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1 갑상선유두암의예후와연관된 위험인자및병기설정체계의타당성 연세대학교대학원 의학과 김광민

2 갑상선유두암의예후와연관된 위험인자및병기설정체계의타당성 지도교수강성준 이논문을석사학위논문으로제출함 2011 년 7 월일 연세대학교대학원 의학과 김광민

3 김광민의석사학위논문을인준함 심사위원 인 심사위원 인 심사위원 인 연세대학교대학원 2011 년 7 월일

4 감사의글 2년동안의대학원생활을마무리하면서논문이완성되기까지많은분들의도움과격려가있었습니다. 먼저각별한지도와격려, 그리고세심한배려를아끼지않으신은사강성준교수님과논문의완성도를위하여지도와조언을아끼지않으신김춘배교수님, 강대용교수님께도감사드립니다. 무엇보다도본연구에전념할수있도록도와주신원주의대외과학교실에도감사드립니다. 끝으로하나님의사랑안에서지금까지저를키워주시고믿어주신부모님과장인, 장모님, 사랑과믿음으로항상함께한나의아내효애와우리아들예준이와함께이작은완성의기쁨을나누고싶습니다. 저자씀

5 차례 국문요약 1 제1장서론 3 제2장재료및방법 재료 방법 진단및최초수술 일차수술후추적관찰 재발과관련된위험인자의비교 병기설정체계의비교 통계분석 5 제3장결과 임상적특징 연구대상자의특성 최초수술방법 재발이일어난장기 재발과관련된위험인자 병기설정체계의타당성 12 제4장고찰 13 제5장결론 18 참고문헌 19 영문요약 23

6 표차례 Table 1. Characteristics of Female Patient 7 Table 2. Characteristics of Male Patient 8 Table 3. Surgical procedure for 416 patients 9 Table 4. Organs showing recurrence in 36 patients 10 Table 5. Multivariate analyses of disease-free survival (DFS) for Clinicopathologic factors 11 Table 6. Proportion of variation explained (PVE) and ranking of 6 applicable staging systems for papillary thyroid carcinoma 12

7 국문요약 갑상선유두암의예후와연관된 위험인자및병기설정체계의타당성 갑상선유두암은양호한예후를가진다고알려져있다. 그러나갑상선유두암에서최선의치료를시행하였음에도 8~23% 의재발이일어날수있다는문헌보고들이있으며, 이렇게재발한환자의사망률은 38~69% 까지이른다고한다. 이러한다양한임상적인특성을분석하고, 갑상선암의중증도를분류하기위해적용하는수많은임상병리학적인자들이존재한다. 환자의예후에영향을미치는임상병리학적인자에대해파악하고, 환자의예후를적절하게반영하는병기설정체계를사용한다는것은고위험군의환자에게적절한치료를시행하고저위험군환자에게는불필요한검사및치료를줄이는방법이될것이다. 이러한배경에서이연구는갑상선유두상암의재발과연관된위험인자및환자의예후를가장잘반영하는병기설정체계를구명하고자하였다. 1983년 1월 1일부터 2006년 12월 31일까지연세대학교원주의과대학원주기독병원외과학교실에서갑상선유두암으로진단을받고일차수술을시행한환자중추적관찰이가능하였던환자 416명을대상자로선정하였다. 416명중남자는 50명 (12.0%) 이었으며, 여자가 366명 (88.0%) 이었다. 재발과연관된위험모델로 45세이상의고령, 2cm 이상의크기, 갑상선피막침범, 갑상선주변조직침범의임상병리학적인자를제시하였고, 이위험인자는모두단변량분석에서통계학적으로유의성이증명되었다. 다변량분석에의해밝혀진재발에독립적으로영향을미치는위험인자로는갑상선피막침범이었다. 6개의병기설정체계를비교하기위하여각각의설명변이비율 [Proportion of variation explained, (PVE %)] 값을산정하였으며, 각각의순위를매겼다. AJCC/UICC TNM 병기설정체계가 6.94% 로가장예후예측을잘하였으며, University of Chicago 임상병기설정체계가 6.75% 로 2위였다. 따라서갑상선피막침범을비롯한위와같은예후인자를가진환자의치료시보다적극적인수술및추적관찰이필요하며, 또한환자의수술전에는 University of Chicago 임상병기로환자의재발가능성을가늠하여좀더면밀한수술전검사를시행해야하며, 수술후에는 AJCC/UICC - 1 -

