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1 신질환자에대한 의약품적정사용정보집 식품의약품안전청

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3 신질환자에대한의약품적정사용정보집 발간에도움을주신 전문가 학회 중앙약사심의위원회의약품적정사용정보소분과위원회위원 ( 가나다순 ) 신질환자에대한의약품적정사용정보집 자문학회 ( 가나다순 ) 대한고혈압학회 대한신장학회 대한결핵및호흡기학회 대한약학회 대한내과학회 대한의사협회 대한비뇨기과학회 대한이식학회 대한신경정신과개원의협의회 의약품적정처방안내서 : 신질환 연구용역 ( 연구책임자 : 고려대의대고려대학교안암병원신경과박건우 ) - 연구용역자문위원 ( 가나다순 ) 고강지 ( 고려대의대내과 ) 권영주 ( 고려대의대내과 ) 김연수 ( 서울대의대내과 ) 김성은 ( 동아대의대내과 ) 김영훈 ( 인제대의대내과 ) 김형규 ( 고려대의대내과 ) 서상렬 ( 적십자병원내과 ) 양철우 ( 카톨릭의대강남성모병원내과 ) 윤성철 ( 단국대의대내과 ) 윤종우 ( 한림대의대내과 ) 이규백 ( 성균관의대내과 ) 이영기 ( 한림대의대내과 ) 정해일 ( 서울대의대소아과 ) 한상엽 ( 인제대의대내과 ) - 연구용역자문학회 ( 가나다순 ) 대한내과학회 대한내과개원의협의회 대한소아과학회 대한신장학회

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5 발간사 신질환자는신질환자체의치료를위한약물요법과더불어신질환에서흔히동반되는합병증치료를위해많은약물을동시에투여받고있는것이보통이며, 체내의생리 생화학적변화로인해약동학적 (pharmacokinetic) 변화뿐아니라약력학적 (pharmacodynamic) 변화가초래되어다른장기질환자에비해약물부작용의빈도가높은것으로알려져있습니다. 이는많은약물의활성형또는그대사물의주배설경로가신장이어서약물투여용량을적정하게조정하지못한경우이들의체내축적으로심각한부작용이초래되기때문입니다. 또한, 신질환자에서는약물에따라배설과정뿐만아니라생체이용률, 단백결합, 분포용적또는약물대사의변화가초래될수있고, 이러한약동학적변화는약효의강도나약리효과의변화에큰영향을주어신질환자에의약품조제및투약시는특별한주의가필요한것으로사료됩니다. 그러나, 현재국내의의약품허가사항에는신질환에따른적절한의약품사용량에대한정보가제공되지않은경우가많고, 신질환자를위한의약품적정처방기준제시가미흡한실정입니다. 따라서, 본정보집에서는신질환자에서의약품처방 조제시유의할약물에대한의약품적정사용정보를국내의허가사항과외국의가이드라인및최신문헌등을참고하여우리실정에맞는정보를제공하고자하였습니다. 정보집의구성은총론에서신질환자의정의및분류, 신장기능측정방법, 신질환자에서의약동학변화와이에따른처방 조제시주의사항에대한체계적정보를제공하고, 각론에서는신질환자에있어서용량조절이필요하거나다빈도로투약되는약물에대한의약품적정사용정보를제공하고자하였습니다. 본정보집이의사 약사등전문가에적극활용되어서, 향후신질환자에있어의약품처방 조제시발생할수있는투약오류를최소화하고약화사고를예방함은물론환자의질병상태에따른적절한투약량을조절할수있는전문가용서적으로적극활용될수있기를바랍니다. 이를통해국내신질환자의치료의질향상과국민건강증진을도모하는데기여할것으로기대합니다.

6 본정보집은학술연구용역사업을실시하여국내외신질환자와관련된임상연구결과를수집 분석하였고, 의 약학분야학회, 관계전문가및중앙약사심의위원회자문등을통해의 약학분야종사자의공통된의견을반영하고자노력하였습니다. 그러나, 본정보집은참고자료이며, 신질환자의의약품적정사용량을정하기위해서는신질환뿐아니라환자의상태에대한종합적인고려가필요하다고사료됩니다. 마지막으로본정보집이국내신질환자를위한안전한의약품사용정보집으로널리활용되고, 향후국내신질환자에대한학계의임상연구및임상전문가의검토결과가지속반영되어개정을거듭할수록의료현장에서널리활용되는안내서로성장하기를기대합니다 식품의약품안전청장 노연홍

7 목 차 Ⅰ. 개요 1 1. 신질환자에대한의약품적정사용정보의필요성 1 2. 수록의약품선정및정보집구성 1 II. 신질환의정의및분류 4 1. 급성신손상 4 2. 만성신질환 6 III. 신장기능의평가 신장기능의지표 신장기능의측정 신장손상의평가 16 IV. 신질환자에서의약동학변화 신장에서의약물배설 생체이용률 혈장단백결합률 분포용적 약물의대사 약물의배설 30 V. 신질환자에처방 조제시주의사항 신질환자에대한약물투여 투석환자에서의약물투여법 38

8 VI. 의약품별적정사용상세정보 43 VII. 수록의약품목록 ( 성분명별 ) 412

9 Ⅰ 개요 1. 신질환자에대한의약품적정사용정보의필요성 신질환자는체내의생리 생화학적변화로인해약물의약동학적및약력학적변화가초래되어다른장기질환자에비해약물의부작용빈도가높은것으로알려져있다. 또한많은약물의활성형또는그대사물의주배설경로가신장이어서약물투여용량을적절하게조절하지못한경우체내축적으로심각한부작용이초래될수있으며, 신질환에서흔히동반되는합병증치료를위해많은약물을동시에투여받고있는경우가많으므로투약량을세심하게조절할필요성이있다. 그러나, 국내에서신질환자에대한의약품사용정보는부족한것이현실이다. 2006년고려대학교안암병원윤영주약제팀은 신질환자의약물처방및약용량조절현황 을알아보기위하여, 그해 1월부터 6월까지신기능부전으로진단된환자들을대상으로처방된약물을조사하였다. 그결과제거율 (clearance) 에따른용량조절기준을가진약물은 85종이었고제거율이계산된환자중약 50% 에서적절한용량조절이이루어지지않고있음을발표한바있다. 이러한국내현황과관련하여, 만성신질환자등에게국내의허가사항과외국의가이드라인및최신문헌등을참고하여우리실정에맞는정보를제공하고자본정보집을발간하게되었다. 이는향후신질환자에있어의약품처방 조제시발생할수있는투약오류를최소화하고약화사고를예방함은물론환자의질병상태에따른적절한투약량을조절하여치료의질향상에도큰기여를할것으로기대하여본다. 2. 수록의약품선정및정보집구성 총론에서신질환자의정의및분류, 신장기능의평가방법, 신질환자에서의약동학 변화와이에따른처방 조제시주의사항에대한체계적정보를제공하고자하였다. 신질환의정의부분에서는급성신손상의정의및 RIFLE (risk, injury, failure, loss, end-stage renal disease) 분류법에따른분류를제시하였고, 발병원인을 신전성 (pre-renal), 내인성 (intrinsic), 신후성 (post-renal) 세가지로분류하였다

10 만성신질환은미국의국립신장재단 (the national kidney foundation) 의가이드라인을참고하여 GFR(glomerular filtration rate) 의범위에따른분류를제시하였고, 발병원인및다른질환과의관계를기술하여신질환자의투약량조절시많은참고가되도록하였다. 신질환자의약물용량조절을위해서필요한신장기능평가부분에서는신장기능의지표로사구체여과율 (GFR), 크레아티닌제거율 (creatinine clearance) 측정방법의대표적인 Cockcroft-Gault 식, MDRD(modification of diet in renal disease) 식과소아에있어서활용되는 Schwartz식을설명하였다. 신장손상의평가방법을대표적인가이드라인과참고문헌을토대로제시하여서임상에서의신장손상평가시활용가능하도록하였다. 신질환자에서의약동학변화에서는신장에서의약물배설기전인사구체여과, 세뇨관분비, 세뇨관재흡수단계별주요약물의신장기능변화에따른약물동태의차이점을기술하였으며, 생체이용률, 혈장단백결합률, 분포용적, 약물의대사등이신장기능변화에따라달라지며약물동태에많은영향을받는대표적인약물의예시를제공하여많은참고가되도록하였다. 마지막으로신질환자에약물을처방 조제시유의사항과신질환시어떤특성을가진약물을선택하는것이좋은가에대한가이드라인을제시하였고, 부하용량및유지용량의결정방법을미국 FDA 가이드라인을참고하여제시하여신질환자에약물투약시및치료학적모니터링을할때많은참고가되도록하였다. 각론에서는신질환자에있어서용량조절이필요하거나다빈도로투약되는약물총 163개성분에대한의약품별적정사용상세정보를수록하였다. 이약물들은용역연구결과보고서에수록된의약품을바탕으로, 관련학회의자문및내부검토를거쳐최종확정하였다. 의약품별적정사용상세정보로는보건복지부분류번호및 ATC code를제시하였고, 국내의허가사항을토대로분류번호, 투여경로, 효능 효과, 용량 용법을작성하였고, renal drug handbook, geriatric dosage handbook, - 2 -

11 micromedex 등을참고하여투석시약물용량, 신질환시약물용량, reference range 등을작성하여신질환자에약물투약시많은참고가되도록하였다. 마지막으로신질환자는다른합병증으로인한많은약물이투약될확률이높으므로국내허가사항을토대로, 약물상호작용에대한정보를제공하였다. 본정보집에서참고한국내외참고문헌은모두각주로제시하였으며, 향후본정보집의임상적활용현황등을토대로내용개정을거듭하여한국인에가장적합한신질환자약물용량을제시하는전문적정보집으로활용되기를기대하는바이다

12 II 신질환의정의및분류 신장은용질과수분배설에가장많은역할을담당하고있기때문에신장의배설기능에이상이발생하면신체의수분, 전해질, 산염기평형이달라진다. 1) 임상에서는수시간에서수일에걸쳐급격히신기능이감소하지만대부분의환자에서신기능이정상으로회복되는급성과신기능이지속적으로저하되어말기신질환 (end-stage renal disease: ESRD) 으로이행하는만성신질환 (chronic kidney disease: CKD) 을흔히보게된다. 급성신손상은입원환자에서흔히발견되는합병증으로서이로인하여사망률이높아질수있으므로주의가요망되며 2) 만성신질환은급성신손상에비하여복합적인양상으로진행하므로병의초기단계에서부터세심한주의를기울일필요가있다. 3) 1. 급성신손상 (Acute Kidney Injury: AKI) 기존에사용되던용어인급성신부전 (acute renal failure: ARF) 은명확한정의나분류기준이마련되어있지않아환자의개별적인증상에의해진단이나평가가이루어지는경향이있었으나 4) 최근에급성신손상 (acute kidney injury: AKI) 의개념이새롭게정립되어이에대한 RIFLE 분류법이도입되어활용되고있다. 1) 급성신손상의정의및분류 2004년, 미국의 ADQI(acute dialysis quality initiative) 는급성신손상의다양한양상을표준화하기위하여급성신손상에대한정의와분류체계를마련하였다. 4)5) 급성신손상은기존의급성신부전에서확대된개념으로신기능의작은변화에서부터신대체요법 (renal replacement therapy: RRT) 이필요한단계까지의모든범위의이상을포함하며, 급성신부전이라는용어는급성투석 (acute dialysis) 이필요한환 1) 대한내과학회편 : 해리슨내과학 (Harrisons Principles of Internal Medicine), 16 판, 도서출판 MIP, vol. 1: p , ) S. Uchino, J. A. Kellum, R. Bellomo, G. S. Doig, H. Morimatsu, S. Morgera, M. Schetz, I. Tan, C. Bouman, E. Macedo, N. Gibney, A. Tolwani, C. Ronco: Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study, JAMA, 294(7): , ) National Kidney Foundation: Definition and classification of stages of chronic kidney disease, NKF KDOQI CKD Guideline, 2001 ( 4) J. A. Kellum, C. Ronco, R. Mehta, R. Bellomo: Consensus development in acute renal failure: The Acute Dialysis Quality Initiative, Curr. Opin. Crit. Care, 11(6): , ) R. Bellomo: Defining, quantifying, and classifying acute renal failure, Crit. Care. Clin., 21: ,

