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1 바이오시밀러특허전략및 바이오베터개발전략

2 바이오시밀러 (Bio similar) 란? 바이오시밀러 : 바이오의약품에서오리지널과비교하여동등성을확보한약품 ( 제네릭 : 합성의약품에서오리지널의약품과동일하게만든약품 ) 합성의약품과는달리살아있는세포영역에서제조하는것이므로사용세포, 세포배양조건, 정제방법에의해최종산물의특성이달라져동일할수없으므로바이오시밀러라명칭함 주로유전자재조합 (genetic engineering) 및세포배양기술을통해생산되며오리지널에비해효능이비슷하나가격경쟁력이있어경제성이큰의약품으로인식됨 제네릭

3 바이오시밀러개발의중요성 (I) 2013 년전후로블록버스터바이오의약품의특허만료도래 기존제품과동등성을확보한바이오시밀러시장의급성장전망 - 1 세대바이오의약품의특허만료 : 연매출 10 억달러이상 (2002 년인성장호르몬, 2004 년조혈촉진호르몬, 05 년인슐린등 ) - 2 세대바이오의약품이 2012 년부터특허만료예정 ( 엔브렐, 레미케이드, 허셉틴, 리툭산, 아바스틴등 ) 개발완료후시장진출시제품수명주기 (product life cycle) 가길어 높은가격에따른안정적인수익확보가가능

4 바이오시밀러개발의중요성 (II) 오리지널바이오의약품에서안전성과유효성이검증되어신약개발에비해현저하게낮은연구개발비용과단축된개발기간을가짐 - 개발비용은오리지널제품의약 1/10 수준, 연구개발소요기간은 1/2, 개발성공율은 10 배가량높음 출처 : 전경련, 바이오의약산업현황과개선과제 년

5 바이오시밀러의현황 (I) 의약품시장규모는 2008 년기준약 6,430 억 $, 바이오의약품은약 1,080 억 $ 로 17% 를차지하였으나 23.4% 로 1088 억달러에이를것으로전망하고있음 세계의약품판매순위 Top10 에서바이오의약품은 2000 년에는 1 개 (EPO) 였으나 2008 년 5 개 (Enbrel, Epogen, Rituxan, Remicade, Avastin), 2014 년 7 개로증가할것으로전망하고있음 Sales by Technology ($bn) Biotechnology Conventional Other Unclassified Sales Tital Rx & OTC Sales % of total Rx & OTC sales % of top 100 drugs Biotechnology Conventional Biotechnology Conventional

6 바이오시밀러의현황 (II) 100 조원에달하는단백질의약품의시장규모와이들제품의특허만료 바이오시밀러로대체가된다면 2015 년까지새롭게 580 억달러의시장창출이예상되며이를선점하려는각국의경쟁이치열한상태 제품명성분명제약사주요적응증 2008 판매 ( 백만 $) 특허만료 ( 미국 ) Enbrel etanercept Amgen 류마티스관절염 6, Remicade infliximab J&J 류마티스관절염 5, Procrit / Epogen epoetin alfa Amgen 빈혈 5, Rituxan rituximab Genentech (Roche) 비호지킨림프종 5, Humira adalimumab Abbott 류마티스관절염 4, Avastin bevacizuma Genentech (Roche) 대장암 4, Herceptin trastuzumab Genentech (Roche) 유방암 4, Aranesp darbepoetin alfa Amgen 빈혈 3, Neulasta pegfilgrastim Amgen 호구증감소증 3, Lantus insulin glargine Sanofi-Aventis 1 형 /2 형 / 당뇨병 3,

7 바이오시밀러의시장성장가능성 2008 년주요바이오시밀러제품의선진 7 개국의시장규모는약 0.6 억달러 2013 년을기점으로미국시장이열리고단일클론항체의바이오시밀러가출시되면급격한시장증가예상 출처 : Datamonitor 년

8 특허만료이후바이오시밀러의시장전망 2009 년 Datamonitor 에따르면향후 3 년간특허만료되는블록버스터바이오의약품은 9 개이며, 이들제품들의특허만료시점에서의매출규모는 2010 년 20 억달러, 2011 년 10 억달러, 2012 년 90 억달러로 3 년간총 120 억달러규모예상 출처 : Datamonitor 년

