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호림 창
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1 증례접수번호 :09-029(2 차 -0710) 이화여자대학교의과대학목동병원신경과 a, 연세대학교의과대학신경과학교실 b, 성균관대학교의과대학삼성서울병원신경과 c 박형준 a,b 신하영 b 이효은 b 이동현 b 김경민 b 최병옥 c 김승민 b X-linked Charcot-Marie-Tooth Disease Type 1 Harboring Unusual Electrophysiological Features Hyung Jun Park, MD a,b, Ha Young Shin, MD b, Hyo Eun Lee, MD b, Dong Hyun Lee, MD b, Kyung Min Kim, MD b, Byung-Ok Choi, MD c, Seung Min Kim, MD b Department of Neurology a, Mokdong Hospital, Ewha Womans University School of Medicine, Seoul, Korea Department of Neurology b, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea Department of Neurology c, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea Charcot-Marie-Tooth X type 1 (CMTX1) is caused by mutations in the connexin 32 gene (Cx32) on the X chromosome. Electrophysiologically, CMTX1 is usually associated with intermediate slowing of conduction velocities and severe impairments in male patients. In addition, patients with CMTX1 rarely present conduction block and temporal dispersion, which are characteristic findings in acquired demyelinating neuropathy. We report herein, for the first time in Korea, two patients with Cx32 mutations who exhibited unusual electrophysiological findings. J Korean Neurol Assoc 32(2): , 2014 Key Words: Charcot-Marie-Tooth disease, Connexin 32 (Cx32), Nerve conduction study 샤르코-마리-투스병 (Charcot-Marie-Tooth, CMT) 은진행하는근력약화와감각소실을보이는유전말초신경병으로다양한유전원인과임상양상을나타낸다. CMT 는신경전도검사와조직소견을바탕으로기본적으로탈수초 CMT (CMT1) 와축삭CMT (CMT2) 로구분된다. 1 그러나분자유전학적기술의발달로유전자변이에따른진단이가능해지면서아형이알파벳순으로세분화되고, X염색체연관의 CMTX 와보통염색체열성유전의 CMT4 도밝혀졌다. Received August 22, 2013 Revised December 11, 2013 Accepted December 11, 2013 Seung Min Kim, MD Department of Neurology, Yonsei University College of Medicine, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: kimsm@yuhs.ac Byung-Ok Choi, MD Department of Neurology, Samsung Medical Center, Sungkyunkwan University School of Medicine, 81 Irwon-ro, Gangnam-gu, Seoul , Korea Tel: Fax: bochoi@skku.edu 가장흔하고대표적인아형은샤르코- 마리- 투스병 1A형 (Charcot- Marie-Tooth 1A, CMT1A) 이고, peripheral myelin protein 22 (PMP22) 유전자가포함된염색체 17p11.2-p22의중복 (duplication) 이원인이다. 2 전기생리검사에서 CMT1A는대표적인탈수초CMT로신경전도속도가균일하게느려진다. 이것은염증탈수초신경병에서나타나는전도차단과시간분산과대조를보이는유전탈수초신경병의특징이다. 두번째로흔한아형은 X연관샤르코-마리-투스병1 형 (Charcot- Marie-Tooth X type 1, CMTX1) 으로수초의틈새이음 (gap junction) 을이루는 connexin32 (Cx32) 유전자변이가원인이다. 3 CMTX1은 X염색체우성으로유전되기때문에아버지에서아들로유전이되지않고, 남자환자가여자환자에비해서임상증상이심하다. 전기생리검사에서도 CMTX1은 CMT1A와구분되는몇가지차이점을보인다. 첫째, 운동신경전도속도가남자에서는 m/s, 여자에서는 m/s 로남자에서더심하게감소된다. 그러나남녀의운동신경전도속도모두 CMT1A와비교하면일반적으로빠르다. 둘째, 다른탈수초CMT와비교할때복합근육활동전위에비해운동신경전도속도의감소가덜하다. 또한, 병이진행하면서복합근육활동전위와운동신경전도속도 108 대한신경과학회지제 32 권제 2 호, 2014

