J KSM J Korean Soc Menopause 2013;19:36-44 ISSN J Korean Soc Menopause 2013;19:36-44 Original Ar

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하준 흥
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ISSN 1226-8704 Original Article 유니센타주와멜스몬주의폐경증상개선에대한효과와안전성비교평가 김성민 1 박현태 1 이병익 2 신정호 1 박형무 3 김탁 1 1 고려대학교의과대학산부인과학교실, 2 인하대학교의과대학산부인과학교실, 3 중앙대학교의과대학산부인과학교실 Comparison of the Efficacy and Safety of

1 ISSN Original Article 유니센타주와멜스몬주의폐경증상개선에대한효과와안전성비교평가 김성민 1 박현태 1 이병익 2 신정호 1 박형무 3 김탁 1 1 고려대학교의과대학산부인과학교실, 2 인하대학교의과대학산부인과학교실, 3 중앙대학교의과대학산부인과학교실 Comparison of the Efficacy and Safety of the Unicenta and Melsmon Injection for the Menopausal Symptoms Seongmin Kim, M.D. 1, Hyun Tae Park, M.D. 1, Byung Ik Lee, M.D. 2, Jung Ho Shin, M.D. 1, Hyung Moo Park, M.D. 3, Tak Kim, M.D. 1 1 Department of Obstetrics and Gynecology, Korea University College of Medicine, Seoul; 2 Department of Obstetrics and Gynecology, Inha University College of Medicine, Incheon; 3 Department of Obstetrics and Gynecology, Chung-Ang University College of Medicine, Seoul, Korea Objectives: The objective of this study was to evaluate the efficacy of Unicenta (UNCNT) and Melsmon in women with the menopausal symptoms, by analysing the changes in the Kupperman index (primary endpoint), and the hormonal change (secondary endpoint). Methods: This is a randomized, multi-center, double-blind, parallel, non-inferiority clinical study of four different tertiary medical centers. We began the participant recruitment in September 2011, with 218 patients applied over 7 months. All participants had the last visit in April Results: The Unicenta injection was not inferior to that of Melsmon as measured by the Kupperman index following the injection in both the intent-to-treat and the per-protocol populations (P = 0.63, P = 0.85, respectively). Side effects occurred in 14.0% of the cases (15 patients/18 cases) in the case group, and in 12.6% (14 patients/15 cases) in the control group (P value=0.7599). None were reported to be associated with the medication. The laboratory results and the vital signs showed no statistically significant risk for safety. Conclusion: The study showed that Unicenta is not inferior to Melsmon in the change of the Kupperman index after 12 days of injection. The efficacy and safety of Unicenta was shown, with the improvement of the menopausal symptoms. (J Korean Soc Menopause 2013;19:36-44) Key Words: Kupperman index, Menopause, Placental extract 역사적으로태반 (Placenta) 은동서고금을통해건강이나미용에이용되어왔다. 