9 바이오시밀러의개발현황 ( 우리나라 ) 바이오시밀러제품화및세계진출을지원하고바이오신약개발을위한신성장동력핵심연구개발과제를추진중에있음 년 스마트프로젝트 로바이오시밀러개발에약 300 억원지원 년 범부처전주기신약개발사업 의실시로개발및해외지원가속화 우리나라식약청은 2010 년 6 월생물학적제제등의품목허가. 심사규정을입법예고하여국내제약기업들에게연구개발기준을마련 삼성전자는 2008 년 IT 사업군을보완할수있는차세대신수종사업으로바이오사업을지정하하였으며이를위해치료용항체기업인 이수앱지스, 프로셀제약, 제넥신 과공동연구콘소시엄을구성하고 5 년간 5,000 억원투자계획을발표 한화석유화학은 2012 년항체치료바이오시밀러출시를폭표로충북오송에공장건설에착수하였으며 드림파마 를자회사편입을하여마케팅부분을보완 이외이수앱지스 ( 클로티냅개발 ), 셀트리온 ( 생산설비구축및허셉틴사업화 ), 한울제약 ( 개량형인터페론알파개발 ) 등의중소벤처기업이강세

10 바이오시밀러의개발현황 ( 유럽 ) EMEA (European Medicines Agency) 에서바이오시밀러제품승인제도를구축 바이오시밀러시판승인절차를 2004 년부터선제적으로진행하고 2005 에가이드라인구축완료 유럽기업들은바이오의약품중 hgh, EPO, G-CSF 를중심으로진출 현재까지 3 개성분 13 개품목에대한시판허가를이미완료

11 바이오시밀러의개발현황 ( 미국 ) 관련이익단체간의이해관계가대립하고있어바이오시밀러관련입법활동및승인규제마련이느리게진행되고있음 미국은바이오시밀러관련주요쟁점법안으로 Eshoo Bill 과 Waxman Bill 두개의법안이논의의대상에있음 Eshoo Bill 은 2009 년 7 월하원에너지상무위원회 (Committee on Energy and Commerce) 를통과 Eshoo Bill 의주요내용은오리지널바이오의약품의자료독점권을 12 년간보장하고최초바이오시밀러제품은 2 년간의독점판매권을보장하는것임 Hospira 사는 Stada 사및 Bioceuticals 사와 EPO 공동연구를통해바이오시밀러 6 개제품을개발 Cell Therapeutics Inc 는 2008 년 2 월바이오시밀러를포함하는신규바이오의약품을제조하고상업화속도를높이기위해자회사로 Aequus BioPharma 를설립

12 바이오시밀러의개발현황 ( 일본 ) 바이오시밀러개발지침정비로상품화가활발하게진행 의료비감축방안의일환으로 2009 년 3 월에후생노동성에서가이드라인을완료 임상시험초기단계에서일정요건을충족하는경우약물의유효성을확인하기위한임상시험을생략하고허가신청이가능토록수정보완 유럽기업 Sandoz 사의인간성장호르몬 ( hgh) 인소마트로핀 (Somatropin)) 의일본내시판을허가 아스카제약과일본케미칼리서치는불임치료에사용되는바이오시밀러의임상시험에착수하여향후 2012 년허가신청을목표로추진중 일본케미칼과키세이약품은공동으로신성빈혈을대상으로한바이오시밀러를개발중에있으며, 2010 년판매를목표로 2009 년 11 월이미시판허가를신청해둔상태

13 바이오시밀러의진입장벽 ( 허가규정 ) 각국의바이오시밀러허가규정 - EU 는 2004 년, 일본은 2009 년 3 월가이드라인을제정하여바이오시밀러승인

14 바이오시밀러의진입장벽 ( 허가규정 ) - 우리나라식약청은 2010 년 6 월생물학적제제등의품목허가. 심사규정을고시 미국의료개혁법안에포함되어있는 Biosimilar Pathway legislation 이바이오시밀러미국진출에소극적인영향을미칠것으로분석되고있음 ( 데이터독점권 12 년 ) INN 선행품후속품 EMEA FDA 일본 Somatropin Somatropin Genotropin Humatrope Omnitrope Valtropin Epoetin alfa Epoetin alfa Epoetin alfa Epoetin alfa Epoetin alfa Eprex/Erypo Eprex/Erypo Eprex/Erypo Eprex/Erypo Eprex/Erypo Binocrit Epoetin alfa hexal Abseamed Silapo Retacrit Filgrastim Filgrastim Filgrastim Filgrastim Neupogen Neupogen Neupogen Neupogen Tevagrastim Ratiograstim Biograstim Filgrastim ratiopharm

