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아민 손
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1 병원약사회지 (2019), 제 36 권제 2 호 J. Kor. Soc. Health-syst. Pharm., Vol. 36, No. 2, 212 ~ 222 (2019) Original Article 스테로이드의존성소아신증후군에서 Cyclosporine의치료효과및안전성 김정선 a, 손린 a, 임정미 a, 서성연 a, 조윤숙 a, 현혜선 b, 강희경 b, 최경희 c, 서울대학교병원약제부 a, 서울대학교병원소아청소년과 b, 순천대학교약학대학 c Efficacy and Safety of Cyclosporine in Children with Steroid-Dependent Nephrotic Syndrome Jung Sun Kim a, Rin Son a, Jung Mi Im a, Sung Yun Suh a, Yoon Sook Cho a, Hye Sun Hyun b, Hee Gyung Kang b and Kyung Hee Choi c, Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 03080, Republic of Korea a Department of Pediatrics, Seoul National University Children s Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 03080, Republic of Korea b College of Pharmacy, Sunchon National University, 255 Jungangno, Suncheon, Jeonnam, 57922, Republic of Korea c* Background : Idiopathic nephrotic syndrome is usually responsive to steroid treatment, however, repeated and prolonged use of steroids may result in poor growth, osteoporosis, and cataracts. In order to reduce steroid adverse reactions and to maintain remission, cyclosporine (CsA) is used as a corticosteroid-sparing agent for steroid-dependent nephrotic syndrome (SDNS) patients. This retrospective study was undertaken to investigate the efficacy and safety of one-year CsA therapy in SDNS children. Methods : Thirty-five children with SDNS, who were treated with CsA from July 2006 to July 2017, were included in this study. The primary endpoints were defined as the number of relapse episodes and 투고일자 ; 심사완료일자 ; 게재확정일자 교신저자최경희 Tel: khchoi@scnu.ac.kr

2 김정선 : 스테로이드의존성소아신증후군에서 Cyclosporine 의치료효과및안전성 the improvement of clinical symptoms, whereas the secondary endpoints were recognized as the cumulative dose of steroids, adverse drug reactions and nephrotoxicity of CsA. Results : After one-year treatment, 31 (88.6%) of the 35 patients achieved complete remission and 2 (5.7%) achieved partial remission. Fourteen (40.0%) patients did not relapse during the study. The number of relapse episodes during the CsA therapy was significantly lower than that in the preceding year (P=0.01). Although hirsutism, abdominal pain, and gingival hypertrophy were observed during the therapy, none of these was sufficiently severe to cause discontinuation of treatment. Blood urea nitrogen (BUN) and serum creatinine (SCr) levels after