16 th Head and Neck Workshop Wound care basics & Laryngopharyngeal reconstruction Evidence reviews for hemostatic materials 우주현 가천의대길병원이비인후 - 두경부외과 서론

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원재 섭
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1 우주현 가천의대길병원이비인후 - 두경부외과 서론 지난 30년간의료기술의발전에따라, 다양한생체접착제가공식 (bioadhesive formultations) 이개발되었다. 생체접착제 (bioadhesive) 의정의는 adhesive 라는단어부터확장된것으로 접착제 (glue) 와같은의미이며, 다른물질과중합 (polymerize) 또는교차결합 (crosslink) 될수있는물질로정의된다. 중합반응은두물질또는조직표면을고정하고그사이로누출이일어나는것을막을수있다. 이때두물질중접착을위해사용되는물질을접착물질이라고하며나무, 종이, 유리같은것들이접착물질로사용될수있다. 그리고접착물질이세포, 조직, 기관과같은생체조직이라면이를생체접착제라고정의한다. 1 생체접착제는임상적으로수술등에널리사용되어왔다. 조직접착제 (tissue adhesive) 는창상치유과정에서봉합을위해사용되는 glue 또는 patch를의미한다. 지혈제 (hemostatic agent) 는출혈을멈추게하기위한혈괴의형성하는역할을한다. 밀폐제 (Sealant) 는조직간의틈새를메워서채액누출 ( 예, CSF leakage), 공기누출 ( 예, lung surgery 후 ) 등을방지하기위해사용된다. 이번강의에서는인체내부에도포용지혈제로사용되는생체접착제에대해서알아보고자한다. 생체접착제의분류 (classification of bioadhesives) 생체접착제는생체적합성 (biocompatibilities) 과기능성 (functionalities) 에따라외재성과내재성으로나눌수있다. 내재성생체접착제는다음의두가지조건에갖추어서안전성을확보해야한다. 첫째분해물질이물, 생리식염수등과같은수용액에녹아야하고, 가공식의구성요소에유기용재가포함되어서는안된다. 생체접착제가인체내에도포된다면항상인체내부의조직에직접접촉하기때문에인체내부환경에독성을띄지않고화합할수있어야한다. 더욱이, 분해산물이인체내수액에용해되지않거나신체밖으로배출되지않는다면유해물질이인체내에축적되어수여자에게합병증을나타낼수있다둘째, 젖은환경에서교차결합이가능해야한다. 인체내부는피뿐만아니라수액성분이풍부하므로젖은환경에서교차결합이가능하고접착능력을유지할수있어야한다. 6

2 접착작용 접착작용은생체접착제의가장중요한요소이다. 육안적단계에서결합강도는접착제에의해결합되어있는두조직의단면을분리시키기위해필요한힘으로정의할수있다. 조직레벨에서결합강도는접착력 (adhesive force) 과응집력 (cohesive force) 의합과같다. 접착력은접착제가도포되어있는상태에서접착제와조직간에형성된결합강도를나타내고, 응집력은도포된접착제내부의분자간내부장력 (internal molecular forces) 을나타낸다. 2 이상적인결합강도에도달하기위해접착력과응집력사이의균형을결정하는것이중요하다. 접착제의조직내로의투과도 (penetration degree) 와교차결합밀도 (total bonding performance) 가이들에주요한영향을미친다. Session I 이상적인내재성생체접착제의조건 (criteria of ideal internal bioadhesives) 1. 독성 (toxicity) 이상적인내재성생체접착제는수여자에대한독성이무시할만한수준으로낮아야한다. 독성은화학물질이나특정혼합물질이다양한단계에서인체장기에손상을주는것을의미하며, 세포단계 (cystotoxicity), 조직단계 (histotoxicity), 장기단계 (organ toxicity such as hepatotoxicity), 유기체단계 (organism level, systemic toxicity such as hematotoxicity) 등으로나눌수있다. 3 생체접착제는가소제 (plasticizer), 가속물 (accelerator), 안정제 (stabilizer), 뿐만아니라접착과정 (conjugation process) 또는접착후기계적특성 (post-conjugation mechanical property) 을적절화하기위한점성조절제 (viscosity-adjustment agent) 등의첨가제 (additives) 을포함하고있다. 