1 중국의진시황이불로불사의묘약의하나로서태반을이용했다고전해지며, 클레오파트라, 양귀비, 마리앙투아네트도태반을미용에이용했다는기록이있 다. 본초습유, 본초강목 등중국의각종의서에도태반에관한기록이있다. 우리나라의 동의보감 에도 자하거 ( 慈河車 ) 라는이름으로등장하고있으며, 일본에서는에도시대 3대비약 ( 秘藥 ) 중하나인혼원단 ( 混元丹 ) 에도태반이사용되었다고한 Received: February 8, 2013 Revised: February 20, 2013 Accepted: March 19, 2013 Address for Correspondence: Tak Kim, Department of Obstetrics and Gynecology, Korea University Anam Hospital, Korea University College of Medicine, 126-1, 5-ga, Anam-dong, Seongbuk-gu, Seoul , Korea Tel: , Fax: , tkim@kumc.or.kr Copyright 2013 by The Korean Society of Meno pause This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( 36

2 김성민외. 폐경증상개선에대한유니센타주의효과및안정성 다. 현대의학에서는 1930 년대소련의필라토프박사에의해처음으로태반을질병치료에이용하였다. 2~4 태반은태아의정상적인발육에필요한모든작용을대신하므로, 수많은영양성분과기능성분을포함하고있다. 지금까지밝혀진바에의하면태반에는각종아미노산및활성펩타이드, 수많은종류의비타민과미네랄, 효소, 당류, 핵산등이풍부하게함유되어있다. 뿐만아니라신경성장인자, 간세포성장인자등의각종성장인자의존재도확인되고있다. 태반제제가체내혈류량을증가시켜영양공급을원활하게하고축적노폐물의배설을촉진시켜피로회복및자양강장작용이있다는일본의연구결과를비롯해서항산화작용, 항염증작용, 미백작용등그다양한효과에대한연구가진행되어왔다. 5~10 식품의약품안전청에서는 2006 년 1월인태반유래의약품의안전성및유효성을평가하기위한임상재평가를공고하였다. 그이후안전성과유효성에대한재평가가완료되어, 현재국내에는폐경증상에사용되는인태반주사제와만성간질환에있어서의간기능을개선하는인태반주사제, 피로회복및자양강장의효능효과를지닌경구액제가의약품으로판매되고있다. 11,12 임상재평가결과로안전성과유효성이공인된자하거추출물주사제 Melsmon 을대조약으로선정하였으며, 폐경증상의유효성을포괄적으로평가하기위한주평가변수로 Kupperman index 를사용하였다. 13~17 Unicenta 는자하거추출물을주성분으로폐경증상개선을목적으로사용된다. 본연구에서는폐경증상을가진여성피험자를대상으로투여후폐경증상의지표지수인 Kupperman index 의변화량을살펴봄으로써 Melsmon 대비 Unicenta 비열등성을입증하여 UNCNT 의유효성과안전성을평가하고자하였다. 연구대상및방법 본임상시험은여성갱년기장애증상개선에대한유니쎈타주또는멜스몬주의효과와안전성을비교평가하기위한다기관, 비열등성, 이중맹검, 무작위배정, 병행전향적임상시험이다. 방문횟수및추적관찰기간은다음그림과같았다 (Fig. 1) 년 08월 26일피험자스크리닝을시작하여첫피험자가 2011 년 09월 01일에등록되어임상시험용의약품을적용받았으며, 마지막피험자가 2012 년 04월 06일에마지막방문을완료하였다. 대상피험자군의선정기준은만 40세이상의여성으로서, 12개월간자발적인무월경이있거나혈중 FSH (follicle stimulating hormone) 농도가 40 mlu/ml 을초과하면서 6개월간자발적인무월경이있는경우, 양측난소절제술후최소 6주가경과한자, 또는자궁절제술을받았을경우최소 6주가경과하고혈중 FSH 농도가 40 mlul 을초과하는경우에선정되었으며, Visit 2에서회수된안면홍조피험자일지를통해하루에최소 3-4 회이상의증등도내지는중증의홍조혹은일주일에 20회이상의홍조발생이확인된자, Kupperman Index Score 15점이상인자, 혈청 estradiol (E2) 이 30 pg/ml 이하인자, 시험자와원활한의사소통이가능하며, 시험준수사항을잘따를수있는환자, 임상시험의목적, 방법, 효과등에대한설명을듣고본임상시험에참여할것을자발적으로서면동의한자들만포함되었다. 제외기준으로는시험약또는다른동물유래의약품에대해과민증의기왕력이있는자또는알레르기체질환자, 심인성갱년기장애를동반한경우, 간종양등악성종양환자또는과거력이있는경우, 조절되지않는고혈압 (170/110 mmhg 이상 ), 합병증을동반한당뇨, 심부전, 신부전, 췌장 Fig. 1. Visit number and follow-up duration of the participants. 37