8 TNM 병기설정체계를통해고위험군으로판단되는환자에대해서는고용량의 동위원소치료및정확한영상의학적검사등을시행하며, 적극적인보조요법및 추적관찰을시행해야한다. 핵심되는말 : 갑상선유두암, 위험인자, 병기설정체계, 설명변이비율 - 2 -

9 제 1 장 서론 갑상선암은내분비계악성종양중가장흔하고, 갑상선암에의한사망은전체암에의한사망에서 0.5% 이내인것으로알려져있다. 1,2 갑상선암의대부분은분화갑상선암으로서서히진행하며, 원격전이가드문것으로알려져있다. 그러나분화갑상선암에서최선의치료를시행하였음에도 8~23% 의재발이일어날수있다는문헌보고들이있으며, 3,4 이렇게재발한환자의사망률은 38~69% 까지이른다고한다. 5-7 이러한다양한임상적인특성을분석하고, 갑상선암의중증도를분류하기위해적용하는수많은임상병리학적인자들이존재한다. 그중에서몇가지의임상병리학적인자를사용한병기설정체계들은환자의진료및연구에사용하고있다. 이중 American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control TNM(AJCC/UICC TNM) 병기가가장많이사용되고있다는의견에는이견이없을것이다. 하지만갑상선암의병기설정체계는상당히다양하며, 각종연구에서다른병기설정체계의우수성도제시되고있다 환자의예후에영향을미치는임상병리학적인자에대해파악하고, 환자의예후를적절하게반영하는병기설정체계를사용한다는것은고위험군의환자에게적절한치료를시행하고저위험군환자에게는불필요한검사및치료를줄이는방법이될것이다. 이러한배경에서이연구는갑상선유두암의재발과연관된위험인자및환자의예후를가장잘반영하는병기설정체계를구명하고자하였다

10 제 2 장재료및방법 2.1. 재료 1983년 1월 1일부터 2006년 12월 31일까지연세대학교원주의과대학원주기독병원외과학교실에서갑상선유두암을진단을받고일차수술을시행한환자중추적관찰이가능하였던환자 416명을대상자로선정하였다 방법 진단및최초수술 수술전진찰, 각종영상의학적검사및세침흡인검사를사용하여진단하였고, 각종검사결과에서악성종양이확진되지않은경우에는수술중동결절편검사를시행하여그결과에따라수술을시행하였다. 수술은갑상선절제술및대부분중앙부경부림프절곽청술을시행하였으며, 일부에서는림프절곽청술을시행하지않은경우도있었으며, 수술전영상의학적검사에서측경부림프절전이가의심되거나, 수술중측경부림프절전이가의심되는경우에는변형경부림프절곽청술도함께시행하였다 일차수술후추적관찰 수술후모든환자에서처음 2년간 3-6개월마다외래에서추적관찰을시행하면서혈중 thyroglobulin 수치를포함한갑상선기능검사와흉부 X선사진, 초음파, 경부전산화단층촬영등의영상의학적검사를시행하였다. 2005년부터양성자방출전산화단층촬영이도입되면서고위험군, 재발및전이가의심되는환자에서선택적으로시행하여재발여부및위치를파악하였다

11 재발과관련된위험인자비교 재발과관련된위험인자를구명하기위해대상환자의의무기록을후향적으로조사하여나이, 성, 종양의크기, 다발성, 양측성, 피막침범, 갑상선주변조직침범, 중앙경부림프절전이여부, 외측림프절전이여부, 갑상선절제술범위, 림프절곽청술시행범위의임상병리학적인자를확인하였고, 이를재발여부와비교분석하였다 병기설정체계의비교 대상환자의임상병리학적정보를바탕으로본원에서주로사용하는 AJCC/UICC TNM 병기설정체계및 University of Chicago 임상병기설정체계를비롯하여 European Organization for Research and Treatment of Cancer(EORTC), Lahey clinic(ames), Mayo clinic(macis), Noguchi thyroid clinic(noguchi) 병기설정체계를통해각환자의병기를설정하였고, 설명변이비율 [Proportion of variation explained, (PVE %)] 을통해가장재발여부를적절히예측해주는병기설정체계를확인하였다 통계분석 SAS 9.2를사용하였으며, 갑상선유두암의경우남녀간의발병률이상당히차이가나고, 또한예후에있어서도많은차이를보여위험인자의분석은여성에대해서만시행하였다. 재발의위험인자에대한모델구축및재발에대한독립적으로영향을미치는위험인자들의다변량분석은로지스틱회귀분석을이용했으며, P < 0.05의범위를유의하다고판정하였다. 병기설정체계의비교분석을위한설명변이비율은 0 ~ 100% 까지의범위로높은설명변이비율일수록예후를예측하는능력이뛰어난병기설정체계임을의미한다. 이때의설명변이비율은로지스틱회귀분석을이용하여 PVE = 1-exp(-G 2 /n) 의공식을사용하였고, 여기서의 G 2 은영가설과연관된 x 2 분석으로결정된최대우도비이며, n은이연구에사용된환자수이다