13 자군에대하여제한적으로사용되는추세이다. 급성신손상은 48시간이내의빠른시간안에신기능의저하가일어나는것으로혈청크레아티닌농도가 0.3mg/dL 이상증가하거나혈청크레아티닌이기저치에서 1.5배이상증가할때, 또는 0.5mL/kg/hr 미만의핍뇨가 6시간이상지속될때진단할수있다. 급성신손상의정도는 RIFLE 분류법을이용하는데혈청크레아티닌농도 (serum creatinine: S Cr ), 사구체여과율 (glomerular filtration rate: GFR) 과요량의변화등을이용하여신장손상위험 (risk), 신장손상 (injury) 및신부전 (kidney failure) 등의중등도에따른세단계와기능소실 (loss of function), 말기신질환 (end-stage renal disease) 을합하여다섯단계로분류하고있다 (Figure 1). 5) Figure 1. RIFLE classification for acute kidney injury(aki)(esrd, end-stage renal disease; GFR, glomerular filtration rate; S Cr, serum creatinine). 2) 발병원인급성신손상은진단과치료의편의를위해발병의해부학적위치에따라신전성 (pre-renal), 내인성 (intrinsic), 신후성 (post-renal) 의세가지로분류한다. 신전성급성신손상 (prerenal AKI) 은신장자체의이상은없으나저혈량증, 심박출량감소, 신전신혈관저항비증가등으로인하여신장에공급되는혈액량이저하 (low perfusion) 되어발생한다. 1) 내인성급성신손상 (intrinsic AKI) 은신장실질의이상을일으키는많은질환에합병되지만대부분은신장으로의혈류감소에의한허혈이나신독소에의해서발생한다. 신후성급성신손상 (postrenal AKI) 은요로의폐색 (obstruction of urine flow) 에의해서발생한다 (Figure 2). 6) 6) J. DiPiro, R. Talbert, G. Yee, G. Matzke, B. Wells, L. M. Posey: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic apporoach, 7th ed., - 5 -

14 병원에서발생하는급성신손상중약 18~33% 가약물에의한것으로추산되며, 이와함께연령 (60 세이상 ), 성별 ( 남성 ), 급성감염그리고호흡기계나심혈관계의만 성기왕증이또다른위험인자로꼽힌다. 7) Figure 2. Physiologic classification of AKI. 2. 만성신질환 (Chronic Kidney Disease: CKD) 이제까지신질환자는신장의기능이비가역적으로소실된상태의만성신부전 (chronic renal failure: CRF) 또는투석이나이식등의신대체요법이필요한말기 신질환 (end-stage renal disease: ESRD) 환자를주로일컬어왔다. 최근에는투석이나 신장이식에이르기전에만성적인신기능상실을조기에진단하여질환의진행을 막고합병증을예방하기위한목적으로만성신질환 (CKD) 의개념이도입되어사용 되고있다. 1) 만성신질환의정의및분류 2001 년, 미국의국립신장재단 (the national kidney foundation) 에서는기존의 DOQI(dialysis outcome quality initiative) 를 K/DOQI(kidney disease outcome McGraw-Hill Medical, p , ) M. C. Pruchnicki, J. F. Dasta: Acute renal failure in hospitalized patients: Part I, Ann. Pharmacother., 36(7-8): ,

15 quality initiative) 로개편하고만성신질환에대한 15가지의임상지침 (clinical practice guideline) 을발표하였다. 이지침에는신손상 (kidney damage) 과만성신질환 (chronic kidney diseas) 을정의하고그단계를분류하였으며 (Table 1, 2), 신기능의평가방법, 각단계에따른신기능감소의정도및합병증과의관계와치료방침, 신기능감소에영향을주는요인, 만성신질환과당뇨 고혈압의연관성등이기술되어있다. 3) 신손상은병리학적인이상소견이있거나혈액, 소변또는영상학적검사에서이상이발견되는경우를말하며만성신질환은임상적으로원인질환과관계없이신손상또는 60mL/min/1.73m2미만의사구체여과율감소가 3개월이상지속되었을때로정의한다. 만성신질환은사구체여과율의감소정도에따라 5단계로분류할수있다 (Table 2). 3) 이분류법에따르면사구체여과율에는변화가없더라도신손상의징후가 3개월이상지속되면만성신질환으로분류함으로써조기에치료를시작할수있다. Table 1. Definition of chronic kidney disease criteria Kidney Demage Chronic Kidney disease defined as pathological abnormalities or markers of damage, including abnormalities in blood or urine tests or imaging studies defined as either kidney damage or GFR < 60mL/min/1.73m2 for 3 months. Table 2. Stage of chronic kidney disease(ckd) Stage Description GFR (ml/min per 1.73m ) 1 Kidney damage with normal/increased GFR > 90 2 Kidney damage with mildly decreased GFR 60~89 3 Moderately decreased GFR 30~59 4 Severely decreased GFR 15~29 5 Renal failure; ESRD < 15(or dialysis) 2) 발병원인 만성신질환의병태생리는원인에관계없이신실질의장기적인감소에따라공 통적으로발생하는진행기전뿐만아니라기존질환들의특유한개시기전 (initiating - 7 -

16 mechanism) 과도연관되어있다. 초기의신조직의병리학적변화는신장에영향을미치는초기질환에따라달라진다. 만성신질환에서신실질이감소하면신기능을유지하기위하여남아있는네프론의보상성비대 (hypertrophy) 가일어나고이러한적응현상이결과적으로는네프론의경화증 (sclerosis) 을유도하여그기능을소실되게하므로신장의기능은지속적으로감소하게된다. 8) 이러한과정에의하여진행성신장병의대부분은신실질손상 (renal parenchymal damage) 과말기신질환 (ESRD) 으로진행한다 (Figure 3). 9)10) 만성신질환의발병요인 (initiation factor) 으로는당뇨, 고혈압, 자가면역질환, 다낭성신질환 (polycystic kidney disease: PKD), 전신감염, 요로감염, 요석, 요로폐색, 약물독성등이있다. 진행요인 (progression factor) 은이미신손상이일어난상태에서신기능의감소속도를빠르게하는인자로서발병요인과더불어단백뇨, 혈압상승, 흡연등이있다. 7) 신장크기의감소, 저체중의출생력 11), 가족력 12) 등도어느정도영향을미친다고알려져있으나신손상의직접적인원인은아니다. 이중에서당뇨병성과고혈압성신증이만성신질환의주요원인질환으로꼽힌다. 8) 대한내과학회편 : 해리슨내과학 (Harrisons Principles of Internal Medicine), 16 판, 도서출판 MIP, vol. 1: p , ) G. Remuzzi, T. Bertani: Pathophysiology of progressive nephropathies, N. Engl. J. Med., 339(20): , ) G. Remuzzi, P. Ruggenenti, N. Perico: Chronic renal disease: Renoprotective benefits of renin-angiotensin system inhibition, Ann. Intern. Med., 136(8): , ) D. T. Lackland, H. E. Bendall, C. Osmond, B. M. Egan, D. J. Barker: Low birth weights contribute to high rates of early-onset chronic renal failure in the Southeastern United States, Arch. Intern. Med., 160(10): , ) Family Investigation of Nephropathy and Diabetes Research Group: Genetic derminants of diabetic nephropathy: The Family investigation of nephropathy and diabetes(find), J. Am. Soc. Nephrol., 14: S ,

17 Figure 3. Proposed mechanisms for progression of renal disease 고혈당은만성신질환의발병및진행요인이다. 제 1 형당뇨환자에서만성신질 환이발생할위험은약 40% 이며 13) 제 2 형당뇨환자에서는약 50% 에달한다. 14) 대부 분의나라에서제 1 형과제 2 형당뇨환자의비율은대략 10 : 1 정도인데제 2 형당뇨 환자에서만성신질환이발생하는비율이높다. 15) 당뇨환자에서만성신질환이발 생하여말기신질환 (ESRD, stage 5) 으로진행하는위험은당뇨가없는환자에비해 약 12 배가량높다. 혈당조절은제 1 형과제 2 형당뇨모두에서미세단백뇨의발생 률및진행속도를감소시키며당뇨병성미세혈관합병증 (microvascular complication) 으로인한신장병의진행을막는효과도있는것으로알려져있다. 16) 신장은혈압의상승과조절에관여하고있어고혈압 (hypertension) 이만성신질환 의원인인지결과인지에대한논란은다소있으나고혈압이지속될수록신기능도 감소하는것은사실이다. 17) 고혈압은일반적으로만성신질환과함께진행되며성 인의경우체표면적당사구체여과율이 90mL/min 인환자의 40%, 60mL/min 인환 13) L. Favre, P Glasson, M. B. Vallotton: Reversible acute renal failure from combined triamterene and indomethacin: A study in healthy subjects, Ann. Intern. Med., 96: , ) C. Hasslacher, E. Ritz, P. Wahl, C. Michael: Similar risks of nephropathy in patients with type I or type II diabetes mellitus, Nephrol. Dial. Transplant., 4: , ) E. Ritz, S. R. Orth: Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus, N. Engl. J. Med., 341: , ) P. Reichard, B. Y. Nilsson, U. Rosenqvist: The effect of long-term intensified insulin treatment on the development of microvascular complications of diabetes mellitus, N. Engl. J. Med., 329(5): , ) A. W. Cowley Jr., R. J. Roman: The role of the kidney in hypertension, JAMA, 275: ,

