2.3 암-면역주기및면역회피기전 암-면역주기 (cancer-immune cycle) Cold tumor에서의암-면역주기회피기전 Hot tumor에서의암-면역주기회피기전 2.4 면역항암제병용요법연구동향 3. 결론 4. 참고문헌 1. 서론

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1 BRIC View 2018-T39 BRIC View 동향리포트 종양면역억제환경을극복하기위한 면역항암제병용요법연구동향 정의경 제이더블유크레아젠 ( 주 ) jek@creagene.com 요약문 최근암치료분야는암자체를공격하는항암화학요법과표적항암제에서체내면역계를활성화하여암공격을유도하는면역항암제로패러다임이변하고있다. 그중면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor, ICI) 가우수하고지속적인임상효능을보이며주목받고있다. 그러나동일한치료제에대해일부환자나암종에서만효능을보이고내성이발생하는등여전히한계점이존재한다. 이에따라면역항암제효능에영향을미치는종양미세환경 (tumor microenvironment, TME) 요인과암의면역회피기전에대한활발한연구가진행되고있다. 본동향리포트에서는 ICI에초점을맞춰, 면역항암제효능과관련된 TME의면역표현형, 항암면역작용이나타나는일련의과정인암-면역주기 (cancer immune cycle) 및암의면역회피기전, 그리고이를극복하기위한최근병용요법 (combination therapy) 연구동향에대해알아보고자한다. Key Words: tumor microenvironment, cancer-immune cycle, tumor infiltrating lymphocytes, immune checkpoint inhibitor, combination therapy, immune evasion 목차 1. 서론 2. 본론 2.1 종양과 TME 면역특성의상호연관성 종양유래 cytokine, chemokine이 TME 면역특성에미치는영향 종양변이부담이 TME 면역특성에미치는영향 2.2 TME의면역표현형분류 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 1 / 17

2 2.3 암-면역주기및면역회피기전 암-면역주기 (cancer-immune cycle) Cold tumor에서의암-면역주기회피기전 Hot tumor에서의암-면역주기회피기전 2.4 면역항암제병용요법연구동향 3. 결론 4. 참고문헌 1. 서론 최근암치료분야는단일종양유전자 (oncogene) 나특정신호전달계등을타깃하는치료제인표적항암제에서환자의체내면역계를활성화하여암을치료하는면역항암제로패러다임이변하고있다. 면역항암제의작용기전은기존화학요법, 표적항암제와는접근법이상당히다르다. 면역항암제는단일종양유전자나다른비정상적인특징을타깃하는것에제한되지않고동적으로작용하여체내항암면역반응을활성화한다. 따라서, 정상세포 / 조직과는다른종양의다양한비정상적인특징들을동시에타깃할수있다. 이러한접근법중에서최근 " 면역관문분자 (immune checkpoint)" 를차단하는항체치료제가우수하고지속적인치료효과를보이며 FDA 승인을받았다. 면역관문억제제 (immune checkpoint inhibitor, ICI) 는 T 세포활성및기능을억제하는 PD-1/PD-L1과같은주요면역관문분자의수용체 / 리간드간의상호작용을차단하는작용을한다. 일부환자및암종에서우수하고지속적인치료효과를보였으나, 상당수의환자들에서는치료효과가크지않고내성이발생하는등여전히한계점이존재한다 [1-2]. 다양한요인들이 ICI 반응률에영향을미치는것으로알려지고있다. 먼저, 종양변이부담 (tumor mutation burden) 이 ICI에대한반응성과관련이있다. 주로종양변이부담이높은암종에서 ICI에대한치료효과가우수하였다. 종양변이부담이높으면면역원성이있는신항원이생성될가능성이증가하여종양이외래항원으로인지되기쉽다. 즉, 많은수의신항원이있는종양은 T세포의종양으로의침투가증가하는등효과적인면역반응을이끌어낼가능성이높기때문에 ICI에대한효과가좋은것으로분석되고있다. 종양미세환경 (tumor microenvironment, TME) 의특징또한 ICI에대한반응성과관련이있다. 종양세포는고립되어자라는것이아니라복잡한 TME 내에존재한다. TME는다양한면역세포, 기질세포, 세포외기질 (extracellular matrix, ECM) 등으로구성되어있다. TME의구성요소들은종양세포와상호작용함으로써종양세포는 TME를조절하고 TME는종양형성 (tumorigenesis) 에관여할뿐만아니라치료반응에영향을미친다. 여러암종에서 TME 내 PD-L1의발현및종양침투림프구 (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) 의빈도는항-PD-1/PD-L1에대한임상반응과상관관계가있음이보고되고있다. 또한 TME 내다양한면역억제세포가 ICI에대한효능에영향을미치는것으로알려져있다 : 조절 T 세포 (regulatory T cell, Treg), 골수유래억제세포 (myeloid-derived 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 2 / 17

