Summary 3 Key Chart 4 Intro Back to the Basic 의약품의진정한가치찾기 14 Part Ⅰ 의약품의가치를둘러싼 3 대요소 17 Part Ⅱ 처방 = 가치, 무엇이처방을이끄는가? 2 Part III 어떤근거가가치있는가? 32 Part IV

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2 Summary 3 Key Chart 4 Intro Back to the Basic 의약품의진정한가치찾기 14 Part Ⅰ 의약품의가치를둘러싼 3 대요소 17 Part Ⅱ 처방 = 가치, 무엇이처방을이끄는가? 2 Part III 어떤근거가가치있는가? 32 Part IV 217 년, 세계시장진출의원년 46 기업분석 셀트리온 (6827)_ 램시마를써야만하는이유가쌓여간다 62 삼성바이오로직스 (2794)_ 안정성의로직스, 성장성의에피스 71 한미약품 (12894)_ 파이프라인은죄가없다 86

3 제약 / 바이오 Summary 임상적근거가곧약의가치다. 글로벌의약품시장규모는 1,2 조원이다. 이중 Top 25 개제품의매출만약 12 조원이다. 이들이전체시장 1% 을차지하고있는것이다. 시장중심에있는이러한의약품들은어떤가치를가지고있기에이러한매출이가능할까? 왜우리는이거대한시장에서고작 2% 의점유율을보이며고전하고있을까? Back to the basic. 처음으로돌아가의약품산업의주요이해관계자부터차근차근살펴본다. 의약품가치를둘러싼 3 대요소는규제당국, 의사, 환자다. 각각의요소들은임상시험이라는실증적데이터를중심으로환자들의삶의질개선을향해나아간다. 아무리좋은기술이라하더라도임상을통해그효과를증명하지못한약은허가조차받을수없다. 임상적근거가약의가치의중심에있기때문이다. 그런데모든약이효과, 부작용, 편의성, 가격등다양한변수에대해같은관점으로해석될수는없다. 항암제는그무엇보다효과가, 만성질환치료제는효과와안전성을모두아우르는보편성과차별성이, 중증만성질환치료제는다소떨어지는안전성에도충분한치료효과를보여야한다. 우리가제안한의약품분류알고리즘을통해의약품의어떤가치가중요시되는지파악할수있다. 중요하게평가되는가치를확인한후에는임상진행을통해변화해나갈의약품의가치에주목하자. 임상시험중간결과발표, 최종결과발표, 추가적응증개발등은의약품의가치를크게바꿔놓는변수다. 뿐만아니라경쟁사의개발현황도놓치지말아야한다. 미충족의료수요가충족되어버리면개발중인의약품은효과와안전성뿐만아니라기존의약품과의차별성까지도증명해야하기때문이다. 217 년한국제약 / 바이오산업이세계시장에본격적으로진출할전망이다. 1) 바이오시밀러선두주자인셀트리온과삼성바이오에피스에주목하자. 바이오시밀러는제네릭과같은약이아니다. 임상적근거를통해 다르지않음 을입증해야의사들이처방을걱정없이할수있다. 두회사는 다르지않음 을입증했을뿐아니라 오리지널에서바꿔도괜찮음 도입증해나가고있다. 약 14 조원에달하는기존시장을대체하기위한준비가끝나간다. 2) 글로벌제약사는 R&D 저생산성을개선하며허가신약 4 개를돌파했다. 그에따라저조했던실적도개선되고있다. 이러한생산성향상에는개방형혁신 (Open Innovation) 이있었다. 215 년매출상위 2 개의약품중 13 개가기술도입으로개발한의약품이다. 217 년에도라이선스계약가능성이지속적인관심을가져야하는이유다. 3) 기술이전된의약품의가치변화역시주요관전포인트다. 한미약품이일궈낸성과는양과질적인측면모두에서글로벌최상급이다. 또한 216 상반기까지국내제약사가기술이전한파이프라인이 1 개를넘어서면서의약품허가를위한마의장벽인성공확률 1% 경계선을뛰어넘었다. 분명성공하는약이나온다. Meritz Research 3

4 Industry Indepth Key Chart 처방 = 매출 = 의약품의가치이므로 처방의가어떤약을선호하는지 알아야함 그림 1 의사들의의약품처방결정에영향을미치는중요한요소는대부분임상이다. 임상지식과경험환자의특이사항 92% 88% Review 저널 53% 41% 치료가이드라인동료의사의의견환자의경제상황 43% 37% 4% 47% 52% 46% 보험적용범위 35% 41% 76% 제약회사또는영업 11% 63% 74% 담당자로부터얻은정보 / 환자의선택 17% 55% 72% 과거의약품당국의규제여부 29% 42% 71% 약가부담금의크기 25% 43% 68% 보험회사또는약국으로부터얻은정보 6% 38% 44% 자료 : 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 7% 11% 94% 9% 89% 86% 99% 99% 많은영향일부영향 Key Opinion Leader 는 다수에게영향력을행사 KOL 을움직이는건임상 그림 2 특히 KOL 을사로잡아야다수의처방의들에영향력을행사할수있다. KOL 종합병원전문의 영향력증가 병원전문의 의원전문의 의원일반의 자료 : 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 그림 3 어렵게허가를얻었더라도 Chasm 을넘지못하면목표매출을달성하지못한다. Chasm 의극복에는 Real-World Data 가필요하다. 13% >2% 7% 161~2% Innovators 2.5% 모험심, 높은지식, 위험감수 Early adopters 13.5% 오피니언리더, 논문위주, 주요병원, 폭넓은네트워킹 Early majority 34.% 긴의사결정과정, 리더를따름 Late majority 34.% 신중함, 동료의권유를따름, 진료환경이혁신성을따를수있어야함 Laggards 16% 비교적고령, 의학지식의업데이트가거의없음, 제한된네트워킹, 의심이많음 ~4% 44% 출시후예상매출대비실제매출비율 6% 8% 121~16% 81~12% 22% 41~8% Chasm 존재 : 이간격을넘지못하면확산의어려움발생 자료 : McKinsey, 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 4 Meritz Research

5 제약 / 바이오 규제당국이나보험자역시 임상을기반으로가치판단, 임상데이터 = 의약품의가치 그림 4 의약품산업은임상을중심으로전개된다. 규제당국 (ex. 식품의약품안전처 ) 보험자 (ex. 건강보험공단 ) 임상시험 제약사 제공자 (ex. 의사, 약사 ) 환자 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 5 옵디보의실패소식에경쟁약개발사인 Merck 의주가가급등했다. 215 년매출, 222 년기대매출모두옵디보가높았다. (16.7.1=1) Merck 주가 BMS 주가 13 ( 십억달러 ) 215 매출액 222E 매출액 옵디보 (BMS) 의중간결과발표 옵디보 (BMS) 의최종결과발표 '16.7 '16.8 '16.9 '16.1 '16.11 Keytruda(Merck) Opdivo(BMS) 자료 : Datastream, EvaluatePharma(216), 메리츠종금증권리서치센터 가치증명을위한임상을어떤 전략으로수행하는지에따라그 결과가크게갈림 그림 6 포지셔닝전략의차이가임상결과에큰영향을미친사례다. 낮음 ( 임상난이도 ) 높음 키트루다의포지셔닝 옵디보의포지셔닝 시장크기작음 ( 대상환자군 ) 시장크기큼 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 5

6 Industry Indepth 그림 7 < 의약품분류알고리즘 ver 1.> 치료를목표로하는질환에따라중요하게보아야하는임상지표가달라진다. 후보물질 Yes No 희귀의약품 희귀질환치료제인가? 일반신약 미용, 성생활등질병이외의목적인가? Yes No Yes No 만성질환인가? Yes 기존치료존재? 장기처방 단기처방 Happy Drug Yes No Yes No 기존치료존재? 기존치료존재? Class1 Class2 Class3 Class4 No Class5 Class6 No Class7 요구근거수준 요구환자수 유효성 ( 효과 ) 안전성 ( 부작용 ) 주 : /+: 낮은수준 /++: 중간수준 /+++: 높은수준 /, 안전성 ( 부작용 ) 의경우높은수준일수록더적은부작용을의미자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 8 Class 별가치평가요소 ( 동그라미크기 근거수준 ) 많음 ( 부작용수준 ) 거의없음 다소부족 ( 효과 ) 월등히좋음 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 6 Meritz Research

7 제약 / 바이오 그림 9 항암제사례 : 출시가 2 년늦었음에도효과좋은치료제가시장장악 항암제 A 항암제 B 안전성 5 4 ( 백만달러 ) 1,6 편의성 유효성 1,2 8 4 경쟁력 혁신성 ' '1 '2 '3 '4 '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 그림 1 경증만성질환치료제사례 : 비슷한효과를보였지만안전성과가격경쟁력으로승부 치료제 A 치료제 B 안전성 5 4 ( 백만달러 ) 2, 편의성 유효성 1,5 1, 5 경쟁력 혁신성 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 그림 11 중증만성질환치료제사례 : 대상이만성질환일지라하더라도당연이효과가탁월하다면시장점유율을반전시킬수있다. 주사제 A 주사제 B 안전성 5 4 ( 백만달러 ) 3, 편의성 유효성 2,4 1,8 1,2 6 경쟁력 혁신성 '4 '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 7

8 Industry Indepth 임상시험과정중의약품의가치가변화되는지점 그림 12 기본적인임상시험의 Timeline FDA 승인첫환자투여중간분석환자모집완료 임상종료 Y 1Y 2Y 3Y 4Y 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 1 의약품의가치를변화시키는요인 구분긍정적요인부정적요인 임상단계 혀가단계 IND 승인환자등록시작환자등록완료긍정적중간결과발표긍정적효과발견에의한조기종료긍정적최종결과발표신속심사프로그램지정경쟁사의부정적요소발표 허가신청우선심사프로그램지정경쟁사의부정적요소발표 IND 제출지연 ( 개발속도지연에따른비용상승, 경쟁력약화 ) 환자등록추세지연 ( 비용상승 ) 부정적중간결과발표임상포기경쟁사의효과 / 안전성측면의우월성입증 허가신청지연추가자료제출요구허가거절경쟁사의빠른허가경쟁사의우선심사프로그램지정 시판후단계 적응증추가임상시작긍정적임상 4 상데이터확보경쟁사의부정적요소발표 지속적인부작용우려제기경쟁약물의개발단계긍정적요소 자료 : 메리츠종금증권리서치센터. 그림 13 Celegene 의 Revlimid 개발과정과주가추이. rnpv 모델의변화양상과유사하다. ( 십억달러 ) Celgene rnpv 모델의가치변화 임상 1 상통과 임상 1 상결과발표 임상 2 상결과발표 임상 2 상통과 허가신청 임상 3 상결과발표 ' '1 '2 '3 '4 '5 '6 FDA 허가 허가 임상 3 상통과 자료 : Datastream, 메리츠종금증권리서치센터 8 Meritz Research

9 제약 / 바이오 상위 6 종모두국내제약사가개발중 그림 14 Bloomberg 가제시한특허만료위기바이오의약품 47 종의매출규모는약 14 조원 휴미라 11% 엔브렐 7% 기타 41% '15 년매출기준 1,245 억달러특허만료위기 레미케이드 7% 맙테라 6% 현재국내에서개발중인파이프라인 아일리아 3% 뉴라스타노보로그 4% 4% 허셉틴 5% 란투스 6% 아바스틴 6% 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 표 2 EMA( 유럽 ) 바이오시밀러허가현황 허가일오리지널성분명바이오시밀러개발사 Lovenox enoxaparin sodium Thorinane Sanofi Remicade infliximab Flixabi Samsung Enbrel etanercept Benepali Samsung Neupogen filgrastim Accofil Accord Lantus insulin glargine Abasaglar Eli Lilly Gonal-F follitropin alfa Bemfola Gedeon Neupogen filgrastim Grastofil Accord Gonal-F follitropin alfa Ovaleap Teva Remicade infliximab Remsima Celltrion Neupogen filgrastim Nivestim Hospira(Pfizer) Neupogen filgrastim Zarzio Sandoz Neupogen filgrastim Tevagrastim Teva Epobel epoetin zeta Silapo Stada Epogen epoetin alfa Epoetin Alfa Hexal Hexal 주 : 개발사가동일한제품으로브렌드명이다른경우는제외함자료 : EMA, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 9

10 Industry Indepth 표 3 EMA( 유럽 ) 바이오시밀러허가신청현황 제출일 개발사 성분명 오리지널 오리지널 '15 매출 ( 십억달러 ) Celltrion trastuzumab Herceptin Sanofi insulin lispro Humalog Samsung trastuzumab Herceptin Mylan/Biocon trastuzumab Herceptin Mylan/Biocon pegfilgrastim Neupogen(SR) Samsung adalimumab Humira Sandoz rituximab MabThera Samsung insulin glargine Lantus Gedeon Richter pegfilgrastim Neupogen(SR) Sandoz/Hexal etanercept Enbrel Amgen adalimumab Humira Celltrion rituximab MabThera 7.3 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 표 4 FDA( 미국 ) 바이오시밀러허가현황 허가일 오리지널 성분명 바이오시밀러 개발사 Humira adalimumab Amjevita Amgen Enbrel eternacept Erelzi Sandoz Remicade Infliximab Inflectra Celltrion Lantus insulin glargine Basaglar Eli Lilly Neupogen fligrastim Zarxio Sandoz 자료 : FDA, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 표 5 FDA( 미국 ) 바이오시밀러허가신청현황 제출일 개발사 성분명 오리지널 오리지널 '15 매출 ( 십억달러 ) Coherus pegfilgrastim Neupogen(SR) Samsung/Merck insulin glargine Lantus Samsung/Merck infliximab Remicade Sandoz pegfilgrastim Neupogen(SR) Intas Pharmaceuticals pegfilgrastim Neupogen(SR) Hospira(Pfizer) erythropoietin Epogen 1.9 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 1 Meritz Research

11 제약 / 바이오 그림 15 기술이전계약건수는증가추세에있다그림 16 3Q16 총계약금액은약 6 조원에달한다 ( 건 ) 12 ( 십억달러 ) Q1 1Q11 1Q12 1Q13 1Q14 1Q15 1Q16 1Q1 1Q11 1Q12 1Q13 1Q14 1Q15 1Q16 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 17 질병타깃단백질은끊임없이발견된다그림 18 임상시험건수도이에따라가파르게증가하고있다 ( 건 ) ( 건 ) , 13, , , 4 4, '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 '1 '4 '7 '1 '13 '16 자료 : Pharmaproject, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Pharmaproject, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 11

12 Industry Indepth 그림 임상 2, 3 상의실패의원인은효과부족이가장크다. 그뒤를안전성부족, 전략적선택 / 상업성부족이뒤따랐다. (%) 2 상실패원인 3 상실패원인 기타사유 3% 전략적, 상업적이유 21% 임상2, 3상실패원인 안전성부족 24% 유효성부족 52% 유효성부족전략, 상업성부족안전성부족기타사유 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 그림 2 임상실패후보물질의대상질환별분류그림 21 실패한물질의대상질환분포변화 감염성 5% 대사성 6% 위장관계 7% 심혈관계 7% 기타 13% 임상시험실패대상질환별분류 근골격계 13% 암 32% 중추신경계 17% (%) '13-'15 '11-'12 45 '8-' 암중추신경계위장관계심혈관계기타 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 12 Meritz Research