15 바이오시밀러의진입장벽 ( 허가규정 ) - 각지역, 나라마다적용되는제도및규제방안다르기때문에바이오시밀러제조회사들은제품을출시하고자하는나라별가이드라인의존재여부와허가신청시제출해야하는자료에대한정보를우선파악이중요 허가심사시바이오시밀러제품 사안별로다양한특수성이존재하므로이에대한구체적인대책을강구할필요가있음 - 합성의약품과는다르게제품의특성상구조가복잡하고동물세포배양을이용하여제조하기때문에오리지널제품과동일하게만드는것은사실상불가능 - 기존의오리지널바이오의약품을대조군으로설정하여비교동등성시험을진행, 안전성과유효성전반에서같은효과임을입증해야하며면역원성을비교평가할수있는자료도같이제출하여야함 - 진출하고자하는국가의가이드라인을면밀히분석한후이에적합한자료를개발초기부터전략적으로준비해야할필요가있음

16 바이오시밀러진입장벽 ( 안전성및기술력 ) 안전성과효능에대한우려 - 시장에처음진입하는단계이므로안전성측면에서환자및의사들이사용을기피 - Pfizer사의성장호르몬 Genotropin의바이오시밀러제품인 Sandoz사의 Omnitrope가 2007년부터유럽을중심으로시판되었지만미국연방통상위원회에따르면 2008년오리지널의약품약가보다 10~40% 낮은약가에도불구하고시장점유율은 4% 에불과 기술진입장벽 - 바이오의약품은 DNA 조작기술, 세포배양기술, 단백질정제기술등제조과정에서고도의첨단기술이요구됨 - 대부분의생명공학기술은아직보편화되지않은기술이며일부선진국에서는공개를꺼려하는사례가대다수임 - 바이오의약품은제조공정의조건에따라최종의약품의변화가크므로관련분야의충분한경험과기술의축적이필요함

17 바이오시밀러의진입장벽 ( 시장진입 ) 자금및시장구조장벽 - 바이오시밀러생산공정은대형플랜트에해당하여초기대규모투자가필요 - 임상, 안정성등에있어서대조약과의 비교동등성 을요구하여이에따른과도한비용이발생 - 선발경쟁업체인글로벌제약사에의하여형성된시장구조를변화시키는것이어려움

18 바이오시밀러의진입장벽 ( 특허전략 ) 바이오시밀러에대한전략적특허접근의중요성 - 오리지널바이오의약품을생산하는기업들은하나의신약에보통수십건의특허로제품을거의완벽하게보호 - 바이오시밀러에비해개선된특징이나효능을지닌바이오베터 (Bio-better) 의등장 바이오의약품의개량특허흐름에대한세밀한조사필요 - 주요블록버스터해외오리지널바이오의약품에대한국가별특허청구범위, 특허권존속기간, 존속기간연장여부등에대한검색필수 - 개별기업에서수집하고있는현황이어서특허법등의전문지식이부족할경우취득정보의신뢰성판단에어려움이있음 - 바이오시밀러재품개발착수전에완벽한특허전략이필수요건임

19 바이오시밀러의진입장벽 ( 특허전략 ) 바이오시밀러에대한특허접근시고려사항 - 타겟발굴전략 : 틈새시장의탐색과관련특허의존속기간, 제조방법, 침해가능성에대한면밀한분석필요 - 타겟보호전략 : 최근의특허심사경향은진보성뿐만아니라실시가능요건및발명의상세한설명을통해강한뒷받침을요구하는추세이므로다수의실시예확보가필요하며또한지적소유권획득이후독자적상업화를수행할것인지라이센싱아웃할것인지에대한결정도필요함 - 포트폴리오 (Portfolio) 확보전략 : 개발과정에있어하나의제품만으로는예기치못한시장변화에대처할수없으므로포트폴리오를구성하는관점에서다수의파이프라인제품군을확보할필요가있으며, 이를통해차후역량을키우고더나아가신약개발에대한장기계획을수립할필요가있음 - 플랫폼 (Platform) 기술개발전략 : 실제바이오시밀러제품을생산하지않더라도제품생산에있어기반기술에대한특허를확보할수있으며, 이를통한고수익창출도고려해볼수있음 ( 예 : 고효율벡터개발, 세포배양용배지개발, bioreactor 개발, 분리및정제기술개발 ) emd