2 가같이감소한다. 셋째, 병의진행이모든신경에서고르지않고신경마다차이를보일수있는데, 이는주로여자에서많이보인다. 마지막으로매우드물지만염증탈수초신경병 (inflammatory demyelinating neuropathy) 에서주로보이는전도차단과시간분산이나타날수있다. 4-7 이러한경우염증탈수초신경병으로오인되어불필요한치료를받을수가있으므로주의가필요하다. 저자들은 Cx32 유전자의돌연변이가확인된 CMTX1 환자에서전도차단과시간분산이라는특이한전기생리결과를경험하였기에이를보고하는바이다. 증례 1. 증례 1 (Family 1) 42세남자 (II-8) 가상하지의근력약화와근위축때문에병원에왔다. 8세경부터하지원위부의근력약화를느꼈고, 14세부터걸음걸이가부자연스러웠으며, 손가락과발가락의감각이둔해졌다. 20대부터는글씨를쓰거나젓가락질이불편해졌고, 40 세이후로는일상보행도불편해져장애진단때문에병원에왔다. 신체검사에서상하지원위부의근위축과휜발이있었다. 신경계진찰에서상하지원위부가주로침범되는근력약화와촉각및진동각의저하가있었다. 모든심부건반사는저하되고병적과다반사는없었다. 신경전도검사는탈수초감각운동다발신경병에합당한소견이었다 (Table). 정중신경과척골신경에서말단잠복기가길어지고, 복합근육활동전위의진폭과운동신경전도속도가감소되었다. 또한, 정중신경의손목 -팔꿈치구간과팔꿈치-겨드랑이구간, 척골신경의손목-아래팔꿈치구간, 아래팔꿈치-위팔꿈치구간, 위팔꿈치-겨드랑이구간에걸친전도차단과시간분산이나타났다 (Fig. 1-A, B). 비골신경과후경골신경의복합근육활동전위는나타나지않았다. 정중신경과척골신경에서감각신경활동전위진폭과감각신경전도속도가감소되었고, 비복신경에서는감각신경활동전위가나타나지않았다. H반사는양하지에서모두소실되었다. CMT 이외의염증탈수초신경병의동반을고려하여추가혈액검사를하였다. 그러나항GM1IgM 항체, 항GM1IgG항체, 항GD1bIgM항체, 항수초결합당단백질 (myelinassociated glycoprotein) 항체는모두음성이었고, 혈청면역고정검사 (immunofixation) 와단백전기영동 (protein electrophoresis) 에서단클론띠 (monoclonal band) 는없었다. 임상적으로도환자는내원후 1년의추적기간동안근력과감각의변화는없었다. 가족력상환자의형 (II-3) 과남자조카 (III-1) 도하지의근력약화와보행장애가있었다 (Fig. 2-A). 본가계에서상염색체우성유전의가능성은환자의누나 (II-2) 에서임상증상이없었기때문에낮았다. 그러나 X염색체우성유전은여자환자에서증상이경미하고증상호소가없는경우도흔하기때문에의심할수있었다. 2. 증례 2 (Family 2) 17세남자 (III-3) 가진행하는하지의근력약화와근위축때문에병원에왔다. 14세부터하지원위부의근력약화를느꼈다. 근력약화는갑작스런악화없이서서히진행하였고 16세부터는넘어지는일이잦아졌다. 신체검사에서상하지원위부의근위축과휜발이있었다. 신경계진찰에서상하지에서원위부를주로침범한근력약화와진동각의저하가있었다. 모든심부건반사는저하되었고, 병적과다반사는없었다. A B C E e BE be be BE aa AE ae Aa ae AE aa Figure 1. Motor nerve conduction studies. (A) right median nerve stimulated at wrist (w), elbow (e), and axilla (a) in patient 1. (B) right ulnar nerve stimulated at wrist (w), below elbow (be), above elbow (ae), and axilla (a) in patient 1. (C) right ulnar nerve in patient 2. J Korean Neurol Assoc Volume 32 No. 2,