13 제약 / 바이오 셀트리온 (6827) 표 6 현재진행중인램시마관련시판후임상 연구국가환자수 ( 명 ) 적응증연구디자인현황 NOR-SWITCH 노르웨이 5 RA, SpA, PsA, UC, CD, PsO RCT 완료 CD switching 19 개국 214 CD RCT 진행중 RA switching 일본 ~1 RA RCT 진행중 RA 등록연구 Kor, EU 7 개국 2,45 RA 등록연구진행중 IBD 등록연구 Kor, EU 9 개국 IBD(CD, UC) 등록연구진행중 AS 등록연구 Kor, EU 5 개국 AS 등록연구진행중 시판후연구 Kor 한국 16 RA, AS, IBD, PsA, PsO 시판후연구진행중 BSRBR 영국 5 RA 등록연구진행중 RABBIT 독일 5 RA 등록연구진행중 ReFLECT 관찰연구프랑스 1,2 RA, SpA, PsA, UC, CD, PsO 관찰연구계획발표 주 : RA( 류마티스관절염 ), AS( 강직성척추염 ), SpA( 척추관절염 ), PsA( 건선성관절염 ), UC( 궤양성대장염 ), CD( 크론병 ), PsO( 건선 ), IBD( 염증성장질환 ) 이상오리지널레미케이드의모든적응증. / RCT(Randomized Controlled Trial): 무작위대조임상 / Switching: 기존오리지널의약품에서바이오시밀러로교체하는연구방법자료 : J.Braun, 메리츠종금증권리서치센터 표 7 구분 NOR-SWITCH 임상개요및결과 내용 Remicade (n=25) 연구계획 Remicade (6 개월이상안정적으로투여받고있던환자 ) 무작위배정 (Randomization) Remsima (n=25) 1 년추적관찰 연구주체 연구디자인 장소 노르웨이정부 무작위대조 (Randomized), 이중맹검 (Double-blind) 노르웨이내 4 개센터 참여환자 481 주요평가변수 부평가변수 질병의악화 안전성, 면역원성 결과질병악화 : 26.2% vs 29.6% ( 레미케이드 vs 램시마, 오차범위이내차이 ) 항약물항체 (ADA) 발생 : 7.1% vs 7.9% ( 레미케이드 vs 램시마 ) 부작용양상 : 비슷 자료 : 언론보도, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 13

14 Industry Indepth 삼성바이오로직스 (2794) 그림 22 임상시험용생산의증가추세는수요증가에대한증거이다. (kl) 4,5 3,75 3, 상업화신약허가신청임상 3 임상 2 임상 1 전임상잔여 CAPA 76% 79% 2,25 1,5 45% 48% 5% 59% 66% 수요이동 E 217E 자료 : Adv in Biochem Eng Biotechnol, 메리츠종금증권리서치센터 표 8 구분 미국바이오시밀러허가규정의특성 설명 독점권 대체처방 User Fee - 오리지널바이오의약품에대해허가를받은후 4 년간자료독점권과 12 년간시장독점권을부여 - 대체가능한약제로승인받은경우 1 년간독점권부여, 이후다른바이오시밀러들이대체가능한약제로승인받지못함 ( 일반바이오시밀러로는승인가능 )" - 바이오시밀러허가신청자가규정상요건을충족하고보건부장관이상호대체성을인정하면의사의처방없이도대조약과대체조제가능 년 1 월기준 13 개주에서법안통과 - 제약업체들이제품허가취득을신청하는과정에서 FDA 에일정수수료를지불하고외부전문가활용및신속한승인을보장받는제도 - 처방의약품 User Fee 법 (PDUFA) 에근거하여 212 년에바이오시밀러에적용되는 BsUFA 가제정됨 자료 : 한국경제연구원, 메리츠종금증권리서치센터 표 9 삼성바이오에피스가 EULAR 에서발표한 3 가지자가면역질환파이프라인의스위칭임상결과 SB4(Benepali) SB2(Flixabi) SB5 성분명 Etanercept(Enbrel) Infliximab(Remicade) Adalimumab(Humira) 디자인 Randomized/Double-blind/Active Control Randomized/Double-blind/Active Control Randomized/Double-blind/Active Control 참여환자수 배정방식 SB4 SB4 SB4 Original Original SB2 Original Origninal SB2 SB2 Original SB5 Original Origninal SB5 SB5 주요평가변수 ACR2 response rate ACR2 response rate ACR2 response rate 결과 77% vs 79.1% N/A 76.9% va 81.1% va 71.2% 부작용차이없음차이없음차이없음 자료 : EULAR(216), 메리츠종금증권리서치센터 14 Meritz Research

15 제약 / 바이오 한미약품 (12894) 그림 23 지난 5 년간계약조건이공개된기술이전사례 ( 계약금, 백만달러 ) 한미약품의계약 총금액기준상위 2% 계약금기준상위 2% ( 총금액, 백만달러 ) 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 그림 24 한미약품의 HM71224 계약은동일계열거래중두번째로좋은조건 ( 계약금, 백만달러 ) 16 Janssen Eli Lilly Genentech Biogen Pharacyclic Aptose ( 총금액, 백만달러 ) , 1,2 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 15

16 Industry Indepth Intro. Back to the Basic 의약품의진정한가치찾기 IMS에따르면전세계의약품시장은 215년 1조 72억달러이며, 연평균 5.8% 성장하여 22년에는 1조 4,24억달러에이를전망이다. 지역별로는미국이 41% 로가장큰비중을차지할전망이다. 분류별로는오리지널의약품이 52%, 제네릭의약품이 35%, OTC가 13% 를차지할것으로예측된다. 치료영역별로는감염성질환치료제가 15%, 암치료제가 11%, 당뇨병관련의약품이 1% 의점유율로추정한다. 미국이나유럽에서특허가유지되고있는전문의약품, 특히항암제, 만성질환치료제가높은가치를인정받음을의미한다. 그림 25 IMS 의세계의약품시장전망. 22 년약 1,5 조원에달한다. ( 십억달러 ) 세계시장전망 YoY( 우 ) 1,6 (%) 1 1, ,72 1,16 1,174 1,249 1,337 1,424 '15 '16E '17E '18E '19E '2E 자료 : IMS, 메리츠종금증권리서치센터 그림 년미국과유럽시장진입제품, 오리지널의약품, 그리고암 / 만성질환치료제가시장을주도할전망이다. 기타파머징 8% B/R/I 6% 기타주요선진국 3% 중국 11% 일본 6% Rest of World 12% 지역별시장점유율 EU5 13% US 41% 제네릭 35% OTC 13% 분류별시장점유율 오리지널 52% 기타비감염성질환 37% 질환군별시장점유율 호흡기계 6% 자가면역 7% 감염성질환 15% 통증 7% 심혈관 7% 암 11% 당뇨 1% 자료 : IMS, 메리츠종금증권리서치센터 16 Meritz Research

17 제약 / 바이오 표 1 EvaluatePharma 가전망한 222 년매출상위 25 개제품 상품명성분명개발사, 판매사질환분류작용기전대표적응증 '15(m$) '22(m$) CAGR 1 Opdivo nivolumab BMS + Ono 항암제항 PD-1 항체면역체크포인트항암제 1,119 14,634 44% 2 Humira adalimumab AbbVie + Eisai 자가면역질환항 TNF-α 항체자가면역질환치료제 14,359 13,645-1% 3 Revlimid lenalidomide Celgene 항암제 4 Xarelto rivaroxaban Bayer + J&J 순환기계 5 Eylea aflibercept Regeneron + Bayer + Santen 안과질환 탈리도마이드유도체 Factor Xa 저해제 VEGFr Kinase 저해제 다발성골수종치료제 5,81 13,24 12% 항응고제 3,93 7,827 1% 황반변성 4,372 7,72 8% 6 Imbruvica ibrutinib AbbVie + J&J 항암제 BTK 저해제혈액암치료제 1,299 7,287 28% 7 Enbrel etanercept 8 Prevnar 13 pneumococcal vaccine Amgen + Pfizer + Takeda Pfizer + Daewoong 자가면역질환 TNF-α 저해제자가면역질환치료제 9,37 7,177-3% 백신컨쥬게이트백신폐렴백신 6,328 6,69-1% 9 Keytruda pembrolizumab Merck 항암제항 PD-1 항체면역체크포인트항암제 566 5,959 4% 1 Januvia/Janumet sitagliptin Merck +Ono 내분비계 DPP-4 저해제혈당강하제 6,333 5,913-1% 11 Ibrance palbociclib Pfizer 항암제 CDK 4, 6 저해제유방암치료제 723 5,79 34% 12 Soliris eculizumab Alexion 희귀질환항 C5 항체 13 Eliquis apixaban BMS 순환기계 Factor Xa 저해제 희귀난치질환 ( 야간혈색소뇨요독증후군 ) 2,59 5,657 12% 항응고제 1,86 5,422 17% 14 Tecentriq atezolizumab Roche 항암제항 PD-L1 항체면역체크포인트항암제 - 5, Avastin bevacizumab Roche 항암제항 VEGFr 항체고형암치료제 6,945 5,178-4% 16 Prolia/Xgeva denosumab Amgen + Daiichi Sankyo 근골격계항 RANKL 항체암의골전이, 골다공증 2,925 5,148 8% 17 Victoza/Saxenda liraglutide Novo Nordisk 내분비계 GLP-1 작용제혈당강하제 2,71 4,918 9% 18 Darzalex daratumumab J&J 항암제항 CD38 항체다발성골수종치료제 9 4,99 146% 19 Botox onabotulinumtoxina Allergan + GSK 피부미용보톡스독소주름개선 2,88 4,823 8% 2 Perjeta pertuzumab Roche 항암제 21 Entresto sacubitril, valsartan Novartis 순환기계 항 HER2 (ErbB-2) 항체 Neprilysin Inhibitor 유방암치료제 1,52 4,775 18% 심부전 21 4, % 22 Tecfidera dimethyl fumarate Biogen 항암보조제 Fumarate 다발성골수종재발억제 3,638 4,677 4% 안드로겐수용체 23 Xtandi enzalutamide Astellas 항암제길항제 ledipasvir, NS5A & NS5B 24 Harvoni Gilead 감염성질환 sofosbuvir 저해제항 IL-12, Stelara ustekinumab J&J 자가면역질환항체 자료 : EvaluatePharma(216), 메리츠종금증권리서치센터 전립선암치료제 2,11 4,658 12% C 형간염치료제 13,864 4,531-15% 자가면역질환치료제 2,474 4,527 9% 그림 년 Top25 제품의질환분류별구성비율그림 년 Top25 제품의질환분류별매출전망 백신 4% 피부미용 4% ( 십억달러 ) 9 희귀난치질환 2% 질환분류별구성비율 항암관련 48% 전체의약품시장의 11.5%, 오리지널시장의 22.2% 만성질환 24% 항암관련만성질환희귀난치질환백신피부미용 자료 : EvaluatePharma(216), 메리츠종금증권리서치센터 자료 : EvaluatePharma(216), 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 17

18 Industry Indepth 의약품의가치는어디에서올까? Back to the Basic. 글로벌의약품시장규모는 1,2조원이다. 이중 Top 25개제품의매출만약 12조원이다. 이들이전체시장 1% 을차지하고있는것이다. 시장중심에있는이러한의약품들은어떤가치를가지고있기에이러한매출이가능할까? 왜우리는이거대한시장에서고작 2% 의점유율을보이며고전하고있을까? 217년세계 1대제약강국을꿈꾸는우리나라에겐지금무엇이부족한걸까? Back to the basic. 처음으로돌아가의약품산업의주요이해관계자부터차근차근살펴보자. 18 Meritz Research

19 제약 / 바이오 Part I. 의약품의가치를둘러싼 3 대요소 제약산업은일반적인제조업과는전혀다른구조를가지고있다. 전형적인제조업의경우제조업자와유통업자, 그리고소비자로구성된산업구조를가진다. 제품을만드는회사가직접마케팅하고이에대한선택권이소비자에게있는형태가일반산업의구조라면, 제약산업은그시작부터가다르다. < 그림29> 에나타낸바와같이제약산업은 3분류의이해관계자들사이에놓여있다. 조금더구체적으로는 1) 의약품의제조부터판매, 폐기에이르기까지모든과정에대한관리와감독을수행하는규제당국, 2) 비대칭적정보를가지고환자들에게진료, OTC의약품판매등의보건의료서비스를공급하는제공자 ( 의사, 약사 ), 3) 제한적인선택권때문에상대적약자로분류되고, 이에따라규제당국과보험제도의우산아래의료서비스를제공받는환자등이다. 그림 29 의약품산업의주요이해관계자 (Stakeholder) 허가규제당국, 정치인보험자, 공급자 처방의사, KOL(Key Opinion Leader) 약사, 간호사 제약사 제조, 마케팅, 연구개발경영진, 영업사원 환자 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 규제로시작해서규제로끝나는제약산업산업전반을관리하며가장큰부분을담당하고있는관계자는규제당국이다. 제약산업은대표적규제산업이다. 생산, 판매, 마케팅, 처방, 투약, 폐기에이르기까지전과정에대한강한규제가존재한다. 주요규제당국인식품의약품안전처 (MFDS; 한국 ), US Food and Drug Administration(FDA; 미국 ), European Medicines Agency(EMA; 유럽 ) 는의약품에대한허가업무역시담당하고있으며, 해당부처허가없이는시장진입자체가불가능하다. 허가를획득하기위해서는임상시험자료, 제조품질관리관련서류등방대한양의자료를제출해야하며, 이를위한시간도짧게는 3개월에서길게는 2년까지소요된다. Meritz Research 19

20 Industry Indepth 그림 3 국내제약 / 바이오산업을둘러싼환경 규제당국 보험자 임상시험 제약사 제공자 ( 의사, 약사 ) 환자 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 허가를획득하여판매가가능해진후에도규제당국의울타리에서벗어날수없다. 국내의경우일반인들에게전문의약품홍보를하는것은법적으로금지되어있다. 오 남용의우려때문이다. 제약사의마케팅대상, 즉고객은주로의사인경우가많다. 글로벌선진제약사들이환자중심주의와 Holistic Marketing을주창하며환자가중심에있는마케팅을강조한다지만, 아직은처방의사중심홍보가주를이룬다. 담당의가주어진정보를바탕으로판단을내리고, 그에따라적정한처방을내리면대부분의환자는이를수용하고비용을지불한다. 보건의료제공자의행위에대한적절성을심사하고 보험급여 를지급하는보험자이과정에서환자의비대칭적정보부족을도와주는보험자가등장한다. 보험자는환자로부터보험료를받아관리하고, 보건의료서비스제공자의행위에대한적절성을심사하여환자가지불해야하는비용의일부를 급여 라는형태로제공자에게지불한다. 이는기존의비대칭성을해소시켜주는요소로서작용한다. 보험을통해제공자의부도덕적행위 ( 과잉진료, 불필요한상업적서비스추가등 ) 를예방하고관리할수있게된것이다. 이를위해국내건강보험의급여적정성을심사하고평가하는건강보험심사평가원은직원대부분이의사, 간호사또는약사이다. 환자는비용이낮아지는효과때문에급여가가능한서비스를선호한다. 심지어일부비용이매우높은치료 ( 고가의수술, 표적항암제등 ) 법은보험적용이불가한경우치료를포기하기도한다. 215년국개경상의료비 ( 보건의료서비스와재화의소비를위한국민전체의지출총액 ) 지출총액은 112.3조원이며, 건강보험등심사평가원이심사하는비용이 66조원으로약 6% 를차지한다. 이중의약품이차지하는비중은 23.1% 인 15.2조원이다. 2 Meritz Research

21 제약 / 바이오 그림 31 경상의료비에서심사의료비가차지하는비중은 6% 그림 32 심사의료비중의약품이차지하는비중은 23.1% ( 조원 ) 심사의료비기타의료비 12 심사의료비비중 ( 우 ) (%) 치료재료비 3% 정액수가비 1% 의약품비중 약품비 23% 진료행위료 41% 기본진료료 24% '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : 건강보험심사평가원, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 건강보험심사평가원, 메리츠종금증권리서치센터 그림 33 전체허가품목중처방필수의약품의비중 61.5% 그림 34 생산금액기준처방필수의약품의비중 73.7% 원료의약품 1.2% 원료의약품 11.6% 일반의약품 28.3% '15 년국내의약품생산품목수 처방필수의약품 61.5% 일반의약품 14.7% '15 년국내의약품생산금액 처방필수의약품 73.7% 자료 : 산업자료, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 산업자료, 메리츠종금증권리서치센터 마지막허들 : 의사의처방허가를획득하고보험급여혜택을받는다하더라도최종적으로의사의처방이있어야한다. 일반의약품의경우처방없이약국에서구매할수있지만, 국내의약품생산품목의 61.5%, 생산금액의 73.7% 가처방필수의약품이다. 이는해외라고해서크게달라지지않는다. 의약품의가치를보여주는매출은최종허들인의사의처방을통해발생한다. 처방이곧매출이다. 의약품의본질적가치는바로보건의료제공자의선택인처방에있다. 너무도당연한이야기지만이것이핵심이다. 그렇기때문에우리는 1) 처방을가능케하는허가, 2) 처방을용이하게하고이를정당화시키는보험, 3) 그리고절대다수가공감하는처방의이유등의약품이거쳐야할수많은허들에대해서분석하고평가해야한다. Meritz Research 21