20 제품별관련특허및존속기간만료일 종류 Brand Name 미국 한국 관련특허존속기간관련특허존속기간 EPO Aranesp US 5,547, Procrit US 5,955, G-CSF Neulasta US 5,824, KR 248, Novolin US 4,916,212 만료 - 단백질의약품 인슐린 NovoLog US 5,618, KR 075,565 만료 NovoLog Mix US 5,866, KR 451, Levemir US 5,547, Intron A US 5,935, KR 401, IFNα PEG-Intron US 5,951, Pegasys US 5,762, KR 607, IFNβ Avonex US 5,545,

21 제품별관련특허및존속기간만료일 종류 항체 Brand Name (Generic Name) ReoPro (Abciximab) 미국 한국 관련특허존속기간관련특허존속기간 US 5,440,020 US 5,336, Rituxan (Rituximab) US 5,736, KR 365, ( 연장등록 ) Enbrel (Etanercept) US 5,712, KR 232, Herceptin (Trastuzumab) Remicade (Infliximab) US 5,821,337 (US 6,407,213) US 6,790,444 US 6,284, ( ) Synagis (Palivizumab) US 5,824, Humira (Adalimumab) US 6,090, KR 317,188 Raptiva (Efalizumab) US 6,037, KR 532,178 Erbitux (Cetuximab) US 4,943,533 US 6,217,866 만료 ( 연장등록 ) (not family)

22 제품별관련특허및존속기간만료일 종류 Brand Name (Generic Name) 미국 한국 관련특허존속기간관련특허존속기간 Tysabri (Natalizumab) US 5,840, KR 367, Vectibix (Panitumumab) US 6,235, KR 558, Xolair (Omalizumab) US 6,329, 항체 Avastin (Bevacizumab) Lucentis (Ranibizumab) US 6,884,879 US 7,169, KR 856,995 KR 816,621 KR 794,454 KR 870,353 Soliris (Eculizumab) US 6,355, KR 381,128 Cimzia (Certolizumab pegol) US 7,012, ( 존속기간연장심사중 ) KR A ( 거절확정 ) Simponi (Golimumab) US 7,250, KR 883,

23 바이오시밀러의진입장벽 ( 특허 - 허가연계 ) 합성의약품 바이오의약품 신약제네릭의약품바이오신약바이오시밀러 특허권존속기간연장 특허권존속기간연장 자료독점권 ANDA Pathway 1 st 시장독점권 Orange Book 자료독점권 (12 년 ) Abbreviated Biosimilar Approval Pathway 1 st 시장독점권 Orange Book

24 바이오시밀러의진입장벽 ( 특허전략 ) FDA 1. 신청 2. 접수통보 3. 허가신청서류, 제조방법등의정보제공 5. 청구항별로비침해, 무효등주장또는특허만료후출시주장 바이오시밀러 4. 피침해특허리스트제공 6. 청구항별로침해, 유효등제공 7. 특허침해소송청구 바이오신약

25 Enbrel 매출 2 개발사 3 타겟 4 특징 6,490백만 $ (1위)/ Immunex/ TNF(Tumor necrosis factor)/ Fc 융합단백질 TNF IgG1 특허만료 : 2012 년 University of Southwestern Medical center 개발, Immunex 인수, 2002 년 Amgen 합병특허권귀속 원천특허 US 은 Fc 부위와 stnfr2(soluble TNF receptor) 의융합단백질 (fusion protein) 로, 자가면역치료제 재조합단백질 (US ), 조성물 (US ) 등의물질특허가권리화, 2000 년대에들어서는치료방법에대한권리포트폴리오구축

