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1 저작자표시 - 비영리 - 동일조건변경허락 2.0 대한민국 이용자는아래의조건을따르는경우에한하여자유롭게 이저작물을복제, 배포, 전송, 전시, 공연및방송할수있습니다. 이차적저작물을작성할수있습니다. 다음과같은조건을따라야합니다 : 저작자표시. 귀하는원저작자를표시하여야합니다. 비영리. 귀하는이저작물을영리목적으로이용할수없습니다. 동일조건변경허락. 귀하가이저작물을개작, 변형또는가공했을경우에는, 이저작물과동일한이용허락조건하에서만배포할수있습니다. 귀하는, 이저작물의재이용이나배포의경우, 이저작물에적용된이용허락조건을명확하게나타내어야합니다. 저작권자로부터별도의허가를받으면이러한조건들은적용되지않습니다. 저작권법에따른이용자의권리는위의내용에의하여영향을받지않습니다. 이것은이용허락규약 (Legal Code) 을이해하기쉽게요약한것입니다. Disclaimer

2 의학박사학위논문 DSM-IV 제일축정신과적공존질환이양극성장애의경과에미치는영향 : 2 년간전향적추적연구 2013 년 2 월 서울대학교대학원 의학과정신과학전공 차보석

3 A thesis of the Degree of Doctor of Philosophy Influences of DSM-IV Axis I Psychiatric Comorbidities on the Course of Bipolar Disorder: A Twoyear Prospective Follow-up Study February 2013 The Department of Psychiatry, Seoul National University College of Medicine Boseok Cha

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6 초록 DSM-IV 제일축정신과적공존질환이양극성장애의경과에미치는영향 : 2 년간전향적추적연구 서론 : 양극성장애는다른정신과적공존질환과밀접한관련성이있다. 이전연구들에서는공존질환이양극성장애환자의심한질병경과및나쁜결과와관련있었다. 하지만정신과적공존질환이양극성장애의장기경과에미치는영향을전향적으로조사한연구는그리많지않다. 본연구는양극성장애에서 DSM-IV 제일축정신과적공존질환들간의상호공존양상을분석하고, 공존질환이기분삽화의관해, 회복의지연및조기재발과관련이있는지를알아보고자하였다. 방법 : 본연구대상군은연속적으로모집된총 290명의외래또는입원환자였으며, 양극성장애제 I형 (135명), 양극성장애제 II형 (155명) 으로구성되었다. 모든환자들은 DSM-IV 제일축장애진단을위한구조화된임상적면담 (Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders-Patient versions, SCID) 을통해평생및현재제일축정신과적질환의공존여부를평가받았다. 공존질환들간의상호공존양상분석을위해피셔정확검정과계층적군집분석을사용하였다. 총 275명의환자들을 24개월동안전향적으로추적관찰하였다. 공존질환이삽화의관해, 회복및재발 i

7 속도에미치는영향은 Cox 비례위험모형분석을통해알아보았다. 결과 : 한국양극성장애환자들의제일축정신과적질환의평생및현재공존율은서양에서의연구결과못지않게높았다. 불안장애가공존할경우더늦은관해, 회복및조기재발과관련있었다. 또한 2개이상의공존질환을가진양극성장애환자들은 1개의공존질환을가진환자들보다삽화가더늦게관해되었다. 공존질환이양극성장애경과에미치는부정적영향은양극성장애아형및연구참여당시기분삽화의종류에따라차이를보였다. 양극성장애제 I형에서공존질환은연구참여당시조증 / 경조증삽화의더늦은관해및회복과관련있었다. 양극성장애제 II형에서공존질환은연구참여당시우울삽화의지연된관해와관련있었다. 다중공존질환들간의특정공존양상은오직불안장애들사이에서만관찰되었다. 특히사회공포증, 특수공포증및강박장애는서로간에밀접한관련성을보였다. 결론 : 본연구결과는제일축정신과적공존질환특히불안장애가양극성장애환자의좋지않은치료반응과관련있음을시사하고있다. 공존불안장애들간의특정공존양상이존재함을고려하여, 임상가는한가지공존불안장애를가진양극성장애환자에서추가적으로다른불안장애공존여부를평가할필요가있을것이다. 양극성장애환자에서공존정신과적질환이질병경과에미치는부정적영향을줄이기위해좀더체계적인치료적접근이필요하겠다. 주요어 : 양극성장애, 공존질환, 불안장애, 물질사용장애, 식이장애, 공존양상, 질병경과 학번 : ii

8 목 차 초록... i 목차... iii 표및그림목록... iv 약어목록... viii 서론... 1 연구대상및방법... 6 결과 고찰 참고문헌 초록 ( 영문 ) iii

9 표및그림목록 Table 1. Demographic and clinical characteristics of the study sample by bipolar subtype Table 2. Current and lifetime DSM-IV axis I psychiatric comorbidity in bipolar disorder patient Table 3. Current and lifetime DSM-IV axis I psychiatric comorbidity in bipolar disorder patients by index mood state Table 4. Odds ratio between lifetime comorbid psychiatric disorders in patients with bipolar disorder Table 5. Odds ratio between of lifetime comorbid psychiatric disorders in bipolar I disorder patients Table 6. Odds ratio between of lifetime comorbid psychiatric disorders in bipolar II disorder patients Table 7. Cox proportional hazard regression analyses for the effect of psychiatric comorbidities on remission by bipolar subtype iv

10 Table 8. Cox proportional hazard regression analyses for the effect of psychiatric comorbidities on symptomatic recovery by bipolar subtype Table 9. Demographic and clinical characteristics of recovered bipolar disorder patients compared to unrecovered bipolar disorder patients at the 6-month, 12-month, 18-month, and 24- month.62 Table 10. Cox proportional hazard regression analyses for the effect of psychiatric comorbidities on relapse/recurrence by bipolar subtype...63 Table 11. Linear mixed-effect model analyses for changes of clinical global impression-severity(cgi-s) scores by bipolar subtype Figure 1. Definition of time to remission or recovery and time to relapse or recurrence Figure 2. Cluster structures of comorbidity patterns of lifetime comorbid psychiatric disorders in patients with bipolar disorder 66 Figure 3. Time to remission from an index mood episode in v

11 patients with bipolar disorder with and without current comorbid anxiety disorder Figure 4. Time to remission from an index mood episode in bipolar I disorder patients with and without current comorbid anxiety disorder Figure 5. Time to remission from an index mood episode in bipolar II disorder patients with and without current comorbid anxiety disorder Figure 6. Time to remission from an index depressive episode in patients with bipolar disorder with and without lifetime comorbid social phobia Figure 7. Time to remission from an index manic or hypomanic episode in patients with bipolar disorder with and without current comorbid anxiety disorder..71 Figure 8. Time to symptomatic recovery from an index mood episode in patients with bipolar disorder with and without current comorbid obsessive compulsive disorder (OCD) Figure 9. Time to symptomatic recovery from an index manic or hypomanic episode in patients with bipolar disorder with and vi

12 without current comorbid axis I psychiatric disorder Figure 10. Time to relapse or recurrence from an index euthymic state in patients with bipolar disorder with and without lifetime comorbid axis I psychiatric disorder Figure 11. Longitudinal CGI-S scores change in symptomatic patients with bipolar disorder with and without lifetime comorbid psychiatric disorder Figure 12. Longitudinal CGI-S scores change in symptomatic bipolar I disorder patients with and without lifetime comorbid psychiatric disorder Figure 13. Longitudinal CGI-S scores change in symptomatic bipolar II disorder patients with and without lifetime comorbid psychiatric disorder Figure 14. Longitudinal CGI-S scores change in manic or hypomanic patients with and without lifetime comorbid psychiatric disorder Figure 15. Longitudinal CGI-S scores change in euthymic bipolar disorder patients with and without lifetime comorbid psychiatric disorder vii

13 약어목록 BP I: bipolar disorder type I BP II: bipolar disorder type II SCID: Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders-Patient versions CGI-S: clinical global impression-severity DSM-IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition Panic D: panic disorder Social P: social phobia Specific P: specific phobia OCD: obsessive compulsive disorder PTSD: posttraumatic stress disorder GAD: generalized anxiety disorder SUD: substance use disorder AUD: alcohol use disorder DUD: drug use disorder AN: anorexia nervosa BN: bulimia nervosa BED: binge eating disorder OR: odds ratio CI: confidence interval HR: hazard ratio L: lifetime C: current SR: symptomatic recovery viii

14 서론 양극성장애는우울삽화와조증혹은경조증삽화가반복되어나타나는 질환이며다양한임상양상과경과를보인다. 1 양극성장애의다양한 발현에기여하는중요한인자로서공존질환을들수있다. 양극성 장애에서는공존질환이매우흔하게동반되는데, DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition) 제일축 (Axis I) 정신과적질환의공존율은 50-70% 로알려져있다. 2-4 따라서양극성 장애에서공존질환의동반은예외적이라기보다일반적인현상으로볼수있겠다. 양극성장애에서공존질환은다음과같은중요한임상적의의를갖고있다. 첫째, 동반된공존질환에가려서양극성장애의정확한진단이 내려지지못하는경우가있다. 5 다른질병으로오진된양극성장애 환자의경우정확한진단을받은환자군에비해공존질환이환율이높고 항우울제에더많이노출되며치료비용또한높다. 6 양극성장애 환자에서항우울제를단독으로사용할경우조증또는경조증전환, 급속순환형및삽화주기가속성을유발할수있으며자살위험성도 증가된다 둘째, 공존질환은양극성장애의치료적측면에서중요성을 갖고있다. 치료저항성양극성장애환자에서불안장애공존율이 52% 나되며, 이경우공존질환이없는치료저항성환자에비하여 예후가더좋지않다. 12 공존질환동반여부를모른채양극성장애 치료에만전념할경우질병이충분히치료되지않아잔여증상이 지속되며, 이로인해일상생활에지장이초래되고향후재발위험성이 증가된다. 1,13 또한물질남용또는의존을보이는양극성장애환자의 경우그렇지않은환자에비해약물순응도가낮다 이와같이양극성