3 박형준신하영이효은이동현 김경민최병옥김승민 Table. Nerve conduction studies of two CMT patients with Cx32 mutation Nerves Stimulation site Patient 1 (c.283g>a) Patient 2 (c.157t>c) 1st test ( ) 1st test ( ) 2nd test ( ) Motor nerve M M Median nerve Wrist Elbow Axilla Ulnar nerve Wrist Below elbow Above elbow Axilla Peroneal nerve Ankle NR NR Knee NR NR Tibial nerve Ankle NR Knee NR Sensory nerve Median nerve Wrist NR Ulnar nerve Wrist NR Sural nerve Ankle NR NR ; compound muscle action potential, ; nerve conduction velocity, NR; no response, ; sensory nerve action potential. 신경전도검사는감각운동다발신경병에합당한결과였다 (Table). 정중신경, 척골신경, 비골신경, 후경골신경에서말단잠복기가길어지고, 복합근육활동전위의진폭과운동신경전도속도가저하되었다. 그리고, 척골신경의손목아래팔꿈치구간과아래팔꿈치- 위팔꿈치구간에서전도차단과시간분산이나타났다 (Fig. 1-C). 정중신경, 척골신경, 비복신경의감각신경활동전위진폭과감각신경전도속도는저하되었다. H반사는양하지에서모두소실되었다. 내원후 10개월동안추적하였으나근력변화는없었고, 신경전도검사에서감각신경손상은진행하였지만운동신경은척골신경의전도차단과시간분산을포함하여이전검사와비슷하였다 (Table). 가족력에서큰외삼촌 (II-1), 작은외삼촌 (II-3) 과어머니 (II-5) 도근력약화와보행장애가있었지만어머니는남자들에비해서증상이매우경미하였다 (Fig. 2-A). 이것으로 X염색체우성유전을의심할수있었다. 유전자분석두환자에서염색체 17p11.2-p12의중복을검사하였으나정상이었다. 두환자의가족에서아버지에서아들로유전은없고임상증상이남자에서심했기때문에다음으로 Cx32 유전자의돌연변이를확인하였다. Cx32 유전자의돌연변이를확인하기위해서 Cx32 유전자의촉진자 (promoter, P1 및 P2), 엑손 (exon) 및인접인트론 (intron) 부위를중합효소연쇄반응 (PCR) 방법으로증 폭한후, 염기서열분석을통해서구체적인돌연변이를검색하였다. 증례1 환자에서 Cx32 유전자의 2번째엑손에서 c.283g>a (p.v95m) 의돌연변이를확인하였고이것은이미보고되어있는돌연변이였다 (Fig. 2-B). 8 증례2 환자에서는 Cx32 유전자의 2번째엑손에서 c.157t>c (p.c53r) 의돌연변이를확인할수있었다 (Fig. 2-B). 이것은처음밝혀진돌연변이로서정상인 200명에서확인되지않았고, 가족내에서표현형에맞게유전되었다. 고찰 Cx32 유전자가형성하는틈새이음 (gap junction) 은말초신경에서 Ranvier결절 (node of Ranvier) 과절흔 (incisures) 의조밀하지않은수초 (uncompacted myelin) 에존재한다. 3 비록틈새이음이수초내에존재하지만, CMTX1 의병리가탈수초신경병증인지축삭신경병증인지에대한일치된결론은아직없다. 3 CMTX1의병리기전이일차적으로축삭신경병증이라고주장하는학자들은다음의증거를제시한다. 첫째, CMTX1 의신경병리결과에서수초신경섬유의감소가나타난다. 둘째, 신경전도검사에서복합근육활동전위의감소가운동신경전도속도의감소보다빈번히선행된다. 셋째, 신경전도속도가다른탈수초 CMT만큼심하게감소되지않는다. 반면, 탈수초신경병증을 1차원인으로생각하는학자들은다음의근거를제시한다. 첫째, 원인유전자인 Cx32 가형성하는간극결합이수초에존재한다. 둘째, 신경병리결과에서축삭에비해서수초가매우얇아진신경이많이관찰되는 110 대한신경과학회지제 32 권제 2 호, 2014

A B Family 1 I II 1 2 1 2 3 4 5 6 7 8 A Control c.283g>a (V95M) III 1 2 3 4 5 6 7 Patient Family 2 c.157t>c(c53r) I 1 2 Control II 1 2 3 C 4 T 5 T/C 6 III 1 2 3 C 4 T Patient Figure 2.

Filled symbols indicate affected members (arrow: proband) (B) Sequencing analysis of Cx32 mutations c.283g>a (p.v95m) in family 1 and c.157t>c (p.c53r) in family 2. 데, 이것은수초가손상되거나재생되고있음을의미한다.

유전말초신경병과염증탈수초신경병의공존은이미몇차례보고되었다. 9,10 그러나본증례에서약 1년의추적관찰기간동안임상증상에급격한변화는없었다. 또한, 증례 1에서는염증탈수초신경병에서빈번히동반되는항체와면역단백에대한검사가모두음성이었고, 증례 2에서는 10개월후추적한신경전도검사에서처음과비슷한결과를보였다. 따라서본증례에서 CMT 외에염증탈수초신경병이동반되었을가능성은매우낮다.