26 Enbrel 특허분쟁 7. Enbrel 에대한침해판단사례 (1) - 미국델라웨어지방법원 No 제품명사건번호사실관계국가 7 Enbrel 1:07-cv 원고 Ariad 사는피고 Amgen 사의 Enbrel 의실시행위가원고의특허권 (US 6,410,516) 을침해하였다는이유로소송을제기하였다. 미국 델라웨어지방법원은 516특허의청구항은 "reducing NF-kß activity in the cells" 의제한을포함하고있는데, 이는 NF-kß activity를직접적으로억제하기위하여 cell 안에서반응이일어나는것을의미하는것인반면, Amgen사의 Enbrel은 free TNF-α에결합함으로써 cell 밖에서작용하고그로인하여세포표면의수용체에 TNF-α가결합하는능력을방해하게되는것이므로, Enbrel은 '516 특허를침해하지않는다는약식판결을하였다. 8. Enbrel 에대한침해주장사례 (2) - 미국델라웨어지방법원 No 제품명사건번호사실관계국가 8 Enbrel 1:09-cv 원고 Kennedy 사는피고 Wyeth 와 Amgen 사를상대로, 피고의 Enbrel 의실시행위가원고의특허권 (US6,270,766) 을침해하였다는이유로소송을제기하였다. 미국 원고의특허권은 Enbrel 과같이 TNF-α 로불리는염증유발단백질에대한수용체를 blocking 시키는의약품과 methotrexate 를함께투여함으로써관절염을치료하는방법에관한것으로, Enbrel 은본발명을침해하였으므로로얄티와손해배상금을지급할것을주장하였다. 이에대하여, Amgen 사는원고의특허권은가치가없는것으로, 원고의특허권을침해하거나침해를유도한바없다고주장하였다. 현재본사건은델라웨어지방법원에계류중에있다.

27 EPO (Human Erythropoietin) 특허만료 : 2012 년 /2013 년 에리스로포에틴치료제는 DNA 서열확보 (US ) 재조합생산기술 (US ) 로가속화, 융합단백질의제작및조성물내단백질의안정화기술에집중된개량기술에영향 Procrit 과 Aranesp 은재조합인간에리스로포에틴 DNA 를분리하여확보한특허권이후, 일부당화 (glycosiation) 에의한개량외에는후속출원을하지않은것으로파악

28 EPO 특허분쟁 13. EPO 권리범위판단사례 - 미국연방순회항소법원 No 제품명사건번호사실관계국가 13 Epogen 457 F.3d 1293 원고 Amgen 사는피고헥스트. 마리온를상대로원고의특허권 (US5,547,933, US5,618,698, US5,756,349, US5,955,422) 을침해하였다는이유로소송을제기하였다. 원고는 Festo 사건에서열등한 (inferior) 균등물을알고있는특허권자와같이보정당시균등물인 165-amino acid sequence 에대해알고있었음에도불구하고청구항에서는 166-amino acid sequence를선택하고있었던점을 CAFC는확인하였다. 따라서 CAFC 는피고의균등침해를인정하지않고원심결정을파기 환송하였다. 한편 CAFC 는 698 및 349 특허에대해피고의침해결정을한원심결정을확정하였다. 미국 14. EPO 특허성판단사례 - 한국대법원 2007 후 1534 제품명사건번호사실관계국가 14 EPO 2007 후 1534 원고씨제이주식회사는원고의출원발명 ( 제 ) 이진보성없다는특허심판결 (2005 원 654) 의심결취소를구하기위하여소송을제기하였다. 한국 생체내활성도는일반적으로반감기와정비례관계에있는것이아닌사정이있음에도원심은 EPO 의생체내활성도와그반감기가정비례관계에있다는전제에서이사건제 1 항발명의반감기가비교대상발명에비해 1.15 내지 1.50 배개선되었다고인정한다음, 이와같은정도의차이는 HCG CTP 에결합되는 EPO 의아미노산의종류에따라예상되는생체내활성도의효과의범위내에든다고보이므로비교대상발명과대비하여볼때그효과의현저성이부정된다고판단하였는바, 원심의위와같은판단에는심리미진으로판결에영향을미친위법이있다고판단