12 제 3 장결과 3.1. 임상적특성 연구대상자의특성 416명의대상자중남자는 50명 (12.0%) 였으며, 여자가 366명 (88.0%) 이었다. 여자환자군의평균나이는 44.23(10~82) 세였으며, 평균종양크기는 1.95 (0.06~13)cm이었으며, 다발성종양은 81명 (22.1%), 양측성종양은 86명 (23.5%) 이었다. 갑상선피막을침범한경우는 53명 (14.5%), 갑상선주변조직을침범한경우는 139명 (38.0%), 중앙경부림프절전이가있는경우는 103명 (28.1%), 측경부림프절전이가있는경우는 43명 (11.8%) 이었다 (Table 1). 남자환자군의평균나이는 43.8(16~81) 세였으며, 평균종양크기는 1.95(0.1~5)cm이었고, 다발성종양은 14명 (28.0%), 양측성종양은 4명 (8.0%) 이었다. 갑상선피막을침범한경우는 7명 (14.0%) 였고, 갑상선주변조직을침범한경우는 24명 (48.0%), 중앙경부림프절전이가있는경우는 23명 (46%), 측경부림프절전이가있는경우는 14명 (28.0%) 이었다 (Table 2)

13 Table 1. Characteristics of Female Patients (N=366) Clinicopathologic variable Number (%) Mean ± SD Age at diagnosis < (51.9) ± (48.1) Mass size < 2cm 194(53.0) 1.95 ± cm 172(47.0) Multifocality Yes 81(22.1) No 285(77.9) Bilaterality Yes 86(23.5) No 280(76.5) Capsule invasion Yes 53(14.5) No 313(85.5) Extrathyroidal extension Yes 139(38.0) No 227(62.0) Central node metastasis Yes 103(28.1) No 263(71.9) Lateral node metastasis Yes 43(11.8) No 323(88.2) - 7 -

14 Table 2. Characteristics of Male patients (N=50) Clinicopathologic variable Number (%) Mean ± SD Age at diagnosis < 45 26(52.0) 43.8 ± (48.0) Mass size < 2cm 23(46.0) 1.95 ± cm 27(54.0) Multifocality Yes 14(28.0) No 36(72.0) Bilaterality Yes 4(8.0) No 46(92.0) Capsule invasion Yes 7(14.0) No 43(86.0) Extrathyroidal extension Yes 24(48.0) No 26(52.0) Central node metastasis Yes 23(46.0) No 27(54.0) Lateral node metastasis Yes 14(28.0) No 36(72.0) - 8 -

15 최초수술방법 여자의경우갑상선전절제술은 293명 (80.1%) 에서시행하였고, 편측엽전절제술과반대측엽의갑상선아전절제술은 9명 (2.5%) 에서시행하였다. 편측엽절제술을시행한환자는 59명 (16.1%) 이었다. 남자의경우갑상선전절제술을시행한경우는 39명 (78.0%) 이었고, 편측엽전절제술과반대측엽의갑상선아전절제술을시행한경우는 1명 (2.0%) 이었다. 편측엽절제술을시행한환자는 8명 (16.0%) 이었고, 이전에양상결절로편측엽절제술후에잔여전갑상선절제술을시행한경우도 1명 (2.0%) 이었다. 양측갑상선아전절제술을시행한환자는여자 5명 (1.4%) 이었고, 남자 1명 (2.0%) 으로이들은그레이브스병으로수술후잠재갑상선유두암이발견된경우였다. 여자에서림프절절제술을시행하지않은경우는 60명 (16.4%) 이었고, 중앙부경부림프절곽청술만시행한경우는 254명 (69.4%) 이었고, 변형경부림프절곽청술을시행한경우는 52명 (14.2%) 이었다. 남자에서림프절절제술을시행하지않은경우는 14명 (28.0%) 이었고, 중앙부경부림프절곽청술만시행한경우는 29명 (58.0%), 변형경부림프절곽청술을시행한경우는 7명 (14.0%) 이었다 (Table 3). Table 3. Surgical procedure for 416 patients Operation Number (%) Female (n = 366) Male (n = 50) Thyroidectomy Total thyroidectomy 293(80.1) 39(78.0) Lobectomy and subtotal thyroidectomy 9(2.5) 1(2.0) Bilateral subtotal thyroidectomy 5(1.4) 1(2.0) Lobectomy 59(16.1) 8(16.0) Completion thyroidectomy - 1(2.0) Lymph node dissection Modified radical neck dissection 52(14.2) 7(14.0) Central compartment neck dissection 254(69.4) 29(58.0) Not done 60(16.4) 14(28.0) - 9 -