18 자의 55%, 30mL/min인환자의 75% 에서고혈압이관찰된다. 18) 고혈압환자를대상으로한한코호트연구에서평균혈압이낮은환자에서말기신질환 (ESRD, stage 5) 으로진행하는비율이더낮은것으로나타났으며 19) 고혈압을초기에조절하면만성신질환의진행속도를늦출수있는것으로알려져있다. 20) 따라서신기능이저하되어있는환자에서신질환의진행을늦추기위하여혈압을조절하는것은필수적이라생각된다. 사구체신염 (glumerulonephritis) 및신증후군같은비당뇨성사구체질환도만성신질환을발생시키는요인이다. 사구체질환은다양한종류의염증성, 대사성, 혈류역학적, 독성및감염성손상에의하여유발되며진행속도, 범위, 중등도가다양하기때문에발생하는신질환의양상도달라진다. Goodpasture's disease에의한사구체신염은말기신질환 (ESRD, stage 5) 으로빠르게진행하므로이런경우는급성신손상으로분류하며 21) 막성신증 (membranous nephropathy) 은사구체여과율의수치가연간 1.4~9.5mL/min 의속도로점진적으로감소하여만성신질환으로진행한다. 22) 낭성신질환, 요로감염, 역류성질환및약물등으로인한신세뇨관간질성질환도만성신질환의원인이된다. 악화요인인흡연과만성신질환의관계에대한연구도진행중에있다. 한연구에서는당뇨환자가흡연을하면만성신질환의진행속도가약 2배가량증가한다고보고하였다. 23) 고혈압환자에서도흡연이만성신질환의진행에영향을미치며특히흑인에서연관성이더높은것으로나타났다. 24) 또한신기능이감소하는만큼 18) W. M. Tierney, L. E. Harris, J. B. Copley, F. C. Luft: Effect of hypertension and type II diabetes on renal function in an urban population, Am. J. Hypertens., 3(1): 69-75, ) M. J. Sarnak, T. Greene, X. Wang, G. Beck, J. W. Kusek, A. J. Collins, A. S. Levey: The effect of a lower target blood pressure on the progression of kidney disease: Long-term follow-up of the modification of diet in renal disease study, Ann. Intern. Med., 142(5): , ) S. Klahr, A. S. Levey, G. J. Beck, A. W. Caggiula, L. Hunsicker, J. W. Kusek, G. Striker: The effects of dietary protein restriction and blood-pressure control on the progression of chronic renal disease. Modification of Diet in Renal Disease Stury Group, N. Engl. J. Med., 330(13): , ) T. Hannedouche, P. Chauveau, F. Kalou, G. Albouze, B. Lacour, P. Jungers: Factors affecting progression in advanced chronic renal failure, Clin. Nephrol., 39: , ) Y. Pei, D. Cattran, C. Greenwood: Prediction chronic renal insufficiency in idiopathic membranous glomerulonephritis, Kidney Int., 42(4): , ) E. Ritz, U. Benck, E. Franek, C. Keller, M. Seyfarth, J. Clorius: Effects of smoking on renal hemodynamics in healthy volunteers and in patients with glomerular disease, J. Am. Soc. Nephrol., 9(10): , ) M. Regalado, S. Yang, D. E. Wesson: Cigarette smoking is associated with augmented progression of renal insufficiency in severe essential hypertension, Am. J. Kidney Dis., 35(4): ,

19 고지혈증이악화되는것으로알려져있는데 25) 고지혈증과신질환이있는동물을대상으로한실험에서지질저하제의투여가사구체손상을감소시키는결과를나타내었다. 26) 따라서만성신질환자에서도고지혈증의치료가신질환의진행속도를늦추는효과가있을것으로기대된다. 25) B. L. Kasiske: Hyperlipidemia in patients with chronic renal disease, Am. J. Kidney Dis., 32: S , ) W. G. Walker: Relation of lipid abnormalities to progression of renal damage in essential hypertension, insulin-dependent and non insulin-dependent diabetes mellitus, Miner. Electrolyte Metab., 19(3): ,

20 III 신장기능의평가 신질환은급성과만성모두환자의사망률을높이는중요한원인이다.3)27) 따라서보다빠르고정확하게신기능을평가하고신질환을진단하는것이매우중요하다. 이를위하여소변검사, 혈액검사, 영상학적검사, 신생검 (renal biopsy) 등의검사를한다. 소변검사를통해서는신질환의 1차적인위치 ( 사구체, 세뇨관등 ) 를추정할수있고영상학적검사또는신생검을통해서는신질환을보다정확하고세밀하게진단할수있다. 28) 그리고사구체여과율은신기능을정량적으로표현하는대표적인지표로서신질환여부를평가하는데가장기본적으로사용되고있다. 다음에서는신기능을나타내는여러지표와신손상의평가방법에대하여알아보고자한다. 1. 신장기능의지표신장의기능에는사구체여과, 세뇨관분비, 세뇨관재흡수등의여과기능을비롯하여내분비및대사적기능이포함된다. 3) 하지만일반적으로 신기능 이라는용어는신장이얼마나효율적으로혈액을여과하는가에대한개념으로많이사용한다. 3) 사구체여과율 (glomerular filtration rate: GFR) 은사구체의기능, 특히그여과기능을나타내는중요한지표로서, 신기능을평가하는좋은지표가된다. 사구체여과율을추정, 계산하는방법중널리쓰이는것은혈청크레아티닌 (serum creatinine) 농도를이용하는방법이다. 1) 사구체여과율 (Glomerular Filtration Rate: GFR) 사구체여과율은전반적인신기능을평가하는가장좋은지표이다. 사구체여과율의감소율로만성신질환의합병증발생위험뿐만아니라, 말기신질환 (ESRD, stage 5) 으로의진행을예측할수있다. 또한신질환자에서약물의치료효과를극대화하고잠재적인독성을피할수있도록신장으로배설되는약물의용법 용량을 27) S. Uchino, J. A. Kellum, R. Bellomo, G. S. Doig, H. Morimatsu, S. Morgera, M. Schetz, I. Tan, C. Bouman, E. Macedo, N. Gibney, A. Tolwani, C. Ronco: Acute renal failure in critically ill patients: A multinational, multicenter study, JAMA, 294(7): , ) J. DiPiro, R. Talbert, G. Yee, G. Matzke, B. Wells, L. M. Posey: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic apporoach, 7th ed., McGraw-Hill Medical, p ,

21 개인별로조절할필요가있을경우에사구체여과율이이러한개인별용법 용량조절에있어중요한변수가된다. 28) 사구체여과율은 단위시간당사구체를통하여보우먼주머니 (Bowman's capsule) 로여과되는혈액의용적 으로정의할수있다. 사구체여과율은직접적으로측정할수없으므로, 사구체에서자유롭게여과되지만세뇨관분비및재흡수가일어나지않는물질을선정하여항정상태 (steady-state) 에서혈중농도를측정하여계산식을이용하여구한다. GFR = Urine Concentration Urine flow Plasma concentration 사구체여과율을측정하기위하여여러물질을이용하지만외인성물질인이눌린 (inulin) 이특히이상적이다. 이눌린은사구체는통과하지만세뇨관으로분비나재흡수가일어나지않으므로보다정확한사구체여과율을측정할수있다. 29) 그러나이눌린은외부에서주입해주어야하므로공급이일정하지않을수있고지속적인정맥투여의번거로움과소변채취량의부정확함으로인해오차가크게발생할수있어임상에서는그리자주사용하지는않는다. 이눌린외에도 EDTA, iohexol, 51 Cr-EDTA 등의외인성물질과, 크레아티닌, cystatin C 등의내인성물질이사구체여과율측정에이용되고있다. 28)30) 2) 크레아티닌제거율 (Creatinine Clearance: CL Cr ) 이눌린과는달리크레아티닌은체내에서일정하게생성및배설이되므로이미항정상태에도달해있어다루기가훨씬간편하다. 따라서임상적으로는크레아티닌을이용한사구체여과율측정이많이이루어지고있다. 31) 29) D. W. Cockcroft, M. H. Gault: Prediction of creatinine clearance from serum creatinine, Nephron, 16 (1): 31-41, ) Royal College of Physicians: Chronic kidney disease: National clinical guideline for early identification and management in adults in primary and secondary care, Royal College of Physicians, p. 34, ) C. Guyton, J. E. Hall: Textbook of Medical Physiology, 11th ed., Elsevier Saunders,

22 CL Cr = U Cr V P Cr 32) * U Cr, P Cr: serum and plasma creatinine, V: urine flow 크레아티닌은세뇨관에서소량분비되는특징이있어, 크레아티닌제거율이실제의사구체여과율보다약 10% 가량높게측정되나일반적인오차로받아들여진다. 33) 크레아티닌을이용한방법에서도정확한소변량을측정하는것이어려워이를해결하기위하여 24시간동안소변을채취하여크레아티닌의배설량을측정하기도한다. 2. 신장기능의측정크레아티닌은근육에서생성되기때문에크레아티닌배설량은근육의양과관계가있다. 따라서노인보다는젊은이에서, 백인보다는흑인에서, 여자보다는남자에서크레아티닌의배설량이높게측정된다. 32) 그리고나이가들어도근육량의감소로인한크레아티닌생산감소와신기능의저하가동시에일어나기때문에혈청크레아티닌의농도는정상범위내에있을가능성이높다. 이와같이혈청크레아티닌은연령, 성별, 인종에의존적이므로신기능을평가하는데단독으로사용하지는않는다. 33) 이러한문제점을극복하고, 보다정확한사구체여과율을구하기위하여다양한방법들이제시되고있다. 미국에서는 Cockcroft-Gault 식과 MDRD 식을, 3) 영국과호주에서는 MDRD 식을이용하여각각사구체여과율을측정하여만성신질환의단계를구분하는데활용하고있다. 34) 소아환자의경우는연령과키를고려한 Schwartz 식이흔히사용된다. 3) 1) Cockcroft-Gault 식크레아티닌제거율 (ecl Cr ) 을추정하기위하여 Cockcroft 와 Gault에의하여제안된방식으로서환자의나이, 체중, 혈청크레아티닌농도, 성별에따른 ecl Cr 측정치의편향성 (bias) 을교정할수있다. 29) 32) D. W. Seldin: The Development of the Clearance concept, J. Nephrol., 17(1): , ) J. L. Gross, M. J. de Azevedo, S. P. Silveiro, L. H. Canani, M. L. Caramori, T. Zelmanovitz: Diabetic nephropathy: diagnosis, prevention, and treatment, Diabetes Care., 28(1): , ) Royal College of Physicians of London: Chronic kidney disease in adults: UK guidelines for identification, management and referral, Royal College of Physicians, 2006 (

23 estimatedcl Cr = (140-age) IBW 72 P Cr [0.85 if Female] * P Cr : plasma creatinine(mg/dl), IBW: Ideal body weight(kg) 상기식을따르면동일한혈청크레아티닌농도에서 20 세와 80 세의 ecl Cr 는두 배의차이가나며여성은남성에비해약 15% 가량 ecl Cr 수치가낮아진다. 그러나 인종에의한편향성은교정하지않으므로흑인 (African american) 의경우동일한조 건의백인 (Caucasian) 에비해상대적으로낮게측정된다. 2) MDRD(Modification of Diet in Renal Disease) 식 사구체여과율 (egfr) 을추정하기위하여 MDRD(modification of diet in renal disease) study group 에의해제안된방식이다. 35) 초기에는혈중요소질소 (BUN), 알 부민수치등을포함하는 6 가지의변수를이용하였으나 35) 최근에는혈청크레아티 닌농도, 연령, 성별, 인종등의 4 가지변수를이용하고있다. 3) estimatedgfr=186 S Cr Age [0.742 if Female] [1.210 if African american] * S Cr : serum creatinine(mg/dl) Cockcroft-Gault 식과는달리체중에의한편향성은교정하지않기때문에체중이 많은사람에서는사구체여과율이상대적으로낮게측정되고체중이적은사람에서 는상대적으로높게측정된다. 3) Schwartz 식 소아의경우에는연령뿐아니라키도사구체여과율에영향을주기때문에 Schwartz 에의해고안된다음의방법을이용하여사구체여과율의근사치를구할 수있다. 혈청크레아티닌의농도 (mg/dl), 성별및연령에따라달라지는상수 k, 키 (cm) 를이용하여다음과같이계산할수있다. 36)37) 35) A. S. Levey, J. P. Bosch, J. B. Lewis, T. Greene, N. Rogers, D. Roth: A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group, Ann. Intern. Med., 130(6): , ) G. J. Schwartz, G. B. Haycock, C. M. Edelmann Jr., A. Spitzer: A simple estimate of glomerular filtration rate in children derived from body length and plasma creatinine, Pediatrics, 58(2): , ) G. J. Schwartz, L. G. Feld, D. J. Langford: A simple estimate of glomerular filtration rate in full-term infants during the first year of life, J. P ediatr., 104(6): ,