22 Industry Indepth Part II. 처방 = 가치, 무엇이처방을이끄는가? 1. 허가 : 구슬이서말이어도꿰어야보배의약품은허가를받아야만판매가가능하다. 214년 FDA가허가한신약은합성신약 3종, 바이오신약 11종으로총 41종을기록했다. 신약이 4종을넘어선것은 2년대들어처음있는일이다. 이후 215년은 45종을기록하며최고치를또다시경신했다. 그림 35 FDA 허가신약추이 ( 개 ) NDA( 합성신약 ) BLA( 바이오신약 ) 5 전체 자료 : FDA, 메리츠종금증권리서치센터 '98 '99 ' '1 '2 '3 '4 '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 ' 현재국내제약사는이허가라는허들을넘지못해고전하고있다. 천문학적인비용이드는것과는별개로성공확률자체부터가낮기때문이다. 임상성공확률은의약품후보물질의가치를평가하는데있어매우중요한요소다. 많은신약 Pipeline들이임상 2상에서고배를마신다. < 표11> 은 23년부터발간된주요논문및보고서를토대로정리된임상성공확률자료이다. 표 11 임상시험성공확률의변화. 가장최근논문에서는임상 1 상에서임상 3 상완료까지의성공확률이 13% 로분석됐다. 출처 Brown Abrantes -Metz DiMasi Paul Arrowsmith Roy CMR Intl CMR Intl Cook Hay Smietana Thomas DiMasi 평균 발간년도 단계임상 1상 58% 81% 65% 54% 45% 75% 5% 46% 48% 65% 57% 63% 6% 58% 임상 2상 45% 57% 4% 34% 17% 48% 27% 19% 29% 32% 38% 31% 36% 33% 임상 3상 58% 57% 64% 7% 79% 64% 69% 77% 67% 6% 65% 58% 62% 65% 허가 85% 93% 91% 84% 9% 86% 9% 83% 85% 9% 86% 최종임상 1상 3상 15% 26% 17% 13% 6% 23% 9% 7% 9% 13% 14% 11% 13% 12% 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 22 Meritz Research

23 제약 / 바이오 성공확률의반대인실패확률의경우 Nature Reviews Drug Discovery에게재된연구결과를통해확인할수있다. 이논문에따르면 213년부터 215년까지실패를발표한임상 2상, 3상시험은 218건이며, 그중원인을발표한경우는 174건이었다. 임상 2상의경우가장흔한원인이 55% 를차지한효과부족이었고, 각각 25%, 24% 를차지한안전성부족과전략 / 상업적요인이그뒤를따랐다. 임상 3상에들어서서는효과부족과안전성부족이각각 48%, 14% 로낮아진반면, 전략 / 상업적요인은 24% 로변화가없었다. 이는우리가의약품의가치를평가할때상업적인요소를무시해서는안된다는점을알려준다. 그림 임상 2, 3 상의실패의원인은효과부족이가장크다. 그뒤를안전성부족, 전략적선택 / 상업성부족이뒤따랐다. (%) 2 상실패원인 3 상실패원인 기타사유 3% 전략적, 상업적이유 21% 안전성부족 24% 임상 2, 3 상실패원인 유효성부족 52% 유효성부족전략, 상업성부족안전성부족기타사유 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 그림 37 임상실패후보물질의대상질환별분류그림 38 실패한물질의대상질환분포변화 대사성 6% 위장관계 7% 감염성 5% 심혈관계 7% 기타 13% 임상시험실패대상질환별분류 근골격계 13% 암 32% 중추신경계 17% (%) '13-'15 '11-'12 45 '8-' 암중추신경계위장관계심혈관계기타 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 23

24 Industry Indepth 허가를위해실시한임상 = 적응증 = 가치적응증이란 특정의약제나수술등에의해치료효과가기대되는질환이나증세 를뜻하는말로, 이약을쓸수있는질환을허가사항에명시한것이다. 적응증은명확한임상적근거없이는획득할수없으며, 미국의경우기허가된의약품에적응증이추가된경우이를신약으로보기도한다. 사실상의약품이팔릴수있는시장의크기를결정하는매우중요한요소이기때문에, 허가당시에어떤적응증을받는가가해당의약품의가치를크게좌우한다. 적응증에명시되어있지않는용도로의약품을처방할경우의사는소송에휘말리기도하며, 대부분의경우보험역시적용되지않는다. 최근의약품시장에서가장뜨거운면역항암제분야에서적응증추가경쟁에대한예시를찾아볼수있다. 이분야양강구도를연출하고있는 BMS의옵디보와 Merck 의키트루다는폐암 1차치료제로의적응증확대를위한임상에서그희비가극명하게엇갈렸다. 다음은각각의임상디자인이다. 두임상의차이점은옵디보는넓은환자군을, 키트루다는좁은환자군을치료목표로삼았다는점뿐이다. 표 12 치료대상환자범위이외에는거의동일한임상에서정반대의결과가나왔다 옵디보 (BMS) 키트루다 (Merck) 임상코드명 CheckMate-26 Keynote-24 단계 임상 3상 임상 3상 대상환자군 PD-L1이 5% 이상발현된, 과거치료경험이없는진행성비소세포폐암 PD-L1이 5% 이상발현된, 과거치료경험이없는진행성비소세포폐암 임상디자인 Open-label, Randomized controlled Open-label, Randomized controlled 대조군 세포독성항암제 세포독성항암제 ( 백금계 ) 참여환자수 주요결과변수 PFS PFS 결과 PFS: 4.2 vs 5.9( 대조군 ) 1.3 vs 6.( 대조군 ) 자료 : NEJM, ESMO, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 그림 39 옵디보의적응증확대실패소식에경쟁사인 Merck 의주가가급등했다. 215 년매출, 222 년기대매출모두옵디보가높았다. (16.7.1=1) Merck 주가 BMS 주가 13 ( 십억달러 ) 215 매출액 222E 매출액 옵디보 (BMS) 의중간결과발표 옵디보 (BMS) 의최종결과발표 '16.7 '16.8 '16.9 '16.1 '16.11 Keytruda(Merck) Opdivo(BMS) 자료 : Datastream, EvaluatePharma(216), 메리츠종금증권리서치센터 24 Meritz Research

25 제약 / 바이오 결과는옵디보의완패였다. 옵디보는대조군인세포독성항암제보다오히려좋지않은결과를보였다. 이결과는시장에큰파장을불러일으켰다. BMS는 Check Mate-26의결과를지난 8월일부공개한이후지난 1월유럽종양학회 (ESMO) 에서세부결과를공표했다. 최초발표일인 8월 5일 BMS의주가는 - 19% 급락했으며, 경쟁사인 Merck 의주가는 9% 급등했다. 옵디보와키트루다는이미허가된의약품이다. 결국의약품의가치는허가여부도중요하지만, 얼마나넓은시장에서그의약품을사용할수있는가를나타내는적응증에서부터시작된다는점을여실히보여준사례다. 또한, 목표하고자하는시장을어디에두고임상개발을진행하는지즉, 포지셔닝의차이가가치에크나큰변화를불러일으킨다는점을보여준사례이기도하다. 그림 4 포지셔닝전략의차이가임상결과에큰영향을미친사례다. 낮음 ( 임상난이도 ) 높음 키트루다의포지셔닝 옵디보의포지셔닝 시장크기작음 ( 대상환자군 ) 시장크기큼 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 25

26 Industry Indepth 2. Key Opinion Leader(KOL): 나를따르라허가를받은의약품은의사가처방한다. 의사들은그영향력에따라구분할수있다. 모든처방의가같은수준의파급효과를나타낼수는없다. < 그림41> 은전문성을기준으로의사의영향력을도식화한것이다. 피라미드의가장최상위에있는그룹은 KOL이라불리며, 이들의영향력은순차적으로일반개업의의진료에까지영향력을미친다. KOL은주로대학교수이거나의료기관의리더를맡고있다. 대부분오랜기간동안성공적인새로운의약품선택과치료에대해후배및동료의사들로부터인정받고있는사람들이다. 이오피니언리더들은임상시험과정에초기부터적극적으로관여하면서새로운의약품을알게되고경험하게된다. 제약사는개발중인의약품에대한최적의임상시험의책임연구자를선정해야한다. 또한전임상, 이전의임상등기존의데이터를면밀히분석하여가장적합한포지셔닝전략을취하기위해서도 KOL의도움이절실하다. 이들은수많은환자들을직접대하며, 이들을임상에참여시키기도하는등풍부한경험을가지고있기때문이다. 그림 41 KOL 을사로잡아야다수의처방의들에영향력을행사할수있다. KOL 종합병원전문의 영향력증가 병원전문의 의원전문의 의원일반의 자료 : 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 26 Meritz Research

27 제약 / 바이오 무엇이 KOL 을움직이게하는가? 그렇다면무엇이리더들을움직이게할까? 그것은바로근거다. 환자의치료결과에대한연구와객관적인근거를중심으로임상치료에임하는접근방법을근거중심의료 (Evidence-Based Medicine; EBM) 라고한다. 이는지금의현대의학을있게한뿌리라고해도과언이아니다. 그어떤의사도근거없이는함부로의약품을사용하기어렵다. 의사는본인의임상지식과경험, 환자의특이사항을조합해처방여부를결정한다. 이러한임상지식과경험은임상시험결과를토대로만들어진치료가이드라인에맞추어발전된다. 경제적인요소는우선순위에서높은위치를차지하고있지않다. 의약품이일반적소비재와는달리가격과매출간의상관관계가잘보이지않는이유다. 이러한임상근거역시그수준에따라나눌수있다. 그림 42 의사들의의약품처방결정에영향을미치는중요한요소 임상지식과경험 92% 7% 99% 환자의특이사항 88% 11% 99% Review 저널 53% 41% 94% 치료가이드라인 43% 47% 9% 동료의사의의견 37% 52% 89% 환자의경제상황 4% 46% 86% 보험적용범위 35% 41% 76% 제약회사또는영업 11% 63% 74% 담당자로부터얻은정보 / 환자의선택 17% 55% 72% 과거의약품당국의규제여부 29% 42% 71% 약가부담금의크기보험회사또는약국으로부터얻은정보 6% 25% 38% 43% 44% 68% 많은영향일부영향 자료 : 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 표 13 임상연구의근거수준그림 43 근거수준피라미드 근거강도 근거수준 디자인 무작위대조 높음 Lv1 무작위대조군연구 (Randomized control trial) O O 무작위대조군연구을종합하여정리한연구 Lv2 전향적비교연구 X O Lv2 연구나 Lv1 연구를종합하여정리하였지만비교불가능한정보인경우 Lv3 후향적비교연구 X O 대조군연구 X O Lv3 연구를종합여정리한연구 Lv4 여러건의 Case 연구 X X Lv5 단건의 Case 연구 X X 전문가의견 X X 낮음개인의관찰 X X 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 X X X 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 체계적 Reviews 임상적평가주제 ( 근거모음 ) 임상적평가개별논문 무작위대조연구 (RCTs) 코호트연구 케이스연구 기초정보 / 전문가의견 선별된정보 비선별된정보 Meritz Research 27

28 Industry Indepth 근거수준높은연구디자인 + 흥미로운결과 저명한학회발표 신뢰도향상근거수준이높은연구방식을통해임상시험을진행한결과가기존의치료방법을현저히개선시킨경우, 유명저널에논문을게재하거나주요학회에서연구성과를발표할기회를얻게된다. 전세계에흩어져있는 KOL들에게의약품의가치를자랑할절호의찬스다. 특히인지도가높은상위권저널에논문이게재될경우대다수의처방의들에게자사의제품에대한상세한정보를제공하게되는효과를가져온다. 뿐만아니라향후마케팅포인트로서도활용될수있다. 나아가학회소속각국 KOL들이모여전세계의사들에게표준치료방법을제시하는가이드라인 ( 진료지침 ) 에편입될수도있다. 가이드라인은처방의의처방에 4% 이상의많은영향을끼침과동시에 KOL들에게치료제로서의가능성을재차확인받는최고의루트이다. 표14 분야암당뇨고혈압심혈관 분야별주요국제학회 & 가이드라인 학회 NCCN, ASCO, ESMO, MASCC ADA, EASD, AACE, ACE AHA, ESH, ESC, NICE, JNC8 AHA, ACC, AHA 이상지질혈증기관지 / 천식자가면역, 골관절염자료 : 메리츠종금증권리서치센터 AHA, ACC ACCP, EULAR, ACR 28 Meritz Research

29 제약 / 바이오 표 년피인용지수 (Impact Factor) 순위. 상위권을대부분의약관련논문이차지하고있다. 순위 저널명 피인용지수 (IF) 1 CA-A Cancer Journal for Clinicians New England Journal of Medicine Nature Reviews Drug Discovery Lancet Nature Biotechnology Nature Reviews Immunology Nature Materials Nature Reviews Molecular Cell Biology Nature Annual Review of Astronomy and Astrophysics JAMA-Journal of the American Medical Association Chemical Reviews Nature Reviews Genetics Annual Review of Immunology Nature Nanotechnology Science Nature Reviews Cancer Chemical Society Reviews Reviews of Modern Physics Living Reviews in Relativity Nature Genetics Nature Photonics Progress in Materials Science Physiological Reviews Nature Medicine Nature Reviews Neuroscience Cell Nature Chemistry Progress in Polymer Science Lancet Oncology 자료 : Journal Citation Reports, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 29

30 Industry Indepth 3. 보험 : 비용대비효과를증명하면접근성대폭확대허가된의약품이 KOL들에게선호되더라도보험적용여부는매출에중요한영향을끼친다. 질병은언제, 어디서, 어떤형식으로찾아올지알수없기때문에사람들은보험에가입한다. 이에따라보험자는비용이발생하는의료행위의적절성을평가하고그에따른비용-효과비 (cost-effectiveness ratio) 를측정하여보험금의지급여부를결정한다. 여기에는 QALY(Quality-adjusted Life Years; 질보정수명 ) 라는개념이사용된다. QALY는말그대로환자의삶의질을보정한수명을말한다. 똑같이 1년을살더라도병원에입원한채로인공호흡기에의존에살아가는삶과일반인과같은평범한생활을살아가는삶은그가치가다르기때문이다. 이러한 QALY는의약품의임상결과상의효과와안정성을종합적으로고려하여판단한다. 즉, 부작용이적고효과가좋으면환자의 QALY가상승한다. 잊지말아야할점은이지표는절대적이지않다는점이다. 예를들어어떤질병에대한치료법이존재하지않는상황에서고통이조금증가한다해도일정기간생명이연장된다면이는치료제로써충분한가치가있다. QALY를적용할때에는치료제가목표하고자하는질환에대한이해가필요하다. 실제일부항암제에는이러한기준이적용되어있다. 보험자는 QALY 차이와비용간의비율을고려하여보험급여여부를결정한다. 심평원은 ICER(Incremental cost-effectiveness ratio; 점증적비용효과비 ) 라는방식을사용하고있는데, 이는환자가생명을 1년간유지하기위해필요한비용이다. 고가의의약품이보험에등재되어환자 1인에게큰비용이지불되게된다면, 반대로가벼운질병을앓고있는사람다수에대한보장성이악화된다. 보험자는이러한상황을종합적으로판단하여급여여부를결정한다. 그림 44 두경우의 QALY 는비슷하다그림 45 일반적인 QALY 변화양상. 치료 B 가더큰가치를갖는다 (QALY) 1 나쁨 ( 삶의질 ) 좋음.5 치료하지않음 치료법 A 치료법 B 1 년 ( 생존기간 ) 년 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 시간 ( 년 ) 3 Meritz Research