16 재발이일어난장기 재발이일어났던환자의수는 36명 (8.7%) 이었다. 이중주변조직에만재발이일어난경우는 30명 (83.4%) 이었고, 경부림프절에만재발이일어난경우가 26명 (72.3%) 으로가장많았다. 잔여갑상선조직에만재발이일어났던경우는 3명 (8.3%) 이었고, 경부림프절과잔여갑상선두곳에서재발이일어났던경우는 1명 (2.8%) 이었다. 타원격장기에만재발이일어났던경우는 3명 (8.3%) 이었고, 골전이가 2명 (5.5%), 폐전이가 1명 (2.8%) 이었다. 주변조직과원격장기의재발이동반하였던경우는 3명 (8.3%) 이었다 (Table 4). Table 4. Organs showing recurrence in 36 patients Location Number (%) Loco-regional recurrence only 30(83.4) Regional lymph node 26(72.3) Thyroid 3(8.3) Regional lymph node, thyroid 1(2.8) Distant organ recurrence only 3(8.3) Bone 2(5.5) Lung 1(2.8) Loco-regional and distant organ recurrence 3(8.3) Regional lymph node, trachea 1(2.8) Regional lymph node, lung 1(2.8) Thyroid, bone 1(2.8)

17 3.2. 재발과관련된위험인자 재발과연관된위험모델은 45세이상의고령, 2cm 이상의크기, 갑상선피막침범, 갑상선주변조직침범의임상병리학적인자를사용하여구축하였으며, 이위험모델은단변량분석에서통계학적으로유의성이입증된위험인자들로구성되었다. 이위험인자중다변량분석에의해재발에독립적으로영향을미치는위험인자는갑상선피막침범이었다 (Table 5). Table 5. Multivariate analyses of disease-free survival (DFS) for clinicopathologic factors Clinicopathologic variable odds ratio (95% CI) p-value Age at diagnosis (0.674~3.223) Size (0.703~3.521) Capsule invasion (1.005~7.058) Extrathyroidal extension (0.997~5.301)

18 3.3. 병기설정체계의타당성 6개의병기설정체계를비교하기위하여각각의설명변이비율을산정하였으며, 각각의순위를매겼다. TNM 병기설정체계가 6.94% 로가장예후를예측하는것으로나타났으며, University of Chicago 임상병기가 6.75% 로 2위, MACIS 병기설정체계가 5.55% 로 3위, EORTC가 5.36% 로 4위, AMES가 5.12% 로 5위, Noguchi가 3.39% 로 6위순이었다 (Table 6). Table 6. Proportion of variation explained (PVE) and ranking of 6 applicable staging systems for papillary thyroid carcinoma Thyroid papillary carcinoma (n=366) Staging system PVE (%) ** Ranking UOCCS * TNM EORTC AMES MACIS Noguchi * University of Chicago clinical stage ** Proportion of variation explained