3 염, 급만성간염 / 간경변, 중증고지혈증, 신경 정신계질환, 결핵을포함한전신감염성질환등으로본연구에참여가어렵다고연구자가판단한경우, 자궁절제술을받았거나받지않은양측난소절제술후 6주가경과하지않은환자, 다음의간기능및신기능이상 : sgot, sgpt, 빌리루빈및혈중크레아티닌수치중하나라도정상상한치의 2배를초과한경우, 과거 1개월이내에에스트로겐및프로게스틴제제이외의호르몬제제및유사제제등을투여받은경우, 과거 3개월이내에다른임상시험용의약품을투여받은경우, 시험기간동안병용금지약물의사용이예측되는경우, 알코올및약물남용의기왕력이있는자는제외하였으며, 40 세이상의여성으로서시험등록 9개월이내에실시한유방조영상및정상적인임신유방검사에서유방악성종양의의심이가는결과를가진피험자또는유방암의병력또는 1세대내의유방암가족력이있는피험자, 초음파검사상자궁내막두께가 5 mm 이상일경우반드시자궁내막생검을수행하여자궁내막증식또는자궁내막암으로판명되었거나의심이가는결과를가진피험자, 자궁경부질세포진검사 (pap smear) 에서자궁경부암또는자궁암으로판정되었거나의심이가는결과를가진자, 이경화증환자, 바르비탈, 히단토인, 카르바마제핀, 메프로바메이트, 페닐부타존, 리팜피신등간마이크로좀효소를유도하는제제를투여받는피험자, 황달, 두빈- 존슨증후군또는로터증후군환자, 원인불명의생식기출혈환자, 겸상적혈구빈혈환자, 포르피린증등중증의대사장애환자, 혈전성정맥염, 혈전색전증환자또는이러한병력이있는환자, 뇌혈관, 관상동맥질환환자, 갑상선질환, 급성감염성질환이있는자, 이전에인태반의약품을사용한경험이있는자, 기타본연구참여가부적합하다고연구자가판단하는경우는모두제외하였다. 시험이중지되기전까지시행된모든검사결과는분석에이용되었다. 중도탈락환자라도마지막방문에시행하는검사를가능한시행하도록했다. 탈락, 중지된피험자는임상시험진행에서의탈락으로임상시험진행에있어제공되는검사, 진료비용등은지원되지않지만환자로써의진료및치료는진행이되며, 본임상시험에참여여부가각피험자의추후진료일정과내용에영향을미치지않도록하였다. 또한이상반응이발생한경우에는그이상반응의원인이밝혀질때까지추후추적관찰이진행되었으며, 이때결과는이상반응을포함한안전성의평가기준, 평가방법및보고방법에의거하여보고되었다. 임상시험용의약품으로시험용의약품은 Unicenta 를, 대조시험용의약품은 Melsmon 을사용하였다. 순차적으로배정번호를부여받은피험자에게배정번호와일치하는번호 의임상시험용의약품을약사로부터전달받은투여담당간호사는 1회 1앰플 (2 ml) 투여, 2주간주 3회, 총 6회의약물주사하며, 투여부위는복부, 상완부, 허벅지등의피하조직에피하주사하였다. 임상시험용의약품은한 package 내에 6개의앰플로구성되어앰플마다배정번호와방문번호를작성하여투여, 전달함에오차를줄였다. 본시험에등록된피험자를시험군과대조군중하나로할당할때개입될수있는 bias 를막고, 두군의비교성을높이며, 대조군을동일한집단에서구하기위하여무작위배정을실시하도록계획되었다. 무작위배정은각군간의균형있는분포를보장하기위하여참여시험기관을층화한후피험자들을 block 을사용해, 각시험군중하나에무작위로배정하는층화블록무작위배정 (stratified block randomization) 을사용했다. 피험자가본임상시험에참가하기 4주이전부터복용하고있던약물및본임상시험의결과해석에영향을미치지않을것으로사료되는약물, 기타질환또는이상반응의치료를목적으로사용되는약물이시험자가판단하고시험의뢰자와상의하여병용약물로투여되었다. 병용약물또는병용요법을수행한후복용된약물은약물명 ( 제품명 ), 1일복용량, 복용사유, 복용기간, 투여경로를검토하였다. 본임상시험의분석대상군은 intent-to-treat (ITT) 분석대상군, per-protocol (PP) 분석대상군및안전성 (safety) 분석대상군으로구분된다. 유효성평가는 ITT 분석대상군및 PP 분석대상군각각을대상으로분석하되, 1차유효성평가변수에대한최종판정은 PP 분석대상군을기준으로했다. ITT 분석대상군분석도함께하여결과를비교하되크게차이를보이는경우에는각분석대상자의결과를예시하였다. 2차유효성평가변수에대한분석은 ITT 분석대상군및 PP 분석대상군을사용해실시하며, 효과의최종판정은 ITT 분석대상군의결과를사용하였다. 안전성분석대상군 (safety analysis set) 은무작위배정후임상시험용의약품을 1회이상투여한모든피험자로정의하였다. 본임상시험의인구통계학적자료 (demographics) 를포함한 Baseline 관찰치에연속형변수는평균, 표준편차, 최소값, 최대값등을구했고. 범주형변수는절대및상대빈도와해당백분율들을계산하였다. 인구학적변수에대한시험군과대조군간비교시연속형변수는 Student s t-test 를, 범주형변수는 Chi-square test 또는 Fisher s exact test 등을이용하였으며, 자료의수가많지않거나자료가모수적검정에필요한가정들을만족하기않을때에는그에상응하는적절한비모수적인방법인 Wilcoxon s rank sum test 등을사용하였다. 38