24 GFR = k Height(cm) S Cr (mg/dl) * 만 1세미만의영아로서조산아의경우 k = 0.33, 만삭아의경우 k = 0.45 * 1세 ~12세어린이와청소년여아의경우 k = 0.55 * 청소년남아의경우 k = 0.70, 신부전이있는어린이및청소년 k = 신장손상의평가신손상이란신기능의저하를일으킬수있는신장의구조적이상으로정의되며사구체여과율의감소로이어질수있다. 38) 신손상은초음파, CT, MRI, 방사성동위원소검사와같은영상학적검사나신생검등의직접적인방법으로발견하거나단백뇨나혈뇨를검출하여간접적으로발견할수있다. 39) 영상학적검사로는다낭성신증 (polycystic kidney disease: PKD), 역류성신증 (reflux nephropathy), 만성신우신염 (chronic pyelonephritis), 신혈관질환을포함한구조적이상을발견할수있고, 신생검으로는 IgA 신증 (immunoglobulin A nephropathy), 국소분절사구체경화증 (focal glomerulosclerosis) 과같은사구체질환을진단하는데매우유용하다. 39) 임상에서신질환이의심되는경우간편하고빠르게신손상을알수있는요검사를일차적으로시행하는데여기에서는대표적이상소견인단백뇨와혈뇨에대하여자세히기술하기로하겠다. 1) 단백뇨 (Proteinuria) 단백뇨는사구체투과성이증가하여정상에서여과되지않는고분자단백이여과되는상태를반영하는신질환의중요한징후이며, 대부분의만성신증 ( 당뇨병성신질환, 사구체신질환, 이식신에서의재발성사구체질환등 ) 에서조기에나타나는민감한지표이다. 반면에혈관성질환, 세뇨관간질성질환, 낭성신질환, 이식신에서의거부반응, 약물 (tacrolimus, cyclosporine) 독성의경우는단백뇨가약간있거나없는경우가많기때문에만성신질환의감별진단에있어서도단백뇨는중요한역할을한다. 39) 정상성인에서는하루 150mg 미만의단백이배설되므로일반적으로하루 150mg 이상의양이배설될때의미있는단백뇨라고정의한다. 40)41) 그리고 24시간동안알 38) 서울대학교의과대학내과학교실편 : 내과학, 고려의학, p.854, ) J. W. Graves: Diagnosis and management of chronic kidney disease, Mayo Clin. Proc., 83;1064-9, 2008 (

25 부민배설이 30mg에서 300mg 사이일때에는미세알부민뇨 (microalbumiuria), 300mg을초과하면거대알부민뇨 (macroalbuminuria) 로정의한다 (Table 3). 41)42) 단백뇨의절대적인양을측정하기위하여 24시간동안소변을수집하여단백량을측정하는방법이가장좋지만, 소변의수집이정확하지않을수있으며환자의순응도가낮고가격이비싸며시간이요구되므로일상적으로사용하기에는어려움이있다. 34) 가장흔히사용되는단백뇨검사법은 urine dipstick testing으로, dipstick에 ph indicator가있어단백 ( 특히알부민 ) 이 ph indicator 염색부분과결합하면색이변한다. 43) 이검사법은음성에서부터 4+ 까지의 5단계로나뉘는데소변내단백농도는대략 1+ 는 30mg/dL, 2+ 는 100mg/dL, 3+ 는 300mg/dL, 4+ 는 1.0g/dL 이상을나타낸다. 28) 단백뇨를검출하는다른방법으로는단회뇨 (spot urine) 검사에서단백 / 크레아티닌비 (protein-to-creatinine ratio: PCR) 또는알부민 / 크레아티닌비 (albumin-to-creatinine ratio: ACR) 를측정하는방법이다. 일반적으로단회뇨의단백 / 크레아티닌비와알부민 / 크레아티닌비는 24시간소변검사의단백배설량과상관관계가있으므로 24시간동안소변수집을수행하는어려움없이단백뇨를검출할수있다. 41) 소변을통한단백의배설은시간에따라변동이심하며운동, 요로감염, 식이등에영향을받으므로 dipstick 검사에서양성인경우 3개월이내에단백 / 크레아티닌비또는알부민 / 크레아티닌비와같은정량적검사를시행하여단백뇨가있는지확인해야한다. 단백뇨가확인되면 1~2주의간격을두고다시정량적검사를시행하며 2번이상양성으로나올경우지속적인단백뇨가있는것으로진단하고만성신질환에대한검사를시행한다. 40) W. Kashif, N. Siddiqi, A. P. Dincer, H. E. Dincer, S. Hirsch: Proteinuria: How to evaluate an important finding, Cleve. Clin. J. Med., 70: , ) M. F. Carroll, J. L. Temte: Proteinuria in Adults: A Diagnostic Approach, Am Fam Physician, 62(6): , ) Royal College of Physicians of London: Chronic kidney disease in adults: UK guidelines for identification, management and referral, Royal College of Physicians, 2006 ( 43) E. Higashihara, T. Nishiyama, S. Horie, K. Marumo, T. Mitarai, T. Koyama, T. Matsuyama, K. Ito, T. Yuno: Hematuria: Definition and screening test methods, Int. J. Urol., 15: ,

26 Table 3. Classification of proteinuria Dipstick reading Urine protein: creatinine ratio, mg/mmol(urine protein mg/l) Urine total Urinary albumin: protein excretion, creatinine ratio, mg/24hr(g/24hr) mg/mmol Urinary albumin excretion, μg/min(mg/24hr) Normal Negative < 15 (< 100) < 150 (< 0.150) < 2.5 (males), < 3.5 (females) < 20 (< 30) Microalbuminuria Negative < 15 (< 100) < 150 (< 0.150) 2.5~30 (males), 'Trace' protein Trace 15~44 (100~299) 150~ ~30 (0.150~0.449) (females) 20~200 (30~300) Clinical proteinuria ('macroalbuminuria') 1+ 45~149 (300~999) ~449 (1000~2999) 450~1499 (0.450~1.499) 1500~4499 (1.500~4.499) > 30 > 200 (> 300) Nephrotic range proteinuria ( 3000) 4500 ( 4.500) 2) 혈뇨 (Hematuria) 혈뇨는소변에적혈구가존재하는것을의미하며, 신질환및비뇨기계질환의진단과치료에중요한증상이다. 혈뇨는소변의색깔에따라육안적혈뇨와현미경적혈뇨로나눌수있고육안적혈뇨란육안으로소변색의이상이직접관찰되는경우이며, 현미경적혈뇨란육안으로는이상이없으나침전소변을현미경으로검사하였을때고배율시야에서 3개이상의적혈구가보이는경우를말한다. 43) 신장이나요로의어느부분이든혈뇨의원인이될수있다. 단회뇨검사에서현미경적혈뇨는비교적흔하고다른기저질환이없어도격렬한운동, 생리, 바이러스질환, 알레르기질환, 외상등에의하여나타날수있다. 43)44) 그러나현미경적혈뇨가있는환자의 2.3% 가신질환또는요로계질환이있고, 약 0.5% 가요로계악성종양이있는것으로보고되었고사구체질환, 요로상피세포암, 직장암, 전립선암, 요로결석, 방광염, 전립선비대증, 신장동정맥기형, 신장낭종등의질환이혈뇨의원인이될수있기때문에혈뇨가있는경우환자의병력과진찰소견에따라감별진단을할필요가있다. 43) 44) 대한내과학회편 : 해리슨내과학 (Harrisons Principles of Internal Medicine), 16 판, 도서출판 MIP, vol. 1: p.272,

27 현미경적혈뇨에서적혈구모양에이상이있을때에는사구체질환을의심해볼수있으며사구체기원혈뇨의가장흔한원인으로 IgA 신증, 유전성신염, 비박성기저막신병증 (thin basement membrane disease) 등을들수있다. 44) 현미경적혈뇨가발견되면요침강검사 (urine sediment testing), 요세포검사 (urine cytology), 복부초음파를시행하며여기에서이상이발견되면방광경검사, CT, 경정맥신우조영술등을시행한다. 43)

28 IV 신질환자에서의약동학변화 우리몸은각종질환상태에서질병이없는정상신체에서와는다르게약물의약동학 (pharmacokinetics) 및약력학 (pharmacodynamics) 에변화가생길수있다. 특히신장은약물의주된배설기관이기때문에신질환자에서는신기능의저하정도에비례하여약물의소변을통한배설이감소된다 (Figure 4). 45) 그결과약물이체내에축적되어신장및그외장기에서도기능장애를초래할수있다. 따라서신질환자의약물치료시약물의선택에신중을기하고투여량과투여간격을조절해야하며약물의배설과정, 생체이용률, 혈장단백결합, 분포용적, 대사변화발생여부등을이해하여약물요법이유효치료농도범위에들수있도록하여야한다. 46) Figure 4. Time-concentration curves after IV administration into patients with variable kidney function.( : >90mL/min * ; +: 61~90mL/min; *:31~60mL/min; : 11~30mL/min; : <10mL/min) * Creatinine Clearance 1. 신장에서의약물배설약물의신장을통한배설은사구체여과, 세뇨관분비, 세뇨관재흡수등의세단계로구분할수있으며, 그배설은아래의식과같이표현할수있다. 45) R. H. Barbhaiya, C. A. Knupp, S. T. Forgue, G. R. Matzke, D. R. Guay, K. A. Pittman: Pharmacokinetics of cefepime in subjects with renal insufficiency, Clin. Pharmacol. Ther., 48(3): , ) 서울대학교의과대학편 : 임상약리학, 전정판, p. 117,

29 신배설 = 사구체여과 + 세뇨관분비 - 세뇨관재흡수사구체여과는초여과 (ultrafiltration) 과정으로이루어지며여과된후에는다시세뇨관에서재흡수또는분비가일어난다. 사구체여과이후어떤약물의세뇨관재흡수가증가한다면신장을통한배설량은감소하고반대로세뇨관분비가증가한다면신장을통한배설량도증가하게된다. 47) 만성신질환이진행되면서이러한신배설과정에도변화가생기며이에따라약물배설량도영향을받게된다. 48) 1) 사구체여과 (Glomerular Filtration) 약물의사구체여과는수동적인과정으로서사구체여과율은약물의분자량, 혈장단백결합, 사구체의완전성 (integrity), 정상적인네프론 (nephron) 의수등에의해결정된다. 49) 사구체의해부학적특성으로인하여혈장성분중물과분자량이작은물질또는이온 (< 5~10kDa) 들만이보우먼주머니로여과되어세뇨관으로들어간다. 대부분의단백질은크기가 60kDa 이상이고표면에음전하를띄고있기때문에여과되기가어렵다. 50) 따라서혈장중의알부민이나 α 1 -산성당단백(α 1 -acid glycoprotein) 등과결합된약물은여과되지않으므로요중배설이낮아져반감기가길어진다. 신질환자에서는신손상초기에사구체의여과장벽이손상되기때문에단백이세뇨관으로빠져나와약물배설에영향을주게되고신손상이진행되면네프론의수가지속적으로감소하기때문에여과되는약물의총량도감소하게된다. 신혈류량또한약물배설량에영향을미치는데예를들어혈관수축제를투여하면신동맥이수축되어신장으로가는혈액량이감소하게되고사구체여과율과약물배설량도적어지게된다. 48) 단백결합률이높은약물은단백결합률에근소한변화만초래되어도사구체여과량이큰영향을받는다. 51) 약물은혈중유리상태로존재할때사구체에서여과될수있는데, 단백결합률이 90% 가넘는 phenytoin, valproic acid 등은신질환자에서오히 47) J. E. Riviere: Comparative Pharmacokinetics: Principles, techniques, and Applications, Wiley-Blackwell, p , ) W. E. Evans, J. J. Schentag, M. E. Burton: Applied Pharmacokinetics: Principles of therapeutics, 4th ed. - Influence of real disease and dialysis on pharmacokinetics, Lippincott Williams & Wilkins, p , ) 닥터코리아의학정보 : 질병건강정보 - 신기능환자의약물요법, 2005 ( 50) J. DiPiro, R. Talbert, G. Yee, G. Matzke, B. Wells, L. M. Posey: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic apporoach, 7th ed., McGraw-Hill Medical, p , ) 한국임상약학회편 : 약물치료학 - 적정약물사용과복약지도를위한약물요법, 제 2 개정, 신일북스, p ,