그와같은첨가제들은대부분화학제들로서인체내에서면역반응을증가시키거나염증을유발할수있으므로임상적안정성에대한평가가필요하다 생체분해능 (biodegradability) 전통적인봉합또는스테플러에비해생체접착제의중요한장점은 stitches 제거를위한 2차적인수술적처치가필요없다는것이다. 따라서생체접착제는생체내에서가수분해또는효소분해의해분해되고, 모든분해산물이독성을띄지않아야하며신장을통해배출되거나간에서대사됨으로써수여자의신체에서완벽히제거되어야한다. 3. 기계적특성 (mechanical properties) 생체접착제에요구되는기계적특성은첫째, 수용성의유체양상이어야한다. 유체성 (flowability) 은도포된물질이세포사이공간또는조직표면의틈을통해침투하여접착능을향상시키는데도움이된다. 생체접착제는생체내에서교차결합후에기존조직과유사한유연성과탄력성, 그리고압축성을가지고있어야한다. 5 또한기계적특성은사용부위와목적에따라더명확해져야한다. 4. 물리적특성 (physical properties) 이상적인생체접착제는온도와압력등에대해서주변조직에물리적인악영향을미치지않아야한다. 대부분의접착과정은중합반응이기때문에몇몇제품은이러한반응과정에서열을발산하는경우가있다. 주변으로발산된열은특히넓은범위나취약한조직에도포되었을때주위조직에문제를일으킬수있다. 6 또한친수성물질들은교차결합이후혈액과접촉하여수분을흡수함으로써원래의부피보다수배까지확장될수있으며과도한부종은주변조직 ( 특히신경 ) 을압박할수있다. 7

3 내재성생체접착제 (internal bioadhesives) 의기전 1. 화학결합 (chemical conjugation) 생체접착제의개발은화학물질과유기용제의합성에서부터출발했기때문에화학적결합은생체접착제연구의초기단계에서접착기전대부분에적용되었다. 대부분의생체접착제가공식은한개이상의구성성분을가지고있으며일반적으로한개의큰분자성분과하나이상의작은분자들로구성된다. 이런성분들중큰분자는생체접착제의기계적특성을특정짓는구조적뼈대 (structural constitution) 로작용하며, 반면작은분자들은구조적분자들과반응하는교차결합자로작용해서응집력을제공한다. 1) GRF/GRFG glutaradehyde- 또는 BSA-glutaradehyde- 기원의생체접착제는 glutaradehyde 부터의 aldehyde groups 과조직의표면, 콜라겐, 단백질고분자화합물등으로부터의 amino group 사이의 amide linkages 의형성에의해서작동된다. 2) CS-NHS N-hydroxysuccinimide (NHS)-grafted chondroitin sulfate (CS-NHS) 는 six-arm polyethylene glycol amine PEG-(NH2)6) 사이의 양전자를공유하는 amide 결합에의해응집력을갖는다. 나머지 NHS 와조직표면사이의결합이접착력을형성한다. 7,8 2. 효소매개생체접착제 (enzyme-mediated bioadhesives) 효소매개생체접착제는기계적특성의조절능력, 낮은독성, 저강도접착상태등의특징을가지고있다. Lih 등이키토산골격구조위에 tyramine-modfied PEG monomer를이식함으로써 chitosan PEG tyranime (CPT) hydrogel을개발하였다. 9 Horseradish peroxidase의영향하에서 tyramines 효소산화작용에의한양전자결합을형성하여응집력을제공한다. 접착력은주로키토산골격구조와조직간의상호작용에의해발생한다. CPTs 는신속성, 우수한생체접합성및조직적응성때문에간파열, 혈액응고, 창상치유등다양한분야에사용된다. 3. 유리기중합반응 (free radical polymerization) 생체접착체에서발생하는유리기중합반응은광자극-중합반응과열자극-중합반응으로나뉜다. 열자극-중합반응은열에의해인체내주변조직을자극할수있으므로광자극-중합반응을이용한생체접착제가주로사용된다. 교차결합기전의조절능력, 저강도중합반응, 유기용재부존, 저비용등의이유로조직밀폐, 치아재건등과같은생체의학분야에광범위하게사용된다 생리적생화학적결합 (biological and biochemical coupling) 유기체의대사과정에서일어나는분자간상호작용이접착기전으로이용되었다. 상호작용들은대사과정의일환이므로접착기전또한고도의생체적합성을가지며작용반응이인체에특별한영향을미치지않는범위에서나타난다. 이러한작용에는혈괴형성의마지막단계에서일어나는 fibrinogen-thrombin 상호작용, 단백질의 3차원적구조를유지하는 disulfate 결합등이있다. 1) Fibrin-based 생체접착제 1940 년대혈청에서 fibrinogen 이추출되었고말초신경접합제로사용되었다. Fibrin-based 봉합제는 1972 년에유럽에서상품화 되었고, 1985 년 fibrin-glue 가생산되었으며 1998 년미국 FDA 승인의얻었다. 11,12 Fibrin 접착제의성분은 fibrinogen 과 thrombin 이 8