4 김성민외. 폐경증상개선에대한유니센타주의효과및안정성 결 과 무작위배정을받은후임상시험용의약품적용여부및 일차유효성평가여부에따라 safety 분석군, ITT 분석군및 PP 분석군으로분류하여각피험자수와함께피험자분포를 Table 1 및 Figure 2에제시하였다. 총 291 명의피험자가 Table 1. The number of participants and population in each group Population Unicenta, n (%) Melsmon, n (%) Withdrawal 3 (2.8) 1 (0.9) Safety-set 107 (100.0) 111 (100.0) Intent-to-treat set 107 (100.0) 111 (100.0) Per-protocol set 94 (87.9) 100 (90.1) 스크리닝을통하여, 224 명의피험자가임상시험용의약품적용을위해등록되었으며, 등록된 224 명의피험자중 3건은선정기준위반. 2건은타임상동시진행으로제외하였다. 위 5건을제외하고등록된 219 명의피험자중배정번호만부여되고임상시험용의약품을적용받지못한 1건또한분석군에서제외하여 218 의피험자가모두 ITT 분석군에포함되었으며, 계획서의주요한위반사항없이시험을완료한 194 명으로 PP 분석군을구성하였다. 본임상시험에서시험군 3명 (2.8%), 대조군 1명 (0.9%) 으로총 4명의피험자가동의철회로탈락하였으며, 그외배정번호만부여되고임상시험용약의투여는되지않은대조군 1명의피험자도 ITT 분석에서도제외하였다. 본임상시험기간중 ITT 분석군에서제외되는피험자는총 5명 (2.3%) 으로시험군에서의피험자를제외하였다. 사유는선정기준에해당하는 estradiol 의수치를위반한피험자 3명, 타임상동시진행이 2명이다. 본임상시험기간중 Fig. 2. Trial profile. ITT: intent-totreat, PP: per-protocol. 39

5 PP 분석군에서제외된피험자는총 24명으로시험군에서는 13명 (12.1%), 대조군에서는 11명 (9.9%) 으로시험군에서중도탈락된피험자 3명, 순응도 80% 미만의피험자 10명이며, 대조군에서중도탈락된피험자 1명, 순응도 80% 미만의피험자 10 명을제외하였다. 고대안암병원에서는 121 명의피험자를등록하였으며, 중앙대병원 64명, 인하대병원 18명, 고대구로병원 21명을등록하였다. 인구통계학및임상병력특징은유효성평가대상인 ITT 분석대상군에서분석하였으며, 인구통계학적특징을 Table 2에제시하였다. 본임상시험에서피험자는모두여성으로 ITT 분석대상군에서시험군피험자의평균연령은 55.9 ± 4.6 세, 평균체중 56.9 ± 7.2 kg, 평균키는 ± 4.9 cm이고, 대조군에서의평균연령은 55.5 ± 4.3 세, 평균체중 57.2 ± 7.5 kg, 평균키는 ± 4.9 cm으로시험군과대조군간통계적으로유의한차이는확인되지않았다 (Table 2). 안전성검사는 mammography, sonography, elektrokardiogram (EKG) 를임상시험약투여전검사로시행했다. ITT 분석대상군으로분석하였으며, mammography 검사상시험군과대조군간의통계적으로유의한차이는관찰되지않았다 (P = 0.38). 심전도검사는시험군 107 명, 대조군 110 명의피험자가검사를시행하였으며, 대조군의 1명의피험자는책임연구자의착오로심전도검사시행을하지못하였다. 시험군과대 조군은통계적으로유의한차이는관찰되지않았으며 (P > 0.99), 이상소견또한통계적으로유의한차이는관찰되지않았다 (P = 0.76). Ultrasonography 는시험군 95명, 대조군 97명의피험자가검사를시행하였으며, 시험군의 12명과대조군의 14명은자궁적출술을받은피험자로 Ultrasonography 를시행하지않았다. 시행여부에있어서시험군과대조군은통계적으로유의한차이는관찰되지않았다 (P = 0.75). Pap smear 는시험군 93명, 대조군 98명의피험자가검사를시행하였으며, 시험군의 14명과대조군의 13명은자궁적출술을받은피험자로 pap smear 를시행하지않았다. 시행여부의시험군과대조군은통계적으로유의한차이는관찰되지않았다 (P = 0.76). Pap smear 의이상소견은시험군 23명이었으며, 대조군 28명으로임상적인의미가없으며, 임상시험진행에무리없음으로책임연구자의판단으로임상시험을진행하였으며, 시험군과대조군의통계적으로유의한차이는관찰되지않 Table 3. Comparison of the change in the Kupperman index from baseline to visit 8 according to the intent-to-treat, per-protocol population Visit Unicenta Melsmon P value* ITT (n = 107) (n = 111) Baseline ± ± 7.23 Visit ± ± 6.04 Table 2. Baseline characteristics