19 제 4 장고찰 본연구에서는로지스틱회귀분석을이용하여갑상선유두암의위험인자에관한모델을구축하였고, 설명변이비율을통하여갑상선유두암의재발에관한예측능이가장뛰어난병기설정체계를구명하였다. 로지스틱회귀분석을실시하기전에여러가지의위험인자중유두암의재발에관련있는변수를단변량분석을통하여살펴보았다. 유두암의재발에의심되는변수를선택하여로지스틱회귀분석을실시하였으며, 이에대한모델의설명력 R 2 값을비교하여가장적절한위험모델을만들었다. 위험모델설정시혼란을주는성별에대해갑상선유두암환자의대부분이여성이며, 여성인경우와남성의경우예후의극명한차이가있으므로여성환자인경우만따로분석을시행하였다. 병기설정체계의예후예측능력을구분하기위해여러가지방법이시도되었지만, 이들병기설정체계의순위를정하기에설명변이비율보다뛰어난통계학적인방법은아직없다. 10 설명변이비율은 Schemper 등 11 이발표한논문에서처음정의된값으로다양한갑상선유두암의병기설정체계의예후예측능을평가하기위해많은연구에서사용되었다. 본연구에서설명변이비율은 Heinze와 Schemper의 SAS %RELIMPCR macro를사용하여구하였다. 갑상선유두암은갑상선분화암의대부분을차지하고있으며, 수술적치료와함께방사성동위원소치료를병합하여시행하였을때 10년생존율이 90% 에이를정도로예후가양호한것으로알려져있다. 그러나이들환자중 8~23% 에서재발이일어날수있다고하며, 본원의결과에서재발률은 8.7% 로다른연구와큰차이는보이지않았다. 재발에대한위험인자연구로 Ito 등 12 은갑상선주변조직으로의침범, 남성, 고령이재발과연관있다고하였고, 국내보고로는성등 13 이갑상선주변조직침범, 종양의크기가 1.5cm 이상인경우, 진단당시경부림프절전이가있는경우를위험인자로주장하였다. 이런수많은보고들을종합하였을때고령, 남성, 종양의크기, 진행된병기, 갑상선주변조직침범, 원격전이여부등이재발과연관된위험인자로생각해볼수있겠다 본연구에서는 45세이상의고령, 종양의크기가 2cm 이상인경우, 원발종양의갑상선피막침범, 갑상선주변조직침범소견이있는경우가재발과연관된위험인자임을확인할수있었다

20 재발의위험인자로서연령에대해 Shah 등 14 은 50세이상의고령인경우 50세미만의환자군에비해사망가능성이 270% 까지높아진다고보고한바있으며, 그외에여려연구에서 45세이상의고령을재발의위험인자및생존율에영향을미치는주요인자로밝히고있다. 7, 본연구에서도이를확인할수있었다. Palme 등 18 은 45세미만인환자를좀더보존적으로치료하는데반해 45세이상의고령인경우에는갑상선전절제및고용량의동위원소치료를병합하는좀더적극적인치료를하게된다고말한바있다. 본원의갑상선유두암수술시행시 1cm 미만의미세유두암이라고하여도 45세이상인경우전절제를시행하고있으며, 이같은위험인자를가진환자에대한좀더적극적인치료가비교적낮은재발률을보이는이유일것으로생각된다. 종양의크기는 AJCC/UICC TNM 병기설정체계뿐아니라각종병기설정체계에서중요한인자이며, 진단당시림프절전이의존재와연관이될뿐아니라재발과연관된예후인자임을많은연구에서증명하고있다 본연구에서도 2cm 이상의갑상선유두암인경우재발의가능성이더높음을확인할수있었다. Noguchi 등 22 은광범위림프절절제술의적응증으로임상적으로경부림프절전이가있는경우와 46세이상에서암의크기가 1.5cm 이상인경우, 갑상선피막침범이있는경우등의위험인자를제시하였고, 국내연구에서오등 23 은암의크기가크고젊은연령일수록, 갑상선피막침범이있는경우일수록림프절전이율이높았으므로수술전피막침범이있는경우수술중광범위림프절곽청술이필요할뿐아니라, 수술후추적관찰시에도주의가필요하다고주장하였다. 본연구의위험모델에서는갑상선피막침범이갑상선유두암의재발과연관된독립위험인자임을확인할수있었으며, 따라서, 유두암환자에서갑상선피막침범등의소견이수술전초음파에서확인될경우좀더광범위한수술및주의깊은추적관찰이필요할것이다. McConahey 등 24 은갑상선암치료에대한 Mayo Clinic의경험을고찰하였을때갑상선주변조직침범소견이있는경우와재발과는분명한연관관계가있음을주장하였고, Andersen 등 25 은갑상선주변조직침범이있는환자는치료실패의가능성이높고질병특이생존율의의미있는감소와연관이있다고주장하였다. 본연구에서도갑상선주변조직침범이있는경우재발의가능성이더욱높아짐을확인할수있었다. 암의병기설정은암의치료에있어서가장본질적이며, 중요한작업임에대다수의의사들이공감할것이다. 이병기설정은환자와의사에게적절한예후에대한정보를