4 A B Family 1 I II A Control c.283g>a (V95M) III Patient Family 2 c.157t>c(c53r) I 1 2 Control II C 4 T 5 T/C 6 III C 4 T Patient Figure 2. Pedigree and sequencing chromatograms. (A) Pedigrees of two families with CMTX1. Asterisks () indicate individuals whose DNA was used for direct sequencing of Cx32 gene. Filled symbols indicate affected members (arrow: proband) (B) Sequencing analysis of Cx32 mutations c.283g>a (p.v95m) in family 1 and c.157t>c (p.c53r) in family 2. 데, 이것은수초가손상되거나재생되고있음을의미한다. 또한드물지만양파망울 (onion bulb) 도나타난다. 이러한주장때문에학자들은 CMTX1을탈수초형과축삭형의중간이라는뜻으로중간형 (intermediate type) CMT 로구분한다. 본증례처럼 CMTX1 환자의신경전도검사에서전도차단과시간분산이나타나는이유에대해서다음의가능성을생각할수있다. 우선, CMT 에염증탈수초신경병이동반되었을가능성이있다. 유전말초신경병과염증탈수초신경병의공존은이미몇차례보고되었다. 9,10 그러나본증례에서약 1년의추적관찰기간동안임상증상에급격한변화는없었다. 또한, 증례 1에서는염증탈수초신경병에서빈번히동반되는항체와면역단백에대한검사가모두음성이었고, 증례 2에서는 10개월후추적한신경전도검사에서처음과비슷한결과를보였다. 따라서본증례에서 CMT 외에염증탈수초신경병이동반되었을가능성은매우낮다. 전도차단을 CMTX1의자체병리과정으로생각할때처음보 고된환자가여자였기때문에 X염색체의무작위불활성 ( 라이온화, lyonization) 과관계있을것으로생각하였다. 7 그러나추후증례보고에서남자도이러한결과를보였고, 특히본증례에서는 2명모두남자이기때문에이가설을적용할수없다. 한보고에서는전도차단이있었던 CMTX1 환자에서신경섬유갈래검사 (nerve fiber teasing) 를했을때 Ranvier결절이넓어지고수초의길이는짧아진것을확인한후서로연관성이있을것이라고발표하였다. 4 그러나 CMTX1의이특이한전기생리결과에대해서는앞으로도많은연구가필요할것으로생각한다. 저자들은새로운돌연변이를포함하여 Cx32 유전자의돌연변이가확인된두 CMT 환자에서전도차단과시간분산이라는특이한전기생리결과를확인하였다. 이것은매우드물어서국내에서는아직보고되지않았고, 염증탈수초신경병으로오인될수있으므로보고하고자한다. J Korean Neurol Assoc Volume 32 No. 2,

5 박형준신하영이효은이동현 김경민최병옥김승민 REFERENCES 1. Dyck PJ, Lambert EH. Lower motor and primary sensory neuron diseases with peroneal muscular atrophy. I. Neurologic, genetic, and electrophysiologic findings in hereditary polyneuropathies. Arch Neurol 1968;18: Lupski JR, de Oca-Luna RM, Slaugenhaupt S, Pentao L, Guzzetta V, Trask BJ, et al. DNA duplication associated with Charcot-Marie-Tooth disease type 1A. Cell 1991;66: Kleopa KA, Scherer SS. Molecular genetics of X-linked Charcot- Marie-Tooth disease. Neuromolecular Med 2006;8: Capasso M, Di Muzio A, Ferrarini M, De Angelis MV, Caporale CM, Lupo S, et al. Inter-nerves and intra-nerve conduction heterogeneity in CMTX with Arg(15)Gln mutation. Clin Neurophysiol 2004;115: Gutierrez A, England JD, Sumner AJ, Ferer S, Warner LE, Lupski JR, et al. Unusual electrophysiological findings in X-linked dominant Charcot-Marie-Tooth disease.muscle Nerve 2000;23: Michell AW, Laura M, Blake J, Lunn MP, Cox A, Gibbons VS, et al. GJB1 gene mutations in suspected inflammatory demyelinating neuropathies not responding to treatment. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80: Tabaraud F, Lagrange E, Sindou P, Vandenberghe A, Levy N, Vallat JM. Demyelinating X-linked Charcot-Marie-Tooth disease: unusual electrophysiological findings. Muscle Nerve 1999;22: Hahn AF, Bolton CF, White CM, Brown WF, Tuuha SE, Tan CC, et al. Genotype/phenotype correlations in X-linked dominant Charcot- Marie-Tooth disease. Ann N Y Acad Sci 1999;883: Ginsberg L, Malik O, Kenton AR, Sharp D, Muddle JR, Davis MB, et al. Coexistent hereditary and inflammatory neuropathy. Brain 2004;127: Desurkar A, Lin JP, Mills K, Al-Sarraj S, Jan W, Jungbluth H, et al. Charcot-Marie-Tooth (CMT) disease 1A with superimposed inflammatory polyneuropathy in children. Neuropediatrics 2009;40: 대한신경과학회지제 32 권제 2 호, 2014

충북의대학술지 Chungbuk Med. J. Vol. 27. No. 1. 1~ Charcot-Marie-Tooth Disease 환자의마취 : 증례보고 신일동 1, 이진희 1, 박상희 1,2 * 책임저자 : 박상희, 충북청주시서원구충대로 1 번지, 충북대학교

충북의대학술지 Chungbuk Med. J. Vol. 27. No. 1. 1~5 2017 Charcot-Marie-Tooth Disease 환자의마취 : 증례보고 신일동 1, 이진희 1, 박상희 1,2 * 책임저자 : 박상희, 충북청주시서원구충대로 1 번지, 충북대학교의과대학마취통증의학교실, 의학연구소 (28644), happycat19@hanmail.net