the therapy were similar to those at the time of study entry (P=0.831, 0.056). Conclusions : One-year treatment with CsA was effective and safe for children with steroid-dependent nephrotic syndrome. However, further long-term prospective studies in multiple centers are necessary to demonstrate the efficacy and safety of CsA. [Key words] Cyclosporine, Nephrotic syndrome, Pediatrics, Steroid-dependent nephrotic syndrome 소아원발성신증후군은심한단백뇨, 저알부민혈증, 이상지질혈증및전신부종을특징으로하는임상증후군으로, 신사구체장벽기능의결함으로사구체투과성이증가하여혈청단백이소변으로소실됨으로써발생한다. 1),2) 소아에서는원발성신증후군이신증후군의 90% 를차지하며, 미세변화형 (85%), 국소분절사구체경화증 (10%), 메산지움증식사구체신염 (5%), 기타막증식사구체신염, 막성신병증등이이에해당한다. 이차성신증후군은 Henoch-Schonlein 자반증, 전신성홍반성낭창등의전신질환, B형간염바이러스감염, 약물에의한경우이며, 약 10% 를차지한다. 2) 원발성신증후군의원인은아직확실하게밝혀져있지는않으나현재로서는 T세포기능이상으로사구체모세혈관투과성을증가시키는물질이분비되어초래되는것으로추정된다. 3) 신증후군에대한적절한치료를하지않는경우다량의단백뇨가지속되어신장반흔을유발하고, 이것이신부전으로이어지는경우도있으며, 신장외에도복막염및연조직염등과같은감염증, 심혈관계질환, 혈전색전증, 급성저혈량위기등과같은심각한합병증을초래할수있어발병시적절한약물치료가필요하다. 4) 원발성신증후군은대부분스테로이드치료에반 응을보이므로초기치료로스테로이드 (prednisolone 기준 60 mg/m 2 /day) 를 4~8주간투여하여관해를유도하고이후서서히감량중지한다. 그러나재발하는환아의경우장기간의고용량스테로이드사용이불가피하여이것이반복되는경우성장기환아의쿠싱증후군, 백내장, 당뇨, 성장지연, 골다공증등심각한약물이상반응 (Adverse Drug Reaction, ADR) 의위험이커지게된다. 1),5) 이러한 ADR을감소시키고관해를유지하기위해 2012 KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) 가이드라인에서는스테로이드의존성및빈발재발성신증후군환아에게 cyclophosphamide, cyclosporine (CsA), tacrolimus, mizoribin, levamisole, mycophenolate mofetil 등과같은세포독성항암제및면역억제제를 corticosteroid-sparing agent로사용하는것을권고하고있다. 6) Cyclophosphamide는빈발재발성환아의관해유지에효과적이지만골수억제및생식선독성등의심각한 ADR이보고되어있으며, mizoribin, levamisole, mycophenolate motefil 등의약물은신증후군치료에대한효과가아직충분히밝혀져있지않다. 4) CsA은 cortico steroid-sparing agent 중하나로소아신증후군에서

3 JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) CsA 투여로인한재발횟수감소효과에관한국외보고는있으나, 아직까지명확한치료지침이제시된바없다. 7),8) 또한, 신독성과고혈압, 고혈당, 다모증, 잇몸증식증등과같은또다른 ADR을유발할수있어투여시주의가필요하다. 9),10) 국내에서진행된연구의수는제한적이며, 추적관찰기간도 6개월정도로짧다. 11),12) 이에본연구에서는스테로이드의존성신증후군환아에게 1년간 CsA을투여하였을때의치료효과와안전성을확인하고자한다. 본연구는서울대학교병원기관생명윤리위원회 (institutional review board, IRB) 의승인을얻은후시행하였다.(IRB No. H ) 연구방법 1. 대상환자본연구는서울대학교어린이병원에서스테로이드의존성신증후군으로진단받은환자중 2006년 7월부터 2017년 7월까지의기간동안 1년이상 CsA을투여받은만 18 세이하환아를대상으로후향적연구로진행하였다. 스테로이드에대한반응상태의기준은 2012 KDIGO 가이드라인의기준에따라다음과같이분류하였다. 6) 1) 스테로이드의존성신증후군 (Steroid Dependent Nephrotic Syndrome, SDNS): 스테로이드치료중이거나중지한지 2주이내에재발하는경우 2) 빈발재발성신증후군 : 재발이 6개월에 2회이상혹은1년에 4회이상있는경우 3) 스테로이드저항성신증후군 : 고용량의스테로이드를 8주동안매일투여하여도관해가유발되지않는경우다음기준에해당하는환아는연구에서제외하였다. 