31 제약 / 바이오 비용-효과비입증이의약품의가치상승을견인 QALY, ICER. 복잡하고어려운내용이지만, 중요한점은임상을통해의약품의우수한점이인정된다면보험혜택을받을수있다는것이다. 다만, 그비용이적정수준을유지한다는전제가동반되어야한다. 보험적용에따라가치가급변한예로는전립선암치료제인엑스탄디와자이티가를들수있다. 두약제모두전이성거세저항성전립선암에사용되는약으로자이티가가먼저승인되고이후엑스탄디가승인되었다. 당시이렇다할전립선암치료제가없는상황에서자이티가의출시는큰기대를불러일으켰다. 그러나심평원은자이티가의비용-효과성을인정하지않았다. 효과에비해너무비쌌던것이다. 반면엑스탄디는위험분담제도를이용하여약가를낮췄고심평원은엑스탄디의손을들어줬다. 이후엑스탄디는 1년만에매출이 2배가올라블록버스터신약반열에올랐고자이티가는고전을면치못하고있다. 표 16 암의진행을평균 4.5 개월늦춰주는항암제의 1 달평균약값은약 9 만원에달한다. 제품 적응증 임상 Data (PFS) 1 달치료비용 ( 달러 ) Cobimetinib+Vemurafenib BRAF V6E/V6K 변이흑색종 12.3 vs 7.2 6, Daratumumab 재발성다발성골수종 , Nivolumab( 옵디보 ) 수술이불가능한 / 전이성흑색종 5.1 vs 2.2 6, Palbociclib+letrozole 진행성 / 전이성흑색종 2.2 vs 1.2 1, Pembrolizumab( 키트루다 ) 진행성비소세포폐암 5. vs 4.1 6, 자료 : IMS, 메리츠종금증권리서치센터 그림 46 한국심평원이채택하고있는 ICER 기반평가방식그림 47 보험등재여부에따른매출변화 개선점없음 ( 허가어려움 ) 비용 비용 - 효과적이지않음 ( 억원 ) 엑스탄디 (Astellas) 자이티가 (J&J) 6 6. 현재치료방식 비용-효과적 ( 등재 ) 의약품의효과 (QALY의증가 ) 4 우월함 H H 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 언론자료, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 31

32 Industry Indepth 4. Real World Data: 매출급성장의신호탄 KOL과함께허가의벽을넘어보험에등재되었다면마지막신호탄이하나남아있다. 바로실제처방데이터 (Real World Data) 를통한증명이다. 임상시험은만능이아니기때문이다. 의약품의임상시험은평가하고자하는후보물질이외의변수에의한 bias( 편향 ) 을방지하기위해극도로통제된상황에서진행된다. 그렇기때문에실제처방되는환경을 1% 반영하지못한다. 이러한점은보수적인의료계가기존에관습적으로행해왔던처방을변화시키는데큰걸림돌로작용한다. 허가된의약품의상당수가임상시험에서그효과와안전성을입증했음에도예상매출을달성하지못하는이유다. 허가된의약품은임상에참여했거나, Innovative한의사들에의해처방된데이터가쌓여가는과정을필요로한다. 이 Data에따라 Early adopter의사군이움직인다. 그뒤를더보수적이고더수동적인의사들이따른다. 이를위해서는 Chasm을넘어서야한다. 여기에 Real World Data가매우중요한역할을한다. KOL과나를포함한동료의사들의사용경험이필요한것이다. 이과정을넘어서면, 거의모든의사가신약을쓰기시작한다. 이때비소로의약품이가진최대의가치를뿜어내게된다. 그림 48 임상시험의한계 임상시험 시판후 적음 ( 수백 ~ 수천명 ) 환자수많음 ( 수백만명이상 ) 제외 제외 취약집단 ( 노인, 소아등 ) 복합처방 ( 기존약복용등 ) 포함 포함 단기간 (1~2 년 ) 기간장기간 (5~1 년 ) 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 49 허가된의약품이라하더라도 Chasm 을넘지못하면목표매출을달성하지못한다. ~4% 44% 13% 출시후예상매출대비실제매출비율 >2% 7% 6% 8% 161~2% 121~16% 81~12% Innovators 2.5% 모험심, 높은지식, 위험감수 Early adopters 13.5% 오피니언리더, 논문위주, 주요병원, 폭넓은네트워킹 Early majority 34.% 긴의사결정과정, 리더를따름 Late majority 34.% 신중함, 동료의권유를따름, 진료환경이혁신성을따를수있어야함 Laggards 16% 비교적고령, 의학지식의업데이트가거의없음, 제한된네트워킹, 의심이많음 22% 41~8% Chasm 존재 : 이간격을넘지못하면확산의어려움발생 자료 : McKinsey, 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 32 Meritz Research

33 제약 / 바이오 결론 : 임상을중심으로의약품산업이전개된다. 정리해보면, 의약품의허가는임상시험을통해유효성과안전성을입증하는과정의결과물이다. 이후허가에사용된 Data가판매할의약품의시장크기를결정하며, KOL들의마음을움직이는마케팅요소가되기도한다. 가격결정및보험등재시에도비용-효과비를증명하고높은가격을책정하려면강력한임상결과가필요하다. 이렇게보험에등재되면의약품에대한접근성이더욱다양한계층으로확대된다. 이는시판후임상결과를풍부하게하는요소로작용한다. 차곡차곡쌓인데이터는보수적의사들의마음까지흔들어놓는다. 가이드라인에포함되고, 의과대학과약학대학의교육과정에추가된다. 치료의필수적요소로자리잡게된다. 임상은 2, 3상진입 허가 판매 보험등재 매출지속을아우르는의약품 Life Cycle의핵심이다. 결국의약품의진정한가치를불러일으키는가장근본적인요소는임상이다. 연구단계에서어마어마한가능성이발견된새로운플랫폼기술이나, 아직해소되지않은엄청난 Unmet Needs가있는시장을대상으로한의약품이라할지라도임상결과로이를증명하지못하면허가는물론이고보험등재, 나아가처방의의선택조차받지못하는실패한제품이돼버리고만다. 이제임상적근거에기반하여투자해야한다. 그림 5 의약품산업은임상을중심으로전개된다. 규제당국 보험자 임상시험 제약사 제공자 ( 의사, 약사 ) 환자 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 33

34 Industry Indepth Part III. 어떤근거가가치있는가? 의약품분류 Class 별중요지표확인그렇다면어떤의약품이더높은가치를가지고있는가? 의약품에가치를부여하는임상시험은어떻게읽어야할까? 이를위해서는먼저의약품을분류하는작업이필요하다. 환자수, 시험기간, 성공확률, 허가를위한임상시험수, 대조군선정방식등하나의임상시험안에는수많은변수들이존재한다. 또한이변수들은의약품이치료하고자하는질환의특성마다그중요도가달라진다. Nicholas S. Downing 등은 25년부터 212년까지허가된 188개의약품의임상 448건을분석하여 JAMA에발표했다. 이를통해의약품을어떻게분류해야하는지에대한힌트를얻을수있다. 표 17 용어 들어가기에앞서 - 간단용어정리 설명 Arm, Cohort, 군 임상시험에서분류된특정한모임의환자집단을지칭하는용어 실험군 (Intervention Group) 단일군 (Single-Arm) 대조군 (Controlled Group) 대조약 (Active agent) 위약 (Placebo) 무작위배정 (Randomized) 개방표지 (Open-labeled) 단일맹검 (Single-Blinded) 이중맹검 (Double-Blinded) 주평가변수 (Primary-endpoint) 대리표지자 (Surrogated-Outcome) 임상척도 (Clinical Scale) 총안전확인환자수 (Total safety population) 주요임상 (Pivotal Study) 실험하고자하는의약품을투여받는환자군 실험군하나만으로임상을진행하는경우. 근거수준이낮다. 실험군과비교하기위해위약이나대조약을투여받는환자군 해당질병에대해효과가있음이증명된의약품이나치료법. 대조약을사용하는경우비열등성이나우월성을확인한다. 실험군에서사용되는의약품과육안으로는비교불가능한가짜약 임상시험에참여한환자를무작위로실험군과대조군에배정하는것. 이때나이, 성별, 인종, 질병상황등을모두동일하게배분해야한다. 근거수준이높다. 환자와실험자 ( 의사 ) 모두어떤약을복용하는지아는상태에서실험이진행되는경우 환자만이본인이어떤약을복용하는지모르는상태에서실험이진행되는경우 환자와실험자 ( 의사 ) 모두어떤약을복용하는지모르는상태에서실험이진행되는경우 임상시험에서확인하고자하는주요변수 (ex. 고혈압약 - 혈압강하도. 항암제 - 무진행생존기간등 ) 의약품의주사용목적이아님에도이평가변수의변화가주사용목적의변화를대변하는경우대리표지자를사용한다. (ex. 항암제의목적은생명연장이지만암의크기를통해이를평가함 ) 실험실적수치나객관적지표가아닌설문조사와같이주관적인방식으로평가하는경우의지표. 주로통증이나삶의질을평가할때사용한다. 해당의약품의적응증이하나이상인경우다른적응증에대한임상을포함한전체환자수. 부작용에대한정보를얻을수있다. 해당의약품의안전성과유효성을입증한주요임상. 주로임상 3 상을이야기하는경우가많으며, Checkmate,Keynote 등별칭을붙이기도한다. 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 34 Meritz Research

35 제약 / 바이오 희귀의약품 vs 일반신약희귀의약품은의료상필요성이큼에도불구하고시장성이낮아연구개발이충분히이루어지지않는질병을적응증으로하는의약품이다. 그렇기때문에다소임상근거가부족하더라도허가를획득할수있다. 뿐만아니라정부에서는경제성이부족한의약품을개발했다는점에대한인센티브로독점판매권이나세제혜택을부여하기도한다. 희귀의약품의무작위배정비율은 53.6% 로일반신약의 94.4% 에비해매우낮다. 이는반대로희귀의약품이아닌경우는무작위배정을하지않은임상이거의없었음을뜻하기도한다. 무작위배정연구는각환자군에동일한연령, 나이, 인종, 질병상황등을동일하게배분해야하는데, 희귀질환의경우임상참여환자수가적어이를적용하지못하는경우가많다. 이중맹검방식및대조약 / 위약의사용은희귀질환환자에대한임상시험에있어윤리적인문제점을야기한다. 기존에치료법이없는경우가대부분이기때문에가짜약을투여받다가환자의상태가악화되거나환자가사망에이를경우환자의사전동의여부에관계없이윤리적인비판을피할수없기때문이다. 그렇기때문에대조약이나위약없이 Single-arm으로임상을진행하는경우가종종있다. 혹은치료중간에각환자군에적용되는의약품을서로바꾸기도한다 (Switching study). 근거수준이낮고, 효과가부족함에도희귀의약품은환자들에게는큰희망이다. 애 초에치료법이없는경우가많기때문이다. 그림 51 희귀의약품은유효성, 안전성, 근거에대한요구수준이낮다. ( 원의크기 근거수준 ) 많음 ( 부작용수준 ) 거의없음 희귀의약품 일반신약 다소부족 ( 효과 ) 월등히좋음 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 35

36 Industry Indepth 그림 52 희귀의약품인경우요구되는임상근거수준이낮다. 대조군이없는경우까지용인된다. (%) Randomized Double-Bilnded 1 (%) 위약 ( 플라시보 ) 대조약없음 희귀의약품 (Yes) 희귀의약품 (No) 희귀의약품 (Yes) 희귀의약품 (No) 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 그림 53 또한희귀의약품은대리표지자를통한간접적근거만으로도허가가능하다. 요구되는임상기간에는차이가없었다. (%) 대리표지자임상적목표결과임상척도 (ex. 설문 ) 1 ( 개월 ) 임상기간 >6 개월인경우 ( 우 ) 3 (%) 희귀의약품 (Yes) 희귀의약품 (No) 희귀의약품 (Yes) 희귀의약품 (No) 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 그림 54 임상참여환자수와허가에필요한임상시험수도적다. 이는임상비용의절감을가능하게한다. ( 명 ) 해당약물적용전체 2, 총임상환자 ( 주요임상실험수 ) 3 1, , 희귀의약품 (Yes) 희귀의약품 (No) 희귀의약품 (Yes) 희귀의약품 (No) 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 36 Meritz Research

37 제약 / 바이오 치료기간별 : 만성질환 vs 급성질환만성질환은보통 6개월혹은 1년이상계속되는질환을말한다. 그증세가완만하게나타나장기간지속되므로만성증세라한다. 해당논문의저자가만성으로분류한질병을예로들면, AIDS, C형간염, 우울증, 고혈압, 당뇨, 류마티스, 골다공증등이다. 이경우장기간의약품을복용해야하기때문에누적되는노출에도안전해야한다. 뿐만아니라만성질환의경우대부분기존의치료방식이있기때문에기존의치료제대비유효성, 안전성혹은편의성측면에서의비열등성이나우월성을증명해야한다. 그렇기때문에급성질환에비해임상을더오랜기간수행해야한다. 대부분의만성질환의경우적게는수만명에서많게는수억명의환자가존재하기때문에코호트 (Cohort) 의크기도상대적으로커진다. 급성질환의평균임상참여환자수가 586명인데반해, 만성질환치료제의임상에는평균 1,23명을대상으로평가한이유다. 이는곧천문학적인비용증가로이어진다. FDA에서는기본적으로최소 2개이상의주요임상 (Pivotal Study) 을요구한다. 다만일부난치성질환이나미충족수요 (Unmet Needs) 존재분야의경우, 환자들의접근성증대를위해이조건을완화시켜주기도한다. 일부만성질환치료제를개발하는제약사들은스스로추가임상 3상을수행하기도한다. 적응증을확대시키거나기존의치료제와의병용요법에대한유효성및안전성을입증하기위해서다. 의약품이가진가치를확장시키고자하는것이다. 그림 55 만성질환은효과, 안전성, 근거에대한요구수준이매우높다. 많음 ( 부작용수준 ) 거의없음 중간수준질환 급성질환 만성질환 다소부족 ( 효과 ) 월등히좋음 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 37

38 Industry Indepth 그림 56 단기에효과를내는의약품 ( 항생제, 항바이러스제등 ) 이나장기간복용 ( 만성질환 ) 해야하는의약품이요구되는임상의수준이높다. (%) Randomized Double-Bilnded 1 (%) 위약 ( 플라시보 ) 대조약없음 단기간중기간장기간 ( 만성 ) 단기간중기간장기간 ( 만성 ) 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 그림 57 단기에효과를볼수있기때문에직접적인임상목표에도달해야한다. 임상요구기간은치료기간에비례하여증가한다. (%) 대리표지자임상적목표결과임상척도 (ex. 설문 ) 1 ( 개월 ) 임상기간 >6 개월인경우 ( 우 ) 3 (%) 단기간중기간장기간 ( 만성 ) 2.5 단기간중기간장기간 ( 만성 ) 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 그림 58 단기, 중기치료제와달리만성질환치료제의경우요구되는임상참여환자수, 임상수모두많다. ( 명 ) 해당약물적용전체총임상환자 4, ( 주요임상실험수 ) 4 3, 3 3 2, 2 2 1, 1 1 단기간중기간장기간 ( 만성 ) 단기간중기간장기간 ( 만성 ) 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 38 Meritz Research

39 제약 / 바이오 대상질환별 : 항암제 vs 진통제죽지않기위해먹는약과통증을완화시키기위해먹는약은그특성이근본적으로달라야한다. 항암제의최종목표는생존기간연장이다. 치료를하지않으면 6 개월안에사망하는암에걸린 1명의환자중 7명의생존기간이연장되고 1 명이부작용이발생해사망한다면이약을선택하지않을사람은거의없을것이다. 치료과정에서다소심각한부작용이발생한다하더라도 ( 일부는생명에영향을미치는수준까지도 ) 용인될수있는이유다. 또한앞선희귀의약품부분에서설명했던윤리적문제를포함하여현재이치료제가환자를살릴일말의가능성이존재하는상황이라면, 명확한근거마련을위해소요되는시간이환자들에게는치료기회의상실로다가온다. 그렇기때문에항암제의임상에요구되는근거수준은낮은편이며, 허가에소요되는시간을줄여주고불필요한규제장벽을낮춰주는다양한프로그램이존재한다. FDA의 Breakthrough Therapy 지정제도, 국내조건부허가제도등이그대표적예다. 반면진통제의경우일상생활에불편함이발생하면찾게되는데, 이불편함을해소하려다가그보다더큰부작용이발생하길원하는사람은아무도없다. 따라서진통이나가벼운질병의치료를목적으로하는의약품의경우안전성에대한요구수준이매우높다. 치료제의복용에따른 Risk-Benefit을고려해야한다. 기존치료제 vs 신약기존의치료제가존재하는분야에있어서는더욱까다로운기준이필요하다. 바로시장성에대한부분이다. 유효성과안전성을입증해서허가를획득했다하더라도시장에이미진출해있는제품의점유율을뺏어오거나, 시장자체의크기를키우기위해서는뭐라도하나나은부분이있어야하기때문이다. 만일개선점없이비열등성 ( 열등하지않음 ) 을입증한채로허가되었다면, 시장점유율확대를위해막대한마케팅비용을쏟아야한다. 그림 59 항암제 vs 진통제그림 6 기존치료제 vs 신약 많음 ( 부작용수준 ) 거의없음 생명을 위협하는질환 다소가볍거나 현재생활에큰지장이 없는질환 많음 ( 부작용수준 ) 거의없음 기존치료제 다소부족 ( 효과 ) 월등히좋음 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 다소부족 ( 효과 ) 월등히좋음 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 39