3 suppressor cell, MDSC), 종양관련대식세포 (tumor-associated macrophage, TAM), 암-연관섬유아세포 (cancer-associated fibroblast, CAF). 면역억제세포는종양으로의 T 세포침투를제한할뿐만아니라, TIL의증식과생존을감소시킴으로써 ICI에대한치료효과를저해한다 [3-5]. 본동양리포트에서는 ICI 반응률과관련된 TME 면역표현형에대해알아보고항암면역작용이나타나는일련의과정인암-면역주기 (cancer immune cycle) 와암의면역회피 (immune evasion) 기전, 그리고이를극복하기위한최근병용요법 (combination therapy) 연구동향을살펴보고자한다. 2. 본론 2.1 종양과 TME 면역특성의상호연관성 최근종양에서방출된 cytokine, chemokine, 종양유전자및종양변이부담과 TME 내면역세포구성간의연관성을보여주는결과들이보고되고있다. 종양의유전자형및표현형이 TME 내면역세포구성에어떻게영향을미치는지는아직정확하게밝혀지지않았다. 하지만이러한연구는치료효과에영향을미치는 TME에대한이해를높이는데기여할수있을것으로기대된다. 먼저종양유전자, 종양변이부담및특정종양유형이 TME 내면역세포구성에미치는영향에대해살펴보자 종양유래 cytokine, chemokine 이 TME 면역특성에미치는영향 종양은항암면역작용을억제하고종양형성을유도하는환경을구축함으로써항암면역작용을회피하고스스로의성장을촉진한다. 이러한면역억제환경을구축하는데있어서중요한요소로, 종양유전자와비정상적인신호전달계의활성화를통한 cytokine과 chemokine의생성이보고되고있다. 종양유전자에의한 cytokine 생성은면역세포, 특히골수성세포의이동과표현형에중요하다. 예를들어, 흑색종에서 BRAF V600E (MAPK 신호전달계구성원인 BRAF의발암변이형 ) 와 STAT3( 암유발신호전달과관련있는전사조절자 ) 는지속적인 WNT/β-catenin 신호전달계의활성을유도하여 CCL4 [CD103 + 수지상세포 (dendritic cell, DC) 의이동에중요한 chemokine] 생성을감소시킨다. 또한, BRAF V600E 는 IL-10, IL-1α와같은인자의생성을촉진하여각각면역관용 DC (tolerogenic DC) 와 CAF를유도한다. 또다른예로, 췌장암에서암유발을촉진하는 KRAS G12D 는 GM-CSF의분비를유도하여, 면역을억제하는 CD11b + 골수성세포를증가시킨다 [6-11] 종양변이부담이 TME 면역특성에미치는영향 종양유래 cytokine, chemokine 뿐만아니라, 종양세포의전체적인변이양상이종양 면역원성에직접적으로반영되어 TME 로의면역세포침투정도와표현형에영향을미친다. 예를 들어, 대장암은유전자분류에따라 4 가지하위유형 (consensus molecular subtype1-4, CMS1-4) 으로 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 3 / 17

4 분류된다. CMS1은불일치복구과정 (mismatch repair, MMR) 이결핍된유형으로미소부수체불안정성 (microsatellite instability, MSI) 이나과변이 (hypermutation) 가발생한다. CMS1 대장암은신항원이풍부하여, CTL이종양내로깊이침투되어 CTL에의한항암면역반응이관찰된다. 그러나면역억제세포및암촉진 cytokine, 면역관문분자 (CTLA-4, PD-1, PD-L1, 등 ) 의발현등으로인해이러한항암면역반응이억제되어있다. CMS1 유형의종양을가진환자는일반적으로 CMS2-4 유형에비해 ICI에대한반응성이높다. 즉, 변이부담이높거나 TIL이많은암종은면역관용이깨지면항암작용을나타낼가능성이높다 [12-15]. CMS2, CMS3 대장암은미소부수체안정성과비과변이 (nonhypermutation) 를보이는유형으로면역반응이낮으며일반적으로 ICI에대한반응성이낮다. CMS4 대장암은이동성이높은중간엽 (mesenchymal) 표현형을나타내는유형으로일반적으로예후가좋지않다. T 보조 17 세포 (T helper 17 cell, Th17), TGF-β 신호경로, 단핵구 / 대식세포계관련인자와같은암촉진유전자발현이높으며, CMS4에서의항암면역반응은이러한인자들의면역억제작용에의해저해되어있다. 대장암 CMS2-4 유형은조직학적, 면역학적특징에는차이가있지만 CMS1에비해종양조직내로의림프구침투가적은 cold tumor로분류된다. CMS2-4는항원다양성이낮고 TIL 수가적어 ICI에대한반응이낮은것으로분석되고있다 [12-15]. 2.2 TME 의면역표현형분류 종양조직내로의면역세포침투정도에따라 TME의면역표현형을분류할수있다. 치료받기이전의환자종양조직을분석하여, ICI에대한반응률과관련된 3가지 TME 표현형을확인하였다. 첫번째표현형은면역-침투 (immune-inflamed) 표현형으로면역활성화측면에서 hot tumor 로명명된다. PD-1을발현하는세포독성림프구 (cytotoxic T lymphocyte, CTL) 및골수성세포와단핵구 (monocyte) 가종양조직으로많이침투하여 PD-L1(PD-1 리간드 ) 을발현하는종양세포근처에함께존재하는것이특징이다. 