of the participants in the intentto-treat population Age Unicenta n = 107 Melsmon n = 111 P value Mean ± SD 55.9 ± ± * Median (Min-Max) 56 (47-73) 55 (46-71) Height (cm) Mean ± SD ± ± Median (Min-Max) 157 ( ) 158 ( ) Weight (kg) Mean ± SD 56.9 ± ± * Median (Min-Max) 56.0 ( ) 56.3 ( ) *P value is obtained by Student s t-test, P value is obtained by Chi-square test. N: number, SD: standard deviation, Min: minimum, Max: maximum [Baseline - visit 8] ± ± 8.09 P value < < [Baseline visit 8] gap between two groups, 95% twoside CI [lower, upper] 0.98 [-1.11, 3.06] PP (n = 94) (n = 100) Baseline ± ± 7.03 Visit ± ± 6.03 [Baseline - visit 8] ± ± 8.05 P value < < [Baseline visit 8] gap between two - groups, 95% twoside CI [lower, upper] 1.12 [-1.00, 3.25] *Students t-test, Paired t-test [Baseline - visit8] gap between two groups = ([Baseline - visit 8] in Treatment group) - ([Baseline - visit 8] in Control group). ITT: intent-to-treat, PP: per-protocol 40

6 김성민외. 폐경증상개선에대한유니센타주의효과및안정성 았다 (P = 0.55). 본시험의일차유효성평가는 baseline 대비최종평가시점인 12일후의 Kupperman index 평가결과의변화량을평가변수로사용하였고, 시험군의대조군에대한비열등성을입증하기위하여군간의차에대한양측 95% 신뢰구간하한치를계산하였다. 유효성평가의주분석대상군인 PP 분석군의일차유효성결과는 Table 3과같다. PP 분석군에포함된시험군 94명의피험자와대조군 100 명의피험자의 baseline 대비 12일후의 Kupperman index 의변화량은양측 95% 신뢰구간하한치 로서, 비열등성한계치인 보다큼을보여 Unicenta 와 Melsmon 대비임상적유효성의열등하지않음을입증하였다 (Table 3). ITT 분석군을대상으로분석한결과에서도, 시험군 107 명의피험자와대조군 111 명의피험자의 baseline 대비 12일후의 Kupperman index 의변화량은양측 95% 신뢰구간하한치 으로서, 비열등성한계치인 보다큼을보여 Unicenta 와 Melsmon 대비임상적유효성의열등하지않음을입증하였다 (Table 3). 이차유효성평가인 baseline 대비 12일후의 E2 변화량, baseline 대비 12일후의 FSH 변화량, baseline 대비 12일후의주간및야간홍조총발생횟수각각의변화량, baseline 대비 12일후의주간및야간홍조총발생점수각각의변화량에대해대조군과시험군의차이를분석하였으며, 모든평가변수에서군간통계적으로유의한차이가없음을확인하였다 (Table 4, 5). 따라서시험용의약품인 Unicenta 를투여후갱년기지표점수인 Kupperman index 를비교할시대조약 Melsmon 과비교하여비열등함을입증하였다. 또한호르몬수치 estradiol, FSH, 안면홍조에대한평가시통계적으로유의한차이가 없음을확인하였다. 본임상시험에서의이상반응이나타난환자의비율은시험군에서 14.0% (15 명 /18 건 ), 대조군에서는 12.6% (14 명 /15 건 ) 으로시험군이대조군보다비율이높게나타났으나, 이상반응발현율에대해군간에통계적인유의한차이는없었다 (P = ). 가장높은빈도로발현된이상반응은시험군에서 sexual/ reproductive function 으로 4.67% (5명 / 질염, 난소낭종, 자궁근종 ), musculoskeletal/soft tissue 는 2.80% (3명 / 척추운동장애, 골괴사시험반응양성, 강직성척추염 ) 로보고되었으며, 대조군에서 musculoskeletal/soft tissue 로 3.6% (4명 / 치주염, 무릎골절, 관절장애 ) 로보고되었다. 임상시험용의약품투여후발생한이상반응의중등도별발현율은중등증 (moderate) 으로시험군 0.9% (1명 /1건 ), 대조군 0.9% (1명 /1건 ) 가보고되었다. 