15 장애의공존질환은진단적, 치료적측면에서중요한의의를가지며, 최근이에관한관심및연구가증가하고있다. 양극성장애에서제일축정신과적질환의공존율은연구마다적게는 35%, 15,16 많게는 100% 가까이보고되어왔다. 17 불안장애는양극성 장애에가장흔하게동반되는공존질환이다. 2,3 불안장애의평생 (lifetime) 공존율은 16-93% 정도로알려져있다. 18 역학및임상연구에서 물질사용장애는 40-60%, 2,17 식이장애는 6-27% 의평생공존율을보였다. 19 연구마다공존율에있어차이가나는이유는연구방법론상의차이, 연구 대상집단의인구학적, 임상적특성의차이에기인한다. 20 한편이전 대부분의공존질환공존율연구에서는양극성장애아형을구분하지않았다. 아형을구분하였다할지라도일부공존질환에국한하여조사하였을뿐, 양극성장애제 I형과 II형을나누어제일축정신과적질환전체및개별질환의공존율차이에관하여체계적으로조사한 연구는그리많지않다. 2,3,21 몇몇연구결과에의하면제일축정신과적 질환전체의공존율은양극성장애제 I 형과 II 형사이에차이가없으나, 불안장애와물질사용장애는양극성장애제 II 형에서더많이 동반된다는주장과아형별로차이가없다는주장이맞서있는 실정이다. 2,3,21-24 양극성장애제 I 형은 II 형과임상적으로나생물학적으로 서로다른질병으로여겨지고있다. 1,25 따라서공존질환의공존율이 양극성장애아형별로차이가있는지알아보는것은양극성장애제 I형과 II형의병태생리이해및치료에있어서도도움이될것이다. 양극성장애에동반되는정신과적공존질환에관하여주목할만한점중의하나는다중공존질환공존율이높다는것이다. 양극성장애에한가지이상공존질환이이환되는율은 56-65%, 두가지이상공존질환 2

16 공존율 32-43%, 세가지이상공존질환공존율은 16-24% 이다. 2,26 다중 공존질환공존율이꽤높다는데착안하여그동안다중공존질환들간의공존양상에관한연구와다중공존질환이양극성장애의경과및예후에미치는영향에관한연구가행해졌다. 다중공존질환들간의공존양상에관한연구에서불안장애와물질사용장애가상호공존하는경우가많다는보고가주를이루었으나, 13,20,27-29 개별불안장애들, 물질사용장애와식이장애그리고불안장애와식이장애간의상호공존양상에관한연구는드문편이다. 그리고공존질환이여러개동반될수록양극성장애의경과가더나쁠것인가에관하여현재까지결론이나지않은상황이다. 13,26 연구자들은공존질환이동반될경우양극성장애의질병특성, 치료반응, 경과와예후등이어떻게될것인가에많은관심을가져왔다. 양극성장애에가장흔하게동반되는불안장애의경우양극성장애의발병연령이어리고, 2,27,30 기분증상이더심하며, 31 급속순환형삽화및 과거우울또는조증삽화를더많이경험하고, 20 기분조절약물치료에 반응이좋지않으며, 23,32 과거자살시도율이더높은 27,33,34 것과관련이있다. 전향적연구에서불안장애가동반된양극성장애환자들은우울삽화에서덜회복되고, 조기재발하는경우가많으며, 낮은삶의질을보이고, 관해가되기까지더많은약물을필요로하였다. 13,35 후향적연구에서공존물질사용장애를가진양극성장애환자들은 자살위험성이증가하고, 급속순환형이나혼합형삽화의비율이 높으며, 40,41 입원치료기간중관해율이떨어지고, 42 항우울제치료시 조증전환의위험성이증가되었다. 43 또한높은공격성과충동성을 보이며, 약물순응도가떨어져장기적으로나쁜결과를보였다. 44 하지만 3

17 최근대규모전향적연구에서공존물질사용장애는양극성장애우울삽화의회복속도에는별다른영향을미치지않았다. 45 공존식이장애가양극성장애경과에미치는영향에관한연구는불안장애나물질사용장애에비하여적은편인데, 횡단면적및후향적연구에서는다른공존질환과마찬가지로좋지않은질병경과와 관련있는것으로알려져있다. 46,47 이와같이공존질환은양극성장애의 좋지않은치료반응및경과와관련이높은것으로보인다. 하지만현재까지대부분의연구는후향적또는횡단면적연구방법론을사용하였다는제한점이있다. 그리고공존질환이양극성장애경과에미치는영향을전향적으로조사하였다할지라도대부분의연구가 1년미만의단기간질병경과를평가하였을뿐이다. 또한공존질환이질병경과에미치는영향이양극성장애아형별로차이가나는지에관한연구는드물다. 물질사용장애에관해서는전향적연구에서후향적연구와는상반된결과를보였다. 따라서양극성장애아형별로정신과적공존질환이양극성장애의치료반응및경과에미치는영향에관한 1년이상의장기간연구가절실히필요한시점이다. 4

18 연구목적 이번연구의목적은다음과같다. 1) 한국양극성장애환자들에서 DSM-IV 제일축정신과적질환의공존율을알아보고자하였다. 2) 양극성장애에서두가지이상의공존질환이동반될경우, 이들공존질환들사이의특정공존양상을분석하고자하였다. 3) 정신과적공존질환이양극성장애기분삽화의관해, 회복및재발에미치는영향을파악하기위하여 2년에걸쳐양극성장애환자들을전향적으로추적하여그영향을평가하였다. 그리고양극성장애에서의정신과적질환의공존율, 공존질환들간의특정공존양상및공존질환이양극성장애경과에미치는영향에있어서양극성장애아형별로차이가있는지도각각알아보았다. 5

19 연구대상및방법 1. 대상군 2004년 11월부터 2010년 8월까지분당서울대학교병원정신건강의학과기분장애클리닉과경상대학교병원정신건강의학과에기분증상을주소로내원한외래또는입원환자들을대상으로하였다. 이환자군은처음으로정신과를방문한환자들, 타과에서신체적질환으로치료중기분증상문제로의뢰된환자들, 다른 1, 2, 3차의료기관에서과거에정신과적치료를받았던적이있거나현재정신과적치료중의뢰된환자들로구성되었다. 연구참여기준은 1) 정신과전문의와의상세한면담및반구조화된임상적면담상 DSM-IV 양극성장애제 I형, II형의진단기준을만족하고, 2) 외래방문당시나이가 18-70세인환자군으로하였다. 연구배제기준은 1) 명백한신체적상태에의한기분장애, 2) 분열정동장애, 3) 정신지체인경우로하였다. 최종적으로분당서울대학교병원에서 279명, 경상대학교병원에서 11명이모집되었다. 전체연구대상 290명중양극성장애제 I형은 135명 (46.6%), 제 II형은 155명 (53.4%) 이었다. 분당서울대학교병원에서는기존에분당서울대학교병원윤리심의위원회 (Institutional Review Board) 에서승인을받은 기분장애환자에서치료반응및임상경과에대한전향적연구 에등록된환자들의자료를이용하였다. 환자들은경과연구에참여당시임상자료수집에관한동의서를작성하였다. 분당서울대학교병원및경상대학교병원에서각각윤리심의위원회의심의를받았다 기관별치료환경 6

20 본연구대상중대부분의환자가모집된분당서울대학교병원은경기도성남시분당구에위치하고있는 3차대학병원이다. 정신건강의학과병동은개방병동으로운영중이며상태가심한환자의응급조치를위한신체강박기구및격리실이있다. 하지만개방병동에서감당하기어려울만큼자타해위험성이크거나증상이심할경우보호병동을운영하고있는인근병원으로전원조치를하고있다. 경상대학교병원은경상남도진주시에위치한 3차대학병원이다. 중소도시에위치하고있고, 인근농어촌지역에 1, 2차정신과의원이적기때문에 1, 2차병원으로서의기능도일부수행하고있다. 정신건강의학과병동은개방및보호병동을운영중이며, 본연구에참여한환자들중입원환자는모두보호병동에입원한환자들이었다. 2. 연구과정 2.1. DSM-IV 제일축정신과적공존질환평가 임상적으로양극성장애진단을받은환자들은숙련된정신과전문의가시행하는반구조화된임상적면담 (Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis I Disorders-Patient versions, 이하 SCID) 48,49 을받았다. 이과정에서 임상적으로는양극성장애진단을받았으나 SCID에서양극성장애제 I형, II형이외의다른진단이내려지는경우는연구에서제외하였다. SCID를통해양극성장애확진뿐만아니라다음과같은제일축정신과적질환의공존여부를평가하였다 : 불안장애 ( 공황장애, 사회공포증, 특수공포증, 강박장애, 외상후스트레스장애, 범불안장애 ), 물질사용장애 ( 알코올남용및의존, 약물남용및의존 ), 식이장애 ( 신경성식욕부진증, 신경성폭식증, 폭식장애 ). SCID 평가시제일축정신과적 7