30 려단백결합률이감소되므로신장을통한배설이증가한다. 51) 2) 세뇨관분비 (Tubular Secretion) 세뇨관분비는신혈류에서세뇨관으로물질이제거되는데중요한부분을차지하고있으며대부분능동수송의과정으로이루어진다 (Table 4). 52) 53) 세뇨관에는다양한형태의음이온또는양이온능동수송경로가있는것으로알려져있으며, 이를통하여고효율로여과가이루어진다. 약물이능동수송을통하여신혈류에서세뇨관세포내로이동하여세포내약물농도가높아지면농도경사에의해서약물이세뇨관으로분비되게된다. 이과정은약물의단백결합에영향을받지않으며신질환자에서는이러한능동수송경로에의한약물의제거율이사구체여과율을상회할수도있다 (600~1000mL/min vs. normal GFR 120mL/min). 51) Probenecid, p-aminohippurate(pah), penicillin 등이대표적인음이온물질이며 creatinine, cimetidine, procainamide 등이대표적인양이온물질로서그특징이잘연구되어있다. 53) 음이온또는양이온수송경로는기질특이성이없어동일한수송경로를이용하는약물들의경우상경적인저해가일어날수있다. 54) Probenecid와 cimetidine의상경적인분비가그예이다. 55) 그외에다른수송경로로서 P-glycoprotein(Pgp) 이나다제내성단백 (multidrug resistance protein) 등을경유하는과정이있다. 이들단백질은신장외에도간, 소장, 대장, 뇌등의여러조직에분포하고있으며최근에는많은약물들의신장배설에중요한역할을하는것으로인식되고있다. 56) 예를들어 Pgp는근위세뇨관의세포막에위치하여 cimetidine, digoxin, procainamide 등의배설에중요한역할을하여 Pgp 를차단할경우이들약물의배설이감소하여약물에대한노출 (exposure) 이증가하게된다. Pgp 수송경로의활성도를감소시키는약물로는 verapamil, cyclosporine 등이가장많이연구되어있다. 55) 52) J. E. Riviere: Comparative Pharmacokinetics: Principles, techniques, and Applications, Wiley-Blackwell, p , ) D. A. Sica, A. C. Schoolwerth: Renal handling of organic anions and cations: Extraction of uric acid, In: Brenner BM, ed. Brenner and Rector's The Kidney, 6th ed., Philadelphia: WB Saunders, p , ) 서울대학교의과대학편 : 임상약리학, 전정판, p , ) P. H. Hsyu, L. G. Gisclon, A. C. Hui, K. M. Giacomini: Interactions of organic anions with the organic cation transporter in renal BBMV, Am. J. Physiol., 254: F56-61, ) R. Bendayan: Renal drug transport: A review, Pharmacotherapy, 16: ,

31 Table 4. Renal tubular handling of drugs Acids Bases Acetazolamide(A, P *) Chlorothiazide(A, P) Penicillin(A, P) Phenosulfonphthalein(A, P) p-aminohipurrate(a) Cephaloridine(A) Chlorpropamide(A) Dapsone(A) Diodrast(A) Ethacynic acid(a) Furocemide(A) Phenylbutazone(A, P) Probenecid(A, P) Salicylic acid(a, P) Sulfonamides(A, P) Glucuronides(A) Hipurrates(A) Indomethacin(A) Mersalyl(A) Methotrexate(A) Spironolactone(A) Isoproterenol(A, P) Procainamide(A, P) Dopamine(A) Gexamethonium(A) Histamine(A) Morphine(A) Amphetamine(P) Chloroquine(P) Diphenhydramine(P) Ephedrine(P) Quinidine(A, P) Trimethoprim(A, P) Neostigmine(A) Tetraethylammonium(A) Thiamine(A) Procaine(A) Fenfluramine(P) Opiates(P) Phenothiazine(P) Nitrofurantoin(P) * A: Active tubular secretion or reabsorption, P: Passive tubular reabsorption(nonionic back diffusion) 3) 세뇨관재흡수 (Tubular Reabsorption) 세뇨관재흡수는세뇨관에서혈액으로물질이이동하는과정으로서약물에따라능동적또는수동적으로이동하나대부분의약물은혈장과세뇨관사이의약물농도경사에따라서주로수동적으로재흡수된다 (Table 4). 53) 사구체여과또는세뇨관분비에의해세뇨관내로배설된약물은수분이세뇨관에서재흡수되면서그농도가농축되므로원위세뇨관으로갈수록세뇨관내약물농도가혈장에비해높아지게되어농도경사에따라수동적으로혈액으로재흡수된다. 54) 이과정은약물의극성 (polarity) 과지용성에의해좌우되며, 소변 ph와세뇨관내의소변의유속에의해서도영향을받는다. 51) 약물의세뇨관재흡수는지용성이높은약물일수록세뇨관벽을잘통과하기때문에많이일어나고극성이높은약물일수록소변으로배설되기쉽다. 54) 소변 ph가변화되면소변에포함된약물의비이온화 / 이온화비율이달라지기때문에재흡수율에영향을미친다. pka 값이약산성이거나약염기성인약물의경우소변 ph변화에따라신장제거율에큰차이를보일수있다. 약산성약물의경우고도의알칼리뇨에서더높은신장제거율을보이며, 약염기성약물의경우에는반대현상을보인다. 소변 ph 변화에영향을받는약물중약산성

32 에해당되는약물은 salicylic acid, phenobarbital, nitrofurantoin, nalidixic acid, sulfonamide 등이며, 약염기에해당되는약물은 quinacrine, chloroquine, procaine, mecamylamine, meperidine, levophanol, quinine, amphetamine, imipramine, amitriptyline 등이있다. 세뇨관재흡수과정에서 ph를변화시키는약물은다른약물의배설에영향을끼치는데, 알칼리뇨에서의 streptomycin 의배설촉진및 mecamylamine 의배설율감소와산성뇨에서의수은이뇨제의효과촉진등이해당된다. 또한소변 ph 변화는소변검사결과에도영향을끼치는데, 용혈증과간세포기능의진단에사용되는 urobilinogen 농도의경우이러한사항이고려되지않으면진단에오차가생긴다. 51) 약물의소변배설속도에영향을주는또다른인자는소변의유속이다. 세뇨관에서소변의유속이빨라지면약물의재흡수시간의단축으로약물의배설이증가한다. 예를들면, phenobarbital 은소변의유속이 2배증가함에따라약 1.8배증가되며또한약산이기때문에소변을알칼리화하면소변중에서해리형이증가되어배설이증가된다. 이러한원리로 phenobarbital 중독시이뇨제의사용과소변을알칼리화하는방법이이용되는것이다. 54) 2. 생체이용률 (Bioavailability) 약물이정맥주사로투여되었을때각각의약물분자는전신순환에도달하게된다. 하지만경구, 피부, 직장, 근육주사등다른경로로투여된경우에는실제전신순환에도달하는약물분자가정맥투여에비해적게된다. 약제가전신순환에도달하는비율을생체이용률 (bioavailability) 이라고하며이는항상 100% 보다작은데, 이는 (1) 흡수가적게되거나 (2) 전신순환에도달하기전에대사가되기때문이다. 생체이용률 (F) 은정맥투여외경로로투여된약제의 AUC (area under the time-concentration curve) 를정맥투여경로로투여된약제의 AUC로나누어구한다. 57) 만성신질환자는요독증 (uremia) 에의한위장관장애 ( 오심, 구토등 ) 가흔하므로이를치료하기위하여제산제를투여하는경우가있다. 따라서위내 ph의변화, 위장관의운동지연, 위장관벽부종등으로위장관의흡수능력이감소되어약물의생체이용률이변화될수있다. 49) 요독증과연관된신경병증 (neuropathy) 에의해서도위배출시간및위장관운동성 (motility) 이변화된다. 58) 57) 대한내과학회편 : 해리슨내과학 (Harrisons Principles of Internal Medicine), 16 판, 도서출판 MIP, vol. 1: p. 14, ) M. A. Koda-Kimble: Applied therapeutics: The clinical use of drugs, 9th ed., Lippincott Williams & Wilkins, p.33-1,

33 또한만성신질환자의침속에는요소 (urea) 가증가되어있는데, 이것이위에서분해되어암모니아가생성되면위내의 ph가상승하므로산성에서잘흡수되는약물 ( 예, ferrous sulfate 제제 ) 58) 의흡수가저하될수있다. 고인산혈증을치료하기위해사용하는알루미늄함유제산제도위내의 ph를높이므로산성에서잘흡수되는약물의흡수를감소시킬수있다. 위장관계증상을호소하는신부전환자에게칼슘함유제산제가종종쓰이는데이는위내염산을중화시켜위내의 ph가증가된다. 그리고말기신질환자 (ESRD) 가경구용 sevelamer 와같은인산결합제를복용할경우에는다른약물의흡수를저해시킬수있다. 58) 3. 혈장단백결합률 (Protein Binding) 순환혈액중으로흡수된약물은혈장중에있는단백과결합하게되는데산성약물은알부민과염기성약물은알부민또는 α 1 -산성당단백과결합한다. 약물이혈장단백과결합하는비율을단백결합률 (protein binding %: PB%) 이라고하며이값은약물역학및약물효과에큰영향을미친다. 59) 투여된후혈장단백에결합이안된유리형약물 (free drug), 즉비결합형약물만이약리효과를발휘하고, 대사 배설될수있으며또한투석 (dialysis) 에의해제거될수있다. 60) 많은약물이혈장내에서상당한비율로혈장단백과결합한형태로존재하며, 단백결합이강한약물의경우에는유리형약물이 0.1~1% 정도밖에되지않기도한다. 단백결합률이높은약물은혈장총약물농도는같으나, 유리형이 0.5% 에서 5% 로증가하면 (99.5% 결합에서 95% 결합률로저하 ) 약리활성을지닌유리형약물농도가 10배증가하여현저한독작용이나타날수있다. 60) 요독증상태에서상당수약물의혈장단백결합률이변화하는데, 일반적으로알부민에결합하는산성약물 (acidic drug) 의단백결합은감소하며, α 1 -산성당단백(α 1-acid glycoprotein) 둥에결합하는염기성약물 (basic drug) 의단백결합은상대적으로영향을덜받는다 (Table 5). 61)62)63)64) 혈장단백결합률의변화기전으로는 59) 서울대학교의과대학편 : 임상약리학, 전정판, p. 45, ) 신현택 : 신부전환자의약물치료, 숙명여자대학교임상약학대학원, 2010 ( 61) M. K. Grandison, F. D. Boudinot: Age-related changes in protein binding of drugs: Implications for therapy, Clin. Pharmacokinet., 38: , ) R. Vanholder, N. Van Landschoot, R. De Smet, A. Schoots, S. Ringoir: Drug protein binding in chronic renal failure: Evaluation of nine drugs, Kidney Int., 33(5): , ) G. L. -Y. Chan, J. E. Axelson, J. D. E. Price, K. M. McErlane, C. R. Kerr: In vitro protein binding of propafenone in