4 다. 접착조직이나출혈부위에서믹스되었을때두성분은상호작용하여응집력으로서 hydrogen 결합을통해 fibrin clots 을형성하 고 fibrin 중합체가조직면에결합하여접착력를제공한다. 13 오늘날 fibrin 접착제는수술과연구에서널리사용되고있으며지혈, 대장봉합, 피부이식고정등에 FDA 승인을받은상태이다. Session I 2) Biotin-avidin interaction system biotin은동물, 식물, 특히신장, 간, 유선등과같은포유동물의조직에널리분포되어있는비타민이다. Avidin은생달걀흰자에존재하는 glycoprotein이다. 이들은독특한결합력과연관성에의해널리사용되고있으며주로 cell membrane ultrastructure staining, gene mapping and enrichment, quantitiative enzyme-immunoassay, B- and T-cell antigen detection 등에사용된다. 5. 생체모방형접착제 (biomimetic adhesive) 접착물질은자연에서는아주흔히접할수있다. 예를들면세균에의해분비되는균막, 홍합, 도마뱀, 개구리, 전복등이있다. 특히해양생물에서생산되는접착성고분자물질로부터기원한접착제가관심을받고있다. 1) 홍합기원생체접착제홍합기원생체접착제의개발은 mussel foot protein (mfps) 의발견덕택에최근 20년간연구의초점이되었다. Mfps는홍합의족사에서분비되는접착단백질이며홍합의몸체를물속의바위, 배의닷등에단단히붙일수있다. mfps의접착능력은 catechol group-containing animo acid (mfps의 animo acid sequence에존재하고이름은 l-3,4-dihydroyphennylalanine, L-DOPA) 에서부터기원하는것으로밝혀졌다. 14 이러한발견에영감을얻은연구자들은각각의합성방법과접착기전을통해 DOPA 기능그룹을포함한다양한홍합관련생체접착제를개발하였다. Brubaker 등은 catechol-derivatized PEG (cpeg) 를개발하였다. 15 cpeg가산화하여양전자교차결합을형성하여응집력을제공한다. 또한 catechol 그룹이생체표면에접착력을제공한다. 2) 도마뱀기원생체접착제도마뱀붙이모방 (Gecko-mimetic) 형의생체접착제또한자연에서영감을얻은잘알려진물질이다. 16 도마뱀붙이모방형은주로접속형태 (interface morphologies) 에기반하며, 도마뱀이수직면에매달리는것은발바닥에 setae라불리는복잡한계층적구조의강모, 각에의한것으로밝혀졌다. 독특한패턴의강모에의해도마뱀은운동중에표현에붙었다떨어졌다할수있는독특한능력을가진다. 17 연구자들이이러한도마뱀발바닥의 nanomorphology를모방한특수패턴을개발하기위해노력하고있지만젖은환경에서접착능력이감소하는경향이다. 결론 생체접착제는최근수년간연구자와의사들에게많은관심을얻고임상적용범위를넓혀가며미래가치에대한긍정적인기대를불러일으키고있다. 생체접착제의가장중요한두요소는생체안정성과적절한접착능력이라고할수있다. 생체안정성을위해접착제의골격구조인중합체는낮은독성, 뛰어난조직순응도 (compliance), 높은탄력성및압축강도가요구된다. 다양한접착기전중 fibrin based 생리적접착제는혈액응고기전을이용한것으로다양한임상분야에서사용되고있다. 최근안정적인접착기전을확보하기한연구에서홍합과도마뱀과같은자연으로부터영감을얻은접착기전의개발이많은관심이받고있다. 임상의사들도사용제품의작용기전과안정성에관심을가지고임상에적용에중심적인역할을해야할것이다. 9

5 References 1. Mehdizadeh M, Yang J. Design strategies and applications of tissue bioadhesives. Macromolecular bioscience 2013;13: Marshall SJ, Bayne SC, Baier R, Tomsia AP, Marshall GW. A review of adhesion science. Dental materials : official publication of the Academy of Dental Materials 2010;26:e Strang J, Neale J, McDonald R, Kalk N. Toxicity: exploring and expanding the concept. Addiction (Abingdon, England) 