21 질환의공존이환이확인될경우, 평생혹은현재 (current) 공존이환 여부를확인하였다 년간전향적추적관찰 초기평가전향적추적관찰의시작일은각환자마다 SCID 평가를마친날로정하였다. 정신과전문의가추적관찰시점에서환자들의임상상태를평가하여안정화된상태 (euthymic state), 기분삽화상태로구분을하였다. 기분삽화는다시우울삽화와조증 / 경조증삽화로구분하였다. 안정화된상태는최소 1주이상 Clinical global impression (CGI-S) 점수가 2점이하로유지되었을경우로정의하였다. CGI-S 2점은예를들어, 최근우울삽화를겪었을경우현재는호전되어우울한기분또는재미, 흥미의상실증상이모두없고, 다른우울증상이 2개이하로존재하며 그증상의정도는경도수준일경우로하였다. 50 따라서안정화된상태의 환자들은이미회복되었거나 (recovered) 또는회복중인 (recovering) 환자들로구성되었다. 기분삽화는최근우울삽화나조증 / 경조증삽화중이며 CGI-S 점수가 3점이상인경우로정의하였다. 전체 290명중 14명은 SCID 평가일이후곧바로중도탈락하였으며, 1명은초기기분삽화에관한자료가없었다. 최종적으로 275명즉안정화된상태환자 45명 (16.4%), 우울삽화환자 150명 (54.5%), 조증 / 경조증삽화환자 80명 (29.1%) 의전향적추적관찰자료를수집하였다 임상적표준치료 연구참여기간중환자들은통상적인양극성장애환자치료지침에 8

22 준하여치료를받았다. 정신과전문의는환자의증상과과거약물치료반응등을고려하여약물을선택하였다. 또한치료자가사용약물의개수및용량을소신껏결정하도록하여환자별로가장최선의치료가제공되게끔하였다. 기분조절제는최초처방시에혈중농도검사를자주시행하여유효치료혈중농도범위에들도록적정용량을결정하였다. 약물의적정용량이고정된이후에는최소 6개월간격으로검사를시행하여적정용량의투여여부를확인하였다. 환자의약물순응도저하가의심될경우혈중농도검사를시행하여순응도저하여부를확인하였다. 혈중농도검사는마지막약물복용후 12시간뒤에검사하는것을원칙으로하였다. 추적관찰기간동안정신과전문의가환자의상태에따라외래방문횟수를결정하였다. 정신과적입원이필요한상황에서는양극성장애환자의통상적인입원적응증에의거하여입원이결정되었다 추적기간중평가전향적추적관찰기간동안환자가외래에방문할때마다정신과전문의가 CGI 평가를시행하였다. 기분삽화의관해 (remission) 및회복 (recovery) 의정의는국제조울병학회 (The International Society for Bipolar Disorders, ISBD) 에서제안한기준을참고하였다. 50 관해는 CGI-S 점수가처음으로 2 점이하로떨어져서최소 1 주이상지속되었을경우로 정의하였다. 50 기분삽화의회복은최소 8 주동안관해상태가유지되었을 경우로정의하였다. 50 그리고재발 (relapse or recurrence) 은관해나회복 이후에 CGI-S 3 점이상이면서 DSM-IV 진단기준상주요우울삽화혹은 조증 / 경조증삽화를만족하는삽화가출현한경우로정의하였다. 또한 9

23 증상악화로인해입원을필요로했거나입원한경우도재발로 간주하였다 일차및이차결과변인 (primary and secondary outcome variables) 본연구의일차결과변인은 1) 연구참여시점의기분삽화 ( 우울및조증 / 경조증삽화 ) 가관해및회복될때까지걸린시간, 2) 연구참여시점에안정화된상태에서기분삽화의재발까지걸린시간으로하였다. 추가적으로첫번째일차결과변인은우울삽화와조증 / 경조증삽화로구분하여분석하였다. 또한양극성장애제 I형및 II형별로나누어추가분석하였다. 반면연구참여시점에서안정화된상태의환자들은 45명 (16.2%) 으로대상수가그리많지않아양극성장애아형별로나누어추가분석하지는않았다. 이차결과변인은 0, 3, 6, 12, 24개월째 CGI-S 점수의변화양상으로하였다 평가도구 SCID SCID는 DSM-IV 일축진단을내리기위한반구조화된면담도구이다. 임상연구에서많이사용되어온도구로서한국에서도 2000년 번역되었으며높은신뢰도를보였다. 51 SCID 버전은연구용 SCID (SCID- RV) 와임상용 SCID (SCID-CV) 로나뉘는데, 연구용 SCID 는임상용에 비해질환, 아형, 심한정도, 경과세부진단, 과거기분삽화에대해더 자세하게평가할수있게되어있다. 51 연구용 SCID 는다시환자용 SCID (SCID-I/P) 와비환자용 SCID (SCID-I/NP) 판으로나누어진다. 본 연구에서는연구용 SCID 환자용판 (SCID-I/P) 을사용하였다. 그리고 10

24 SCID 를통해발병연령, 과거우울삽화횟수, 첫삽화극성, 과거 정신병적증상, 과거급속순환형, 과거자살시도력등주요임상변수도 파악하였다 CGI 척도 CGI 척도는질병의전반적인상태를평가하기위한표준화된도구이다. CGI 척도는조현병, 양극성장애, 주요우울장애등여러질환의 연구에서일차결과변인의측정도구로널리사용되어왔다. 52 본 연구에서는양극성장애환자의평가를위해원본 CGI 척도를특화하여 만든 CGI-BP (bipolar illness) 를사용하였다. 52 CGI-BP 평가는세가지 평가항목으로구성된다 : 1) 질병의심한정도, 2) 이전평가시점으로부터의증상호전정도, 3) 가장심했던시점으로부터의증상호전정도. 질병의심한정도는다시 CGI-S (overall severity), CGI-M (mania), CGI-D (depression) 로나누어평가하게되어있다. 질병의심한정도는 1점에서 7점까지점수를매기도록하였다 : 1점 = 정상, 2점 = 정상과병의경계, 3점 = 경도, 4점 = 중등도, 5점 = 심함, 6점 = 매우심함, 7점 = 극히심함. CGI-BP 척도는측정자간의신뢰도가입증되어있다. 52 본연구에서는 CGI-BP 척도중질병의심한정도평가즉 CGI-S 만을사용하였다. 3. 자료분석방법및통계분석 3.1. 범주형자료분석제일축정신과적질환들의양극성장애아형별및연구참여당시기분삽화의종류에따른공존율의차이는카이제곱검정및피셔정확검정으로분석하였다. 또한 6개월, 12개월, 18개월, 24개월째에연구 11

25 참여당시기분삽화가회복된환자군과회복되지않은환자군간의인구학적, 임상적특성의차이를보기위해역시카이제곱검정및피셔정확검정을시행하였다. 두가지이상의공존질환을가진환자들에서공존질환들간의공존양상을분석하기위해위험비 (odds ratio) 분석과군집분석 (cluster analysis) 을시행하였다. 위험비분석에서는특정공존질환이존재하지않는사람에비해존재하는사람이다른공존질환이추가적으로공존할위험비와 95% 신뢰구간을구하고, 카이제곱또는피셔정확검정을시행하였다. 다수의공존질환별로통계분석을시행함으로써통계검정력이떨어지는것을보정하기위해 bonferroni 교정된 p 값을적용하였다. 계층적 (hierarchical) 군집분석에서는각각의공존질환을하나의군집으로삼아서점차서로유사한군집끼리합쳐나갔다. 두군집간의거리를측정하기위하여집단간연결법 (group average method) 을선택하였다. 그리고공존질환짝들사이의유사성을평가하기위하여이분형데이터의분석에적합한 Jaccard 이항유사성계수 (Jaccard binary similarity coefficient) 를사용하였다. Jaccard 이항유사성계수가높으면유사성이높음을의미한다. 다음으로는기존문헌과위험비분석결과를참고하여생성된덴드로그램 (dendrogram) 의해석을하였다. 마지막으로군집분석시매우낮은공존율을갖는 (< 5%) 공존질환은분석에서제외하여기존군집에낮은공존율을가진질환이연속적으로군집을이루는것을최소화하였다. 한편위험비분석과군집분석은제일축정신과적평생공존질환에대해서만시행하였으며, 현재공존질환은분석에포함하지않았다. 12

26 3.2. 연속변수의분석 3, 6, 12, 24개월째에공존질환이환여부에따른두군의 CGI-S 점수차이를보기위해각각의개월별로 t-검정을시행하였다. 또한 6개월, 12개월, 18개월, 24개월째에회복이된환자군과회복이되지않은환자군간의인구학적, 임상적특성의차이를보기위해 t-검정을시행하였다 생존분석연구참여시점에서기분삽화또는안정화된상태에있는환자들이관해, 회복또는재발할때까지걸리는시간이정신과적질환의공존이환여부에따라차이가있는지알아보았다. 생존분석을위한각각의시간변수정의는다음과같다 ( 그림1): 1) 관해까지걸리는시간 = 연구참여기준일로부터기분삽화의관해상태에도달한시점까지, 2) 회복까지걸리는시간 = 연구참여기준일로부터기분삽화의회복상태에도달한시점까지, 3) 재발까지걸리는시간 = 연구참여기준일로부터재발삽화의발병시점까지. 중도절단 (censoring) 은 2년간추적관찰기간중중도탈락한경우및 2년추적관찰이종료되는시점까지기분삽화의관해, 회복또는재발이일어나지않은경우로정의하였다. Kaplan-Meier 방법으로공존질환의공존여부에따라기분삽화의관해, 회복또는재발까지걸린시간이차이가나는지분석하였다. 다음으로는 Cox 비례위험모형 (cox proportional hazard model) 분석법으로나이, 성별, 양극성장애아형, 연구참여시점의 CGI-S 점수, 발병연령및유병기간을통제하여공존질환이양극성장애경과에미치는영향을알아보았다. 13

