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대성 채
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TiBMB- Antibody Therapy 치료용 항체-약물 결합체 (antibody-drug conjugate)의 개발 동향 김미경 김상윤 강원대학교 시스템면역과학과 서울대학교 의생명과학대학 의과대학 신경과학교실 분당서울대학교병원 뇌신경센터 kmkim@kangwon.ac.kr 1. 서론 항체 개발에도 많은 연구가 적극적으로 진행 중이다.

(hybridoma) 기술을 바탕으로 키메릭 항체 (chimeric biobetter가 있으며, 이중 ADC는 성공적인 치료용 항체의 mab), 인간화 항체 (humanized mab) 그리고 인간 항체 개발 milestone으로 지난 1년간 Seattle Genetics사와 (fully human mab)의 제조기술 개발로 거듭났으며, 지금

1 TiBMB- Antibody Therapy 치료용 항체-약물 결합체 (antibody-drug conjugate)의 개발 동향 김미경 김상윤 강원대학교 시스템면역과학과 서울대학교 의생명과학대학 의과대학 신경과학교실 분당서울대학교병원 뇌신경센터 1. 서론 항체 개발에도 많은 연구가 적극적으로 진행 중이다. 차세 대 항체, 즉 기존의 항체 (naked mab)보다 효능을 향상시 지 난 20년 간 항 체 공 학 은 생 쥐 에 서 단 클 론 항 체 키는 항체로는 항체와 약물이 결합체된 antibody-drug (monoclonal antibody, mab)를 개발하는 하이브리도마 conjugate (ADC), 이중특이항체 (bispecific antibody)와 (hybridoma) 기술을 바탕으로 키메릭 항체 (chimeric biobetter가 있으며, 이중 ADC는 성공적인 치료용 항체의 mab), 인간화 항체 (humanized mab) 그리고 인간 항체 개발 milestone으로 지난 1년간 Seattle Genetics사와 (fully human mab)의 제조기술 개발로 거듭났으며, 지금 Immunogen사에게 각각 1265백만불과 245백만불의 수익 은 항체가 하나의 치료용 약물 (therapeutic mab)로 인정 을 안겨주었다. ADC는 단클론 항체의 특이성과 약물의 받고 있다. 현재까지, FDA의 승인을 받은 28개의 치료용 세포독성(cytotoxicity) 의 두 구성 요소의 가장 좋은 특성 항체는 광범위한 질병 치료제 (예. 이식거부반응, 암, 자가 을 조합한 것이다. 이처럼 치료용 항체 분야가 급속도로 면역질환과 염증, 심장질환, 전염성 감염 등)로 사용되고 발전하게 된 주요 3가지 이유로는 [1] 끊임없는 항체 개발 있으며 (그림 1), 380억불의 치료용 항체 세계 시장 규모 기술발전과 항체의 기능과 효능을 향상 시킬 수 있는 항체 (2009년도 기준)와 약 300여 종의 치료용 항체가 현재 임 만의 구조적 특성; [2] 향상된 효능과 안전성 (safety)이 바 상개발 단계에 있어 앞으로 더 많은 치료용 항체가 개발되 탕이 된 치료용 항체의 상업적 성공확립; [3] 경쟁 제약 회 고 동시에 상업화가 될 것으로 보이며 또한 차세대 치료용 사간의 target 차별화를 둔 신약개발 도모 및 차세대 (2, 3 1 생화학분자생물학회소식 6월호

2 1.. Blockbuster therapeutic antibody with over $1B worldwide sales from all indications in 2009 is indicated by $and the therapeutic antibody withdrawn from market is indicated by!. The total combined worldwide sales on all therapeutic antibodies were $40B in KSBMB NEWS

3 Antibody Therapy 1. Monoclonal antibodies for cancer therapy IDEC/Genentech/Roche Rituxan rituximab CD20 Non-Hodgkins lymphoma (NHL) 1998 Genentech Herceptin trastuzumab EGFR2/HER Breast cancer 2001 Millennuium/Schering AG Campath alemtuzumab CD52 Chronic lymphocytic leukemia (CLL) 2004 Imclone&Bristol-Myers Squibb Erbitux cetuximab EGFR Colorectal cancer 2004 Genentech Avastin bevacizumab VEGF Colorectal cancer 2006 Amgen Vectibix panitumumab EGFR Colorectal cancer 2009 Genmab Arzerra ofatumumab CD-20 CLL, NHL 2009/2010 Amgen Prolia / Xgeva denosumab RANKL GCTOB*, bone metastases 2002 IDEC Zevalin Ibritumomab tiuxetan CD20 NHL, Y-90 or In Corixa/GSK Bexxar toxitumomab CD20 NHL, I-131 * GCTOB, giant-cell tumor of the bone

4 2. The principles of antibody-drug conjugate. Antibody-drug conjugate (ADC) is composed of mab, cytotoxic drug, and the linker which connects the mab and the drug. ADCs bound to target receptor on the tumor cell accumulate in coated pits and are quickly internalized. The extent of internalization or endocytosis depends upon the nature of the cell-surface receptor to which ADC binds. ADC is then rapidly degraded in lysosome, resulting in the release of the drug and the cell death. See text for details. Adapted from (22). KSBMB NEWS

5 Antibody Therapy 2. ADCs in clinical development. Agent mab * Target Drug Class Indication Clinical Status Trastuzumab -DM1 Hz IgG 1 Her2 Maytansine Breast cancer Phases lll Inotuzumab ozogamicin Hz IgG 4 CD22 Calicheamicin NHL, DBCL Phases lll Brentuximab vedotin Ch IgG 1 CD30 Auristatin Hodgkin lymphoma, ALCL Phase ll/lll CRO11-vcMMAE Hu IgG 2 GPMNB Auristatin Melanima, breast cancer Phase ll MEDI-547 Hz IgG 1 EphA2 Auristatin Solid tumors Phases l MN immunoconjugate Hz IgG 1 MN Auristatin Cancer Phases l SGN-75 Hz IgG 1 CD70 Auristatin NHL, RCC Phase l PSMA ADC Hz IgG 1 PSMA Auristatin Prostate cancer Phases l SAR-3419 (hub4-dm4) Hz IgG 1 CD19 Maytansine NHL Phases ll BT-062 Hz IgG 1 CD138 Maytansine Multiple Myeloma Phases l BllB015 Hz IgG 1 Cripto Maytansine Solid tumors Phases l IMGN901 Hz IgG 1 CD56 Maytansine Multiple myeloma, solid tumors Phases ll IMGN388 Hz IgG 1 αv integrin Maytansine Solid tumors Phases l MEDX-1203 Hz IgG 1 CD70 Duocarmycin NHL, RCC Phases l *Ch, chimeric; Hu, human; Hz, humanized.

6 3. Cytotoxic drugs and linkers that are commonly used in ADCs. (A) Doxorubicin and calicheamicins drugs with hydrazone linker; (B) maytansinoids DM1 and DM4 with disulfide linker. Also shown is DM1 with thioether linker; and (C) auristatins MMAE and MMAF with peptide and thioether linker, respectively. KSBMB NEWS

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<B0E6C8F1B4EBB3BBB0FA20C0D3BBF3B0ADC1C E687770> 2012 개원의와함께하는임상강좌 경희대학교의과대학종양혈액내과학교실 백선경 한국인사망원인 평균수명까지생존시암발생확률 길라잡이 : 개정된가이드라인을중심으로 History of anti-cancer chemotherapy Chabner BA & Roberts TG Jr. Nat Rev 2005 Use standard therapies 2012 개원의와함께하는임상강좌