34 요독증에따른저알부민혈증, 산성대사산물의축적으로인한상경적인 (competitive) 결합억제효과, 요독증상태에서알부민의삼차원적구조변화에의한 약물의친화력감소등이제시되고있다. 44) Table 5. Bound fraction of selected drugs in patients with normal renal function and end-stage renal disease Acidic Drugs Normal ESRD * Abecarnil Azlocillin Cefazolin Cefoxitin Cetriaxone Clofibrate Dicloxacillin Diflunisal Doxycycline Furosemide Methotrexate Metolazone Moxalactam Pentobarbital Phenytoin Salicylate Sulfamethoxazole Valproic acid Warfarin Basic Drugs Normal ESRD Increased Bepridil Clonidine Disopyramide Propafenone Decreased Amphotericin B Chloramphenicol Clonazepam Diazepam Fluoxetine Ketoconazole Prazosin Rosiglitazone Triamterene * ESRD : End-stage renal disease 요독증환자에서는알부민의구조적변화와축적된유기산에의한치환 normal and uraemic human sera, Eur. J. Clin. Pharmacol., 36: , ) J. F. Pritchard, G. R. Matzke, J. A. Opsahl, C. E. Halstenson, R. K. Nayak: Effects of hemodialysis on plasma protein binding of bepridil, J. Clin. Pharmacol., 35(2): ,

35 (displacemenet) 에의해 barbiturates, phenytoin, cephalosporines, primidone, clofibrate, salicylate, diazoxide, sulfonamide, furosemide, valproate, penicillins, warfarin 과같은산성약물의단백결합률이저하된다. 유리형약물의농도증가로인하여간대사가증가하면대사물이신장외의경로로도배설되므로약물의청소율 (clearance rate) 을증가시키는결과를낳을수있다. 60) 단백결합률의변화가큰약물은총혈장농도를해석할때, 유리농도에주안점을두어야한다. 예를들면, 페니토인 (phenytoin) 의경우에정상신기능환자에서는약 10% 가유리약물로혈장내에존재하지만, 신질환자에서는유리분획이약 20% 로증가된다. 따라서신질환자는정상신기능환자에비하여페니토인 (phenytoin) 의적정치료혈장농도를낮추어해석해야한다. 65) 4. 분포용적 (Volume of Distribution, Vd) 흡수된약물은혈장에서조직으로평형이되는상태에이르기까지이동하게되는데이를분포라한다. 분포용적은약물의총량중에서혈장내에있는분획을결정하고배설속도를감안하여원하는혈장약물농도를신속히유지하기위한부하용량을산출하는데이용되는중요한 개념적용적 으로서다음과같이표현된다. 65) Vd= m C p * Vd: volume of distribution * m: mass of substance, Cp : plasma concentration of substance 분포용적의크기는약물이조직으로얼마만큼이행하는지에따라결정되며, 분포용적이작다는것은약물이조직으로적게이행한다는것을의미하고분포용적이크다는것은약물의조직이행이많고축적된다는것을의미한다. 66) 일반적으로약물의혈장단백결합이큰경우작은분포용적을가지나, 염기성이며지용성이강한약물들은큰분포용적을지닌다. 67) Nortriptyline이나 digoxin과같이조직친화성이크고축적성이있는약물은신체용적보다매우큰분포용적을갖는데비해 gentamicin과같이수용성이매우큰약물들은적은분포용적을갖게된 65) 서울대학교의과대학편 : 임상약리학, 전정판, p , ) 한국임상약학회편 : 약물치료학 - 적정약물사용과복약지도를위한약물요법, 제 2 개정, 신일북스, p , ) 서울대학교의과대학편 : 임상약리학, 전정판, p. 50,

36 다. 신질환시상당수약물에서체내분포용적이변화하며, 약물에따라증가혹은감소한다. 이러한변화는혈장단백결합률의변화와조직결합률의변화등에서기인하며, 혈장단백결합률이감소되는경우에는분포용적및제거율이증가하게된다. 65) 요독증환자에서약물의분포용적은주로세포외액의변화에의해변화될수있다. 예를들면혈액량의감소 (volume contraction) 는수용성 (hydrophilic) 이며단백결합이큰약물의분포용적을저하시키며부종또는복수 (ascites) 가동반된때에는그와반대로분포용적을증가시킨다. 또한 digoxin, methotrexate, insulin 등과같은약물은요독증환자에서는분포용적이낮게나타난다. 약물의혈장농도는분포용적에반비례하므로분포용적이낮아지면용량도낮추는것이일반적인원칙이다. 60) Penicillin, phenobarbital, phenytoin, warfarin, morphine salicylate, theophylline, sulfonamide 등과같은약물은요독증상태에서단백결합저하로분포용적이증가되며, aminoglycoside, INH, cefamandole과같이단백결합률이낮은약물은분포용적이정상에비해변화하지않고, digoxin을비롯한몇몇약물에서는분포용적이저하된다. 혈장단백결합률이감소하는경우에는분포용적및청소율의증가를가져온다. Digoxin은신부전환자에서조직결합률의감소로인한분포용적의현저한감소 ( 정상 : 513L, 신부전 : 280L) 로대개부하용량 (loading dose) 을 30~50% 정도로감소시켜야한다. 분포용적이적을수록투석시제거되는약물의양이많아져투석후에약물을보충할필요성이커진다. 65) 5. 약물의대사 (Metabolism) 약물은대사과정에의해일반적으로약리활성은감소하고수용성은증가되어신장또는다른경로 (biliary excretion 등 ) 를통해배설된다. 약물이대사되어일어나는생체내변화는일반적으로약물의불활성화를일으키지만경우에따라서는활성형대사물로변화시키는일도있다. Oxyphenbutazone, acetaminophen, desipramine, phenobarbital, acetylprocainamide, chlorzoxazone, nordiazepam 등은대사과정을통하여활성형으로변화되는약물의예이다. 66) 대사과정에서비활성형으로변화되는약물은신질환자에서크게문제되지않으나, 활성대사체의경우에는대사체가신질환자의체내에축적되어약효및독성을나타낼수있다. 활성대사물축적에의해독성이문제가될수있는약물의경우신

37 기능저하에따른예측용량보다더욱감량할필요가있으며필요시약물의혈장농도를측정하여야한다. 65) 신부전환자에서는 phenytoin, propranolol 과같은약물들의 hepatic oxidative pathway 가촉진되며 acetylation, hydrolysis, reduction 과같은대사기능은저하된다. 투여된약물의활성형또는독성을가진대사물이신부전환자에서는축적될수있다. 일례로항부정맥약물인 procainamide 는활성대사체인 N-acetyl-procainamide 로대사되며주로신장으로배설되므로 parent compound인 procainamide 의약리및독성효과가증강될수있으므로주의해야한다. 통증의치료에자주사용되는마약인 meperidine 은신장으로배설되는대사체인 normeperidien 으로대사되는데이대사체는요독증환자에서는축적되어 seizure threshold 를낮추므로뜻하지않은간질발작을일으킬수있다. 비슷하게 benzodiazepine 계약물의활성대사체도신부전환자에서는축적되어부작용인진정효과 (sedation) 가길어질수있다 (Table 6). 60) 또한신질환자에서는각종유기대사물의축적이일어나므로간 (liver) 의약물대사효소활성억제가나타나는경우가많다. 따라서약물요법에더욱신중해야하며이러한점이신질환자에대한적정약물요법을어렵게하는요인이된다. 그러므로이러한현상이알려진약물의경우에는신기능저하에따라예측되는용량보다더낮은용량에서투약을시작해야한다. 65)

38 Table 6. 신부전환자에서활성형대사물이문제가되는약물 약물 대사물 대사물의약리작용 Allopurinol Oxipurinol Metabolite primarily responsible for suppression of xanthine oxidase Cefotaxime Desacetyl cefotaxime Similar antimicrobial spectrum, but one fourth to one tenth as potent Cephpirin Desacetyl cephapirin Similar antimicrobial spetrum, but about one half as potent Chlorpropamide 2-OH-metabolite Similar in vitro insulin-releasing activity Clofibrate Chlorphenoxy Primarily responsible for hypolipidemic effect and isobutyric acid direct muscle toxicity Meperidine Normeperidine Less analgesic activity than parent but more CNS-stimulatory effects Procainamide N-acetyl procainamide Distinct antiarrhythmic activity, the mechanism of which is different from that of the parent compound Sulfonamides Acetylated metabolites Devoid of antibacterial activity, but elevated concentrations are associated with increased toxicity 6. 약물의배설 (Elimination) 신장은약물배설의가장중요한기관이다. 약물은변화하지않은채그대로혹은대사물의형태로체내로부터배설되는데, 일반적으로친수성약물은변화되지않은상태로배설되나지용성약물은대사과정을거쳐수용성화합물이되기전에는배설이용이하지않다. 67) 신장을통한배설과정에는신장배설기전에관여하는요인의변화를초래하는신질환의병태생리에따라배설속도가감소되며이에따라약물의신장제거율, 반감기 (t ) 등이변화된다. 65) 따라서약물의주된배설경로가신장일경우약물투여량및투여간격등을조절해야하며, 신장의기능이좋지않은환자에서도약물투여용량의감소, 투여간격의연장또는이들을병용함으로써평균혈장농도를조절해야한다

39 Ⅴ 신질환자에처방 조제시주의사항 1. 신질환자에대한약물투여신질환자에대하여약물을사용함에있어서부작용과독성발현을줄이기위해가능한다음과같은특성을가진약물을선택하는것이좋다. 신장독성이없는약물 치료역이넓은약물 활성형이되기위해신장대사가불필요한약물 활성약물이나대사물질의신장배설이필요하지않은약물 부작용프로파일이적은약물 단백결합률이높지않은약물 조직의민감도변화에영향을받지않는약물 체액균형변화에영향을받지않는약물 신장애시에도작용부위에충분히높은농도로도달하는약물이모든기준에적합한약물을찾는것은거의불가능하지만, 신장부작용의가능성이있거나, 용량에따라심각한부작용이발생할수있는약물, 모니터가어려운약물의경우에는대체약물을찾는것이바람직하다. 약물이신장애에의해영향을받지않는다면, 일반상용량으로사용할수있으나, 약물작용이나부작용에대한민감도가증가하는징후가있는지환자를모니터해야한다. 68) 주로신장으로배설되는약물의경우, 신기능이저하되면약물제거율이감소되므로정상인과같은용량을투여할때약물이체내에축적되어독성을나타내게된다. 따라서신질환자에게는약물투여량과투여간격등을조절해야하는데, 반감기가너무길거나치료역 (therapeutic index) 이좁은약물의경우특히주의가필요하다. 약물감량, 투여간격의연장또는이둘을병용하여신질환자에서도정상신기능환자에서와같은평균혈장농도를얻을수있다. 약물의용량조절은정상신기능환자에대한신질환환자에서의약물제거율에따라시행한다. 신질환자에서투여간격동안평균혈장농도를정상신기능환자와같도록조정하더라도혈장농도의최대-최소치의변동은신기능이정상인환자와는 68) C. Ashley, C. Morlidge: Introduction to Renal Therapeutics, Pharmaceutical Press, p132,