40 Industry Indepth 그림 61 암의경우를제외하고는대부분의경우위약과의비교임상을수행해야하며요구되는임상근거수준역시높다. 특히감염성질환치료제의경우대조약과의비교임상이필요한경우가많았다. (%) Randomized Double-Bilnded 1 (%) 대조약위약 ( 플라시보 ) 없음 암 감염성 심혈관, 당뇨, 고지혈 신경계 피부과 자가면역, 근골격계 정신과 기타 전체 2 암 감염성 심혈관, 당뇨, 고지혈 신경계 피부과 자가면역, 근골격계 정신과 기타 전체 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 그림 62 치료효과를정량적으로측정가능한암, 감염성질환, 만성질환의경우대리표지를보는경우가많았다. 반면통증, 정신과질환등효과를정량적으로측정불가능한경우임상척도 ( 설문조사 ) 를이용하여평가했다. (%) 대리표지자임상적목표결과임상척도 (ex. 설문 ) 1 ( 개월 ) 임상기간 >6 개월인경우 ( 우 ) 4 (%) 암 감염성 심혈관, 당뇨, 고지혈 신경계 피부과 자가면역, 근골격계 정신과 기타 전체 암 5 감염성 24 심혈관, 당뇨, 고지혈 16 신경계 4.3 피부과 24 자가면역, 근골격계 6 정신과 24 기타 14 전체 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 그림 63 심혈관, 당뇨, 고지혈증등만성질환치료제의경우압도적으로많은임상참여환자수를필요로했다. 허가에필요한임상수도 3 개로다른질환군에비해많았다. ( 명 ) 해당약물적용전체총임상환자 4, 3, 2, 1, ( 주요임상실험수 ) 암 감염성 심혈관, 당뇨, 고지혈 신경계 피부과 자가면역, 근골격계 정신과 기타 전체 암 감염성 심혈관, 당뇨, 고지혈 신경계 피부과 자가면역, 근골격계 정신과 기타 전체 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : JAMA, 메리츠종금증권리서치센터 4 Meritz Research

41 제약 / 바이오 의약품분류알고리즘 ver 1. 이러한결과를바탕으로임상시험을효과적으로읽기위한의약품의분류알고리즘을제안한다. 이를통해우리가의약품을평가하고자할때어떤결과를중점적으로확인해야하는지알수있다. 그림 64 의약품분류알고리즘 ver 1. 후보물질 Yes No 희귀의약품 희귀질환치료제인가? 일반신약 미용, 성생활등질병이외의목적인가? Yes No Yes No 만성질환인가? Yes 기존치료존재? 장기처방 단기처방 Happy Drug Yes No Yes No 기존치료존재? 기존치료존재? Class1 Class2 Class3 Class4 No Class5 Class6 No Class7 요구근거수준 요구환자수 유효성 ( 효과 ) 안전성 ( 부작용 ) 주 : /+: 낮은수준 /++: 중간수준 /+++: 높은수준 /, 안전성 ( 부작용 ) 의경우높은수준일수록더적은부작용을의미자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 65 Class 별가치평가요소 ( 동그라미크기 근거수준 ) 많음 ( 부작용수준 ) 거의없음 다소부족 ( 효과 ) 월등히좋음 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 41

42 Industry Indepth 경쟁사대비해당 Class 에서차별성이있는물질 Class별중요가치에따라 (ex. 항암제의경우효과, 바이오시밀러의경우비열등성 ) 경쟁사의파이프라인혹은시판된치료제와임상데이터를기반으로비교한다. 비교를위한방식은여러가지가있을수있지만, < 그림67> 과같이임상시험실패요인에상업성이차지하는비율이 28% 임을감안하면, 경쟁파이프라인의개발상황및타깃질환에대한시장변화도지속적으로관찰해야한다. 그림 66 항암제라면후보물질 B 가, 만성질환치료제라면후보물질 A 가매력적이다. 후보물질 A 후보물질 B 안전성 편의성 2 1 유효성 경쟁력 혁신성 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 67 임상시험의실패원인중 2 위가상업성부족이다. (%) 유효성상업성안전성 6 기타 기타 2% 안전성 25% 임상시험실패원인 유효성 45% 2 1 상업성 28% 임상 1 상임상 2 상임상 3 상 자료 : Tufts CSDD, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Tufts CSDD, 메리츠종금증권리서치센터 42 Meritz Research

43 제약 / 바이오 Case Study 1 항암제 효과좋은치료제가 First-in-class 시장대체 ( 현재시판중인제품으로, 제품명을표기하지않음 ) 항암제 A는신개념표적항암제로출시되어시장의큰기대를받았다. 임상시험결과무진행생존기간 (PFS, Progression Free Survival) 이약 3개월증가하였기에이를인정받아허가되었다. 항암제 B는 A의후발주자로 A가출시된후 2년이지나서야출시되었다. B는 A와유사한부작용, 복용방식을가졌지만 PFS의개선이약 4개월로 A보다좋았으며, A가입증하지못한전체생존기간의연장을입증하며임상을조기종료하고시장에입성했다. B는빠르게 A가가진시장점유율을잠식하면서연간 1조원이상의매출을올렸다. 그림 68 출시가 2 년늦었음에도효과좋은치료제가시장장악 항암제 A 항암제 B 안전성 5 4 ( 백만달러 ) 1,6 편의성 유효성 1,2 8 4 경쟁력 혁신성 ' '1 '2 '3 '4 '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Case Study 2 만성질환치료제 안전성과가격경쟁력으로승부 치료제 A는새로운방식의치료제로기존에있던치료제가가진불편함을대폭감소시킴으로써환자의편의성을극대화시킨물질로주목받고있었다. 기존처방을대체하기위한대대적인마케팅을시작해서출시 3년차에약 15억달러의매출을올렸다. 지속적인시장성장을만들어가던중후속 2번째출시약물인 B가등장했다. B는 A와유사한효능을나타내면서 A가가진일부부작용을해소시킨치료제였고, 공격적인가격정책을펼쳐출시 3년만에기존 First-in-class 치료제인 A의매출을넘어섰다. 그림 69 비슷한효과를보였지만안전성과가격경쟁력으로승부 치료제 A 치료제 B 안전성 5 4 ( 백만달러 ) 2, 편의성 유효성 1,5 1, 5 경쟁력 혁신성 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 43

44 Industry Indepth Case Study 3 중증만성질환치료제 탁월한효과로시장장악 만성질환치료제중중증환자에사용되는치료제 A는유망한치료제로주목받으며매출 1억달러클럽가입을눈앞에두고있었다. 그런데후발주자 B가임상시험결과탁월한효과를가진것으로밝혀지면서시장을빼앗겼다. 특히후발주자 B는 A가가지고있었던투여상의불편함을해소하여프리미엄가격정책을펼쳤음에도시장에서승승장구할수있었다. 또한이계열의치료제는중증질환에사용하기때문에다소부작용에대한우려가있더라도우선적으로효과가좋은약을선호하는경향이반영된결과이기도하다. 그림 7 만성질환일지라하더라도당연이효과가탁월하다면시장점유율을반전시킬수있다. 주사제 A 주사제 B 안전성 5 4 ( 백만달러 ) 3, 편의성 유효성 2,4 1,8 1,2 6 경쟁력 혁신성 '4 '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 44 Meritz Research

45 제약 / 바이오 가치계산의방법 아직개발이끝나지도않은의약품의가치는일반적으로기업의가치평가에활용하는상대가치평가법으로는그계산자체가매우어렵다. 1) 동일한시장을타깃으로하는파이프라인이많을리없고, 2) 회사마다수많은서로다른파이프라인을가지고있으며, 3) 개발환경, 라이선스계약여부에따라개별파이프라인이내포하는가치가천차만별이기때문이다. 이에따라대부분의회사들은위험조정순현재가치 (rnpv; risk-adjustment net present value) 를활용한다. 각후보물질들은개발단계 ( 전임상, 1상, 2상, 3상 ) 에서실패할수있는높은수준의위험을내포하고있다. rnpv는단계별실패위험에대한역사적정보를통해해당물질이시장에진출할누적확률을예측하고, 이를현금흐름에반영하여위험을조정하는방식이다. 실제 Biotech의사업개발담당자, VC의심사역등관련전문가를대상으로한설문조사에따르면, 응답자의 54% 가평가방식으로 rnpv를사용한다. ( 구체적인방법에대해서는본리서치센터가 에발간한 전략공감 2. 에상세히기술되어있으므로생략한다.) 그림 71 Valuation 전문가들이사용하는후보물질평가방식그림 72 BIO 가 216 년발표한임상시험성공확률 % 1% 2% 3% 4% 5% 6% 7% (%) 다음단계진입확률 최종성공확률 rnpv 54% DCF Comparables 14% 19% Other 7% Real Option 5% 임상 1 상임상 2 상임상 3 상허가제출 자료 : BioStrat, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : BIO, 메리츠종금증권리서치센터 표 18 임상 2 상단계인 Biotech 제품의가치평가예시 rnpv Calculation ( 백만달러 ) 현금흐름예측 약물개발단계 임상 2 상 임상 3 상 임상 3 상 임상 3 상 허가신청 개발비용 시판후 1 년 2 년 3 년 4 년 5 년 6 년 7 년 8 년 9 년 1 년 매출 비용 현금흐름 위험조정 위험조정비율 (%) 위험조정현금흐름 rpv 제품가치 64.4 주 : 할인율 =16%, COGS, admin, S&M=65%, 2 상성공확률 =39%, 2 상성공에따른현금흐름발생확률 =1%, 3 상성공확률 =68%, 3 상성공에따른현금흐름발생확률 =39%, 신약허가신청통과확률 =86%, 허가에따른현금흐름발생확률 =27%, 시장출시에따른현금흐름발생확률 =23% 자료 : BioPharma Dealmakers 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 45

46 Industry Indepth 그림 73 미래의예상현금흐름에위험을조정하고할인을적용한다. ( 백만달러 ) 현금흐름위험조정 1,5 할인 1,25 1, 75 5 위험조정및할인 Q1Y 1Q4Y 1Q7Y 1Q1Y 1Q13Y 1Q16Y 1Q19Y 1Q22Y 1Q25Y 주 : 현재 1 억달러규모시장에후보물질이최대 3% 침투한다고가정, 할인율 1%, 연간시장성장 3% 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 74 파이프라인의가치는임상에성공했을경우성공확률에의한할인요소제거로인해큰폭으로높아진다. ( 십억달러 ) 3 3 상성공 상성공 2 상성공 허가성공 특허만료 5 1Q1Y 1Q3Y 1Q5Y 1Q7Y 1Q9Y 1Q11Y 1Q13Y 1Q15Y 1Q17Y 1Q19Y 1Q21Y 1Q23Y 1Q25Y 주 : 시간의변화에따른할인기간변화와임상단계진행에따른성공확률변화를반영한각각의시점에서의가치를도식화한것임자료 : 메리츠종금증권리서치센터 그림 75 Celegene 의 Revlimid 개발과정과주가추이. rnpv 모델의변화양상과유사하다. ( 십억달러 ) Celgene rnpv 모델의가치변화 임상 1 상통과 임상 1 상결과발표 임상 2 상결과발표 임상 2 상통과 허가신청 임상 3 상결과발표 ' '1 '2 '3 '4 '5 '6 FDA 허가 허가 임상 3 상통과 자료 : Datastream, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 46 Meritz Research

47 제약 / 바이오 가치변화의요소요소에투자포인트가있다 의약품의가치 = 임상결과 이며, 1상에서허가에까지이르는모든단계는그가치를증명해나가는과정이다. 따라서개별단계의전환점에서가치의변화가발생한다. 또한, 파이프라인의가치는절대적이지않고상대적이라는점도잊어서는안된다. 경쟁개발사의진행상황역시주시해야하는이유다. 그림 76 기본적인임상시험의 Timeline FDA 승인첫환자투여중간분석환자모집완료 임상종료 Y 1Y 2Y 3Y 4Y 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 19 의약품의가치를변화시키는요인 구분긍정적요소부정적요소 임상단계 혀가단계 IND 승인환자등록시작환자등록완료긍정적중간결과발표긍정적효과발견에의한조기종료긍정적최종결과발표신속심사프로그램지정경쟁사의부정적요소발표 허가신청우선심사프로그램지정경쟁사의부정적요소발표 IND 제출지연 ( 개발속도지연에따른비용상승, 경쟁력약화 ) 환자등록추세지연 ( 비용상승 ) 부정적중간결과발표임상포기경쟁사의효과 / 안전성측면의우월성입증 허가신청지연추가자료제출요구허가거절경쟁사의빠른허가경쟁사의우선심사프로그램지정 시판후단계 적응증추가임상시작긍정적임상 4 상데이터확보경쟁사의부정적요소발표 지속적인부작용우려제기경쟁약물의개발단계긍정적요소 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 47

48 Industry Indepth Part IV. 217 년, 세계시장진출의원년 217년은한국제약산업이글로벌시장에의미있는첫발을내딛는중요한해가될전망이다. 먼저셀트리온과삼성바이오에피스가주요글로벌시장에서바이오시밀러를출시하기시작하며, 본격적인매출발생이시작될예정이다. 또한지속적인 License Out도기대된다. 무궁무진한치료타깃속에서가치있는파이프라인을발굴하려는글로벌제약사들러브콜이지속될전망이기때문이다. 마지막으로이미기술수출된파이프라인의가치변화가예상된다. 216년을기점으로기술이전되어개발이진행중인파이프라인은 1개를넘어섰다. 신약개발성공확률은약 1% 다. 확률적으로이중하나는성공한다. 임상근거에기반한면밀한평가가필요한시점이다. 1. 눈앞에와있는바이오시밀러시장바이오의약품의역사는미국의바이오벤처제넨텍이 1982년최초로인간인슐린을 FDA로부터허가받는데성공하면서시작됐다. 이후 Rituxan, Herceptin, Avastin, Humira등수많은바이오의약품이쏟아졌다. 특히항체의약품은화학합성의약품이가지는한계를뛰어넘는효과를보여주며전세계매출상위권을장악했다. 그후 3여년이흐른지금, 대부분의매출상위권제품이특허만료를눈앞에두고있다. Bloomberg에따르면 Biosimilar의등장에따라 215년 1,245억원의매출을올린오리지널제품 47개가매출하락의위기에처해있다. 표 2 바이오시밀러시장이이제열리기시작한다 ( 백만달러 ) 매출 구분 특허만료 Harvoni 18,144 합성의약품 Humira 14,95 바이오의약품 216(US) Lantus 11,458 바이오의약품 215(US, EU) Enbrel 9,471 바이오의약품 215(EU) Crestor 8,68 합성의약품 Remicade 6,195 바이오의약품 215(EU) Seretide 7,996 합성의약품 Sovaldi 6,578 합성의약품 Mabthera 6,298 바이오의약품 213(EU) Avastin 6,183 바이오의약품 219(US) Lyrica 6,35 합성의약품 Abilify 5,799 합성의약품 Novorapid 5,612 바이오의약품 217(US) Herceptin 5,596 바이오의약품 214(EU) Januvia 5,44 합성의약품 Spiriva 5,364 합성의약품 Xarelto 5,144 합성의약품 Nexium 5,65 합성의약품 Copaxone 5,5 합성의약품 Neulasta 4,737 바이오의약품 215(US) 자료 : IMS Top Line Data, 삼정KPMG, 메리츠종금증권리서치센터 48 Meritz Research