또한많은염증성 (proinflammatory) cytokine들이면역-침투종양조직에서확인되는데이는기존에는항암면역반응이존재했으나 TME 내면역억제작용에의해저해되었을것임을보여준다. 이러한면역-침투표현형을가진환자에서는대부분항-PD- L1/PD-1 치료에대한반응성을보인다 [2, 16]. 면역-침투표현형의하위그룹으로분류되는 3차림프구구조 (tertiary lymphoid structures, TLS) TME는림프절과유사하게림프구가모여있는특징을가진다. 세포구성이미접촉 (naïve)/ 활성화 T 세포, Treg, B 세포를포함한다양한림프구와 DC로이루어져있다. TLS는일반적으로종양의침윤성경계 (invasive margin) 와기질에존재하며자가종양백신을투여한후와같이면역계를강화했을때, 림프구가모여서활성화되는장소가된다. 따라서, TLS는일반적으로예후가좋은것으로알려져있다 [17-18]. 두번째표현형은면역-배제 (immune-excluded) 표현형으로 TME에면역세포가풍부하게존재하지만전체적으로퍼져있지않은특징을가진다. 면역-배제 TME는대장암, 흑생종, 췌장암과같은상피세포암에서확인된다. CTL이침윤성경계나섬유조직에 붙잡힌 상태로종양의경계를따라존재하기때문에상대적으로종양의중심에는없고주로기질에존재한다. 항-PD-L1/PD-1 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 4 / 17

5 치료에의해기질에있는 T 세포가활성화 / 증식되더라도종양으로침투되지않으므로임상반응이없는것이특징이다 [2, 16]. 세번째표현형은종양조직이나기질모두에 T 세포가없는면역-결핍 (immune-desert) 표현형이다. 일반적으로면역-비침투성 (non-inflamed) TME 특징을나타내며골수성세포는존재할수있지만 CTL이거의혹은전혀존재하지않는다. 이러한경우, 대부분항-PD-L1/PD-1 치료에반응하지않는다. 기존에항암면역반응도존재하지않았음을보여주므로종양특이적인 T 세포의생성이이표현형의속도결정단계가된다. 면역-결핍표현형과면역-배제표현형은둘다면역- 비침투성종양, 혹은 cold tumor 로분류된다 [2, 16]. 이러한 TME 면역표현형분류는어떻게면역세포의구성과활성상태 ( 활성화또는억제 ) 가전체생존기간 (overall survival, OS) 및치료반응성에영향을미치는지에대한첫번째지표가된다. 다음으로, 항암면역작용에대한암의면역회피기전을 TME 면역표현형에따라나누어살펴보고이를극복하고 ICI 효능을높이기위한최근병용요법동향을알아보자. 2.3 암 - 면역주기및면역회피기전 암 - 면역주기 (cancer-immune cycle) 항암면역작용이효과적으로암세포를죽이기위해서는일련의단계들이반복적으로진행되고증폭되어야한다. 이러한단계를암-면역주기라고하며 7단계로나누어볼수있다 ( 그림 1). 첫번째단계에서는종양형성과정에서생성된신항원이죽은암세포로부터방출되고 DC가이를획득하여가장가까운림프절 (draining lymph node, DLN) 로이동한다 (1단계). DC는획득한항원을세포내에서처리하여 MHCI와 MHCII 분자를통해 T세포에제시하고 (2단계), 이를통해항원을감작하여효과 T 세포 (effector T cell, Teff) 를활성화한다 (T 세포감작 / 활성화 ; 3단계 ) [16, 19-22]. DLN에서항원감작된암특이적인 T 세포는종양으로의이동과침투에필요한세포부착인자 (cell adhesion molecule) 와 chemokine 수용체를발현한다. 그리고 DLN을나가혈액을따라종양조직쪽으로이동한다 (4단계). 종양으로침투하고 (5단계), 암세포가제시한 MHCI-항원복합체를 T세포수용체 (T cell receptor, TCR) 를통해특이적으로인지하여결합함으로써 (6단계) 표적암세포를죽인다 (7단계). CD8 + T 세포가암세포를죽이는 2가지기전즉, perforin과 granzyme에의해매개되는과립-세포외유출 (granule-exocytosis) 기전과 FasL:Fas와같은세포사멸수용체-리간드간의상호작용을통해타겟세포를죽인다. 암세포가죽으면서추가적인암항원이방출되면서 (1단계) 다음주기의반응이보다증폭되게된다 [19-22]. 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 5 / 17

6 그림 1. 암 - 면역주기 (cancer-immune cycle). 암환자의경우, 이러한단계들중적어도하나에결함이발생하며암-면역주기가제대로작동하지않는다. 암항원이인지되지않거나, 외래가아닌자가항원으로인지되며, Teff 보다는 Treg 반응이유도될수있다. 또한 T 세포의종양으로의이동및침투가억제되거나 TME 요소가 Teff에의한반응을억제할수있다. 다음으로이러한암세포의면역회피기전을 hot tumor와 cold tumor로나누어살펴보자 [19-22] Cold tumor 에서의암 - 면역주기회피기전 암-면역주기의초기단계인 T 세포감작및활성화 (1~3단계) 를성공적으로통과하고 T세포가종양으로침투 (4~5단계) 하는것은 hot tumor 유형의필수조건이다. 이러한면역-침투유형에서는보통 ICI에대한반응성이있다. 반면, 면역-비침투표현형 ( cold tumor ) 에서는암-면역주기의초기단계에결함이있으며대부분 ICI에반응하지않는다. 따라서, T 세포의항원감작및종양으로의이동을 ICI에대한반응성에영향을미치는주요단계로가정할수있다. 1) 1 단계회피 : 종양의면역원성감소 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 6 / 17