27 3.4. 선형혼합-효과모델분석 (linear mixed-effect model analysis) 제일축정신과적질환의공존이환여부가이차결과변인인 CGI-S 점수의시간에따른감소및증가정도와관련이있는지분석하였다. 같은환자에서시간간격에따라동일한평가를반복하였으므로 CGI-S 점수들사이에일정한상관관계가존재하게된다. 그리고추적관찰기간중탈락되는환자들에관한고려가필요하다. 이를감안하여선형혼합-효과모델분석을적용하였다. 공존질환의공존이환여부를설명변수로포함하고, 초기 CGI-S 점수차이에따른교란효과를보정하기위해연구참여당시의 CGI-S 점수를공변량으로투입하였다. 또한나이, 성별, 양극성장애아형및발병연령도함께통제하여분석하였다. CGI-S 점수는 0, 3, 6, 12, 24개월째점수를분석에포함시켰다. 전체분석과정에서 bonferroni 교정이필요한경우를제외한나머지유의수준은 p < 0.05, 양측검정을사용하였다. 모든통계분석은 Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) version 18.0 (Chicago, IL, USA) 을사용하였다. 14

28 연구결과 1. 전체연구대상의인구학적, 임상적특성 ( 표 1) 2년간전향적추적관찰시작시전체대상군 290명의평균연령은 36.2(S.D.=11.5) 세였다. 여성이 191명 (65.9%), 남성이 99명 (34.1%) 으로여성환자의비율이많았다. 양극성장애아형별로비교하였을때, 양극성장애제 II형환자군이제 I형환자군에비하여평균연령및여성의비율이유의미하게높았다. 전체대상군의양극성장애평균발병연령은 25.2(S.D.=9.9) 세였으며, 유병기간은 11.0(S.D.=8.7) 년이었다. 과거우울삽화의횟수는 3.3(S.D.=3.8) 회였고, 1.5(S.D.=2.1) 회의입원병력이있었다. 21.3% 의환자들은과거자살시도의병력을갖고있었다. 양극성장애제 I형환자군은제 II형환자군에비하여과거입원횟수및정신병적증상의병력이유의미하게더많았으나다른임상적특성은큰차이가없었다. 추적관찰시점에서전체대상군의평균 CGI-S 점수는 3.8점이었으며, 양극성장애아형간에유의한차이는없었다. 2. DSM-IV 제일축정신과적공존질환의평생, 현재공존율 전체대상군의 DSM-IV 제일축정신과적질환의평생공존율은 55.2%, 불안장애의평생공존율은 41%, 물질사용장애의평생공존율은 20% 를보였으며, 식이장애는 8.3% 의평생공존율을보였다.( 표2) 불안장애의개별질환별평생공존율은특수공포증 17.2%, 강박장애 15.2%, 15

29 공황장애 13.8%, 사회공포증 11.0%, 범불안장애 5.5%, 외상후스트레스장애 2.1% 순으로높았다. 다중공존율측면에서한가지공존질환만평생공존이환하는경우는 84명 (29%), 두가지이상공존질환이평생공존이환하는경우는 76명 (26%) 이었다. 한편정신과적공존질환의평생공존율은양극성장애아형간에유의미한차이를보이지않았다. 다만평생공황장애가양극성장애제 II형에서더많이동반되는통계적인경향성을보였다. 전체정신과적질환의현재공존율은 35.5% 로평생공존율에비해서는상대적으로낮았으나여전히높은수치였다. 불안장애, 물질사용장애및식이장애도평생공존율에비해낮은현재공존율을보였다. 한편양극성장애제 II형에서전체정신과적질환의현재공존율이유의하게높았다 (χ 2 =10.1, p=0.001). 표3은연구참여시점의기분삽화종류에따라정신과적질환들의현재및평생공존율의차이를나타내고있다. 양극성장애환자에서기분삽화의종류에따라전체정신과적질환및개별질환들의현재및평생공존율의유의한차이는관찰되지않았다. 3. 정신과적공존질환들간의평생공존양상 3.1. 전체양극성장애에서의공존양상 ( 표4) 공존질환으로서평생공황장애를갖고있는환자군은평생공황장애 공존이환이 없는 환자군에 비하여 평생 특수공포증이 공존이환될 위험비가 2.8(p=0.006) 이었다. 사회공포증환자군은평생특수공포증과 평생강박장애가공존이환될위험비가각각 6.6(p=0.001), 4.2(p=0.001) 였다. 특수공포증 환자군에서는 평생 사회공포증 및 평생 강박장애가 16

30 공존이환될위험비가각각 6.6(p=0.001), 3.6(p=0.001) 였다. 강박장애환자군은평생사회공포증과평생특수공포증의공존이환위험비가각각 4.2(p=0.001), 3.6(p=0.001) 이었다. 범불안장애환자군에서는높은공존율을보이는불안장애가없었다. 평생알코올사용장애를가진환자군은평생알코올사용장애가없는환자군과비교하여전체불안장애, 개별불안장애및식이장애의평생공존이환위험비에있어유의미한차이가없었다. 다만공황장애는통계적인경향성을보여주었다. 공존식이장애환자군에서도평생식이장애공존질환이없는환자군에비해전체불안장애, 개별불안장애및알코올사용장애의평생공존율에있어유의미한차이가없었다. 그림2는다중공존질환을가진총 76명양극성장애환자에서의공존질환들사이의공존양상을보여주는덴드로그램이다. J1-J4까지총 4개군으로분류되었다. 위험비분석결과와유사하게사회공포증, 특수공포증및강박장애가 J1군으로서분류가되었으며, 알코올사용장애는공황장애와함께 J2군을이루었다. 반면범불안장애와식이장애는별개의 J3, J4 군으로분류할수있었다 양극성장애아형별공존양상양극성장애제 I형에서사회공포증과특수공포증은서로평생공존이환될위험비가 9.3(p=0.004) 으로높았다 ( 표5). 하지만불안장애, 알코올사용장애및식이장애간에유의한공존양상은관찰되지않았다. 양극성장애제 II형에서사회공포증과특수공포증은서로평생공존이환될위험비가 5.5(p=0.001) 였으며, 사회공포증과강박장애는서로평생공존이환될위험비가 5.0(p=0.002) 이었다. 또한특수공포증과 17

31 강박장애도서로평생공존이환될위험비가 5.0(p=0.001) 이었다 ( 표6). 양극성장애제 I형과마찬가지로불안장애, 알코올사용장애및식이장애간에는유의한공존양상이없었다. 총 26명양극성장애제 I형환자를대상으로한군집분석에서는알코올사용장애, 특수공포증, 공황장애및사회공포증이 J1군으로묶였으며, 나머지강박장애, 식이장애및범불안장애는각각 J2,3,4 군으로분류되었다 ( 그림2). 총 50명양극성장애제 II형환자군에서는전체양극성장애환자군에서의분석과동일한 4개의군집양상을보였다 년간추적관찰중탈락 2년연구기간동안전체연구대상은평균 555.4(S.D.=263.4) 일추적관찰되었다. 연구기간동안중도탈락한환자는총 97명 (35.3%) 이었으며, 178명 (64.7%) 은 2년간의추적관찰을모두마쳤다. 중도탈락한환자군과 2년추적관찰을종료한두군간에인구학적, 임상적변인, 연구참여당시 CGI-S 점수및양극성장애아형의비율에있어유의한차이는없었다. 그리고정신과적질환의평생혹은현재공존율에서두군간유의한차이도없었다. 5. 기분삽화 ( 우울및조증 / 경조증삽화 ) 의관해 ( 표 7) 5.1. 기분삽화의관해 연구 참여 시점에서 기분삽화 상태에 있던 환자 230명중 168명 (73.0%) 이 2년간의추적관찰기간동안기분삽화의관해를보였다. Cox 비례위험모형 분석에서 양극성 장애에 현재 정신과적 18

32 공존질환 (HR=0.650, p=0.011), 현재불안장애 (HR=0.655, p=0.017)( 그림3), 평생알코올사용장애 (HR=0.624, p=0.026), 평생 / 현재사회공포증 (HR=0.462, p=0.007; HR=0.408, p=0.006) 및평생 / 현재강박장애 (HR=0.591, p=0.020; HR=0.470, p=0.005) 가동반될경우기분삽화가관해되기까지시간이유의하게더오래걸렸다. 한편평생 / 현재정신과적공존질환이두개이상동반될경우기분삽화의관해까지걸리는시간이유의하게길었다. 하지만공존질환이한개만동반될경우동반되지않은경우에비하여기분삽화의관해에소요되는시간이유의한차이를보이지않았다. 이러한경향은평생 / 현재공존불안장애의경우도마찬가지였다. 양극성장애아형별로나누어분석을하였을때, 양극성장애제 I형에서평생 / 현재정신과적질환중어느것도기분삽화가관해되기까지걸리는기간과유의한관련성이없었다 ( 그림4). 반면양극성장애제 II형에서는전체양극성장애에서관해까지걸리는기간과관련이있었던변인들중평생알코올사용장애를제외한나머지모든변인들이유의한결과를보였다 ( 그림5). 그리고전체양극성장애에서유의미하지않았던평생불안장애는양극성장애제 II형에서동반될경우기분삽화의관해까지걸리는기간과유의한관련을보였다 (HR=0.599, p=0.022) 우울삽화의관해연구참여시점에서우울삽화상태에있던환자 150명중 112명 (74.7%) 이 2년간의추적관찰기간동안우울삽화의관해를보였다. Cox 비례위험모형분석에서평생 / 현재사회공포증 (HR=0.332, p=0.001; 19