49 제약 / 바이오 바이오시밀러는제네릭과는전혀다른개발과정을필요로한다. 원개발사로부터세포주 ( 의약품을생산하도록만들어진세포 ), 배양환경등에대한기술이전을받지않는이상절대로똑같이만들수없기때문이다. 이를모나리자를모작하는과정에비유하기도한다. 아주뛰어난전문가가모나리자의원작을똑같이그리려고해도절대로같은작품을만들어낼수없는점과비슷하다는것이다. 그림 77 바이오시밀러의개발을모나리자를모작하는것에비유하기도한다. 자료 : Pfizer, 메리츠종금증권리서치센터 그림 78 Bloomberg 가제시한특허만료위기바이오의약품 47 종의매출규모는약 14 조원 휴미라 11% 엔브렐 7% 기타 41% '15 년매출기준 1,245 억달러특허만료위기 레미케이드 7% 맙테라 6% 현재국내에서개발중인파이프라인 아일리아 3% 뉴라스타노보로그 4% 4% 허셉틴 5% 아바스틴 6% 란투스 6% 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 49

50 Industry Indepth 임상시험을통해 차이없음 을증명해야함 같지않다 는점은연구, 개발비용과시간에있어서도큰차이를불러일으킨다. 제네릭의경우단기간의제제연구와단순한임상과정만거치면쉽게출시가능하다. 반면바이오시밀러는개발과정에서부터동일한안전성, 유효성확보를위한수많은시행착오를겪어야한다. 또한이를임상적으로증명하기위해수백명의환자를대상으로 비슷함 을입증하는 3상을진행해야한다. 표 21 제네릭, 바이오시밀러, 바이오의약품의생산공정및임상시험비교 구분제네릭바이오시밀러바이오의약품 생산공정 프로세스 기존공정이용 높은비용을요구하는특별한생산시설필요 높은비용을요구하는특별한생산시설필요 민감도환경변화에민감하지않음생산환경변화에매우민감생산환경변화에매우민감 재현성쉬움어려움어려움 임상범위 1 상 ( 생동시험 ) 1 상, 3 상 1 상, 2 상 3 상 임상시험 개발기간매우짧음 6 년 ~1 년 6 년 ~15 년 개발비용 3~6 억원 1,~2,5 억원 4, 억 ~1 조원 피험자참가 2~1 명 1~5 명 1, 명이상 자료 : 생명공학정책연구센터, 메리츠종금증권리서치센터 빠른시장진출 Data 축적 시장안착 차이없음 을입증하기위해서는허가를위한임상시험데이터와추가적인시판후임상데이터가필요하다. 특히현재의사들의가장큰관심포인트인 오리지널 바이오시밀러 대체연구가가장중요한요소로작용할전망이다. 처방의들은전환을한뒤부작용이나효과의감소가나타나면, 이것이전환에의한것인지, 애초에오리지널을투여했어도발생했을것인지를구분하지못하는상황을두려워한다. 따라서임상과실제처방데이터를통해전환이후의안전성을입증할경우신규환자뿐만아니라기존의환자들에대한시장까지도가져올수있게된다. 빠른시장진출이가져오는이점이비단초기시장선점효과에만국한되지않는다는점은국내제약기업에게는큰기회로작용할전망이다. 5 Meritz Research

51 제약 / 바이오 세계시장의선두에있는한국바이오시밀러최소 6년에서최장 1년까지소요되는바이오시밀러개발기간과데이터축적이라는중요사항을감안할때국내바이오시밀러파이프라인은단연선두에있다. 셀트리온의램시마 ( 미국브랜드명인플렉트라 ) 는미국과유럽에서가장먼저승인된항체의약품기반바이오시밀러다. 또한허가신청현황에있어서도단연선두에있다. 현재미국시장에서심사중인바이오시밀러 6개중 2개가삼성바이오에피스의파이프라인이고, 유럽시장은심사중인바이오시밀러파이프라인 12개중 5개가삼성과셀트리온의파이프라인이다. 후속파이프라인이바짝추격해오고있지만이미국내제약기업은 22년 35조원규모로전망되는바이오시밀러시장에서글로벌제약사와어깨를나란히하고있다. 217년이글로벌시장진출의원년이될것이라생각하는이유다. 표 22 EMA( 유럽 ) 바이오시밀러허가현황 허가일오리지널성분명바이오시밀러개발사 Lovenox enoxaparin sodium Thorinane Sanofi Remicade infliximab Flixabi Samsung Enbrel etanercept Benepali Samsung Neupogen filgrastim Accofil Accord Lantus insulin glargine Abasaglar Eli Lilly Gonal-F follitropin alfa Bemfola Gedeon Neupogen filgrastim Grastofil Accord Gonal-F follitropin alfa Ovaleap Teva Remicade infliximab Remsima Celltrion Neupogen filgrastim Nivestim Hospira(Pfizer) Neupogen filgrastim Zarzio Sandoz Neupogen filgrastim Tevagrastim Teva Epobel epoetin zeta Silapo Stada Epogen epoetin alfa Epoetin Alfa Hexal Hexal 주 : 개발사가동일한제품으로브렌드명이다른경우는제외함자료 : EMA, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 51

52 Industry Indepth 표 23 EMA( 유럽 ) 바이오시밀러허가신청현황 제출일 개발사 성분명 오리지널 오리지널 '15 매출 ( 십억달러 ) Celltrion trastuzumab Herceptin Sanofi insulin lispro Humalog Samsung trastuzumab Herceptin Mylan/Biocon trastuzumab Herceptin Mylan/Biocon pegfilgrastim Neupogen(SR) Samsung adalimumab Humira Sandoz rituximab MabThera Samsung insulin glargine Lantus Gedeon Richter pegfilgrastim Neupogen(SR) Sandoz/Hexal etanercept Enbrel Amgen adalimumab Humira Celltrion rituximab MabThera 7.3 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 표 24 FDA( 미국 ) 바이오시밀러허가현황 허가일 오리지널 성분명 바이오시밀러 개발사 Humira adalimumab Amjevita Amgen Enbrel eternacept Erelzi Sandoz Remicade Infliximab Inflectra Celltrion Lantus insulin glargine Basaglar Eli Lilly Neupogen fligrastim Zarxio Sandoz 자료 : FDA, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 표 25 FDA( 미국 ) 바이오시밀러허가신청현황 제출일 개발사 성분명 오리지널 오리지널 '15 매출 ( 십억달러 ) Coherus pegfilgrastim Neupogen(SR) Samsung/Merck insulin glargine Lantus Samsung/Merck infliximab Remicade Sandoz pegfilgrastim Neupogen(SR) Intas Pharmaceuticals pegfilgrastim Neupogen(SR) Hospira(Pfizer) erythropoietin Epogen 1.9 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 52 Meritz Research

53 제약 / 바이오 표 26 Remicade(Infliximab) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 218 / 유럽특허만료 : 215 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Switch 임상 Celltrion/Hospira(Pfizer)/Kayaku Global Pfizer 가 '16.11월말선적시작을알림 OK(Norway) Samsung/Biogen/Merck US Kor, EU 16.5 US 허가신청 / '16.5 EU 허가 OK(P3) Aprogen/Sanofi/Nichi-Iko JP '15.9 일본출시 Allergan/Amgen US '19.2 완료예정 Sandoz Global '17.5 완료예정 진행중 EPIRUS( 중단 ) 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 표 27 Enbrel(Etanercept) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 229 / 유럽특허만료 : 215 개발사 P1 P3 허가신청허가비고 Switch 임상 Sandoz/Hexal EU US '16.8 US 허가 OK(P3) Samsung/Biogen/Merck Kor, EU, Canada, Australia '16.2 EU 허가 Coherus/DaiichiSankyo Global 1Q17 EU 허가제출예정 LG 생명과학 Kor, JP 최근개발예정임을확인 Shire(Global 중단 ) 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 OK(P3) 표 28 Humira(Adalimumab) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 216 / 유럽특허만료 : 218 개발사 P1 P3 허가신청허가비고 Switch 임상 Amgen EU US 16.9 US 허가 / '15.12 EU 허가신청서제출 OK(P3) Samsung/Biogen/Merck EU, Kor '16.7 EU 허가신청 OK(P3) Mylan US, EU '17 허가신청목표 Coherus US '16 말결과보고목표 /'18 출시목표 Fujifilm US. EU. Canada 16.1 긍정적결과보고 Boehringer Global '17.1 완료예정 Merck Serono US, EU 17.9 완료예정 Sandoz Global '17.1 완료예정 Pfizer Global '17.11 완료예정 LG 생명과학 Kor, JP '18 일본출시목표 Shire(Momenta 에반환 ) US, Canada '16 말결과보고목표 /'17 허가신청목표 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 53

54 Industry Indepth 표 29 Trastuzumab(Herceptin) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 219 / 유럽특허만료 : 214 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Mylan EU India '16.8 EU 허가신청, '17 US 허가신청목표 Samsung/Biogen/Merck EU, Kor '16.1 EU 허가신청 Celltrion EU Kor '16.11 EU 허가신청서제출 Pfizer Global '18.2 완료예정 Allergan/Amgen Global '16 허가신청목표 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 표 3 Bevacizumab(Avastin) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 219 / 유럽특허만료 : 222 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Allergan/Amgen Global '16 허가신청목표 Mylan/Biocon US/India '17 허가신청목표 Pfizer Global '18.2 완료예정 Boehringer EU, JP '18.8 완료예정 Samsung Global '18.12 완료예정 Centus Global '16.8 3상시작 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 표 31 Rituximab(Rituxan) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 218 / 유럽특허만료 : 213 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Celltrion EU Kor '15.1 EU 허가신청서제출 Sandoz EU '16.5 EU 허가신청 Pfizer Global '18.1 완료예정 Amgen Global '182 완료예정 Boehringer Global 상태불명 Aprogen/Nichi-Iko Kor, JP Arcigen(Samsung) 주 : Arcigen 은개발단계자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 AstraZeneca 와 Samsung 의합자회사 표 32 Insulin glargin(lantus) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 215 / 유럽특허만료 : 215 개발사 P1 P3 허가신청허가비고 Eli Lilly Kor US, EU, UK, JP 미국은 Sanofi 와의소송으로인해 출시가능 Fujifilm JP '16.7 일본출시 Samsung 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 US, EU '15.12 EU 허가신청서제출 / '16.8 US 허가신청 / '16.9 Sanofi 소송제기 54 Meritz Research

55 제약 / 바이오 글로벌처방약시장, 연간 4.8% 성장전망 2. Licensing Deal, 끝나지않았다. 지난 5년간저조했던신약개발성적에고전을면치못하고있던제약사들의매출성장세가개선되기시작했다. 특히면역항암제옵디보와 C형간염치료제인다클린자, 순베프라등을출시하며 년총 3개의신약을승인받은 BMS, 그리고당뇨병치료제인자디앙, 트룰리시티, 항암제인사이람자및얼비툭스등의제품들이견인차역할을한 Eli Lilly 는 216년 5% 이상의성장이예상된다. 이러한추세를반영하여, 제약전문리서치업체인 Evaluate Pharma는 22년까지처방의약품매출의연평균 4.8% 성장을전망했다. 그림 79 주요글로벌제약사전년대비실적추정치 (% YoY) 그림 8 주요글로벌제약사 년 FDA 승인신약개수 (%) BMS Roche Eli Lilly 2 J&J Pfizer GSK 1 Novartis Sanofi-Aventis BMS Eli Lilly ( 개 ) NDA( 합성신약 ) BLA( 바이오신약 ) '13 '14 '15 '16E Novartis Astrazeneca Boehringer Amgen BMS Eli Lilly Gilead J&J MSD Roche GSK Sanofi-Aventis Novo Nordisk Pfizer Abbvie Celgene Takeda 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : FDA, Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 81 세계처방의약품매출전망 ( 십억달러 ) 전세계처방의약품매출연간성장률 ( 우 ) 1, % CAGR '14-' (%) '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 '16 '17 '18 '19 '2-4 자료 : Evaluate Pharma, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 55

56 Industry Indepth 성공의배경에는라이선스계약이있었다이들의실적을끌어올리는데에는자체개발신약뿐만아니라기술도입으로개발한의약품들이큰역할을했다. 215년글로벌매출상위 2개의약품중 13개가기술도입되거나 M&A를통해획득한의약품이다. 매출규모로보면도입신약이 72.3% 로압도적인비율을차지한다. 기술이전계약없이는이들의성공도없었다. 표 33 매출상위 2 개의약품중 13 개가외부로부터획득한제품이다. ( 십억달러 ) 원개발사 현개발사 '15매출 Harvoni Pharmasset Gilead Humira Cambridge Antibody Tech Group AbbVie Lantus Aventis Sanofi Enbrel Immunex Amgen 9.47 Crestor Shiongi AsteraZeneca 8.6 Remicade Janssen 8.19 Seretide GSK 7.99 Sovaldi Pharmasset Gilead 6.57 Mabthera IDEC Pharmaceuticals Genentech 6.29 Avastin PDL Biopharma Genentech 6.18 Lyrica Northwestern University Pfizer 6.3 Abilify Otsuka Lundbeck 5.79 Novorapid Medtronic Novo Nordisk 5.61 Herceptin PDL Biopharma Genentech 5.59 Januvia Merck 5.44 Spiriva Boehringer 5.36 Xarelto Bayer 5.14 Nexium AsteraZeneca 5.6 Copaxone Weizmann Institute Teva 5.5 Neulasta Amgen 4.73 자료 : IMS, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 그림 82 R&D 비용지출 Top 15 개제약사. 매출대비평균 2%, 총 9 조원에가까운비용을쏟았다. ( 십억달러 ) R&D비용매출대비비중 ( 우 ) (%) Roche J&J Novartis Pfizer Merck BMS AstraZeneca Sanofi Eli Lilly GSK AbbVie Amgen Celgene Takeda Gilead 자료 : IMS, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research

57 제약 / 바이오 기술이전계약증가추세 16년상반기기술이전계약수는 26건으로전년동기대비약 8% 증가했다. 계약금액은큰폭으로상승하여전년대비 74.8% 상승한 18억달러를기록했다. 총계약금액은상반기다소주춤하는모습을보였지만다시가파르게성장하여 3Q16에는총규모기준약 6조원에달하는계약이성사됐다. 이는개방형혁신 (Open Innovation) 에대한전세계추세를반영한다. 지금이순간에도전세계에서새로운질병타깃단백질이발견되고있으며, 이를질병치료에활용하기위한임상시험수역시폭발적으로증가하고있다. 217년국내제약기업들의기회역시계속될것이다. 그림 83 기술이전계약건수는증가추세에있다그림 84 3Q16 총계약금액은약 6 조원에달한다 ( 건 ) 12 ( 십억달러 ) Q1 1Q11 1Q12 1Q13 1Q14 1Q15 1Q16 1Q1 1Q11 1Q12 1Q13 1Q14 1Q15 1Q16 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Bloomberg, 메리츠종금증권리서치센터 그림 85 질병타깃단백질은끊임없이발견된다그림 86 임상시험건수도이에따라가파르게증가하고있다 ( 건 ) ( 건 ) , 13, , , 4 4, '5 '6 '7 '8 '9 '1 '11 '12 '13 '14 '15 '1 '4 '7 '1 '13 '16 자료 : Pharmaproject, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Pharmaproject, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 57

58 Industry Indepth 3. Licensee( 사용회사 ) 의상황에도주목해야할시점이미기술이전된파이프라인의경우그명줄을기술도입회사 ( 사용회사 ) 가쥐고있다. 올리타의사례처럼사용회사가어떤상황에처해있는지에따라그들손에쥐어진신약의가치가달라진다. 따라서이번사건에대한면밀한분석을통해추가로발생할수있는가치훼손에가능성에대비해야한다. 왜베링거는올리타를포기했을까? 권리반환사태이후잔여개발에대한구체적인사항을명확히하지않았기때문에실패로단정지을수는없으나, 베링거인겔하임이간접적으로증명해준바는상업성부족이다. 사망부작용에대한우려도존재하지만말기암환자를그치료대상으로하는올리타의특성상이를직접적인원인으로보기는어렵다. 경쟁약물로시판중인아스트라제네카의타그리소역시총 411명이참가한임상시험에서 52 명 (12.7%) 의사망자가발생했기때문이다. 이중 39명 (9.5%) 은질병의진행에의한사망으로판단되었고, 약물부작용이직접적으로사망에영향을줬다고판단되는경우가 5명 (1.2%), 부작용이발생하긴했으나질병의진행때문인지부작용때문이지그원인이불분명한사망사례가 8명 (1.9%) 이었다. 7명이상의환자를대상으로 1건의약물관련사망사례가발견된올리타가더부작용이심한약인지는아직알수없는셈이다. 반면공개된타그리소의임상결과와일부공개된올리타의결과를토대로살펴보면반환의원인이효과부족에더욱무게가실려있음을확인할수있다. 표 34 임상결과타그리소가효과측면에서우월할수있음이밝혀졌다 올리타 (ELUXA1) 타그리소 (AURA2) 임상단계 2 상 2 상 디자인단일군, 개방표지단일군, 개방표지 환자수 162( 최종 15) 472( 최종 21) 주평가변수객관적반응율 (ORR) 객관적반응율 (ORR) 부평가변수 질병조절율 (DCR), 반응기간 (DR), 무진행생존율 (PFS) 등 발표일 결과유형중간최종 결과 부작용 ( 사망 ) ORR: 54% DR: 8.3 개월 ( 일부공개된정보 ) 1 건의약물부작용관련사망 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 질병조절율 (DCR), 반응기간 (DR), 무진행생존율 (PFS) 등 ORR: 7.9% DR: 7.8개월 DCR: 91.5% PFS: 8.6개월 3건의약물부작용관련사망 2건의질병의진행혹은부작용에의한사망 58 Meritz Research