7 앞에서도언급했듯이종양의변이부담은 ICI에대한반응성과관련이있다. 종양이형성되는동안암면역감시체계 (immunosurveillance) 는강한면역원성신항원을발현하는암세포클론을제거할것이다. 종양은면역원성이있는항원을없애거나 T 세포에인지되지않도록암항원이없는암세포클론을유지함으로써항암면역반응을회피한다. 즉, 면역감시체계를회피한암세포클론은면역원성항원을적게가지게된다 [22-24]. 2) 2 단계회피 : DC 성숙화억제 죽은암세포에서방출되는 adenosine triphosphate (ATP), high-mobility group box 1 (HMGB1) 와같은 damage-associated molecular pattern (DAMP) 가 DC의성숙화를유도할수있다. 종양은기능적으로 DAMP를불활성화하여 DC 성숙화를억제함으로써암-면역주기의시작을저해한다. 예를들어, 종양에서방출되는산화된 HMGB1은 DC 성숙화자극에대한활성이없으며, ATP의비활성생성물인 adenosine monophosphate (AMP) 와 adenosine은 DC 성숙화를억제한다. 또한 IL-10, macrophage colony-stimulating factor (MCSF), vascular endothelial growth factor (VEGF), prostaglandin, transforming growth factor-β (TGF-β), IDO와같은다양한종양유래의세포기능조절인자들이 DC의성숙화와항원제시기능을억제한다. 뿐만아니라, Treg, MDSC와같은 TME 내면역억제세포가 DC 성숙화를방해하는억제인자를발현하여 DC의 MHC와공동자극 (costimulatory) 인자발현을감소시킴으로써 IL-12와같은염증성 cytokine 생성을감소시키고 T 세포증식에필요한영양소를분해하여궁극적으로는 T세포의증식과 IFN-γ 생성세포로의분화를억제한다 [21-22, 25-27]. 3) 3 단계회피 : T 세포활성억제 T 세포의완전한활성화 (full activation) 를위해서는항원인식외에도, 추가적으로공동자극신호가필요하다. DC와 T세포사이의공동자극으로는 B7.1/B7.2:CD28, 4-1BBL:4-1BB, OX40L:OX40, CD70:CD27, GITRL:GITR이있다. 이를통해 T세포의증식, 분화, 생존, 세포독성기능, 기억형성, cytokine 생성이촉진된다. 종양은공동자극인자와 MHC의발현을감소시켜 T세포에필요한공동자극을제한함으로써 T세포의활성을억제한다. 공동자극없이, TCR이활성화될경우, 칼슘 /nuclear factor of activated T-cell (NFAT) 신호의과도한활성으로인해음성조절인자발현이유도되어 T 세포는비반응성상태 (unresponsiveness, T cell anergy) 가된다 [28-31]. 4) 4~5 단계회피 : T 세포이동및침투억제 T 세포는활성화과정에 IFN-γ에반응하여 CXCR3와같은 chemokine 수용체를세포표면에발현한다. 4~5단계의주요회피기전으로암세포는 CXCL9, CXCL10, CXCL11와같은 CXCR3 리간드의발현을감소시켜 CD8 + T 세포의종양으로의이동을억제한다. 또는 CXCR3 리간드가번역후변형 (posttranslational modification) 되거나분해되어조절되기도한다. 잘려진 CXCR3 리간드의 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 7 / 17

8 일부는수용체의길항제 (antagonist) 로도작용할수있다. T 세포의이동을억제하는또다른기전으로종양은주변의혈관을변형시킨다. 종양은 VEGF와같은신생혈관생성인자를생성하여 T 세포의이동에중요한혈관내피세포 (endothelial cell, EC) 의부착인자발현을감소시킨다. 또한면역억제인자인 IL-10, prostaglandin E2를생성하여 VEGF와함께 Fas 리간드발현을유도함으로써종양으로침투한 CD8 + T 세포의세포죽음을유도한다. 뿐만아니라, 종양 EC의 endothelin-b 수용체발현을증가시켜 T 세포의이동을억제한다 [32-35]. CD8 + T 세포가종양조직쪽으로이동하더라도종양의중심으로침투하지못할수있다. 종양주변의면역억제성백혈구와 CAF는 ECM 단백질을생성하여 T 세포를물리적으로차단하거나 CXCL12와같은 chemokine을생성하여 T 세포의종양으로의이동을저해한다. 실제로, 사람폐종양조직분석결과에서, 종양기질에섬유소나콜라겐이축적되어 T 세포와종양세포의접촉을막고있음을확인하였다 [36-37] Hot tumor 에서의암 - 면역주기회피기전 암-면역주기의초기 5단계가성공적으로진행되면면역-침투 TME가형성된다. 