1) 2차성신증후군 2) 스테로이드저항성신증후군 3) Schwartz estimated glomerular filtration rate이 60 ml/min/1.73 m 2 이하인경우 4) CsA 개시 6개월이내에다른세포독성항암제및면역억제제를복용한적이있는경우 5) CsA 투여중다른세포독성항암제및면역억제제를병용한경우 2. 자료수집항목자료수집은발병시점및 CsA 투여시점및투여후 1년간의자료를 2개월간격으로수집하였으며, 전자의무기록에기록된외래 / 입원경과및검사결과, 주치의의평가등을통하여아래항목에대해조사하였다. 1) 성별, 연령, 기저질환, 신생검여부및세부진단명, 최초발병시점 2) 스테로이드시작날짜및재발시점, 병용약물 3) CsA 시작날짜및투여용량, 혈중농도, 질병재발시점및투여종료시점 4) CsA 투여중혈압, 일반화학검사및일반혈액검사 5) 스테로이드와 CsA으로인한 ADR, 인과성및중증도평가 6) 기타기록과의사의구두지시및입원경과확인 3. 유효성및안전성평가 CsA에대한유효성평가는아래와같이판정하였으며환자군의특성상무반응군은결과에서제외하였다. 13) 1) 완전관해 : 단백뇨가없거나요단백 / 크레아티닌비 (urine protein/creatinine ratio, upcr) 가 0.2 g/g 미만또는 dipstick 검사음성이 3일이상지속되는경우 2) 부분관해 : upcr이 0.2 g/g 이상 2 g/g 미만이거나, 육안으로부종이없거나혈중알부민수치가 2.5 g/dl 이상인경우 3) 재발 : Dipstick 검사에서 2+ 이상의단백뇨가 3일연속하여측정되는경우 4) 무반응 : 기존단백뇨가 50% 이상감소하지않거나, upcr이 2 g/g 이상지속되는경우안정성평가중 ADR은전자의무기록에기록에한하여조사하였으며, 해당병원의약물유해반응관리센터소속의료진이인과성및중증도를평가한약물유해반응평가지를분석하였다

4 김정선 : 스테로이드의존성소아신증후군에서 Cyclosporine 의치료효과및안전성 Table 1 Baseline characteristics of the patients Variables Male (n=30) Female (n=5) Total (n=35) Age at onset of disease (yr), mean±sd 6.7± ± ±4.3 Age at cyclosporine therapy (yr), mean±sd 8.5± ± ±4.5 Duration of disease (yr), mean±sd 1.1± ± ±1.7 Histology, n MCD MPGN FSGS No diagnosis Previous treatment regimen, n Cyclophosphamide Mizoribine No treatment Numbers are expressed as mean±sd, MCD: Minimal change disease, MPGN: Membranoproliferative glomerulonephritis, FSGS: Focal segmental glomerulosclerosis 4. 결과변수및평가방법일차결과변수는재발횟수와임상증상개선으로정의하였다. 재발횟수는대상환아에게 CsA 추가전스테로이드단독투여한 1년과 CsA 투여한후 1년동안재발한횟수를비교하였으며, 이때재발횟수는실제재발횟수로기록하였다. 관해도달후재발없이이를유지한경우를무재발로하였고, 이기간을관해유지기간으로정의하였다. 임상증상개선은신증후군환아의대표적인임상증상인저알부민혈증과이상지질혈증의지표인혈중알부민과콜레스테롤수치를 CsA 투여시작시점부터 2개월간격으로조사하였다. 이차결과변수는스테로이드누적용량과 CsA의안전성으로하였다. 스테로이드누적용량은 CsA 투여전스테로이드를단독투여한 1년과 CsA 투여시작후 1년동안관해를유지하기위한스테로이드요구량을비교하였고, 안전성은 ADR과및실험실적검사수치의변화를비교하였다. 5. 통계 자료의분석은 IBM SPSS Statistics version 22.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) 을이용하였으며, 대상환자의특징및 ADR 발생률은기술적통계를이용하였다. CsA 치료효과평가를위하여스테로이드단독요법시와의재발횟수비교는대응표본 T-검정으로하였고, 실험실적검사수치전후비교는 ANOVA로, 무재발생존율은 Kaplan-Meier 생존분석으로분석하였다. 모든분석결과는유의수준 p값이 0.05 미만일경우통계적으로유의성이있는것으로간주하였다. 연구결과 1. 연구대상특성대상환아는총 35명으로이중남아가 30명, 여아가 5명이었고, 신증후군평균발병나이는만 6.8±4.3세였고, CsA 약물치료를개시했을때의평균나이는 8.6±4.5세로질환발병 1.2±1.7년후 CsA을추가하였다. 신장생검을시행한 9명환아의진단결과는미세변화