33 HR=0.321, p=0.001) 을갖고있을경우우울삽화가관해되기까지더많은시간이소요되었다 ( 그림6). 양극성장애아형별로나누어분석을하였을때, 양극성장애제 I형에서평생 / 현재정신과적질환중어느것도우울삽화가관해되기까지걸리는기간과유의한관련성이없었다. 반면양극성장애제 II형에서는전체양극성장애에서우울삽화의관해시기와유의한관련을보였던모든변인들이유의한관련이있었다. 그리고추가적으로현재정신과적공존질환 (HR=0.544, p=0.017), 평생 / 현재불안장애 (HR=0.600, p=0.048; HR=0.553, p=0.030) 및평생 / 현재강박장애 (HR=0.261, p=0.004; HR=0.156, p=0.003) 가동반될경우도우울삽화의관해까지소요되는시간이유의하게길었다 조증 / 경조증삽화의관해연구참여시점에서조증 / 경조증삽화상태에있던환자 80명중 56명 (70.0%) 이 2년간의추적관찰기간동안조증 / 경조증삽화의관해를보였다. Cox 비례위험모형분석에서평생 / 현재정신과적공존질환 (HR=0.547, p=0.032; HR=0.384, p=0.004), 평생 / 현재불안장애 (HR=0.444, p=0.010; HR=0.329, p=0.003)( 그림7), 평생 / 현재강박장애 (HR=0.434, p=0.038; HR=0.318, p=0.019) 및평생 / 현재특수공포증 (HR=0.462, p=0.045; HR=0.314, p=0.011) 이있을경우조증 / 경조증삽화의관해가늦어질위험성이증가하였다. 양극성장애아형별로나누어분석을하였을때, 양극성장애제 I형에서는전체양극성장애에서조증 / 경조증삽화의관해시기와유의한관련성을보였던변인중평생 / 현재강박장애, 평생특수공포증을 20

34 제외한나머지모두유의한관련이있었다. 반면양극성장애제 II 형에서평생 / 현재정신과적질환중어느것도조증 / 경조증삽화가 관해되기까지걸리는기간과유의한관련성이없었다. 6. 기분삽화 ( 우울또는조증 / 경조증 ) 의회복 ( 표 8) 6.1. 기분삽화의회복연구참여시점에서기분삽화상태에있던환자 230명중 122명 (53.0%) 이 2년간의추적관찰기간동안기분삽화에서회복하였다. Cox 비례위험모형분석에서평생강박장애 (HR=0.570, p=0.035) 만기분삽화의더딘회복과유의미한관련성을보였다 ( 그림8). 양극성장애아형별로나누어분석을하였을때, 양극성장애제 I형에서평생 / 현재정신과적질환중어느것도기분삽화의회복까지걸린기간과유의한관련성이없었다. 반면양극성장애제 II형에서평생강박장애 (HR=0.394, p=0.036) 는기분삽화의회복까지걸린기간과유의한관련성을보였다. 표9에서는연구참여당시의기분삽화가 6, 12, 18, 24개월째에회복된환자군과그렇지않은환자군간의인구학적, 임상적특성을비교하여제시하고있다. 우선 6개월째에는두군간에나이, 발병연령및과거입원횟수에있어유의미한차이를보였다. 12개월째까지도기분삽화가회복되지않은환자군은과거자살시도력이유의미하게많았고, 연구참여당시 CGI-S 점수가더높았으며, 평생 / 현재범불안장애가유의하게더많이동반되었다. 18개월째까지도기분삽화가회복되지않은환자군에서는연구참여당시 CGI-S 점수만유의하게높았다. 마지막으로 24개월째에는두군간유의한차이를보이는인구학적, 21

35 임상적변인이없었다 우울삽화의회복연구참여시점에서우울삽화상태에있던환자 150명중 78명 (52.0%) 이 2년간의추적관찰기간동안우울삽화에서회복하였다. Cox 비례위험모형분석에서평생 / 현재정신과적공존질환중어느질환도우울삽화의회복속도와관련이없었다. 이는양극성장애아형별로나누어분석하였을때도같은결과를보였다 조증 / 경조증삽화의회복연구참여시점에서조증 / 경조증삽화상태에있던환자 80명중 44명 (55.0%) 이 2년간의추적관찰기간동안조증 / 경조증삽화에서회복하였다. Cox 비례위험모형분석에서평생 / 현재정신과적공존질환 (HR=0.444, p=0.014; HR=0.446, p=0.028)( 그림9) 및평생 / 현재불안장애 (HR=0.442, p=0.018; HR=0.404, p=0.025) 가있는양극성장애환자군이조증 / 경조증삽화로부터회복하는시간이더오래걸렸다. 양극성장애아형별로나누어분석을하였을때, 양극성장애제 I형에서평생 / 현재정신과적공존질환 (HR=0.294, p=0.006; HR=0.315, p=0.016), 평생 / 현재불안장애 (HR=0.371, p=0.025; HR=0.302, p=0.022) 가있을경우더딘회복과유의한관련이있었다. 반면양극성장애제 II형에서는평생 / 현재정신과적공존질환중어느것도조증 / 경조증삽화의회복까지걸리는기간과유의한관련성이없었다. 7. 안정화된상태로부터재발 ( 표 10) 22

36 연구참여시점에서안정화된상태에있는환자는총 45명이었고, 이중 22명 (48.9%) 이 2년간의추적관찰기간동안기분삽화가재발하였다. Cox 비례위험모형분석에서평생정신과적질환 (HR=11.019, p<0.001)( 그림10) 및평생불안장애 (HR=5.848, p=0.004) 가있는양극성장애환자군이더빨리재발하였다. 8. 선형혼합-효과모델분석 ( 표11) 8.1. 기분삽화 ( 우울및조증 / 경조증삽화 ) 로부터 2년간경과 연구참여시점에서기분삽화상태의환자들은평생 / 현재정신과적공존질환 (F=5.274, p=0.023; F=4.130, p=0.044)( 그림11), 평생알코올사용장애 (F=4.642, p=0.032), 평생식이장애 (F=6.021, p=0.015) 가있을경우그렇지않은환자들에비해 0, 3, 6, 12, 24개월째 CGI-S 점수변화에있어유의한차이를보였다. 양극성장애아형별로나누어분석시, 양극성장애제 I형은평생정신과적공존질환 (F=5.600, p=0.020)( 그림12), 평생식이장애 (F=4.207, p=0.043) 가있을경우그렇지않은환자들에비해 CGI-S 점수변화의유의한차이를보였다. 양극성장애제 II형에서는공존질환에따른 CGI- S 점수변화의유의한차이가없었다 ( 그림13) 우울삽화로부터 2년간경과연구참여시점에서우울삽화상태의환자들은 2년간추적관찰기간동안정신과적공존질환과 CGI-S 점수변화사이에유의한관련성을보이지않았다. 양극성장애아형별로나누어분석시에도유의한결과를보이지않았다. 23

37 8.3. 조증 / 경조증삽화로부터 2년간경과연구참여당시조증 / 경조증삽화상태에있었던환자들은평생 / 현재정신과적공존질환 (F=9.859, p=0.002; F=11.057, p=0.001)( 그림14), 평생 / 현재불안장애 (F=7.136, p=0.008; F=6.281, p=0.013), 평생식이장애 (F=7.945, p=0.005) 가있을경우그렇지않은경우에비해 CGI-S 점수변화에유의한차이를보였다. 양극성장애아형별로나누어보았을때, 양극성장애제 I형에서는전체양극성장애에서유의하였던변인들모두유의한결과를보였다. 반면양극성장애제 II형에서는어떠한공존질환도 CGI-S의변화와유의한관련성을보이지않았다 안정화된상태로부터 2년간경과연구참여당시안정화된상태에있던환자들은평생정신과적공존질환 (F=8.058, p=0.007)( 그림15) 이있을경우그렇지않은경우에비해 CGI-S 점수변화에서유의한차이를보였다. 24

38 고찰 양극성장애는정신과적질환의공존율이매우높은질환이다. 2,27 공존질환은양극성장애의진단및치료적측면에서중요한의의를갖고있으며, 양극성장애의경과및예후와도밀접한관련성을갖고있다. 또한양극성장애에두가지이상의공존질환이동반되는경우도흔하다. 아직까지정신과적공존질환이양극성장애의장기경과에미치는영향에관한전향적연구가많지않으며, 다중공존질환들사이의공존양상에관하여서도충분히알려진바가없다. 이에본연구에서는정신과적공존질환이양극성장애의경과에미치는영향을파악하기위하여다기관연구로서 275명의양극성장애제 I형및 II형환자를코호트로등록하여 2년동안전향적으로질병경과를추적관찰하였다. 또한양극성장애에공존하는정신과적질환들간의공존양상도알아보았다. 본연구의주요결과 이번연구에서다음과같은몇가지주요한결과를얻을수있었다. 첫째, 공존질환이양극성장애의경과에미치는영향은양극성장애아형에따라선택적인차이를보였다. 즉양극성장애제 II형에서공존질환은기분삽화의관해와회복및우울삽화의관해속도에영향을미쳤다. 반면양극성장애제 I형에서공존질환은조증 / 경조증삽화의관해및회복속도에영향을미쳤다. 둘째, 단일정신과적공존질환보다는다중공존질환이양극성장애경과와더밀접한관련을보였다. 셋째, 정신과적질환, 특히불안장애가공존할경우양극성장애의경과가좋지않았다. 넷째, 공존질환이양극성장애의경과에미치는 25