2018;113: Vakalopoulos KA, Wu Z, Kroese LFet al. Clinical, mechanical, and immunohistopathological effects of tissue adhesives on the colon: An in-vivo study. Journal of biomedical materials research Part B, Applied biomaterials 2017;105: Jeon EY, Hwang BH, Yang YJet al. Rapidly light-activated surgical protein glue inspired by mussel adhesion and insect structural crosslinking. Biomaterials 2015;67: Garg T, Rath G, Goyal AK. Comprehensive review on additives of topical dosage forms for drug delivery. Drug delivery 2015;22: Simson JA, Strehin IA, Allen BW, Elisseeff JH. Bonding and fusion of meniscus fibrocartilage using a novel chondroitin sulfate bone marrow tissue adhesive. Tissue engineering Part A 2013;19: Strehin I, Nahas Z, Arora K, Nguyen T, Elisseeff J. A versatile ph sensitive chondroitin sulfate-peg tissue adhesive and hydrogel. Biomaterials 2010;31: Lih E, Lee JS, Park KM, Park KD. Rapidly curable chitosan-peg hydrogels as tissue adhesives for hemostasis and wound healing. Acta biomaterialia 2012;8: Wang DA, Varghese S, Sharma Bet al. Multifunctional chondroitin sulphate for cartilage tissue-biomaterial integration. Nature materials 2007; 6: Martinowitz U, Saltz R. Fibrin sealant. Current opinion in hematology 1996;3: Petersen B, Barkun A, Carpenter Set al. Tissue adhesives and fibrin glues. Gastrointestinal endoscopy 2004;60: Burke SA, Ritter-Jones M, Lee BP, Messersmith PB. Thermal gelation and tissue adhesion of biomimetic hydrogels. Biomedical materials (Bristol, England) 2007;2: Brubaker CE, Messersmith PB. The present and future of biologically inspired adhesive interfaces and materials. Langmuir : the ACS journal of surfaces and colloids 2012;28: Brubaker CE, Kissler H, Wang LJ, Kaufman DB, Messersmith PB. Biological performance of mussel-inspired adhesive in extrahepatic islet transplantation. Biomaterials 2010;31: Autumn K, Dittmore A, Santos D, Spenko M, Cutkosky M. Frictional adhesion: a new angle on gecko attachment. Journal of Experimental Biology 2006;209: Murphy MP, Kim S, Sitti M. Enhanced Adhesion by Gecko-Inspired Hierarchical Fibrillar Adhesives. ACS applied materials & interfaces 2009; 1:

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