59 제약 / 바이오 또한올리타와타그리소는모두 FDA로부터 Breakthrough Therapy( 혁신치료, 이하 BT) 로지정받은바있다. Breakthrough therapy 로지정되기위한조건중기존의다른신속허가방식과가장구분되는부분은임상연구에기반한증거를요구한다는점이다. 치료가제한적인중증질환에적용되는의약품중기존치료법 (available therapy) 에비한유효성또는안전성측면의개선점에대한증거가초기임상을통해밝혀져야한다. 두약물은 EGFR TKI의사용에의해발생하는내성 을타깃으로하는최초의치료제라는점에서혁신치료제로지정됐다. 이를통해타그리소는최근개발된의약품중가장빠른속도로허가를받는데성공했다. BT지정약물에수많은특혜가주어지는만큼더욱치열한경쟁이이어지는데, 경쟁사가동일질환에대한미충족의료수요를해결한경우지정을취소당하게된다. Gilead의 Harvoni의경우혁신치료제로지정됨과동시에우선심사를포함한신속한개발및심의프로그램을통해허가의결실을맺게되었다. 하지만, 동시개발되던의약품들 (BMS의 daclatasvir, Merck의 grazoprevir/elbasvir) 의경우함께혁신치료제로지정된바있으나, Harvoni의허가와동시에 FDA로부터지정을취소당했다. FDA가발표한자료에따르면, 212년부터 214년까지지정신청이접수된사례 23건중 15% 가이에해당된다. 그림 87 BT 지정에따른개발과정변화 일반적개발과정 Data처리 Data처리 Data처리 Data처리 전임상 /FDA에 임상 1상 /FDA에 임상 2상 /FDA에 임상 3상 /FDA에 출시 IND 신청 IND 신청 IND 신청 허가신청 ~3 년 ~.5 년 ~1.5 년 ~.5 년 ~2.5 년 ~.5 년 ~2.5 년 ~1 년 Breakthrough Therapy 지정 Breakthrough Therapy 중간Data Data처리처리 / 전임상 /FDA에임상 1상임상 2상 FDA에 IND 신청 BT신청 Data 처리 /FDA 에허가신청 출시 Data 처리, Rolling Review 단축효과 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 59

60 Industry Indepth 임상실패이외의사유도로좌절할수있음을잊지말아야 Nature Reviews Drug Discovery에따르면, 213년부터 215년까지실패를발표한임상 2상, 3상시험은 218건이며, 그중원인을발표한경우는 174건이었다. 임상 2상의경우가장흔한원인이 55% 를차지한효과부족이었고, 각각 25%, 24% 를차지한안전성부족과전략 / 상업적요인이그뒤를따랐다. 임상 3상에들어서서는효과부족과안전성부족이각각 48%, 14% 로낮아진반면, 전략 / 상업적요인은 24% 로변화가없었다. 이는의약품의가치를평가할때상업적인요소를무시해서는안된다는점을알려준다. 그림 임상 2, 3 상의실패의원인은효과부족이가장크다. 그뒤를안전성부족, 전략적선택 / 상업성부족이뒤따랐다. (%) 3상 2상 6 55 기타사유 3% 전략적, 상업적이유 21% 안전성부족 24% 임상 2, 3 상실패원인 유효성부족 52% 유효성부족전략, 상업성부족안전성부족기타사유 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 그림 89 임상실패후보물질의대상질환별분류그림 9 실패한물질의대상질환분포변화 대사성 6% 위장관계 7% 감염성 5% 심혈관계 7% 기타 13% 임상시험실패대상질환별분류 근골격계 13% 암 32% 중추신경계 17% (%) '13-'15 '11-'12 45 '8-' 암중추신경계위장관계심혈관계기타 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : Nature Reviews Drug Discovery, 메리츠종금증권리서치센터 6 Meritz Research

61 제약 / 바이오 기업분석 종목 투자판단 목표주가 셀트리온 (6827) Buy ( 신규 ) 15,원 삼성바이오로직스 (2794) Buy ( 신규 ) 165,원 한미약품 (12894) Buy ( 신규 ) 54,원 Meritz Research 61

62 Industry Indepth Industry Indepth 셀트리온 6827 램시마를써야만하는이유가쌓여간다 제약 / 바이오 Analyst 이태영 taeyoung.lee@meritz.co.kr 세계최초 FDA 진입재조합항체바이오시밀러보유회사 타사가절대모방할수없는 Real-World Data 확보 FDA 최초상호대체성인정가능성증가 17년본격적미국시장매출기대 투자의견 Buy와적정주가 15,원제시. Top Pick. Buy( 신규 ) 적정주가 (12개월) 15,원 현재주가 (11.8) 17,9원 상승여력 39.% KOSDAQ pt 시가총액 125,8억원 발행주식수 11,659만주 유동주식비율 62.44% 외국인비중 25.61% 52주최고 / 최저가 12,6원 / 75,8원 평균거래대금 58.3억원 주요주주 (%) 셀트리온홀딩스외 38인 22.1 Ion Investments BV 14.3 자사주.3 주가상승률 (%) 1개월 6개월 12개월 절대주가 상대주가 주가그래프 ( 천원 ) 셀트리온주가 (pt) 코스닥지수 ( 우 ) '15.11 '16.3 '16.7 '16.1 램시마에대한 Real-World Data 축적램시마는 215년수출액 4,97억원을기록하며국내전체의약품수출실적의 14.9% 를차지했다. 이는유럽국가에대한수출증가에의한것으로 3년간의축적된처방데이터와다양한적응증에대한시판후임상자료는동사의바이오시밀러에대한차별성을극대화시켜줄전망이다. 특히노르웨이정부에서직접주도한 NOR-SWITCH임상결과는미국최초로상호대체성을인정받을가능성을높여주고있다. 217 년본격적인북미매출발생기대화이자가글로벌최대시장인미국에서램시마의판매를담당하고있으며 11월말출시예정이다. 초도물량으로약 2,6억원규모의주문을발주했으며, 프랑스환자 1,2명모집을목표로하는임상연구계획역시발표했다. 이는램시마의미국점유율확대를위한화이자의의지를보여주는사례다. 이에따라동사의 217년매출은 216년 6,453억원에서 38% 증가한 8,93억원을기록할전망이며, 218년에는최초로 1조원이상의매출을기록할전망이다. 투자의견 Buy, 적정주가 15, 원으로커버리지개시. Top Pick. 투자의견 Buy, 적정주가 15,원으로커버리지를개시한다. 적정주가산출은 217년추정 EPS 2,823원에 Global Special Pharma 평균 PER인 52.7배를적용하여산출하였다. ( 십억원 ) 매출액 영업이익 순이익 ( 지배주주 ) EPS ( 원 ) ( 지배주주 ) 증감률 (%) BPS ( 원 ) PER ( 배 ) PBR ( 배 ) EV/EBITDA ( 배 ) ROE (%) 부채비율 (%) , , , , E , , E , , E 1, , , Meritz Research

63 제약 / 바이오 1. Valuation 셀트리온에대해투자의견 Buy와적정주가 15,원으로커버리지를개시한다. 적정주가는 217년예상 EPS에 Global Specialty Pharma의평균 PER인 52.7 배를적용하였다. (BIGLSPCP Index) 해당배수를적용한이유는 1) 바이오시밀러는제네릭과는다른개발과정를통해개발되며, 신약개발에버금가는투자비용이필요한점, 2) 축적된근거를통해확고한시장점유율확대가예상되고, 이는동일작용기전 (Mechanism of action) 신약출시와유사한효과를나타낼것이라는점때문이다. 표 35 적정주가산출과정 비고 예상순이익 ( 십억원 ) 329 Multiple ( 배 ) 52.7 BI GLSPCP Index '16년예상 PER 기업가치 ( 십억원 ) 17,347 주식수 ( 천주 ) 116,59 보통주식수 적정주가 ( 원 ) 148,788 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 36 셀트리온매출추정 ( 십억원 ) 1Q16 2Q16 3Q16E 4Q16E '16E '17E '18E '19E 매출액 % YoY 영업이익 % YoY 영업이익률 (%) 지배주주순이익 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 63

64 Industry Indepth 2. Chasm 의극복, 눈앞에 램시마를써야만할이유가쌓여가고있다. 212년 7월국내허가를시작으로 213년유럽, 일본, 남미등 7여개국에서허가받은램시마가국내의약품수출실적을견인하고있다. 램시마는 215년수출액 4,97억원을차지하며전체의약품수출실적의 14.9% 를차지했다. 또한수출상위국가에새롭게유럽국가가등장하기시작했는데, 작년수출증가액상위에랭크된상위 5개국은모두셀트리온이진출해있는국가다. 식약처는 유럽국가로의수출증가는램시마원액등바이오의약품수출증가가주요요인으로보인다 라고밝혔다. 그림 년의약품생산액중내수 / 수출비중그림 년수출액 1 위램시마, 14.9% 차지 수출 19.7% 램시마 14.9% 내수 8.3% 215 의약품생산 215 의약품수출 그외 85.1% 자료 : 식품의약품안전처, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 식품의약품안전처, 메리츠종금증권리서치센터 그림 년수출액상위 5 개국그림 년수출증가율상위 5 개국 ( 억원 ) (%) 25, 2, 19,439 2, 1,5 1, , 1, 1, 5, 5,69 2,868 1,963 1,91 1, 일본터키헝가리중국베트남그외 헝가리스위스핀란드프랑스터키 자료 : 식품의약품안전처, 메리츠종금증권리서치센터 자료 : 식품의약품안전처, 메리츠종금증권리서치센터 64 Meritz Research

65 제약 / 바이오 차곡차곡쌓여가는 Real-World Data 수출의증가는곧사용자의증가를말하고사용자의증가는 Data의축적을의미한다. 동사는미국, 유럽모두에서최초로재조합항체의약품을허가받았다. 특히유럽에서 213년에허가받은이래수많은시판후임상시험과실제사용사례를통해유효성및안전성근거를축적하고있다. 현재진행중이거나계획중인시판후임상만 9건이고대상환자수도 6,에달한다. 또한, 최근화이자는미국에서 1,2명의환자를대상으로진행하는관찰연구계획을발표하기도했다. 표 37 EMA( 유럽 ) 바이오시밀러허가현황 허가일오리지널성분명바이오시밀러개발사형태 Lovenox enoxaparin sodium Thorinane Sanofi 저분자바이오 Remicade infliximab Flixabi Samsung 재조합항체 Enbrel etanercept Benepali Samsung 재조합항체 Neupogen filgrastim Accofil Accord 저분자바이오 Lantus insulin glargine Abasaglar Eli Lilly 저분자바이오 Gonal-F follitropin alfa Bemfola Gedeon 저분자바이오 Neupogen filgrastim Grastofil Accord 저분자바이오 Gonal-F follitropin alfa Ovaleap Teva 저분자바이오 Remicade infliximab Remsima Celltrion 재조합항체 Neupogen filgrastim Nivestim Hospira(Pfizer) 저분자바이오 Neupogen filgrastim Zarzio Sandoz 저분자바이오 Neupogen filgrastim Tevagrastim Teva 저분자바이오 Epobel epoetin zeta Silapo Stada 저분자바이오 Epogen epoetin alfa Epoetin Alfa, Hexal Hexal 저분자바이오 주 : 개발사가동일한제품으로브렌드명이다른경우는제외함자료 : EMA, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 표 38 FDA( 미국 ) 바이오시밀러허가현황 허가일 오리지널 성분명 바이오시밀러 개발사 형태 Humira adalimumab Amjevita Amgen 재조합항체 Enbrel eternacept Erelzi Sandoz 재조합항체 Remicade Infliximab Inflectra Celltrion 재조합항체 Lantus insulin glargine Basaglar Eli Lilly 저분자바이오 Neupogen fligrastim Zarxio Sandoz 저분자바이오 자료 : FDA, Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 65

66 Industry Indepth 특히지난 216년 1월 19일유럽소화기내과학회에서발표된 NOR-SWITCH 연구결과는램시마의판매증진에방점을찍을전망이다. 노르웨이정부가바이오시밀러의사용을촉진하기위해약 38억원을투자해진행된이연구는오리지널레미케이드의모든적응증을대상으로노르웨이의 4개지역에서진행됐다. 214 년 1월 31일시작된연구는약 2년여간의관찰끝에지난 216년 6월 3일마무리되었으며, 현재추가추적관찰연구가진행되고있다. 표 39 구분 NOR-SWITCH 임상개요및결과 내용 Remicade (n=25) 연구계획 Remicade (6 개월이상안정적으로투여받고있던환자 ) 무작위배정 (Randomization) Remsima (n=25) 1 년추적관찰 연구주체 연구디자인 장소 노르웨이정부 무작위대조 (Randomized), 이중맹검 (Double-blind) 노르웨이내 4 개센터 참여환자 481 주요평가변수 부평가변수 질병의악화 안전성, 면역원성 결과질병악화 : 26.2% vs 29.6% ( 레미케이드 vs 램시마, 오차범위이내차이 ) 항약물항체 (ADA) 발생 : 7.1% vs 7.9% ( 레미케이드 vs 램시마 ) 부작용양상 : 비슷 자료 : 언론보도, 메리츠종금증권리서치센터 표 4 현재진행중인램시마관련시판후임상 연구국가환자수 ( 명 ) 적응증연구디자인현황 NOR-SWITCH 노르웨이 5 RA, SpA, PsA, UC, CD, PsO RCT 완료 CD switching 19 개국 214 CD RCT 진행중 RA switching 일본 ~1 RA RCT 진행중 RA 등록연구 Kor, EU 7 개국 2,45 RA 등록연구진행중 IBD 등록연구 Kor, EU 9 개국 IBD(CD, UC) 등록연구진행중 AS 등록연구 Kor, EU 5 개국 AS 등록연구진행중 시판후연구 Kor 한국 16 RA, AS, IBD, PsA, PsO 시판후연구진행중 BSRBR 영국 5 RA 등록연구진행중 RABBIT 독일 5 RA 등록연구진행중 ReFLECT 관찰연구프랑스 1,2 RA, SpA, PsA, UC, CD, PsO 관찰연구계획발표 주 : RA( 류마티스관절염 ), AS( 강직성척추염 ), SpA( 척추관절염 ), PsA( 건선성관절염 ), UC( 궤양성대장염 ), CD( 크론병 ), PsO( 건선 ), IBD( 염증성장질환 ) 이상오리지널레미케이드의모든적응증. / RCT(Randomized Controlled Trial): 무작위대조임상 / Switching: 기존오리지널의약품에서바이오시밀러로교체하는연구방법자료 : J.Braun, 메리츠종금증권리서치센터 66 Meritz Research