39 영향력은양극성장애기분삽화의종류에따라차이를보였는데, 우울삽화보다는조증 / 경조증삽화에미치는영향력이더큰것으로나타났다. 다섯째, 양극성장애에공존하는개별불안장애들은특정질환들끼리더잘동반되는공존양상을보였다. 그리고이러한양상은양극성장애아형별로차이가있었다. 여섯째, 양극성장애에서정신과적질환들은높은공존율을보였다. 특히불안장애가가장흔하게공존하는질환이었다. 공존질환이질병경과에미치는영향에있어양극성장애아형별차이 이전연구들은공존질환이양극성장애경과에미치는영향을파악하는데있어양극성장애아형에따른차이를고려하지않았다. 이번연구에서는기분삽화의관해와회복및우울삽화의관해에있어양극성장애제 II형에서만공존질환의영향력이확인되었다. 양극성장애제 I형의경우는공존질환이조증 / 경조증삽화의관해및회복속도에만영향을미쳤다. 본연구대상군에서는양극성장애제 II형환자군에서제 I형에비해정신과적질환의공존율이더높았기때문에그러한공존율의차이가일부영향을주었을가능성도있겠다. 하지만조증 / 경조증삽화의관해속도및선형혼합-효과분석에서는양극성장애제 I형에서공존질환의영향력이더두드러졌기때문에양극성장애아형별공존율의차이가전체결과를모두설명하지는못할것이다. 선행연구가없어향후연구에서공존질환의영향력이양극성장애아형별로선별적으로작용한다는것을재차확인할필요가있겠다. 결론적으로본연구결과는공존질환과양극성장애경과와의 26

40 관련성을알아보는연구진행시양극성장애아형에따른영향을통제하거나아형별로나누어분석을해야한다는것을시사한다. 그리고임상적으로는양극성장애제 I형조증또는제 II형우울삽화환자에서공존질환이확인될경우, 현재기분삽화가빨리좋아지지않을것임을예상하고초기부터약물치료뿐만아니라정신사회적치료등다양한비약물적치료를병행하여적극적으로치료하는것이바람직함을시사한다는점에서의의가있겠다. 다중공존질환이양극성장애경과에미치는영향 이번연구에서다중공존질환이양극성장애경과에미치는영향이상당하다는것을확인할수있었다. 전체기분삽화, 우울삽화및조증 / 경조증삽화가관해되는데있어한가지공존질환은유의한영향이없었으나, 두개이상의공존질환은더느린관해와관련있었다. 그동안다중공존질환이양극성장애의경과에미치는영향에관하여논란이 있어온바, 13,26 본연구는다중공존질환이양극성장애기분삽화가늦게 관해되는것과관련있음을지지하고있다. 공존불안장애와양극성장애경과와의관련성 공존불안장애는양극성장애기분삽화의관해, 회복및재발에있어중요한예후인자였다. 또한기분삽화를우울삽화와조증 / 경조증삽화로나누어분석해보았을때도불안장애는우울삽화의관해, 조증 / 경조증삽화의관해및회복까지걸리는시간과각각관련이있었다. 현재까지공존불안장애가양극성장애의경과에미치는영향에관한전향적추적관찰연구 13,26,35 는그리많지않다. 그중 Otto 등이시행한 27

41 1년간의추적관찰연구에서는우울삽화에서회복되거나안정기상태에서재발하는데있어불안장애의현재공존이환이관련있었다. 13 개별불안장애의경우우울삽화의회복과는사회공포증이, 회복중이거나회복한환자들이재발하기까기걸린기간과는사회공포증과외상후스트레스장애가유의미한관련성을보였다. 본연구결과는 Otto 등 13 의연구결과와대체로일치한다. 그런데이전연구는 Cox 비례위험모형분석시양극성장애아형만을공변량으로통제하였을뿐, 질병의심한정도나예후와관련된다른인구학적, 임상적변인들을통제하지않았다는제한점이있었다. 반면본연구에서는나이, 성별, 발병연령, 유병기간, 연구참여시점에서 CGI-S 점수를통제하였다. 또한이전연구의 1년보다더오랜기간동안질병경과를파악하였다. Feske 등은평생 / 현재불안증상이있는경우그렇지않은경우에비해기분삽화 ( 우울또는조증삽화 ) 에서관해되는데시간이더걸린다고하였는데, 35 이역시본연구에서도확인할수있었다. Boylan 등은불안장애를여러개갖고있는것보다특정유형의불안장애를갖고있는것이양극성장애의장기간경과에더부정적인영향을준다고하였는데, 26 특히사회공포증과범불안장애가가장부정적인결과를초래한다고하였다. 개별불안장애중에서 사회공포증만이과거자살시도력과관련이있다는보고도있다. 53 따라서 이번연구에서기분삽화특히우울삽화관해의지연과관련된사회공포증은양극성장애의중요한예후인자로서주목해야할것이다. 또한사회공포증은이전 Otto 등 13 의연구에서도우울삽화의더딘회복과관련된다고확인된바있다. 공존강박장애도본연구에서사회공포증과더불어중요한예후 28

42 인자였다. 강박장애가동반된양극성장애환자는다른불안장애가 동반된경우보다불안증상이더심하고, 사회적영역의삶의질이 떨어진다. 54 소아청소년양극성장애환자에서강박장애가동반되면 비정형항정신병약물인올란자핀의항조증효과가좋지않다. 55 이러한 특성때문에이번연구에서공존강박장애가양극성장애의경과에좋지않은영향을미쳤을것으로생각된다. 현재까지연구들을종합하면강박장애가공존질환으로동반될경우양극성장애가좀더만성적인경과를밟고, 주요우울삽화의횟수가증가하는등양극성장애의더심한경과와관련된다는보고 54,56-58 가그렇지않다는보고 59 에비해더많았다. 따라서본연구결과는공존강박장애가양극성장애의좋지않은경과와관련있다는이전후향적연구결과들을뒷받침하고있다. 공존불안장애가양극성장애경과에부정적인영향을끼치는것과관련해서몇가지요인들을고려해볼수있겠다. 우선불안장애가공존이환할경우양극성장애의심한정도가더커질가능성이있다. 양극성장애제 II형환자는불안장애가공존할경우그렇지않은 환자에비해인지기능이더떨어졌다. 60 뇌영상연구에서도불안장애가 동반될경우소아양극성장애환자의해마용적이더작았다. 61 따라서 불안장애가동반된양극성장애환자는해부학적특정뇌부위의변화와더불어인지기능이더많이떨어지게되고이로인해기능 (function) 수준도저하될개연성이높다. 기능수준의저하는곧바로일상생활및대인관계영역에서더많은어려움과스트레스를유발할것이고, 이는기분삽화의관해지연및조기재발의위험인자로작용할것이다. 다음으로는불안장애가동반된양극성장애환자들이양극성장애진단이전에항우울제에더많이노출되었을가능성을생각해볼수있다. 29

43 불안증상이두드러질경우임상가는동반된양극성장애를놓쳐 불안장애를진단하며불안장애에효과적인항우울제를처방할것이다. 양극성장애환자에서현재및과거의항우울제노출이많을수록좋지 않은장기경과와관련된다. 62 따라서불안장애가동반된양극성장애 환자들은과거에항우울제에많이노출됨으로써장기간에걸친경과가더나쁠것이라고추정해볼수있겠다. 본연구대상환자들에서과거항우울제노출정도에대해서는따로조사하지않아서이러한가설을검증해볼수는없었지만, 추후연구에서는과거약물사용력에관한확인이필요할것으로생각된다. 공존알코올사용장애와양극성장애경과와의관련성 이전의많은횡단면적혹은후향적연구들에서물질사용장애또는알코올사용장애가동반될경우양극성장애의경과및예후가좋지않았다. 37,38,41,44 하지만이번연구에서는알코올사용장애가양극성장애의경과에미치는부정적영향은제한적이었다. 알코올사용장애는전체기분삽화의관해속도와전체기분삽화상태에서의 2년간 5회에걸친 CGI-S 점수변화추세에만영향을미쳤다. 이번연구결과는최근대규모전향적연구결과 45 와일치한다. 공존알코올사용장애가양극성장애환자의치료순응도에영향을미친다 14 는점과이전후향적연구결과들을고려한다면, 본연구와최근연구모두뜻밖의결과를보였다. Ostacher 등은물질사용장애가양극성장애의경과에미치는부정적 영향이미미한이유로써다음의몇가지것들을제시하였다. 45 약물또는 알코올사용정도를조사하지않았기때문에연구대상군의 물질사용장애가심하지않았을가능성, 연구에참여한이후로 30