40 상당한차이가나기때문에해당약제의효능과독성에관련하여, 최대농도, 최저농도, 평균혈장농도, 치료역등에근거를두고투여를조정해야한다. 65) 신장애시대사와배설이늦어지는약물은항정상태에도달하는시간이지연되기때문에치료수준의농도에빨리도달하기위해서는부하용량을필요로한다. 유지용량과횟수는신장애의정도와사용약물에따라결정된다. 68) 1) 부하용량 (Loading Dose) 의결정부하용량은약물의혈장농도를가능한빨리적정농도에도달시키려할때사용한다. 부하용량을주지않을경우대개유지용량 (maintenance dose) 을 4~5회주면혈장농도가항정상태에이르는데, 신질환자의경우약물의반감기가길어져항정상태에도달하는데시간이오래걸리게된다. 예를들어아미노글리코사이드 (aminoglycoside) 의반감기는 2~3시간이므로정상신기능환자의경우에는 8~15 시간이면항정상태에도달하지만, 신질환자의경우에는반감기가 24시간까지연장되어항정상태에이르는데 4~5일이소요된다. 부하용량은일반적으로분포용적에근거하므로보통의약물은신질환자에서도대개용량의변화가없다. 그러나혈장단백결합률이높은약물의경우, 신질환자에서분포용적이변화될가능성이있다. 일반적으로복수나부종이있으면더많은양의부하용량이필요하고탈수된환자에는적은용량이필요하다. 부하용량의결정은환자의상태및약물반감기를고려하여결정해야한다. 65) 부하용량은다음의식을이용하여계산한다. 부하용량 (mg) = 목표혈장농도 (mg/l) 분포용적 (L/kg) 이상적인체중 (kg) 선택한목표농도 ( 대부분의약물은목표범위가있음 ) 와사용한분포용적수치 ( 출처마다다를수있음 ) 에따라계산된부하용량에차이가있을수있다. 68) 2) 유지용량 (Maintenance Dose) 의결정부하용량이약물의분포용적에근거하는반면, 유지용량은약물의제거율에비례하므로신기능에따라조절해주어야한다. 신기능이저하된환자의약물용량을결정하기위해서는두가지가필요하다. 그중한가지는해당약물의신기능과관련된약동학적파라미터변화에대한자료이고, 다른한가지는특정환자의신기능, 즉 CL Cr 에대한정확한평가이다. 69) 1998년, 미국 FDA에서는신약허가

41 시관련된자료를첨부하도록가이드라인을발표하였으며, 70) 이후신약에대한임상자료가증가함에따라 CL Cr 와기타약동학적파라미터간의연관성을추정할수있는데이터가급격히증가하였다. Table 7. Relationship between creatinine clearance and total-body clearance and terminal elimination rate constant of selected drugs Drug Elimination Rate Constant Total Body Clearance Acyclovir Amikacin Ceftazidime Ciprofloxacin Digoxin Gentamicin Lithium Ofloxacin Piperacillin Tobramycin Vancomycin k=( CL Cr)+0.01 k=(0.004 CL Cr) k=( CL Cr) k=( CL Cr)+0.21 k=( CL Cr )+0.01 k=( CL Cr) CL=3.37(CL Cr )+0.41 CL=0.6(CL Cr)+9.6 CL=1.15(CL Cr)+10.6 CL=2.83(CL Cr )+363 CL=0.88(CL Cr)+23 CL=0.983(CL Cr) CL=0.20(CL Cr ) CL=1.04(CL Cr)+38.7 CL=1.36(CL Cr)+1.50 CL=0.801(CL Cr ) CL=0.69(CL Cr)+3.7 * CL: total-body clearance, CL Cr : creatinine clearance 대부분의용량조절에관한지침에서는신기능을 CL Cr 에따라 90mL/min 이상, 60~89mL/min, 30~59mL/min, 15~29mL/min, 15mL/min 이하의다섯단계로나누고그에따른권장용량을추천하고있다. 그러나각단계의범위가너무넓어단계별로한가지용량을추천하기에는무리가따를수있다. 예를들어신기능이정상인환자의경우도 CL Cr 가 120~180mL/min 로그범위가매우넓고, 3단계나 4 단계에서는끝범위에놓인환자의신기능은시작범위의환자에비해두배나높다. 따라서추천된용량이신기능이같은단계에있는모든환자에게최적의용량이아닐수도있음을염두에두어야한다. 이상적으로는환자의 CL Cr 을이용하여특정약물의총체내제거율 (total body clearance, CL) 이나소실상수 (elimination rate constant, k) 를구할수있어야하는데몇몇약물의 CL나 k를구하는계산식을 Table 7에제시하였다. 이계산식을사용하여원하는치료효과를얻기위한치 69) J. DiPiro, R. Talbert, G. Yee, G. Matzke, B. Wells, L. M. Posey: Pharmacotherapy: A Pathophysiologic apporoach, 7th ed., McGraw-Hill Medical, p , ) US Department pf Health and Human Service: Guidance for Industry: Pharmacokinetics in Patients with Impaired Renal Function-Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling, Food and Drug Administration, 1998 (

42 료용량을설계할수있다. 만일어떤약물의정상신기능환자에서의제거율을 CL norm 이라하고신부전환자에서의제거율을 CL fail 이라하면용량조절인자 (dosage adjustment factor, Q) 와투여용량 (D), 투여간격 (τ) 은각각다음과같이구할수있다. Q = CL fail /CL norm D f =D n Q τ f = τ n /Q * CL fail, CL norm : total body clearance in a patient with impaired and normal renal function * D f, D n : maintenance and normal doses; τ f, τ n : adjusted and normal dosing intervals 이러한방법으로약물동태학적변수를구한다음에는목표가정상인과유사한최고농도, 최저농도, 또는항정상태에서의평균약물농도인지에따라투여계획을조절한다. 만약 aminoglycosides 와같이약물의최고농도가임상적반응에중요하다거나 71) quinidine, phenobarbital 또는 phenytoin처럼약물농도가높아질수록약물독성이심해진다면 72) 목표혈장농도가중요하다. 그러나항고혈압약, benzodiazepine, 또는 cepharlosphorines 처럼최고나최저농도가약효와크게관계가없다면항정상태에서의평균혈장농도를유지하는것이보다적절하다. 약물의투여계획을조절한다면결국일회용량을줄이거나투여간격을늘이게되는데 1 투여간격은동일하되용량만줄이거나 2 용량은동일하되투여간격을늘이거나 3 용량을줄이고투여간격도늘이는세가지방법이가능하다 (Figure 5). 69) 71) W. A. Craig: Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters: Rationale for antibacterial dosing of mice and men, Clin. Infect. Dis., 26:1-12, ) J. E. Murphy: Clinical Pharmacokinetics, 4th ed., American Society of Health-System Pharmacists,

43 Figure 5. The differences of the concentration-time profiles of ganciclover between Scenario A(changing the dose and maintaining the dosing interval (τ) constant), Scenario B(changing the dosing interval and maintaining the dose constant) and Scenario C(changing both) 세가지방법의평균약물농도는동일하지만 Scenario A에서는최고농도는낮아지고최저농도는높아지며 Scenario B에서는신기능이정상인환자와유사한최고또는최저농도를보이게된다. 그러나실제적으로사용하기편리한용량 (500mg vs 산출된용량 487mg) 이나투여간격 (12시간 vs 계산된 17시간 ) 을적용하기위해서는방법 3을적용할수밖에없다. Scenario A의경우약물축적으로인한독성발현의위험이발생할수있으며 Scenario B는유효농도에도달하기까지의시간이지나치게길어진다는단점이있다. Scenario C의경우최고농도와최저농도를유지하기에좋으나약물마다개별적인투여방법을적용해야하는단점이있다. 만약어떤약물의신기능에따른약물동태학적변수를구하는식이알려져있다면, 일단환자의신기능을평가하여정상신기능환자에대한용량조절인자, 즉약물제거율의비또는총체내제거율의비 (Q) 를구할수있다. 이를이용하여환자에게필요한용량이나투여간격을계산할수있다. 예를들어 ganciclovir의 CL Cr 에대한총제거율 (total clearance, CL) 의관계식은

44 다음과같다. 73) CL(mL/ min ) = 1.25(CL Cr ) 정상신기능환자의 CL Cr 를 120mL/min 이라고하면그에따른 CL norm 은다음 과같다. CL norm =( )mL/min = 158.6mL/ min 한편 CL Cr 가 10mL/min 인환자에대해 CL fail 은다음과같이구해진다. CL fail =( )mL/min = 21.1mL/ min Ganciclovir 는장기이식환자의거대세포바이러스 (cytomegalovirus: CMV) 감염 예방또는치료를위해사용되는데, 50% 의 CMV 를저해할수있는농도 (inhibitory concentration, IC 50 ) 는 0.1~2.8 μg /ml( 약 0.4~11μmol) 이다. 따라서최저 농도가이범위내에들도록유지되어야하나, 이때 2.6 μg /ml 를넘게되면호중 구감소증이발생하기쉬우므로주의하여야한다. 만약말기신부전환자에게신기 능이정상인환자와동일한용량을투여한다면최저농도는약 5 μg /ml 에달하게 되므로약물독성을예방하기위하여용량조절이필수적이며, 이때 Q 값은다음과 같이구한다. Q = C L fail /C L norm = 21.1/158.6 = Ganciclovir 의정상적인용량과투여간격 (τ f ) 은각각 5mg/kg, 12 시간이므로, 만 약 12 시간의투여간격을유지하고싶다면용량은다음과같다. D f =D n Q = 5mg/Kg = 0.67mg/K g 이렇게용량을감소시키면동일한정도의신기능저하환자에비해최고및최 저농도가낮아지게된다 (Figure 5, Scenario A). 그러나정상신기능환자와비교할 73) J. C. Scott, N. Partovi, M. H. Ensom: Ganciclovir in solid organ transplant recipients: Is there a role for clinical pharmacokinetic monitoring?, Ther. Drug Monit., 26(1): 68-77,