29 EPO 특허분쟁 11. EPO 권리범위판단사례 - 일본동경지재평성 9 년 ( ワ ) 제 8955 호 제품명사건번호사실관계국가 11 EPO 동경지재평성 9 년 8955 원고유키지루시유업은피고기린을상대로, 피고의실시행위는원고의특허권을 (JP599082, JP ) 침해하였다는이유로소송을제기하였다. 일본 동경지재는제조방법으로규정된물질의발명은, 그제조방법에의해제조된물질에한정하여해석해야하는것은아니고, 다른방법으로제조된물질이라도같은물질이라면, 특허권의권리범위내에있으나, 물질의특성이상이하다면, 다른물질로해석된다고판단하였다. 이러한관점에서동경지재는전기특허의 EPO 와피고기린의 EPO 를비교한결과, 입체구조의측면에서상이하므로, 다른물질이라고판단하고, 기린의 EPO는유키지루시유업의특허를침해하지않는다고판시하였다. 12. EPO 권리범위판단사례 - 영국귀족원 No. 2004UKHL46 제품명사건번호사실관계국가 12 Epogen 2004UKHL 46 원고기린암젠사는피고를상대로원고의특허권 (EP B2) 을침해하므로가처분신청을하였다. 영국 영국귀족원은특허권이무효화되는지의쟁점에서 EPC 와마찬가지로 product-by-process 로정의되는물의발명에대하여제조법의차이와관계없이그물이공지의물과동일한경우에는신규성이인정되지않는다고하여, 공지의 EPO 도포유류세포로부터만들어지고있기때문에동일한글리코실화가일어나는것이므로, 청구항 26 의 EPO 와 uepo( 뇨유래 EPO) 를구별하는근거로서의글리콜화의패턴과의차이가구별되지않는다고하여신규성이없다고판단하였다.

30 바이오베터 (Bio-better) 바이오베터 (Bio-better) 는바이오시밀러중에서새로운기술을적용하여보다우수하게개량하여최적화한것 오리지널에비하여우수한품질을요구하지않는바이오시밀러와는달리새로운기술을적용하여오리지널바이오의약품에비하여개량된품질이나약효를나타낼수있는개량신약

31 개발후보선정

32 바이오시밀러개발전략 국내바이오시밀러개발은진입단계에해당하므로생산, 마케팅단계에서다른나라에비해열약한상황에처함 고가의장치산업이므로장기적인투자계획수립이필요하고이미형성된시장진입을위해서는체계적인접근이필요함 제품의연구개발, 생산에만초점을맞추고있어글로벌시장창출에있어제도나특허동향에대한인식및준비가소홀한현실임 막대한투자, 시간, 인력이들어가는사업이므로중복된투자와낭비를막기위해서는사전제도, 동향, 특허등에대한파악이매우중요함 단기적인수익을위해서는바이오시밀러자체보다는생산에필요한관련기반기술, 틈새기술에대해전략적으로공략하여이를라이센싱아웃하는방법도가능함 바이오시밀러제품의업그레이드제품인바이오베터 (bio-better) 개발도또다른방법임 바이오시밀러개발은바이오의약품개발의과도기단계로인식하고이를통한바이오의약품전반에대한기반기술축적이라는관점에서도접근이필요함

33 감사합니다

211. 3. 28 제약 목차 1. 지난 4년간 De-rating의 배경 p5 2. 어려운 환경 속의 기회 p9 3. 정부 규제가 제한적인 바이오 시장 p12 4. Valuation 및 우려 요인 점검 p26 부록 1. 인구고령화에 따른 수요 성장 부록 2. 의약품 시

211. 3. 28 제약 목차 1. 지난 4년간 De-rating의 배경 p5 2. 어려운 환경 속의 기회 p9 3. 정부 규제가 제한적인 바이오 시장 p12 4. Valuation 및 우려 요인 점검 p26 부록 1. 인구고령화에 따른 수요 성장 부록 2. 의약품 시 211. 3. 28 제약업 (OVERWEIGHT) INDUSTRY IN-DEPTH REPORT 폐허 속에 피어난 희망 정부 규제 영향과 기회 요인 분석 지난 4년간 밸류에이션은 왜 de-rating 되었나 제약업종 지수는 지난 4년간의 de-rating 으로 현재 KOSPI 대비 프리미엄을 모두 잃어버린 1배 내외에서 거래. 그 배경은 27 년 당시 인구고령화에