인과관계별발현율은관련없을가능성이큼 (unlikely) 으로시험군 1.9% (2명 /1건 ), 대조군 1.8% (2명 /1건 ) 으로보고되었으며, 대조군에서 0.9% (1명 /1건 ) 가관련성배제할수없음 (possibly) 으로나타났다. 시험군의이상반응발현율 14% 중 13.1% (14 명 /17 건 ) 은경증 (mild) 이었으며, 0.9% (1명 /1건 ) 은 Leiomyoma of uterus 로중등증의이상반응으로보고되었다. 대조군에서는 12.6% (14 명 /15 건 ) 중 11.7% (13 명 /14 건 ) 가경증 (mild) 이었으며, 0.9% (1명 /1건 ) 은 insomnia, panic disorder 로중등증의이상반응으로분류되었다. 임상화학검사에서적용전후정상범주를벗어난비율에서는모든검사항목에서통계학적으로유의한변화는없었다. 정상범주를벗어난피험자들은대부분기저에서부터정상범주를벗어나임상시험동안비슷한수치를유지하거나, 시험이진행되는동안일시적인변화를보인경우가있었지 Table 4. Comparison of the secondary efficacy endpoint in the intent-to-treat population Unicenta (n = 107) Melsmon (n = 111) Mean difference Mean difference s two-sided 95% CI P value* E2 change -7.8 ± ± FSH change -0.3 ± ± Hot flash number change in daytime 3.0 ± ± Hot flash number change in night 2.1 ± ± Hot flash index change in daytime 6.7 ± ± Hot flash index change in night 4.7 ± ± *P values are obtained by Student s t-test; Values are expressed as mean ± standard deviation. Change = (data at Visit 1 data at Visit 8). E2: estradiol, FSH: follicle stimulating hormone 41

7 Table 5. Comparison of the secondary efficacy endpoint in the per-protocol population Unicenta (n=94) Melsmon (n=100) Mean difference Mean difference s two-sided 95% CI P value* E2 change -7.4 ± ± FSH change -1.4 ± ± Hot flash number change in daytime 3.0 ± ± Hot flash number change in night 2.1 ± ± Hot flash index change in daytime 6.8 ± ± Hot flash index change in night 4.5 ± ± *P values are obtained by Student s t-test; Values are expressed as mean ± standard deviation. Change = (data at Visit 1 data at Visit 8). E2: estradiol, FSH: follicle stimulating hormone 만시험자가임상적으로유의하다고판단한경우는없었다. 혈액학적검사결과에서도, 모든검사항목의평균값에서적용전후통계학적으로유의한변화가없었다. 적용전후정상범주를벗어난비율에서는모든검사항목에서통계학적으로유의한변화는없었다. 정상범주를벗어난피험자들은대부분기저에서부터정상범주를벗어나임상시험동안비슷한수치를유지하거나, 시험이진행되는동안일시적인변화를보인경우가있었지만시험자가임상적으로유의하다고판단한경우는없었다. 요검사결과, 적용전후정상범주를벗어난비율에서는모든검사항목에서통계학적으로유의한변화는없었다. 정상범주를벗어난경우에대하여시험자가임상적으로유의하다고판단한경우는없었다. 혈압과맥박에서통계학적으로유의한변화가관찰되지않았다. 고찰 본임상시험은국내총 4개기관에서실시한다기관, 비열등성, 이중맹검, 병행, 전향적임상시험으로폐경증상을가진여성피험자를대상으로 Unicenta 또는 Melsmon 을 6회투여 12일후갱년기지표지수인 Kupperman index 의변화량을평가하여 Melsmon 대비 Unicenta 의비열등성을입증하여 Unicenta 의유효성과안전성을평가하고자하였다. 본임상시험의대상은폐경증상을가진여성피험자이며, 시험군, 대조군간의폐경증상의지표지수인 Kupperman index 의점수는통계적으로유의한차이는관찰되지않았다. 또한인구학적정보자료항목에대해서도군간차이가없음을보였다. 연구목적은임상시험용의약품 투여 12일후 Kupperman index 의변화량에서 Melsmon 에비하여 Unicenta 가열등하지않음을입증하는것이었다. 