5 JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) Table 2 Dosage and serum level of cyclosporine Parameters () Total Dosage of CsA (mg/kg/day) Serum level of CsA (ng/ml) 4.2± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±35.7 Numbers are expressed as mean±sd, CsA: cyclosporine Table 3 Response to cyclosporine therapy Variables Outcomes Response at 12 Complete remission, n (%) 31 (88.6) Partial remission, n (%) 2 (5.7) Relapse, n (%) 2 (5.7) Sustained complete remission, n (%) 14 (40.0) Relapse episodes (eposides/y), mean±sd Preceding 1 year with steroid only 2.1±1.2 During cyclosporine therapy with steroids 1.2±1.3 Mean duration of remission (mon), mean±sd Preceding 1 year with steroid only 3.6±0.6 During cyclosporine therapy with steroids 7.7±0.7 형 5명, 막증식사구체신염 3명, 국소분절성사구체신염 1명이었다. 이전에 cyclophosphamide, mizoribine 약제를사용한경험이있는 6명의환아를제외한 29명은 CsA을첫 corticosteroid-sparing agent로투여하였다 (Table 1). 연구대상중신증후군이외의기저질환이확인된환아는총 6명이었고, Rett syndrome 1명, 선천거대색소모반증 1명, 편도비대 1명, 음낭수종 1명, 비염 1명, 천식이 1명이었다. 2. 약물치료효과 1) 재발횟수감소 CsA를투여한 1년동안의평균투여용량과혈중농도는각각 3.7±1.2 mg/kg/day, 60.5±35.7 ng/ml 이었다 (Table 2). 약물은모두경구로투여되었으며투여시작첫 6개월동안에는투여용량을권고용량인 4.0 mg/kg/day 이상으로유지하다가용량감량하여투여하였다. CsA 투여개시일로부터 1년후시점에 35명중 31 명 (88.6%) 은완전관해에, 2명 (5.7%) 의환아는부분관해에도달하였다 (Table 3). CsA을투여한 1년동안재발없이관해를유지한환아는 14명 (40.0%) 이었다. 재발횟수를비교하였을때스테로이드단독투여시평균재발횟수는 2.1±1.2회였으나, CsA 병용중에는 1.2±1.3회로감소하였고 (p=0.01) 스테로이드를단독

6 김정선 : 스테로이드의존성소아신증후군에서 Cyclosporine 의치료효과및안전성 Fig. 1 Relapse-free survival in SDNS patients treated with steroid and cyclosporine Table 4 Serum albumin and serum cholesterol level Parameters () Total Serum Albumin (g/dl) 3.2± ± ± ± ± ± ± ±0.7 Serum cholesterol (mg/dl) ± ± ± ± ± ± ± ±76.9 Numbers are expressed as mean±sd 투여한경우관해가 3.6±0.6개월, CsA을병용한경우 7.7±0.7개월유지되어재발방지에유의한효과를보였다 (p 0.001). 이결과는무재발생존곡선으로나타낸그래프에서스테로이드단독투여시재발속도가유의하게빠른것을확인할수있었다 (Fig. 1). 알부민과콜레스테롤수치는각각 3.2±0.8 g/dl, 326.7±128.8 mg/dl로정상범위밖이었으나, 약물투여중에는평균혈중알부민 3.9±0.7 g/dl (p 0.001), 혈중콜레스테롤 221.8±76.9 mg/dl (p 0.001) 으로그수치가유의하게개선및유지되었다 (Table 4). 2) 임상증상개선 3. 약물사용의안전성 신증후군환아의주요임상증상인저알부민혈증과이상지질혈증의지표로서혈중알부민과콜레스테롤수치를비교하였다. 그결과, CsA 투여개시전혈중 1) 스테로이드누적용량 CsA 치료시스테로이드를병용한환자는 35 명중

7 JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) Table 5 Dosage of steroid Variables Outcomes Combined corticosteroid, n(%) 33 (94.3) Withdrew corticosteroid, n(%) 31 (93.9) Cumulative dosage of steroid (mg/kg/day, mean±sd) Preceding 1 year with steroid only 1.60±1.27 During cyclosporine therapy with steroids 0.38± 명 (94.3%) 이었다. 31명 (93.9%) 의환아는스테로이드감량후중단이가능하였으나이중14명 (45.2%) 은재발로인해다시복용을시작하였다. CsA 치료기간동안관해유도및유지를위하여투여된스테로이드누적용량은스테로이드단독치료시 prednisolone 기준 1.60±1.27 mg/kg/day 였으나, CsA 병용시에는 0.38±0.26 mg/kg/day로유의한스테로이드요구량감소효과를보였다 (p 0.001)(Table 5). 