암-면역주기의초기단계와유사하게마지막단계에서의면역회피기전또한 TME에서나타난다. 초기단계에서와동일한면역억제인자인 IL-10, VEGF, prostaglandins, TGF-β, adenosine, IDO가 T 세포의항원감작과정뿐만아니라 T 세포의세포독성활성도억제한다. PD-L1:PD-1은면역억제의여러원인들중하나일뿐이기때문에면역-침투 TME에서도 ICI에대한반응성이없는경우가있다. 또한처음에는반응이있던환자에서도, T 세포에의한공격에반응하여종양이면역작용을억제하면서 2차적인면역회피가나타나기도한다. 1) 6 단계회피 : 면역세포에의한인지억제 암세포는 T세포에의한인식을피하는기전으로암세포표면의 MHC-I을제거하거나, 감소또는변형시킨다. 직접적으로 MHC-I 유전자나단백질을타깃하거나간접적으로는암세포내의 peptide-mhc 처리구성요소의작용을억제한다. 변이, 유전적상실, 전사억제혹은후생학적유전자발현억제를통해항원, proteasome 구성요소, TAP1/TAP2, MHC-I, 또는 β2-microglobulin의발현을감소시킨다. 최근암게놈연구를통해인간백혈구항원 (human leukocyte antigen, HLA) 의체세포돌연변이에의한암세포표면의 peptide MHC-I 발현감소가면역회피의일반적인기전임을확인하였다 [38-39]. MHC-I 발현감소를통해 T 세포에의한암세포인식은회피하더라도자연살해 (natural killer, NK) 세포는세포표면의 MHC-I 발현정도를인지하여비정상적인세포에대한면역반응을유발할수있다. 즉, 암세포의 MHC-I 발현감소는 NK세포에의한면역반응을유발한다. 그러나암세포는 NK 세포의활성수용체인 NKG2D에대한리간드를방출하여 NK 세포에의한세포용해 (cytolysis) 를회피한다 [40-41]. 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 8 / 17

9 2) 7 단계회피 : 면역관문분자발현 종양에침투한 CD8 + T 세포는 PD-1 외에추가적으로 B and T Lymphocyte Attenuator (BTLA), lymphocyte-activation gene 3 protein (LAG-3), T-cell immunoglobulin domain, mucin domain-3 (TIM- 3), T-cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif domain (TIGIT) 를포함한여러가지공동억제 (coinhibitory) 수용체를동시에발현할수있다. LAG-3, TIM-3, TIGIT와같은공동억제수용체의발현은만성적인 TCR 신호에의해유도되는 T 세포의기능장애를더욱악화시킨다. 다른공동억제수용체를동시에발현하며 T세포는탈진 T 세포 (exhausted T cell, Tex) 상태가되어 ICI에대해반응하지않게된다 [42-46]. 3) 7 단계회피 : 면역억제세포 TME 내면역억제세포는면역회피의또다른중요한기전이다. TME는 TAM이종양형성을촉진하는 M2형대식세포로분화되도록유도하고, M2형대식세포는 IL-12 대신 IL-10을생성하여 CD8+ T 세포반응을억제한다. 또한 FcγR 의존적인방식으로 PD-1 + CD8 + T 세포로부터항 PD-1 항체를제거하여직접적으로 ICI 반응을저해한다. MDSC는 Teff 반응을강력하게억제하고 Treg를유도할수있는이질적인세포들의집합이다. MDSC는 arginase, inducible nitric oxide synthase (inos), TGF-β를생성하여면역반응을억제한다. 특히 TGF-β는 perforin, granzyme과같은세포독성인자의발현을감소시켜 CTL과 NK 세포의세포살상기능을억제한다. TME의또다른면역억제세포인 Treg는그수가증가하면 CD8 + T세포반응을억제하여종양진행을촉진하는것으로알려져있다. Treg 빈도가높으면일반적으로예후가좋지않다. 반면에, Treg가결핍된마우스종양모델에서는강력한항암면역반응이관찰되며이러한결과는 Treg가항암면역작용억제에중요하게작용함을시사한다 [47-49]. 골수성세포와다양한암세포에서발현되는면역억제효소인 IDO는 tryptophan 대사물질로부터면역억제작용을하는 kynurenine를형성한다. 이를통해 Teff 기능은강력하게억제하는반면에 Treg와 MDSC의생성과활성을촉진하는것으로알려져있다. 또다른면역억제효소인 arginase 1는 IDO 기전과협력하여 DC의기능을억제한다. 그외다른대사작용 ( 예, glucose 소비, lactate 생성, cholesterol 대사 ) 및염증기전 ( 예, cyclooxygenase-2/prostaglandin E2) 도암세포와면역세포에영향을미치는것으로알려져있다 [50-53]. 다음으로, ICI에대한반응률을높이기위한병용요법연구동향을암-면역주기단계별로나누어살펴보자. 2.4 면역항암제병용요법연구동향 2011 년, ipilimumab ( 항 -CTLA4 항체 ) 이 ICI 중최초로 FDA 승인을받았다. 이후 ICI 의 한계점을극복하기위한전략으로다른치료제와의병용임상이급증하고있다. 현재 ICI 와 병용요법으로임상중인약물을암 - 면역주기에영향을미치는단계에따라구분하였다 ( 표 1). 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 9 / 17