21 제공할뿐아니라, 다른의사와병원간의의사소통에도중요한역할을하고있다. 26,27 MEDLINE 검색을하였을때, 분화갑상선암의병기설정체계는 18가지에이르고있다. 그러나이런많은병기설정체계가운데어떤것이가장예후를잘예측하는지는여전히논란의여지가있다. 본연구에서는 University of Chicago 임상병기, TNM병기, EORTC, AMES, MACIS, Noguchi 병기설정체계를사용하여환자의재발에대한예측능이가장뛰어난병기설정체계를확인하였다. University of Chicago 임상병기설정체계는 1980년대에 269명의갑상선유두암환자군을대상으로진행한연구에서만들어졌다. 따라서초창기에는갑상선유두암에만대입하여사용되었다. 1995년에 Degroot 등 28 이갑상선여포암에서의타당성을입증하며함께사용되고있다. 환자군은원발종양의주위조직침윤및림프절전이여부, 원격전이여부에따라 4군으로나누게된다. I기는원발종양이갑상선내부에국한되어있는경우, II기는주위림프절전이가있는경우, III기는주변갑상선조직의직접침윤이있는경우, IV기는원격전이가있는경우이다. 29 AJCC/UICC TNM 병기설정체계는 1940년대에처음만들어졌으며, 현재사용되는 7판은 2006년에만들어졌다. T는원발종양의해부학적인침윤범위에따라, N은주변림프절전이의범위에따라, M은원격전이여부에따라등급이나뉜다. 이병기에서갑상선유두암과여포암은동일하게분류한다. 이병기설정체계에의하면, I기부터 IV기로나뉘게되며, IV기는 a,b,c로나뉘게된다. 30 EORTC 병기설정체계는 1979년에처음만들어졌으며, 수질암과미분화암을포함한모든갑상선암에적용되었다. 이체계는유럽의 23개의병원에서 507명의환자를대상으로한다변량분석을통해만들어졌다. 이병기설정체계는중증도에따라 5개의군으로나누게된다 (<50, 50~65, 66~83, 84~108, >108). 점수를구하는공식은환자의연령 + 12 ( 남성인경우 ) + 10 ( 저분화여포암인경우 ) + 15 ( 한개의원격전이가있는경우 ) + 30 (2개이상의원격전이가있는경우 ) 이다. 31 Lahey Clinic(AMES) 병기설정체계는연령 (Age), 전이 (Metastases), 갑상선주변조직의침윤 (Extrathyroidal extension), 크기 (Size) 각각의임상병리학적인자의알파벳앞자를따서명명하였고, 1980년대에 814명의분화갑상선암의환자군을대상으로만들어졌다. 원발종양의크기에서위험도를구분하는기준을 5cm로하였고, 연령인경우성별에따라차이를두어서, 남성인경우 41세를기준으로하였고, 여성인경우는 51세를기준으로고위험군과저위험군을구분하였다. 저위험군인경우는 41세미만의남성, 혹은원격전이가없는 51세미만의여성, 혹은이