45 때는최고농도는낮아지는반면최저농도는높아진다. 만약용량은정상적 (D n ) 으로유지하고투여간격 (τ f ) 을늘이는경우아래와같이 산출할수있다. τ f = τ n /Q = 12/0.133 = 90 hours 이때최고나최저농도는정상과거의유사하겠지만 90 시간은실제적으로지켜 지기어려우므로약을건너뛰기도쉽고, 낮은농도가너무오래지속되다보면평 균농도조차도낮아질수있다 (Figure 5, Scenario B). 마지막으로원하는투여간격 (τ p ) 을설정하고그에따라투여용량을결정하는 방법을활용할수있다. 원하는투여간격을 24 시간으로설정하고그에맞추어용 량을결정하면다음과같다. D f =D n Q τ f /τ p = /12 = 1.33mg/K g 이렇게하면치료역이하로약물농도가유지되는시간을줄일수있고, 최저약 물농도도 Scenario A 에서보다는낮출수있으므로이환자의경우에서는최선의 방법이라하겠다 (Figure 5, Scenario C). 만일상기 Table 7 과같이 k 또는 CL 에대한관계식이알려져있지않은약물 의경우대사되지않고신장으로배설되는약물의비율 (f e ) 을알수있다면 Rowland-Tozer 법을이용하여다음과같이용량조절인자 (Q) 를계산할수있 다. 74) Q = 1 - [ f e ( 1 - KF ) ] 이때 KF 는정상 CL cr 120 ml/min 에대한환자의 CL Cr 비율이다. 이수식이성 립하기위해서는 1 CL 나 k 는 CL Cr 에비례하여변화하며 2 신부전에의해약물 의대사가변화하지않고 3 만약대사체가생긴다해도약효를가지거나독성을 지니지않으며 4 약물이투여후모든조직에서의농도와혈장에서의농도가동 74) M. Rowland, T. N. Tozer: Clinical Pharmacokinetics: Concepts and Applications, 3rd ed., a Lea and Febiger book, p ,

46 일하며시간에따라일정한비율이소실되고 (first-order kinetic principles) 5 단일구획모델 (one compartment model) 로설명되어야한다. 74) 일단용량계획이결정되고나면, 환자의상황을모니터하는것이중요하다. 치료역이좁은약물의경우혈장약물농도를모니터해야하며, 약물에대한생리학적반응또한모니터해야한다. 환자와환자보호자들은부작용과독성반응의징후가발생할경우보고할수있도록그에관한교육을받아야한다. 75) 3) 치료약물농도모니터링 (Therapeutic Drug Monitoring; TDM) 동일한용량의약물을투여하더라도환자마다약물의혈장농도는다르게나타난다. 그이유는개인마다약물제거정도에유전적인차이가있으며다른약물과의약물상호작용이존재할수있고, 환자가가지고있는질병으로인하여약물의분포및제거율이변화될수있기때문이다. 그외에도환자의순응도차이등을비롯한여러요인이작용할수있다. 그러나개개인별로약동학검사를시행하여약물의반감기, 제거율, 항정상태 (steady-state) 의혈장농도를산출하여치료에적용하는것은매우어려우므로, 실제임상에서는혈장의약물농도를측정하여이를치료역에들도록유지하는방법을사용하게된다. 특히적정약물농도 (therapeutic window) 가좁은약물 ( 예 : digoxin, theophylline, lidocaine, aminoglycosides, anticonvulsants 등 ) 에서는혈장약물농도측정을통한약물요법이필수적이다. 2. 투석환자에서의약물투여법많은말기신질환 (ESRD) 환자들은수명의연장을위해투석을받고있다. 이런환자는대개여러가지약물을투여받고있으므로약물상호작용에대한세심한배려가필요하다. 또한투석을통해서도약물이배설되므로, 적정약물요법을위해서는투석에의한체내약물제거를이해하고약물에따라용량의보정또는추가 (supplementation) 가필요한지를판단하여야한다. 약물이투석에의해서제거되기쉬운약물인지알기위해서는약물제거에영향을미치는약물의특성과투석의특성을고려해야한다. 65) 1) 약물제거에영향을미치는약물의특성 75) 한국임상약학회편 : 약물치료학 - 적정약물사용과복약지도를위한약물요법, 제 2 개정, 신일북스, p ,

47 투석에의해서영향을받는정도는약물의물리화학적특성에의해일차적으로결정된다. 이러한특성에는분자량, 단백결합, 분포용적, 수용성, 혈장제거율등이있다. 1 분자량 (Molecular Weight) 투석은혈액투석처럼여과공의크기가고정되어있는합성막과복막투석처럼자연적으로생성된복막등의투석막을사용하여이루어진다. 약물또는다른용질들의움직임은주로막여과공의크기대비분자의크기에의해결정된다. 일반적인법칙으로볼때, 분자량이작은물질은분자량이큰물질보다더쉽게막을통과하게된다. 복막여과공의크기가혈액투석막여과공의크기보다다소크다는것이일반적인가정이며, 이가정이분자량이큰물질이혈액투석막보다복막을더많이통과하여나타나는현상을설명해준다. 2 단백결합 (Protein Binding) 약물의투석능을결정짓는다른요소는투석막을사이에둔유리약물의농도경사이다. 단백결합을많이하는약물은투석가능한유리약물의혈장농도가낮아질것이다. 많은약물의일차결합단백 (albumin, α 1 -acid glycoprotein) 의분자크기가크기때문에약물-단백결합체는투석막, 특히혈액투석막을통과하지못하는경우가있다. 복막의경우, 어떤단백은통과시키기때문에, 복막투석시제한적으로약물-단백제거가일어날수있다. 3 분포용적 (Volume of Distribution) 분포용적이큰약물은조직전체를통해서넓게분포되고, 혈액내에는비교적적은양이존재한다. 지용성이높고, 혈장단백결합률이낮은약물이큰분포용적을가지며, 분포용적이큰약물들은매우적은양이투석된다. 4 수용성 (Water Solubility) 혈액투석과복막투석에사용되는투석액은수용성용액이다. 일반적으로수용성이높은약물들은지용성이높은약물들보다더많이투석이된다. 지용성이높은약물들은조직에두루분포되는경향이있어서약물의적은부분만이혈장에존재하며투석가능하다. 5 혈장제거율 (Plasma Clearance)

48 보통고유의대사제거율 ( 신장, 신장외제거율의합 ) 은약물의혈장제거율 (plasma clearance) 를가리킨다. 투석환자에있어서신장제거율은주로투석제거율로대체된다. 만약, 신장외제거율이신장제거율에비해크다면, 전체약물의제거에있어서투석의기여도는낮아진다. 그렇지만, 만약, 신장 ( 투석 ) 제거율일혈장제거율의 30% 또는그이상인경우, 투석제거율이임상적으로중요하게된다. 2) 약물제거에영향을미치는투석의특성약물개개의특성과함께다음과같은투석의기술적인측면이약물의제거량에영향을미친다. 1 투석막여과공의크기, 표면적, 모양등이주어진막의투석정도를결정짓는일차적인요소이다. 혈액투석기술이발전되었고, 새로운막들이임상적인사용에도입되고있다. 새로운혈액투석막들은약물에대하여서로다른투석능을가지고있으나, 복막의특성은거의변화되지않았다. 2 혈류속도과투석물의유속혈액투석처방에는혈류속도와투석액의유속이포함되어있다. 약물이혈액에서투석액으로이동하기때문에, 이들속도는투석능에영향을미치게된다. 일반적으로혈액투석중혈류속도가증가하면, 투석막으로매우많은양의약물이전달되어투석액의약물농도가증가하게되므로투석액의유속또한전체적인약물제거에있어서중요하다. 복막투석중복막에대한혈류속도의변화는거의불가능하지만, 투석액의유속은복막에주입되는투석액의교체부피와횟수에의해결정된다. 교체속도가느린경우, 복막에투석액이잔류하는시간동안투석액의약물농도가증가하므로시간이경과할수록약물이막을통과하는속도는느려진다. 교체속도가빠르면, 약물의투석능은증가하게된다. 76) 3) 투석요법에따른약물투여 1 혈액투석 (Hemodialysis) 혈액투석시사용하는셀룰로오스투석막 (cellulose membrane) 의경우, 분자량이 500dalton 이상의약물은잘제거하지않지만, 합성인공투석막 (synthetic 76) C. A. Johnson: 2010 Dialysis of drugs of guidelines, CKD insight, LLC, p. 3-7,

49 membrane) 의경우에는투과성이좋아분자량 500dalton 이상의약물도투과시킬수있다. 분자량이 500dalton 이하인약제들의제거는주로혈액과투석액의속도및투석막의면적에의해결정되므로, 혈액투석후약물을보충할때이미알려져있는정보에근거하여따르면된다. 그러나정보가부족한경우에는요소 (urea) 에대한해당약물의 6자량비율에요소제거율을곱한수치를이용하여해당약물의제거량을계산한다. 66) K x = K urea (60/MW x ) * x= 원하는약물, K urea: 요소제거율, 요소분자량 =60) 투석중많은양이제거되는약물의경우에는적정혈장약물농도의유지를위하여제거된양만큼보충해주어야한다. 그러나통상 1일 1회투여하는약물은투석하는날투석직후에투여하는것이한방법이될수있는데, 이는보충용량의산출등복잡한문제를피할수있고간편하기때문이다. 49) 2 복막투석 (Peritoneal Dialysis) 복막투석이란복막 (peritoneal membrane) 을반투막으로사용하는투석방법이다. 복막투석의경우일반적으로혈액투석의경우보다약물제거가적다. 예를들면아미노글리코사이드 (aminoglycoside) 는혈액투석을할경우 4시간동안체내에서 2/3가제거되지만복막투석으로는 24시간동안 1/4~1/3만제거된다. 65) 복막투석환자에서약물용량을보정할때, 지속성외래복막투석 (continuous ambulatory peritoneal dialysis: CAPD) 을하는환자의경우에는복강내에서투석이지속적으로이루어지는상태이므로 CAPD 환자에서시행된약동학적연구문헌의결과에따라용량을보정한다. 치료지수가낮은약물의경우에는치료약물농도모니터링 (TDM) 을시행하여적정용량을투여하는것이바람직하다. 복막투석환자에서는복막투석을약물의투여경로로도이용할수있는데항생제, 인슐린헤파린등이복강내로주입되는흔한약물의예이다. 즉, 복막염이발생하면투석액에항생제를섞어주입함으로써복막염을치료할수있으며당뇨환자에서인슐린을복강내로주입하면인슐린이복막을통해문맥순환계로직접흡수되어혈당조절을이룰수있다. 또한헤파린은유섬유소 (fibrinoid) 가도관의구멍을막아투석액의주입및배액이어려울때사용할수있는데, 이때의헤파린은복강내에서흡수되지않으므로전신적인항응고효과를발하지는않는

50 다. 65) 3 혈액여과 (Hemofiltration) 혈액여과는반투막을사이에두고대류 (convection) 에의해용질을제거하는방법이다. 용질의이동은용질이반투막을통과하는능력을표현하는계수인 sieving coefficient(sc) 로나타낸다. 77) SC = C filtrate C plasma 78) * C, C : 초여과액내및혈장내의약물농도 SC 가 1이면용질이막을자유롭게통과하는것을의미하며, SC가 0이면약물이막을전혀통과하지못하는것을의미한다. 따라서용질의크기가매우크거나혈장단백결합률이높으면 SC가낮아진다. 79) 실제적으로임상에서혈액여과로제거된용량을결정하기위해서는평형상태의혈장약물농도 (mg/l) 와초여과비 (ultrafiltration ratio, L/min) 를구하고혈장단백과결합하지않은분율과혈액여과를시행한시간을확인해다음과같이구할수있다. 65) 약물의제거량 = 혈중농도 ( 평형상태 ) 비결합비율 초여과비 투석시행시간 77) T. A. Gloper, J. S. Berns, T. W. Post: Drug removal during continuous renal replacement therapy, UpToDate Inc., 2010 ( 78) Advanced renal education program: Hemofiltration, 2010 ( d/199/default.aspx) 79) Stanford university, School of Medicine, Lane Medical Library: Continuous Renal Replacement Therapy: Basic Therapy Principles (