시험군과대조군의평균변화량의차이에대한양측 95% 신뢰구간의하한치가 보다크다면, 비열등하다고판정하여, 주분석군인 PP 분석군이 -1.00, ITT 분석군이 으로관찰되어열등하지않음을입증하였다. 본임상시험에서의이상반응은시험군 14.0% (15명 /18 건 ), 대조군 12.6% (14 명 /15 건 ) 의발현율을나타냈으며 (P = ), 그중임상시험용약물과관련성이명백하다고보고된이상반응은없었다. 관련성없을가능성이큼 (unlikely) 으로시험군에서 1.9% (2명 /1건 ), 대조군에서도 1.8% (2명 /1건 ) 이보고되었고, 이상반응 insomnia 가대조군에서관련성배제할수없음 (possibly) 으로 0.9% (1명 /1건 ) 이보고되었다. 심각한이상반응의경우시험군에서 1건 ( 수술, 입원 ) 이발생하였고, 본이상반응에대하여는본래피험자가임상시험전확진을받은경우이며, 책임연구자가임상시험용약물과는관련성이없다고판단하였다. 실험실검사와활력징후에서도안전성에영향을미치는임상적으로유의한결과는관찰되지않았다. 본임상시험에서현재시판중인 Melsmon 과비교하여갱년기장애증상개선에대한임상시험용의의약품투여 12일후갱년기지표지수인 Kupperman index 변화량에비열등성한평가결과로폐경증상개선에대한안전성과유효성이입증되었다. 결론적으로, 폐경증상을가진여성피험자를대상으로임상시험용의약품 6회투여 12일후평가시 Unicenta 와 Melsmon 를비교한결과 Unicenta 는 Melsmon 에비해폐경증상개선에서비열등함을증명하였고, 호르몬수치, 안면홍조비교시통계적인차이를보이지않았다. 또한활력징 42

8 김성민외. 폐경증상개선에대한유니센타주의효과및안정성 후및실험실적검사항목을군간비교평가시안전성에서도통계적으로유의한차이가없음을보였다. 따라서 Unicenta 는 Melsmon 대비갱년기장애증상개선에효과를층분히입증하였다. 감사의글 이연구는유니메드 ( 주 ) 의지원으로이루어졌습니다. 참고문헌 1. Lee BI, Koh SK, Hwang SO, Park JH, Kim CW. Comparative study on treatment of postmenopausal symptoms with black cohosh root extract and hormone replacement therapy. Korean J Obstet Gynecol 2002; 45: Chung DJ, Kim HY, Park KH, Jeong KA, Lee SK, Lee YI, et al. Black cohosh and St. John s wort (GYNO-Plus(R)) for climacteric symptoms. Yonsei Med J 2007; 48: Follmann D, Elliott P, Suh I, Cutler J. Variance imputation for overviews of clinical trials with continuous response. J Clin Epidemiol 1992; 45: Cohen J. A power primer. Psychol Bull 1992; 112: Kim ES, Lee TY, Lee DB, Lee SG, Park MC, Hwang IT. Effects of alcohol drinking on bone mineral density and serum estradiol level in postmenopausal women. J Korean Soc Menopause 2001; 7: Park JW, Hur EJ, Lee WK. Effects of an extract from cimicifug a racemosa in menopausal women. Korean J Obstet Gynecol 2002; 45: Park HM, Kang BM, Kim JG, Yoon BK, Lee BI, Cho SH, et al. The effect of black cohosh with St. John`s wort (Feramin-Q(R)) on climacteric symptoms: multicenter randomized double-blind placebo-controlled trial. Korean J Obstet Gynecol 2005; 48: Lee DS, Park YS, Kim SY, Cho BY, Lee HK, Koh CS, et al. Clinical effieacy of estradiol patch treatment in the management of postmenopausal syndrome. Endocrinol Metab 1990; 5: Yoon BK, Kim JG, Lee JY, Chang YS, Park YS, Lee DS, et al. Pharmacokinetics and acceptability of estradiol patch treatment in the management of postmenopausal syndrome. Endocrinol Metab 1989; 4: Won