44 물질사용장애환자들이물질사용량을줄였을가능성, 연구에참여하는환자들자체가이미치료순응도가좋은사람일가능성, 임상가가치료과정에서환자로하여금물질사용을줄이거나중단하도록노력함으로써질병경과가좋아졌을가능성등이다. 본연구에서도역시그러한가능성을고려해야할것이다. 본연구대상군대부분이수집된대학병원의경우개방병동만을운영중이며, 상태가심한조증또는혼합성조증삽화환자, 알코올사용장애가심한양극성장애환자들은타병원으로전원되거나중도탈락되었을가능성이있겠다. 따라서알코올사용문제가그리심하지않거나잘조절되는환자들만연구에참여함으로써연구결과에영향을미쳤을수도있다. 본연구에서는알코올사용장애가공존할경우추가적으로불안장애나식이장애등의다른질환이공존할위험도가유의미하게높아지지않았다. 이때문에알코올사용장애가양극성장애경과에미치는영향력이낮아졌을가능성도고려할수있다. 그리고한연구에의하면물질사용장애가먼저발병하고나중에양극성장애가생긴소위 이차성양극성장애 환자들은양극성장애가물질사용장애보다먼저발병한환자들에비해첫조증삽화로부터더잘회복하였다. 63 본연구에서는알코올사용장애가동반된환자들에서알코올문제와양극성장애발병의선후관계를조사하지않았다. 하지만상대적으로예후가좋은이차성양극성장애환자들이본연구대상에많이포함됨으로써알코올사용장애가양극성장애경과에미치는부정적영향이제한적이었을가능성도고려할수있겠다. 공존식이장애와양극성장애경과와의관련성 31

45 현재까지공존식이장애가양극성장애의장기경과에어떤영향을미치는지에관한전향적연구는없다. 본연구는공존식이장애가양극성장애의경과에미치는영향을최초로조사하였다는점에서의의가있다. 평생 / 현재공존식이장애는전체기분삽화, 우울삽화, 조증 / 경조증삽화의관해및회복속도에유의한영향을미치지못했다. 다만평생공존식이장애를가진양극성장애환자들은 2년간 5회에걸친 CGI-S 점수변화추세에서만유의한결과를보였다. 종합하면알코올사용장애와마찬가지로식이장애가양극성장애경과에미치는부정적영향은제한적이었다. 하지만본연구에서전체양극성장애환자중평생공존식이장애환자는 24명 (8.3%) 밖에되지않아본연구결과를해석하는데있어주의를요한다. 또한알코올사용장애와마찬가지로연구대상군의식이장애증상이심하지않았기때문에경과에미치는영향이제한적이었을가능성도있겠다. 향후좀더많은공존식이장애를가진양극성장애환자를대상으로하여본연구결과의검증이필요하겠다. 기분삽화의관해및회복에있어공존질환의영향력차이 본연구에서는연구참여당시기분삽화의호전과관련하여관해와 회복의두가지기준을사용하였다. 국제조울병학회에서제시한 관해의기준에서는기간을따로정하지않았다. 50 이번연구에서는최소 1주이상은안정된상태를유지하였을때를관해로정의하였다. 이러한관해의기준을적용하였을때, 전체정신과적질환및불안장애등여러공존질환이전체기분삽화, 우울삽화및조증 / 경조증삽화의관해속도와관련있었다. 하지만최소 8주이상안정된상태를유지해야 32

46 하는회복의기준을적용하였을때, 관해속도와관련성이있었던많은공존질환들의영향력이없어졌다. 특히우울삽화의경우어떤공존질환도회복속도에영향을미치지않았다. 이는불안장애가우울삽화의회복속도에영향을미친다는기존연구결과 13 와상반된결과이다. 우울삽화의경우빠른치료반응을보이는데는불안장애와같은공존질환의영향력이큰반면, 8주이상안정화된상태를보일만큼충분히회복되는데는공존질환의영향력이제한적이라는해석이가능하다. 또한조증 / 경조증삽화의회복과관련하여서는공존질환의영향력이관해못지않게유지되었는바, 본연구결과는공존질환이양극성장애에미치는영향력이기분삽화의종류에따라달라진다는것을시사한다. 생존분석과선형혼합 - 효과모델분석결과의차이 이번연구에서공존질환이양극성장애의경과에미치는영향에있어생존분석과선형혼합-효과모델분석결과사이에다소차이를보였다. 이는두가지분석에서보고자하는경과변수가서로다르기때문일가능성이있다. 생존분석에서는현재삽화가언제좋아질것인지에만초점을맞추기때문에삽화가좋아지고난이후의경과를파악하는데있어제한점이있다. 반면선형혼합-효과모델분석에서는연구참여 0, 3, 6, 12, 24개월째에측정한 CGI-S 점수변화추세의차이를보고자하였다. 또다른측면에서는선형혼합-효과모델분석시임상상태를평가하는간격이너무길어서공존질환이질병경과에미치는영향을자세하게파악하기에는한계가있었을가능성도있겠다. 따라서본연구결과는양극성장애의복잡한경과를다양한각도에서평가할필요성이 33

47 있음을제시하고있다. 예를들어, 매일, 주간혹은월간기분기록지를적용하여환자들의기분상태변화를자세하게파악하는방법이있겠다. 64 기분기록지를이용하여삽화의총횟수, 유병기간, 나타난삽화의양상, 아증후군적증상을보인기간등을파악할수있으며, 이는본연구결과의제한점을보완할수있을것이다. 공존질환들간의공존양상개별불안장애들간의공존양상 공존질환들간의특정공존양상을파악함으로써양극성장애의정신병리를더잘이해할수있고, 병태생리학적으로좀더균질한 집단을구분하여보다효과적인치료를제공할수있다. 65,66 이번 연구에서는공존개별불안장애들사이에특정공존양상을발견할수있었으며, 이는양극성장애아형별로도차이가났다. 개별불안장애들간에서로공존이환할위험비를살펴보았을때, 사회공포증- 특수공포증 6.6, 사회공포증-강박장애 4.2, 특수공포증-강박장애 3.6, 공황장애-특수공포증 2.8 순으로높았다. 즉공황장애, 사회공포증, 특수공포증및강박장애간의위험비가특히높음을알수있었다. 이러한특정불안장애들간의공존양상은군집분석에서도확인되었다. 양극성장애에강박장애가동반될경우추가적으로공황장애가더잘 동반된다고알려져있지만, 67,68 최근에는사회공포증과범불안장애의 추가적인공존율이높다는보고도있다. 58,69 그런데현재까지양극성 장애에동반되는개별불안장애들간의공존양상에관한연구가별로많지않다. 따라서양극성장애가동반되지않은개별불안장애에서의공존질환에관한이전연구결과를토대로본연구결과의의미를 34

48 해석할수밖에없다. 공황장애, 사회공포증및강박장애에동반되는다른 불안장애를조사하였을때, 사회공포증과강박장애가서로밀접한 관련을보이고, 공황장애는사회공포증이나강박장애의공존율이높지 않았다. 70 사회공포증환자 361 명의공존질환을조사한역학연구에서는 특수공포증이 59% 로가장흔하게공존하였으며, 다음으로는광장공포증및강박장애순으로많이동반되었다. 71 따라서본연구에서사회공포증과강박장애간, 사회공포증과특수공포증간의상호공존율증가는불안장애자체의공존질환에관한이전연구결과와일치함을알수있다. 그리고공황장애환자를대상으로다른불안장애의공존율을조사한연구에서특수공포증, 사회공포증및강박장애가가장흔하게 공존하였다. 72 이는본연구에서공황장애와특수공포증사이의상호 공존이환의증가를부분적으로설명할수있겠다. 양극성장애에공존하는개별불안장애들간의공존양상이양극성장애가동반되지않은개별불안장애들간의공존양상과유사하다는점은공존불안장애의독립성에관하여시사하는바가크다. 즉양극성장애에공존하는질환이양극성장애의병태생리와는별개의독립된질환인지, 병태생리를일부공유하는별개의질환인지, 아니면병태생리가비슷한양극성장애증상의일부인지에관하여아직까지의견이분분하다. 73 이번연구결과는양극성장애에공존하는불안장애가양극성장애와는별개의독립된질환일가능성을더뒷받침하고있다. 본연구대상군에서두가지이상평생공존질환을갖고있는환자는 전체의 26% 였다. 이전연구들에서도 23-32% 를보고하였다. 2,23 따라서 양극성장애환자에서공존질환의다중공존율도꽤높다는것을알수 35

49 있다. 결론적으로본연구결과는임상에서어떤양극성장애환자가 특정공존불안장애가있을경우, 추가적으로다른특정불안장애의 공존이환여부를확인해볼필요가있음을시사하고있다. 불안장애, 알코올사용장애, 식이장애간의공존양상군집분석에서는알코올사용장애와공황장애가하나의군으로묶이는양상을보였으나, 위험비분석에서알코올사용장애와불안장애간에는특정공존양상이존재하지않았다. 이는불안장애와평생 / 현재알코올또는약물사용장애간에공존이환이높지않다는이전연구결과 23 와비슷하지만, 많은연구들 19,26,27,37,74 은그관련성을보고하고있다. 앞서언급하였듯이본연구대상군에증상이비교적가벼운알코올사용장애환자들이많이포함되었을가능성이있다. 이로인해불안장애의추가적인공존위험성이증가하지않았던것으로추정해볼수있겠다. 하지만서양인과달리동양인에서는물질사용장애나알코올사용장애의공존율이낮다는점을고려한다면인종적인차이에따른영향을배제할수없을것이다. 향후연구에서심한알코올사용장애를가진양극성장애환자를포함한다면좀더명확한결론을얻을수있을것으로생각된다. 최근식이장애환자 875명을대상으로한연구에서식이장애의유무에따라물질사용장애의공존율은차이가나지않았으나, 식이장애가 공존하는양극성장애환자에서더높은불안장애공존율을보였다. 75 본 연구에서는식이장애가불안장애또는알코올사용장애와특정공존 양상을보이지않았다. 이는연구대상수가많지않아서충분한공존 양상이관찰되지않았을가능성이있겠다. 36