10 표 1. 암 - 면역주기단계별 ICI 병용약물 암 - 면역주기관련면역세포약물 1. 암항원방출 - 항암화학요법, 방사선요법, 표적치료제 2. 암항원제시 수지상세포, 항원제시세포 암백신 ( 수지상세포, peptide, 등 ), Cytokine (IFN-α, GM-CSF, 등 ), 항 -CD40, TLR agonist, 암살상 바이러스, Epigenetic 조절자 (HDAC 억제제, 등 ) 3. 항원감작 / 활성화 수지상세포, 항원제시세포, T 세포 암백신 ( 수지상세포, 등 ), Cytokine (IL-2, IL-12, 등 ), T cell agonist ( 항 -CD137, 항 -OX40, 항 -CD27, 등 ), ICI (anti-ctla4), 암살상바이러스 4-5. T 세포이동 / 침투 T 세포 Chemokine 조절제, 항 -VEGF, 등 6. T 세포의암세포인지 T 세포, NK 세포 T 세포치료제 (CAR-T, CTL, 등 ) 7. 암세포사멸 T 세포, NK 세포 ICI ( 항 -PD1, 항 -PD-L1, 등 ), IDO 억제제, 등 항암화학요법, 방사선요법, 표적치료제는종양세포의면역유발세포죽음 (immunogenic cell death, ICD) 을촉진할수있다. ICD에의해암항원과 DAMP라고알려진 " 위험신호 " 가방출된다. Calreticulin, ATP, type I IFN, HMGB1과같은 DAMP는 DC 표면의수용체 [ 각각 CD91, P2RX7/P2RY2, IFNAR, toll-like receptor (TLR) 4] 에결합하여 DC를활성화함으로써항원제시능을강화하고공동자극수용체발현을증가시키며적응면역반응을유도할수있다 [54-56]. 임상연구를통해, 실제로항암화학요법이 T세포활성화와종양으로의침투를촉진함으로써 ICI에대한종양의민감도를높일수있음을확인하였다. 50명의전이성삼중음성유방암환자 (triple negative breast cancer, TNBC) 를대상으로한임상 2상에서저농도화학요법 (2주이상 ) 을투여한후항-PD-1 (nivolumab) 을투여한결과, 객관적반응율 (objective response rate, ORR) 은 24%, 생존률은 80% 로기존의항-PD-1 단독요법보다우수한임상효능을보였다. 독성도허용가능한수준이었다. 또한전이성비소세포폐암 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 환자 (n = 616) 를대상으로한임상 3상에서 pembrolizumab과화학요법 (cisplatin/carboplatin과 pemetrexed) 의병용은화학요법단독과비교하여부작용에는영향을주지않고임상효능 (ORR = 48 vs. 19%) 을크게향상시켰다. 흥미로운점은, 종양의 PD-L1 발현정도에상관없이 PD-L1 음성환자에서도 OS가 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 10 / 17

11 향상되었다. 이에따라, 면역작용을유발하는저농도화학요법과 ICI 병용의시너지효과가기대되고있다 [57-58]. 암백신 (DC, peptide, 등 ), cytokine (IFN-α, GM-CSF, 등 ), 항원제시세포에대한 agonist, 암살상바이러스는항원제시단계를활성화하기위한치료제로사용될수있다. 예를들어, GM-CSF를분비하는암세포백신인 GVAX는체내에서 GM-CSF를분비하여 DC를끌어들이고단핵세포로부터 DC로의분화를유도하며 DC의성숙화및항원제시를강화하는작용을한다. 전이성전립선암환자를대상으로한임상 I/II상에서 GVAX와항-CTLA-4 (ipilimumab) 를병용한결과, 25% 의환자에서 PSA가 50% 감소되었으며안전성을확인하였다. 또한전이성흑색종을대상으로한임상 2상에서 ipilimimumab과재조합 GM-CSF (sagonostim) 의병용은단독요법과비교하여 OS를 38% 향상시키고부작용을감소시켰다. GM-CSF를분비하도록변형된암살상바이러스인 T-VEC (talimogene laherperepvec) 은흑색종세포를감염하여직접적인세포죽음을유도하고항원이방출되도록함으로써항암면역반응을유도할수있다. 절제가능한흑색종환자를대상으로한임상 3상에서 T-VEC은 16% 의시험군에서지속적인반응을보이며 FDA 승인을받았다. 또한흑색종환자를대상으로 ipilimumab과병용투여한임상 Ib상에서, 50% 의반응률과안전성을확인하였으며, 현재다른종류의 ICI와병용투여하는임상이진행되고있다 [59-60]. 최초의면역요법으로알려진 IL-2는 1992년에전이성신장암및 1998년에전이성흑색종에서 FDA 승인을받은이후오랫동안사용되어왔다. 그러나 IL-2는 Teff와 Treg를모두활성화하는이중적인역할을하고체내반감기가짧으며고용량의 IL-2는심각한부작용을유발하는등한계점이있었다. 