22 기준보다고령이지만갑상선내에국한된갑상선유두암혹은미세침습성갑상선여포암으로규정지었고, 원격전이가없는 5cm 이하의종양인경우도저위험군으로규정지었다. 나머지저위험군에속하지않는환자를고위험군으로규정지었다. 32 MACIS 병기설정체계는전이 (Metastasis), 연령 (Age), 완전절제여부 (Completeness of resection), 주변조직침윤 (Invasion), 크기 (Size) 의임상병리학적인자의알파벳앞자리를따서명명하였으며, Mayo Clinic에서만들었다. 대부분의기관에서 AGES(age, grade, extrathyroidal extent, size) 병기설정체계를사용하기어려워이에대한대안으로만들어졌다. 이병기설정체계의대상은갑상선유두암에제한되어있다. 본병기설정체계는 1957년에서 1972년, 1973년에서 1988년에각각갑상선유두암을진단받은환자 1779명을대상으로하여만들어졌다. 본병기설정체계는위험도점수에따라환자를 4군으로나눌수있다 (<6.00, 6.00~6.99, 7.00~7.99, >8.00). 점수를구하는공식은 3.1(39세이하인경우 ) 혹은 0.08 x 연령 (40세이상인경우 ) + (0.3 x 종양의크기 ) + 1 ( 완전절제되지않은경우 ) + 1 ( 주변조직의침윤이있는경우 ) + 3 ( 원격전이가있는경우 ) 이다 년처음발표된 Noguchi 병기설정체계는 2192명의갑상선유두상암환자를대상으로만들어졌다. 환자를위험도에따라세개의군으로나뉘며 (Excellent, intermediate, poor), 이병기설정체계는성, 연령, 종양의크기, 갑상선주변조직침윤여부, 육안적으로보이는림프절전이여부의임상병리학적인자를사용한다. 양호한위험군 (Excellent risk) 은 45세이하의모든남성, 육안적림프절전이가없는 60세이하의남성, 50세이하의모든여성, 림프절전이가없는 51~55세의여성이며, 중간의위험군 (Intermediate risk) 은육안적림프절전이가없는 60세이상의남성, 림프절전이가없는 46~55세의여성, 원발종양의크기가 3cm 미만인 65세이상의여성, 림프절전이가있는 50~55세의여성이다. 불량한위험군 (Poor risk) 은육안적림프절전이가있는 55세이상의남성, 앞의두군에속하지않는여성으로정의하였다. 34 예후예측능력을판단하기위한첫연구는캐나다의 University of Toronto의방사선종양학과에서진행하였고, 이연구에서 Brierley 등 10 은 30년동안의 MEDLINE 검색에서분화갑상선암환자 382명을대상으로 8개의병기설정체계를비교하였고, AGES, EORTC, MACIS, AMES, TNM 병기설정체계가비슷한예후예측능력을가진다고주장하였다. 두번째로진행한연구로는오스트리아의 University of Vienna에서진행한연구로 Passler 등 35 은 440명의분화갑상선암환자에게 9개의병기설정체계를대입하여비교하였고, MACIS, EORTC, TNM 병기

23 순으로예후예측능력이뛰어나다고주장하였다. MACIS, AGES, Noguchi 병기설정체계는갑상선유두암만을대상으로하지만, 대부분의병기설정체계가유두암이나, 여포암의분화갑상선암에비특이적으로사용되고, 9 특히여포암이유두암에비해대부분의기관에서증례의수가적으므로초창기의연구에서두가지의암이구분없이연구에포함되었던것이다. 최근에는유두암과여포암을각각따로분리하여 PVE 값을이용한병기설정체계의예후예측능력을구분하고자하는연구가진행되었다. Lang 등 9 은갑상선유두암환자 589명을대상으로한연구에서 MACIS 병기설정체계가가장뛰어난예후예측능력을가졌으며, TNM, EORTC, Noguchi 병기설정체계가그뒤를이룬다고주장하였다. 본연구에서가장우수한예후예측능력을가진병기설정체계는 TNM 병기설정체계로나타났으며, University of Chicago 임상병기, MACIS, EORTC, AMES, Noguchi 병기설정체계가그뒤를잇는것으로나타났다. 따라서전체적인병리학적인병기설정체계는 TNM병기, 수술전에적용이가능한임상병기설정체계로는 University of Chicago 임상병기가가장우수함을확인할수있었다. 타연구와비교하였을때우수한병기설정체계의차이는국가간의질병의행태와치료방법의차이로설명할수있다. 따라서본연구에서는우리나라갑상선유두암환자의재발과연관된임상병리학적인자를확인하고국내환자의병기설정시가장적절한병기설정체계를구한첫시도라는점에의의를둘수있을것이다. 본연구의제한점으로는대상환자가적고, 이중재발을일으킨경우가 36명으로표본크기가적은것을들수있겠다. 따라서본연구에서확인한병기설정체계가우리나라갑상선유두암환자의병기설정에가장적절한지에대한정설로남으려면다기관간의네트워크를구축하여더욱많은환자들을대상으로한연구가필요할것이다

24 제 5 장결론 본연구에서갑상선유두암의재발과연관된임상병리학적인자는 45세이상의고령, 2cm 이상의원발종양의크기, 원발종양의갑성선피막침범, 갑상선주변조직침범이있는경우였으며, 다변량분석에서재발에독립적으로영향을미치는인자는갑상선피막침범이었다. 또한환자의예후예측능력이가장우수한병기설정체계는 TNM 병기설정체계로나타났으며, University of Chicago 임상병기, MACIS, EORTC, AMES, Noguchi 병기설정체계가그뒤를이엇다. 따라서 45세이상의고령을비롯한위와같은예후인자를가진환자의치료시보다적극적인수술및추적관찰이필요하며, 또한환자의수술전에는 University of Chicago 임상병기로환자의재발가능성을가늠하여좀더면밀한수술전검사를시행해야하며, 수술후에는 AJCC/UICC TNM 병기설정체계를통해고위험군으로판단되는환자에대해서는고용량의동위원소치료및정확한영상의학적검사등을시행하며, 적극적인보조요법및추적관찰을시행할것을제안하는바이다