67 제약 / 바이오 미국최초의상호대체성 (Interchangeable) 인정가능성높아지속적으로바이오시밀러에대한보수적인입장을견지해왔던미국 FDA는 212 년개정한 Public Health Service Act( 공중보건법 ) 에서바이오시밀러를, 시밀러그자체 (B) 와상호대체가능약제 (I) 로나누어분류하고있다. 램시마를포함하여현재까지허가된 5개의바이오시밀러는모두 B로분류되어있는상태다. B로분류될경우신규환자에대한의사의처방은가능하지만, 기존에잘사용하고있던환자의약제를바이오시밀러로변경하는것은제한적이다. 반면, I로분류될경우에는의사의처방없이도약사가대체조제를할수있게된다. 뿐만아니라최초로 I로분류된약제는향후 1년간후속바이오시밀러가 I로분류될수없도록하는독점권을부여받게된다. NOR-SWITCH결과는상호대체성인정의가능성을높여줄수있을전망이다. 표 41 구분 상호대체성인정관련법안및인정시특혜 내용 상호대체성인정조건 상호대체성인정시 상호대체성인정시특혜 1) 미국에서허가된오리지널의바이오시밀러이면서, 개별환자에게오리지널약제와동일한임상결과를보여야함 2) 바이오시밀러로의대체에의한부작용증가나효과감소우려가기존의오리지널약제를지속적으로사용하는것과다르지않음이입증되어야함 1) 의사의개별적인처방변경없이바이오시밀러로대체조제가능 2) 216 년 1 월기준 13 개주에서법안통과 다음중짧은기간에대하여적용 1) 첫번째상호대체성인정약제가상업적마케팅을시작한후로 1 년간후속약제의상호대체성을인정하지않음 2) 허가과정이나상호대체성인정과관련된소송이제가되지않은경우첫번째상호대체성약제가허가된후 18 개월간후속약제의상호대체성을인정하지않음 자료 : FDA, 메리츠종금증권리서치센터 Chasm 극복및매출증대의신호탄바이오시밀러에대한처방의들의공통적인걱정은 같지않을수있음 이며, 이것이처방확대를향한인식확산에 Chasm으로작용하고있다. 셀트리온은이를 3 년의판매를통해쌓아온 Real-World Data로정면돌파할예정이다. 그림 95 Chasm 의극복은셀트리온이가장앞서있기때문에가능한일이다. Innovators 2.5% 모험심, 높은지식, 위험감수 Early adopters 13.5% 오피니언리더, 논문위주, 주요병원, 폭넓은네트워킹 Early majority 34.% 긴의사결정과정, 리더를따름 Late majority 34.% 신중함, 동료의권유를따름, 진료환경이혁신성을따를수있어야함 Laggards 16% 비교적고령, 의학지식의업데이트가거의없음, 제한된네트워킹, 의심이많음 Chasm 존재 : 이간격을넘지못하면확산의어려움발생 자료 : 제약마케팅, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 67

68 Industry Indepth 모든이해관계자에이득이로써제약산업을둘러싼주요이해관계자들이기다려온순간이다가왔다. 정부는고가의바이오항체의약품의사용증가에따른의료보험재정절감을누릴수있다. 미국의사보험회사의경우램시마의사용은경제적이득으로다가온다. 환자는데이터를통해입증된바와같이아무런차이없이약제비부담을덜수있다. 제공자는동일한질의의료서비스를더저렴하게제공할수있게된다. 램시마를쓰지않을이유가없어지고있다. 그림 96 근거가중요시되는제약산업에서 Real-world Data 는큰힘을발휘한다. 규제당국 ( 식약처 ) 보험자 ( 심평원, 건보공단 ) 임상시험 제약사 제공자 ( 의사, 약사 ) 환자 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 표 42 Remicade(Infliximab) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 218 / 유럽특허만료 : 215 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Switch 임상 Celltrion/Hospira(Pfizer)/Kayaku Global Pfizer가 '16.11월말선적시작을알림 OK(Norway) Samsung/Biogen/Merck US Kor, EU 16.5 US 허가신청 / '16.5 EU 허가 OK(P3) Aprogen/Sanofi/Nichi-Iko JP '15.9 일본출시 Allergan/Amgen US '19.2 완료예정 Sandoz Global '17.5 완료예정 EPIRUS( 중단 ) 자료 : Cortellis, 메리츠종금증권리서치센터 68 Meritz Research

69 제약 / 바이오 향후성장모멘텀도충분후속파이프라인인 Rituxan 바이오시밀러트룩시마도경쟁사대비빠른진행단계에있어근거확보에이점으로작용가능하다. 특히셀트리온헬스케어가지난 1 월글로벌제네릭제약기업인 Teva와약 1,8억원의북미시장판권계약을체결하면서미국시장진출에청신호가켜진상태다. 표 43 Rituximab(Rituxan, 트룩시마 ) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 218 / 유럽특허만료 : 213 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Celltrion EU Kor '15.1 EU 허가신청서제출 Sandoz EU '16.5 EU 허가신청 Pfizer Global '18.1 완료예정 Amgen Global '182 완료예정 Boehringer Global 상태불명 Aprogen/Nichi-Iko Kor, JP Arcigen(Samsung) 주 : Arcigen 은개발단계자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 AstraZeneca 와 Samsung 의합자회사 표 44 Trastuzumab(Herceptin, 허쥬마 ) 바이오시밀러개발현황 / 미국특허만료 : 219 / 유럽특허만료 : 214 개발사 P1 P3 허가신청 허가 비고 Mylan EU India '16.8 EU 허가신청, '17 US 허가신청목표 Samsung/Biogen/Merck EU, Kor '16.1 EU 허가신청 Celltrion EU Kor '16.11 EU 허가신청서제출 Pfizer Global '18.2 완료예정 Allergan/Amgen Global '16 허가신청목표 자료 : Cortellis, 보건산업진흥원, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 69

70 Industry Indepth 셀트리온 (6827) Income Statement Statement of Cash Flow ( 십억원 ) E 217E 218E ( 십억원 ) E 217E 218E 매출액 ,176.3 영업활동현금흐름 매출액증가율 (%) 당기순이익 ( 손실 ) 매출원가 유형자산감가상각비 매출총이익 무형자산상각비 판매비와관리비 운전자본의증감 영업이익 투자활동현금흐름 영업이익률 (%) 유형자산의증가 (CAPEX) 금융수익 투자자산의감소 ( 증가 ) 종속 / 관계기업관련손익 재무활동현금흐름 기타영업외손익 차입금증감 세전계속사업이익 자본의증가 법인세비용 현금의증가 당기순이익 기초현금 지배주주지분순이익 기말현금 Balance Sheet Key Financial Data ( 십억원 ) E 217E 218E E 217E 218E 유동자산 ,96.8 1, , ,167.4 주당데이터 ( 원 ) 현금및현금성자산 SPS 4,213 5,287 5,541 7,636 1,89 매출채권 EPS( 지배주주 ) 1,8 1,35 1,633 2,823 3,962 재고자산 CFPS 2,793 3,176 3,114 4,221 5,646 비유동자산 1, , ,728. 1, ,951.3 EBITDAPS 2,484 2,989 3,18 4,221 5,646 유형자산 ,59.4 BPS 5,773 8,69 1,919 13,551 17,132 무형자산 DPS 5 3 투자자산 배당수익률 (%)..... 자산총계 2, , ,944. 3, ,118.7 Valuation(Multiple) 유동부채 PER 매입채무 PCR 단기차입금 PSR 유동성장기부채 PBR 비유동부채 EBITDA 사채 EV/EBITDA 장기차입금 Key Financial Ratio(%) 부채총계 ,138.9 자기자본이익률 (ROE) 자본금 EBITDA 이익률 자본잉여금 부채비율 기타포괄이익누계액 금융비용부담률 이익잉여금 ,18.9 1,51.1 1,972. 이자보상배율 (x) 비지배주주지분 매출채권회전율 (x) 자본총계 1, ,89.8 2, , ,979.8 재고자산회전율 (x) Meritz Research

71 제약 / 바이오 Industry Indepth 삼성바이오로직스 2794 안정성의로직스, 성장성의에피스 제약 / 바이오 Analyst 이태영 taeyoung.lee@meritz.co.kr 16년 11월 1일 ( 목 ) 상장 218년세계바이오의약품위탁생산 (CMO) CAPA 1위 MTOP계약으로수년간안정적인매출달성가능 삼성바이오에피스가가진 6개의파이프라인은성장의원동력 투자의견 Buy와적정주가 165,원제시 Buy( 신규 ) 적정주가 (12개월) 165,원 모집가액 136,원 상승여력 21.3% KOSPI 2,3.38pt 시가총액 89,984억원 발행주식수 6,617만주 유동주식비율 25% 공모희망가격 113,~136,원 공모후주요주주 (%) 삼성물산 43.4 삼성전자 년가장주목받는 IPO, 공모가액 136, 원확정삼성이바이오의약품시장에화려한첫발을내딛는다. 삼성바이오로직스는공모규모 2조 2,496억원, 공모가액 136,원으로 216년 11월 1일상장될예정이다. 총 18만 2천리터에달하는동사의생산시설은 218년기준전세계최대규모를자랑하게될예정이다. 수요의증가는떼놓은당상바이오의약품은생산공정자체가제품이라고불릴만큼까다로운제조과정을거친다. 그에따라생산시설에대한정부의규제가매우엄격하다. 특히제조가능공장을두곳이상유지하도록권고하고있어 CMO 수요의증대가기대된다. 또한현재진행중인임상시험약 1만 2천여건중 3% 가바이오의약품이다. 생산수요의증대가필연적인또다른이유다. 삼성바이오에피스의성장성은근거에기반한판단동사는 216년유럽류마티스학회에서개발중인 3개파이프라인의전환임상결과를발표했다. 이를통해 차이없음 과 바꿔도괜찮음 을입증했다. 이제시장에진출에서 Real-World Data를축적할일만남았다. 투자의견 Buy 와적정주가 165, 원을제시한다. SOTP방식을이용하여삼성바이오에피스의파이프라인가치 3.7조원에 221년삼성바이오로직스의 NOPAT에유일한 Peer기업인 Lonza의 Pharma&Biotceh 부분 Multiple 25배를적용한영업가치 7.7조원을합산했다. ( 십억원 ) 매출액 영업이익 순이익 ( 지배주주 ) EPS ( 원 ) ( 지배주주 ) 증감률 (%) BPS ( 원 ) PER ( 배 ) PBR ( 배 ) EV/EBITDA ( 배 ) ROE (%) 부채비율 (%) ,13 적지 8,643 N/A N/A N/A ,95 57,582 흑전 83,444 N/A N/A N/A E ,22 N/A N/A N/A E ,53 1,782 74,767 N/A N/A N/A E , ,4 N/A N/A N/A Meritz Research 71

72 Industry Indepth 1. 상장개요 그림 97 삼성바이오로직스의지배구조및자회사현황 삼성물산삼성전자 Quintiles Asia, Inc % 31.49%.7% Astra Zeneca 삼성바이오로직스 Biogen Therapeutics Inc. 5% 5% 91.2% 8.8% 5%-1주까지매수가능콜옵션보유 Archigen Biotech 삼성바이오에피스 자료 : 삼성바이오로직스, 메리츠종금증권리서치센터 그림 98 상장전 / 후주주구성변화 Quintiles.1% 삼성전자 47.8% 상장전 삼성물산 52.1% 삼성전자구주매출 8.33 Quintiles.1% 신주발행 16.7% 삼성전자 31.5% 상장후 삼성물산 43.4% 자료 : dart, 메리츠종금증권리서치센터 72 Meritz Research

73 제약 / 바이오 표 45 상장일정 구분 내용 심사, 신고 싱장예비심사신청서제출 216년 8월 12일 ( 금 ) 상장예비심사통과 216년 9월 29일 ( 목 ) 증권신고서제출 216년 1월 4일 ( 화 ) 수요예측 공고일시 216년 1월 15일 ( 화 ) 기업 IR 216년 1월 17일 ( 월 ) ~ 216년 1월 27일 ( 목 ) 수요예측일시 216년 1월 26일 ( 수 ) ~ 216년 1월 27일 ( 목 ) 공모가액확정공고 216년 1월 28일 ( 금 ) 청약, 배정 청약기일 216년 11월 2일 ( 수 ) ~ 216년 11월 3일 ( 목 ) 배정공고일 216년 11월 7일 ( 월 ) 신규상장및매매개시 상장일 216년 11월 1일 ( 목 ) 자료 : dart, 메리츠종금증권리서치센터 Meritz Research 73

74 Industry Indepth 2. Valuation 삼성바이오로직스에대해서투자의견 Buy와적정주가 165,원을제시한다. 동사는현재부 (-) 의현금흐름상태이다. 그럼에도불구하고, 1) 산업의특성상향후 5년내에경쟁자의진입이어려운점, 2) 생산물량보장 (MTOP) 계약을통해장기간안정적인수익이예측되는점, 3) 바이오의약품산업의성장에따라지속적인수요증대가예측되는점, 4) 이에따라안정적인재무활동을추정할수있는점등을고려하여향후제3공장의정상적인가동에의해예상되는세후순영업이익 (NOPAT) 을현재가치로할인하여 Multiple을적용하였다. 적용배수는유일한글로벌 Peer 회사인스위스 Lonza의 Pharam&Biotech 분야 Multiple인 25 배를사용했다. 표 46 삼성바이오로직스의영업가치산출 ( 억원 ) '15 '16E '17E '18E '19E '2E '21E '22E 매출액 674 3,3 5,787 7,751 9,162 13,622 16,674 16,84 NOPAT (2,238) 13 1, ,542 5,417 5,36 세후 NOPAT (1,79) 1 1, ,833 4,333 4,288 '21 세후 NOPAT 의현재가치 3,9 Multiple 적용 77,242 주 : 세율 2%, 할인율 7%( 시장수익률 11%, RF 1.5%, MSCI Korea Healthcare Index 조정 Beta 1.15, Bloomberg) 가정자료 : 메리츠종금증권리서치센터 여기에삼성바이오에피스의기업가치 7.4 조원중지분가치 (5.1%) 를바이오젠이 콜옵션을행사할경우를가정한 3.6 조원을반영하였다. 또한조달된자금을이용 하여차입금을상환하기로하였으므로순차입금으로 4,763 억원을반영했다. 표 47 삼성바이오로직스기업가치평가방식 구분 ( 억원 ) 로직스영업가치 A 77,242 에피스지분가치 B 36,393 아키젠장부금액 C 356 차입금 D 4,763 기업가치 A+B+C-D 19,229 주식수 66,165, 주당가치 165,85 자료 : 메리츠종금증권리서치센터 74 Meritz Research

75 제약 / 바이오 3. 바이오가미래다 삼성바이오로직스 제조공정이바로제품이다 바이오의약품의특성두통이생겼을때복용하는아스피린의구성분자수는 21개, 바이오의약품의구성분자수는약 25,개다. 이렇게복잡한물질을화학적으로합성하는기술은아직없다. 때문에바이오의약품은기계를이용해생산하지못하고살아있는세포가생산한다. 대장균이나햄스터세포의유전자를조작하여원하는의약품을만들어내도록한것이다. 그렇기에세포의특성, 세포를배양하는배양액의조성, 주변환경, 정제과정등제조공정의미세한차이가최종생산된의약품의유효성, 안전성에큰차이를발생시킨다. 즉, 제조공정이바로제품이다. 삼성그룹이이뜨거운시장에뛰어들었다. 인천송도에총 3개의공장을건설하며 218년바이오의약품위탁생산업체중규모 1위를눈앞에두고있다. 그리고 211년에회사를설립한지 5년만에 IPO를선언했다. 그림 99 바이오의약품은합성의약품에비해크고복잡하다. 그림 1 세포배양방식을통한의약품생산의기본원리 일반화학의약품 작은바이오의약품 큰 ( 항체 ) 바이오의약품 (x1 5 cells/ml) (%) 18 1 유도기 증식기 안정기 쇠퇴기 15 ( 지체기 ) 자료 : Pfizer, 메리츠종금증권리서치센터 ( 시간 ) 자료 : Anne&Weichang, 메리츠종금증권리서치센터 의약품시장, 바이오가미래바이오의약품시장은지속적인성장이전망된다. 제약전문리서치업체 EvaluatePharma가 216년발간한보고서에따르면, 바이오의약품시장은 222 년기준전체의약품시장의 29% 를점유하여 3,37억달러규모로성장할전망이다. 바이오의약품의성장세는개발중인의약품현황을통해서도알수있다. 222년가장유망한치료제로전망되는상위 1개의약품중 6개가바이오의약품이며, 1995년약 15% 에불과했던바이오의약품임상진행건수는 216년들어 3% 를상회할전망이다. 미래출시될가능성이있는의약품중 3% 가바이오의약품이라는의미다. Meritz Research 75