이러한점을개선하기위해보다낮은용량에서항암효과를보이고치료지속성을높일수있는 IL-2 수용체 (IL-2R) agonist가개발되고있다. NKTR-214는 CD122 (IL-2Rβ) 를활성화하는유전자조작 cytokine으로흑색종을포함한고형암환자를대상으로 nivolumab과병용투여하는임상을진행하였다. 흑색종환자를대상으로한, 임상 1/2상에서는 85% 의 ORR로유망한결과를확인하였으나임상 2상에서는 50% 의 ORR을확인하며보다신중하게해석되어야할필요성이제시되고있다. 현재는흑색종환자를대상으로임상 3상을진행하고있으며그결과가기대되고있다 [61]. 항-CTLA4와 T cell agonist( 항-CD137, 항-OX40, 항-CD27, 등 ) 는 T 세포를활성화하는치료제로사용될수있다. 항-CTLA4 (ipilimumab) 와항-PD-1 (nivolumab) 을병용한임상 2상에서항-CTLA4 단독에비해높은반응률 (61% vs. 11%) 과 22% 의완전관해 (complete response, CR) 를확인하였다. CTLA4와 PD-1은둘다 T 세포에발현되지만서로보완적인다른기전으로 T 세포기능을억제하기때문에항-CTLA4와항-PD-1의병용은시너지효과를나타낼수있다. 또한임상 3상에서 PFS가향상됨을확인하였다 ( 병용 11.2개월 vs. 항-CTLA4 단독 2.9개월 vs. 항-PD-1 단독 6.9개월 ). 그러나치료와관련된심각한자가면역부작용또한증가하는것으로나타났다 ( 각각 55% vs. 27% vs. 16%). 그럼에도이러한결과는 2015년, 흑색종치료에대한항-CTLA4 (ipilimumab) 와항- PD-1 (nivolumab) 의 FDA 승인으로이어졌다. 다른새로운 ICI 또는 T 세포 agonist와의병용은항- CTLA4와항-PD-1과의병용보다부작용은최소화하면서임상효능은높일것으로기대되고있다 [62]. T 세포의종양으로의이동과침투를높이기위한방법으로 VEGF 억제제, chemokine 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 11 / 17

12 조절제와 ICI 의병용요법도연구되고있다. 앞에서도언급했듯이, VEGF는혈관내피세포의세포부착인자발현을감소시켜종양으로의 T세포침투를억제한다. 그러나 VEGF의면역억제기능은훨씬더다양하다. 예를들어, VEGF는 DC에의한항원제시를억제하고, Treg의증식을향상시키며, TIL의 PD-1 발현을증가시킨다. 따라서, VEGF 발현이높으면 ICI에대한치료이후예후가나쁜것으로알려져있다. 흑색종환자를대상으로한, 항-VEGF (bevacizumab) 와항-CTLA-4 (ipilimumab) 를병용한임상 1상에서 TIL이증가하고중간생존기간이 25.1개월로증가하는것으로나타났다. 항- PD-1/PD-L1과항-VEGF의시너지효과를확인하기위한임상도진행중이다 [63]. T 세포치료제 (adoptive T cell therapy) 는환자의종양조직에서분리한 TIL을증폭하여투여하는 TIL 치료제, 자가유래 CD8 + T 세포를체외에서항원감작및강화하여투여하는 CTL 치료제와특정항원에대한 TCR 또는 chimeric antigen receptor (CAR) 을발현하도록유전자조작한 TCR-T 또는 CAR-T 치료제등을포함한다. 특히, CD19-특이 CAR-T (Kymriah) 는급성림프구성백혈병 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 에서 83% 완전관해를보였다. 이에 Kymriah (Tisagenlecleucel, CTL019) 가 CAR-T 치료제최초로 FDA 승인을받았으며, 이후 Yescarta (axicabtagene ciloleucel) 가비호지킨림프종 (NHL) 에대해 82% ORR, 54% CR을보이며 FDA 승인을받았다. 그러나 CAR-T 치료제는고형암에서는아직까지인상적인결과를보여주지못하고있다. 종양으로의 T세포침투가어려울뿐만아니라, 면역억제성 TME에서활성을잃으며혈액암에서와는달리고형암에서는제한적인효능을보이고있다. 현재 T 세포치료제와도 ICI와의병용연구가이루어지고있다. CTL 치료제와항-CTLA-4의병용은전이성흑색종환자 (NCT ) 를대상으로임상 2상을진행하고있다 [57-58]. 앞에서도언급했듯이, 다양한암세포는 IDO를발현하여 Teff의활성및생존에중요한 tryptophan을제거함으로써항암면역작용을억제하고면역억제대사물을생성하여 Treg 및 MDSC의활성을촉진한다. 진행성흑색종환자를대상으로한임상 2상에서항-PD- 1(pembrolizumab) 과 IDO 억제제 (indoximod) 의병용은허용가능한독성수준이었으며 52% 의 ORR을나타냈다. 또다른 IDO 억제제 (epacadostat) 와항-PD-1(pembrolizumab) 의병용은전이성흑색종환자를대상으로한임상 I/II상에서 74% 의 DCR, 53% 의 ORR을확인하였다. 그러나아직결과는신중하게해석되어야할필요성이제시되며향후추가연구결과가기대되고있다 [64]. 3. 결론 암-면역주기의단계들중적어도하나의결함에의해암이발생할수있다. 면역항암제는면역체계가과도하게활성화되어스스로를공격하는자가면역을유발하지않는선에서이결함을치료하는것을목표로한다. 암-면역주기전체를개선하기위한접근방법은항암면역반응을활성화하더라도정상세포와조직에원하지않는손상을줄가능성이있다. 그러므로, 속도제한단계를선택적으로타깃하는방법이가장효과적일것이다. 많은임상결과를통해 TME에의한면역억제가일반적인속도제한단계임을확인하였다. 따라서, 암-면역주기와 TME의면역특성을고려한병용전략이필요할것이다. ICI에대한다양한병용접근법이연구되고있으나현재까지실제임상에서확인한효능과 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 12 / 17