HJ, Lee BS, Lee SK, Choi Y, Yoon S, Park KH, et al. The effect of isoflavone on postmenopausal symptoms and hormonal changes in postmenopausal women. J Korean Soc Menopause 2001; 7: Chakraborty PD, De D, Bandyopadhyay S, Bhattacharyya D. Human aqueous placental extract as a wound healer. J Wound Care 2009; 18: 462, Nagase M. Clinical assessment of injecting human placental extract into acupuncture points: a case series. East Med 2005; 21: Ueno M. Combination treatment of melasma with placenta extract injection. J Jpn Soc Aesthet Surg 2002; 39: Hong JW, Lee WJ, Hahn SB, Kim BJ, Lew DH. The effect of human placenta extract in a wound healing model. Ann Plast Surg 2010; 65: Nagase M. Placental therapy. East Med 2005; 20: Oh EJ, Kim TK, Shin JH, Choi JH, Chung HY. Biologic filler using human fibroblasts and placenta extracts. J Craniofac Surg 2011; 22: Park SY, Phark S, Lee M, Lim JY, Sul D. Anti-oxidative and anti-inflammatory activities of placental extracts in benzo[a]pyrene-exposed rats. Placenta 2010; 31:

국문초록 연구목적 : 본임상시험은국내총 4개기관에서실시한다기관, 비열등성, 이중맹검, 병행, 전향적임상시험으로갱년기증상을가진여성피험자를대상으로 Unicenta (UNCNT) 또는 Melsmon 을 6회투여 12일후갱년기지표지수인 Kupperman index 의변화량 ( 일차유효성평가 ) 과호르몬수치및폐경증상변화 ( 이차유효성평가 ) 를평가하여

9 국문초록 연구목적 : 본임상시험은국내총 4개기관에서실시한다기관, 비열등성, 이중맹검, 병행, 전향적임상시험으로갱년기증상을가진여성피험자를대상으로 Unicenta (UNCNT) 또는 Melsmon 을 6회투여 12일후갱년기지표지수인 Kupperman index 의변화량 ( 일차유효성평가 ) 과호르몬수치및폐경증상변화 ( 이차유효성평가 ) 를평가하여 Melsmon 대비 Unicenta 의비열등성을입증하여 Unicenta 의유효성과안전성을평가하고자하였다. 연구재료및방법 : 본임상시험은여성갱년기장애증상개선에대한 Unicenta 또는 Melsmon 의효과와안전성을비교평가하기위한다기관, 비열등성, 이중맹검, 무작위배정, 병행전향적임상시험이다 년 08월 26일피험자스크리닝을시작하여첫피험자가 2011 년 09월 01일에등록되어임상시험용의약품을적용받았으며, 마지막피험자가 2012 년 04월 06일에마지막방문을완료하였다. 결과 : Unicenta 는 intent-to-treat, per-protocol 군모두에서 Melsmon 에비해 Kupperman index 변화에있어서비열등함을증명하였다 (P = 0.63, P = 0.85, respectively). 본임상시험에서의이상반응이나타난환자의비율은시험군에서 14.0% (15 명 /18 건 ), 대조군에서는 12.6% (14 명 /15 건 ) 으로시험군에서대조군보다비율이높게나타났으나, 이상반응발현율에대해두군간에통계적인유의한차이는없었다 (P = 0.76). 혈액검사결과및생체징후에서도두군간에통계적으로유의한차이는없었다. 결론 : 본임상시험에서 Unicenta 는현재시판중인 Melsmon 과비교하여폐경증상개선에대한임상시험용의의약품투여 12일후폐경지표지수인 Kupperman index 변화량에비열등성한평가결과로폐경증상개선에대한안전성과유효성이입증되었다. 중심단어 : Kupperman 지표, 폐경, 태반추출물 44

( )Kju269.hwp

( )Kju269.hwp 만성세균성전립선염모델흰쥐에서 의항염효과 Anti-inflammatory Effect of Lycopene on Chronic Bacterial Prostatitis Rat Model Cho Hwan Yang, Dong Wan Sohn, Yong-Hyun Cho From the Department of Urology, The Catholic University