50 DSM-IV 제일축정신과적질환의공존율 한국양극성장애환자들도서양에서의보고 2,3,27 와대등한수준의높은제일축정신과적질환의공존율을보였다. 이전연구들에서양극성장애아형별공존질환공존율의차이에관한논란이있어왔다. 본연구에서전체정신과적질환의현재공존율이양극성장애제 II형에서높았으나, 대부분의질환들은양극성장애아형간에차이가없었다. 약물사용장애의평생 / 현재공존율은 1.4% 로서양에서의연구결과 2,76 와비교하여매우낮았다. 아시아인을대상으로한연구들에서는 약물사용장애의평생공존율이 2.0% 76 및 5.88% 66 로본연구에서와같이 매우낮은수치를보였다. 이는약물사용장애의공존율이인종적, 문화적차이에따라달라질수있다는점을시사한다. 하지만아시아인을대상으로하더라도다른여러가지요인들로인해정신과적질환의공존율이차이가날수있기때문에해석에주의를요한다. 예를들어, 평생불안장애의공존율은대만인들에서 26.1% 66 및 34.5% 77 를보였으며, 한국에서최근발표된한연구에서는 27.6% 78 를보여본연구의 41% 와는차이가났다. 예로든연구들은공존질환을평가한도구및평가한공존질환의범위가서로모두달랐다. 그리고평가를시행한사람도정신과의사부터전문연구원까지다양했다. 종합하면양극성장애에동반되는정신과적질환의공존율을연구마다비교하기위해서는연구대상의특성, 즉양극성장애환자군에서다른정신질환의공존율을조사한것인지아니면양극성장애이외의다른질환들에서양극성장애의공존율을조사한것인지여부, 양극성장애아형의포함여부, 연구대상의규모, 평가도구, 평가를시행한주체, 평가당시 37

51 환자의임상적상태, 인종및문화적차이등을반드시고려해야만할것이다. 본연구대상군의 83.5% 는공존질환평가시안정화된상태가아닌기분삽화중이었다. 기분삽화중인환자의경우기분증상이공존질환의증상으로평가되어공존질환의공존율이부풀려질가능성이있다. 79 그리고기분삽화의종류에따라공존질환의공존율이달라진다는보고도 있다. 3 본연구에서연구참여당시기분삽화종류에따른공존질환의 공존율을비교하였을때, 안정화된상태의환자들이기분삽화중인환자들에비해전체정신과적질환의현재공존율, 불안장애현재공존율, 식이장애의현재공존율이다소낮게나왔다. 하지만통계적인유의성은보이지않았으며, 평생공존율에있어서는기분삽화상태에따른차이가거의없었다. 인도인을대상으로한연구에서는관해된상태임에도불구하고불안장애의현재공존율은 50%, 평생공존율은 61% 를보였다. 80 또한유럽에서관해된상태의환자를대상으로한연구에서도불안장애의평생및현재공존율은각각 41%, 32.4% 였다. 81 반면 Nery-Fernandes 등이브라질에서수행한연구에서는관해된상태에서전체정신과적질환의평생및현재공존율이각각 27.4%, 24.2% 로낮았으며, 불안장애의평생및현재공존율도 22.6% 로낮았다. 79 기존연구들도관해된상태에서정신과적질환의공존율에관하여상반된결과를보이고있는바, 향후추가적인연구가필요하겠다. 연구의제한점 본연구는다음과같은몇가지제한점을갖고있다. 첫째, 본연구는 3차의료기관인대학병원을방문한환자를대상으로하였기때문에그 38

52 결과를일반화하는데한계가있다. 하지만외래를방문한순서대로환자를모집하였기때문에그기관전체환자군을대표할수있으며, 국내두기관에서시행한다기관연구라는장점이있다. 둘째, 전체연구대상군의숫자가작다. 그리고일부공존질환특히외상후스트레스장애, 개별식이장애의경우공존율이낮아서그와관련된통계적인검정력에영향을끼쳤을수도있다. 하지만이전양극성장애정신과적질환의공존율연구및공존질환이양극성장애경과에미치는영향에관한전향적연구들에서도대개연구대상군의숫자가 명수준이었다. 셋째, 공존질환이양극성장애의경과에미치는영향을평가하는결과변수로서기분삽화의관해및회복, 안정기상태에서의재발, 전체적인임상적상태의수개월간격의변화추세만을사용하였다. 양극성장애환자들은증상이관해되거나회복되어도기능수준은 회복을못하는경우가많다. 82 따라서향후연구에서공존질환의영향을 충분히파악하기위해서는양극성장애의경과를다양한각도에서평가할필요가있겠다. 특히기능수준의회복및삶의질관점에서의접근도필요하겠다. 넷째, 양극성장애환자에서 DSM-IV 제이축인격장애의공존율도제일축정신과적질환의공존율못지않게높다. 3,83 이번연구에서는공존인격장애를조사하지않았다. 따라서제일축정신과적질환이양극성장애경과에미치는영향력을분석하는데있어공존인격장애의영향을통제할수없었다. 다섯째, 현재진단체계는공존질환이있음과없음으로만구분할뿐, 임상적으로는환자에게의미가있으나진단기준을만족시킬정도는아닌아증후군적질환에대해서는별도의진단체계가없다. 공존질환들중에서아증후군적공존질환의동반여부는알수가없었으며, 이들이양극성장애의 39

53 경과에어느정도의영향을끼칠것인가에관해서도본연구결과로는알수가없다. 마지막으로이번연구에서는추적관찰기간도중새로생긴기분삽화의시작시점부터관해및회복까지걸리는기간을파악하지못했다. 대신연구참여시점에기분삽화또는안정화된상태를구분하였고, 기분삽화상태일경우연구참여시점일로부터관해및회복까지걸리는기간을파악하였다. 환자마다기준삽화가발병한시점부터연구참여시점일까지의기간이모두다를것이다. 이를통제하지못했던것이연구결과에일부영향을미쳤을것이다. 하지만 2년간의추적관찰기간동안새로생기는기분삽화를기다렸다가다시그삽화가좋아질때까지의기간을파악하기에는현실적인제약이많으며, 더오랜기간동안추적관찰이필요할것이다. 이와같은몇가지제한점에도불구하고이번연구는 2년간의전향적추적관찰을통해공존정신과적질환이양극성장애경과에미치는영향력에있어양극성장애아형별, 기분삽화의종류에따라선택적인차이가있다는것을밝혔다는점에서그의의가크다고생각된다. 또한양극성장애에동반되는다중공존질환들간의특정공존양상을밝혀낸것도중요한성과로생각된다. 본연구결과는임상의들에게다음과같은중요한메시지를줄수있겠다. 첫째, 한국양극성장애환자들도제일축정신과적질환이약절반정도에서동반되었다. 그리고정신과적공존질환, 특히불안장애가양극성장애의중요한경과예후인자였다. 둘째, 양극성장애환자 4명중 1명의빈도로두가지이상의정신과적질환이공존하였다. 따라서정신과적공존질환특히, 공존불안장애가관찰될경우추가적인다른불안장애의공존이환을찾아볼필요가있겠다. 40

54 양극성장애에서공존질환이중요한치료반응및질병경과인자로확인된만큼, 다음으로는이들공존질환의적극적인치료나관리가양극성장애환자의치료반응및질병경과를개선할수있을것인가라는의문이생기게된다. 현재까지이러한질문에답을해줄만한연구는거의없는실정이다. 또한양극성장애에정신과적공존질환이동반되었을때, 두가지질환에효과적인약물이나정신사회적치료에관한지식도부족한현실이다. 따라서향후이러한질문들에더많은답을줄수있는후속연구들이쏟아져나오기를기대한다. 41

55 결론 이번연구에서는한국양극성장애환자들에서도 DSM-IV 제일축정신과적질환의공존율이높다는것을확인할수있었다. 개별불안장애들특히공황장애, 사회공포증, 특수공포증및강박장애간에서로공존이환될위험비가높았다. 정신과적공존질환, 특히불안장애가공존할경우양극성장애환자의기분삽화가관해및회복되거나재발하는것과밀접한관련이있었다. 불안장애에비하여알코올사용장애, 식이장애의공존이양극성장애의경과에미치는영향력은제한적이었다. 또한양극성장애아형별, 연구참여당시기분삽화의종류에따라공존질환이질병경과에미치는영향력이선택적으로차이가났다. 전체기분삽화의관해와회복및우울삽화의관해는양극성장애제 II형에서, 조증 / 경조증삽화의관해및회복은양극성장애제 I형에서공존질환의영향력이확인되었다. 또한연구참여당시조증 / 경조증삽화상태일경우우울삽화에비하여삽화의관해와회복에있어공존질환의영향력이더두드러졌다. 향후양극성장애에서흔하게동반되는정신과적공존질환의정확한평가및이의적절한치료를통해양극성장애환자의질병경과를개선시키려는노력이필요할것이다. 42

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