13 안전성은제한적이었다. ICI 간의병용및 ICI와 T 세포 agonist와의병용은 T세포활성을효과적으로증폭하였다. 특히항-CTLA-4와항-PD-1을병용한임상에서높은반응률을확인하였으며, 그결과이조합은 2015년에흑색종치료제로 FDA 승인을받았다. 그러나이치료법은모든환자에게효과적이지는않았으며단독요법대비 2배이상의높은부작용을수반했다. 또한초기임상에서암살상바이러스혹은 IDO 억제제와 ICI의병용이효과적임을확인하였지만, 이는흑색종이외의종양변이부담이낮은암종에서는임상적효능이제한적이었다. 종양변이부담이낮은암종에서는흑색종과같은변이부담이비교적높은암종과는다른병용전략이필요하다. ICI와는다른단계 ( 암-면역주기의초기단계 ) 에작용하는약물과의병용을통해 cold tumor를 hot tumor로전환함으로써 ICI에대한반응성을개선할수있을것이다. 실제로, 종양변이부담이낮은암종에서항원방출을유도하는저농도화학요법또는표적치료제와 ICI를병용하는것은 T세포활성화와종양으로의침투를유도하고치료반응을높였다. 또다른전략으로백신과 ICI의병용이유망할수있다. DC 백신투여후 PD-1/PD-L1를처리한 glioblastoma 마우스모델에서생존기간이 2배로증가하는것으로나타났다. 이러한시너지효과를나타낸기본적인기전은다음과같다 : 1) glioblastoma에는 TIL이낮다 (cold tumor). 2) DC 백신은종양으로의 T세포침투를가능하게한다 (hot tumor로의전환 ). 3) 이후항 PD-1/PD-L1이면역관문분자에의한 T 세포기능저하를저해하여 T 세포항암작용을활성화한다. 즉, cold tumor에서는 hot tumor로전환할수있는약물과의병용이 ICI에대한반응성을개선할수있는전략이될것이다. 마지막으로, 병용요법에서나타나는심각한부작용가능성과병용에따른환자의높은비용을감안할때, 특정환자에대한병용요법의가능성을평가할수있는바이오마커가필요하다. 면역항암제에대한효과는사람마다상당히다르다. 그러한반응의다양성으로인해개인이특정치료에어떻게반응할지를예측하기위해서는바이오마커의발굴이중요하다. 종양변이부담과 PD- L1 발현과같은일부방법은이미이러한정보를제공할수있으며 면역-배제, 면역-결핍, 면역- 침투 와같은 TME의면역표현형도중요한정보를제공한다. 종양에침투된면역정도를나타내는이러한표현형은이를개선하는합리적인병용요법의선택과적절한환자에게처방되는데도움을줄것이다. 특히예측바이오마커를기반으로한개별화된 ICI 병용접근법은각환자에게최적의치료조합을찾아내어훨씬더높은치료잠재력을가질수있을것이다. 따라서, ICI와의최적병용요법을찾기위한바이오마커를발굴하는것은향후우선순위연구가될필요가있을것이다. 4. 참고문헌 [1] Topalian SL, et al. Immune checkpoint blockade: a common denominator approach to cancer therapy. Cancer Cell Apr 13;27(4): [2] Binnewies M, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy. Nat Med May;24(5): [3] Hanahan D, et al. Accessories to the crime: functions of cells recruited to the tumor microenvironment. Cancer Cell. 2012, 20; 21(3): [4] Munn DH, et al. Immune suppressive mechanisms in the tumor microenvironment. Curr Opin Immunol Apr; 39():1-6. 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 13 / 17

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17 The views and opinions expressed by its writers do not necessarily reflect those of the Biological Research Information Center. 정의경 (2018). 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향. BRIC View 2018-T39 Available from (Dec 27, 2018) 종양면역억제환경을극복하기위한면역항암제병용요법연구동향정의경 Page 17 / 17