25 참고문헌 1. Schlumberger MJ. Papillary and follicular thyroid carcinoma. N Engl J Med 1998;338: Mazzaferri EL. Papillary thyroid carcinoma: factors influencing prognosis and current therapy. Semin Oncol 1987;14: Samaan NA, Schultz PN, Hickey RC, Goepfert H, Haynie TP, Johnston DA, et al. The results of various modalities of treatment of well differentiated thyroid carcinomas: a retrospective review of 1599 patients. J Clin Endocrinol Metab 1992;75: Mazzaferri EL, Jhiang SM. Long-term impact of initial surgical and medical therapy on papillary and follicular thyroid cancer. Am J Med 1994;97: Samaan NA, Maheshwari YK, Nader S, Hill CS, Jr., Schultz PN, Haynie TP, et al. Impact of therapy for differentiated carcinoma of the thyroid: an analysis of 706 cases. J Clin Endocrinol Metab 1983;56: Mazzaferri EL. An overview of the management of papillary and follicular thyroid carcinoma. Thyroid 1999;9: Tubiana M, Schlumberger M, Rougier P, Laplanche A, Benhamou E, Gardet P, et al. Long-term results and prognostic factors in patients with differentiated thyroid carcinoma. Cancer 1985;55: Lang BH, Chow SM, Lo CY, Law SC, Lam KY. Staging systems for papillary thyroid carcinoma: a study of 2 tertiary referral centers. Ann Surg 2007;246: Lang BH, Lo CY, Chan WF, Lam KY, Wan KY. Staging systems for papillary thyroid carcinoma: a review and comparison. Ann Surg 2007;245: Brierley JD, Panzarella T, Tsang RW, Gospodarowicz MK, O'Sullivan B. A comparison of different staging systems predictability of patient outcome. Thyroid carcinoma as an example. Cancer 1997;79:

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29 ABSTRACT Risk Factors Contributing to a Recurrence of Papillary Thyroid Carcinoma and Analysis of the Validity of the Staging Systems Kwang Min Kim Department of Medicine The Graduate School, Yonsei University (Directed by professor Seong Joon Kang) Prognosis of papillary thyroid carcinoma is excellent. Despite the low mortality rate, the recurrence rate of differentiated thyroid cancer (DTC) ranges from 8-23% even though an adequate treatment has been given. These patients with recurrences have a mortality rate up to 38-63%. There are many clinical pathologic factors are used when classifying the severity of thyroid cancer and analyzing a variety of biological characteristics. Identifying these factors that affect the patients prognosis and using the staging system that can appropriately reflect the prognosis can be useful in high risk patients by carrying out a proper treatment plan, and in low risk patients by avoiding any unnecessary tests and treatments. With this, further research was done on the risk factors associated with the recurrence of papillary thyroid cancer and on the staging system that accurately reflects the prognosis. A review was conducted of patients who have previously received thyroid surgery and were able to undergo follow-up sessions from January 1, 1983 to December 31, 2006 at Yonsei University Wonju Christian Hospital. There were a

30 total of 416 patients. There were 50 males (12.0%) and 366 females (88.0%). The risk model that are associated with the prognosis are composed age over 45, nodule greater than 2cm, capsule invasion, and extrathyroidal extension. The risk factor that independently affects the recurrence is capsule invasion. In comparing the 6 staging system, proportion of variation explain (PVE) was calculated for each, and was ranked in order. Out of the six, AJCC/UICC TNM staging system appeared to be the most accurate prognosis predictor with 6.94%. University of Chicago clinical staging system is in second with 6.75%. Thus, when treating patients with poor prognostic factor, which includes patients with capsule invasion, a more aggressive surgery and follow-up is necessary. In addition, a more accurate and precise staging system, such as TNM, university of Chicago clinical staging system is recommended when predicting the prognosis of the patient. Those patients diagnosed as high risk patients through the staging system mentioned above should be treated with high dose radioiodine therapy, and accurate radiologic examinations, as well as aggressive adjuvant therapy, and with close follow-up. Key words: Papillary thyroid carcinoma, Risk factor, Staging system, Proportion of variation explained

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis