경에서종양관련대식세포의역할민도식 * ( 부산대학교자연과학대학분자생물학과 ) 암세포는종양의성장을지지하는다양한성분으로구성되어있는환경에서자란다. 암미세환경에존재하는주요세포등은섬유아세포, 내피세포, 면역세포들이며이들세포들은암세포들과서로소통을하고있다종양조직에유입된면역세포중에서대식세포가종양미세환경의주요성분으로서다양한면역현상들을조절한다. 면역세포유입에의한암촉진과항암효과간의복잡한균형은종양의성장과진행에필요한만성염증환경을생성시킬수있다. 대식세포는 M1과 M2 극성화로규정된미세환경신호에반응하여기능적으로다른프로그램을작동시킬수있다. 종양관련대식세포는다양한사이토카인, 케모카인, 단백질분해효소들을분비함으로써암신생혈관형성, 증식, 전이및면역억제를촉진시킨다. 최근에, 종양관련대식세포는암줄기세포와상호작용하여종양의진행, 전이및항암제내성을유도하는것으로알려져있다. 종양관련대식세포는암미세환경을유지하기위해면역억제기능을획득하며, 종양의이질성과가소성의특성을갖고있어암관련인자및감염등의노출에의해서로다른극성형질로리프로그래밍된다. 종양관련대식세포는기질인자의자극에의해암특이적인케모카인들을생성하기때문에케모카인은질병의활성을반영하는바이오마커로작용할수있다. 종양조직에종양관련대식세포가많이유입될수록환자의예후가좋지않으며항암치료에대한저항성이생긴다. 따라서종양에서대식세포를표적화하는항암치료는유망한치료전략이될수있다.

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세

2016 학년도약학대학면접문제해설 문제 2 아래의질문에 3-4분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세 본문제에대한지적소유권은동국대학교에있습니다. 본교의서면허락없이무단으로출판, 게재, 사용할수없습니다. 문제 2 2016 학년도약학대학면접문제 아래의질문에 3-4 분이내로답하시오. 표피성장인자수용체 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 는수용체티로신 인산화효소군 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 의일종으로서세포의생존과증식