2) ADR 신증후군치료중 CsA 치료전스테로이드단독치료시보고된 ADR은총 20건으로, 피부병변이 10건, 쿠싱증후군이 4건, 체중증가가 2건순이었다. CsA 치료중에는총 23건이보고되었고, 다모증과복통, 피부병변, 잇몸비대등이있었다 (Table 6). 약물유해반응평가지분석결과, 인과성및중증도에는스테로이드단독사용시와 CsA 치료시큰차이를보이지않았다. 하지만, 스테로이드단독치료시보고된 ADR 중 2건 ( 쿠싱증후군 1건, Stevens-Johnson syndrome 1건 ) 은 심각함 으로평가되었다. 또한, 장기간스테로이드복용으로인해발생한당뇨는스테로이드용량감량이필요했고, 백내장과 Stevens-Johnson syndrome이발생한환아의경우발생후약물복용을중단하였다. 하지만 CsA 치료시복용초기발생한복통과설사를주소로자의로단기간중단한경우는있었으나, 이후복용을재개하였고그외약물복용중단이필요한 ADR은보고되지않았다. CsA 치료전후시행한실험실적검사결과중, 신기능감소여부와관련하여 BUN (p=0.840), SCr (p= 0.253) 및 Schwartz egfr (p=0.349) 의치료전후수치는유의한차이를확인할수없었으며, 그외실험실적검사수치중 alkaline phosphatase (ALP) (p=0.013) 는통계적인유의함을보이지만임상적의의는적었다 (Table 7). 고찰및결론 CsA는다른면역억제제와달리 T 림프구에선택적으로작용하며, 특히 helper T 림프구에서림포카인의생성을억제하여면역억제작용을나타낸다. 따라서대식세포, 과립구자연살해세포에는영향을주지않고골수세포에억제작용을하여면역억제에효과적이면서골수독성은없는약제로알려져있다. 14),15) CsA은 1970년대장기이식후면역억제목적으로처음으로임상에도입되었으며이후 1986년소아와성인의스테로이드의존성신증후군치료약제로서의효과에대한연구가처음으로발표되었다. 16) 초기연구인 Tejani 등의연구에서는 SDNS 환아 13 명중 11 명 (84.6%) 이완전관해에도달하였으며, Niaudet 등의연구에서는 45명의 SDNS 환자중 36명이완전관해에도달하였거나 CsA 감량없이치료용량을투여하는동안관해를유지하여약 80% 의관해율을보고하였다. 8),17) 본연구에서는 CsA 투여개시일로부터 1 년후시점에 35명중 31 명 (88.6%) 이완전관해혹은부분관해에도달하여기존논문에서발표된 75~90% 의관해도달율과비슷한결과를보였다. CsA의치료효과에대한연구로 Hoyer 등은소아 SDNS 환아 104명중 55명에게는스테로이드를단독투여하고, 49 명에게저용량스테로이드와 CsA을병용

8 김정선 : 스테로이드의존성소아신증후군에서 Cyclosporine 의치료효과및안전성 Table 6 Adverse drug reaction (ADR) of steroid and cyclosporine Characteristic Number of Adverse drug reaction (%) Steroid (n=20) Cyclosporine (n=23) Causality Probable, n (%) 11 (55.0) 4 (17.4) Possible n (%) 9 (45.0) 19 (82.6) Severity Severe, n (%) 2 (10.0) 2 (8.7) Moderate, n (%) 10 (50.0) 10 (43.5) Mild, n (%) 8 (40.0) 11 (47.8) Seriousness Seriou,s n (%) 2 (10.0) 0 (0.0) Not serious n (%) 18 (90.0) 23 (100.0) Clinical manifestation Skin lesion, n (%) 10 (50.0) 3 (13.0) Cushing syndrome 4 (20.0) 0 (0.0) Weight gain 2 (10.0) 0 (0.0) Hirsutism 1 (5.0) 7 (30.4) Diabetes 1 (5.0) 0 (0.0) Cataract 1 (5.0) 0 (0.0) Stevens-Johnson syndrome 1 (5.0) 0 (0.0) Abdominal pain 0 (0.0) 7 (30.4) Gingival hyperplasia 0 (0.0) 2 (8.7) Hair loss 0 (0.0) 2 (8.7) Hyperuricemia 0 (0.0) 1 (4.3) Diarrhea 0 (0.0) 1 (4.3) 투여하였다. 그결과, 6개월, 12 개월시점에서재발율은각각 10%, 31.5% 로대조군의 36%, 51% 보다현저히낮았다. 18) 본연구에서역시 CsA으로치료시재발횟수가스테로이드단독치료시보다현저하게감소하였고, 관해유지를위해필요한스테로이드요구량이감소하여스테로이드로인한쿠싱증후군및피부병변 등과같은 ADR의감소를관찰할수있었다. CsA은관해유도및유지에효과적이나, 용량을감량하거나투약을중지하는경우대부분의환자에서재발하는 CsA 의존성을보인다고알려져있다. 7),19) 일본에서진행된한연구에따르면 SDNS 환자에게 6개월동안 CsA을투여후중단하였을때 17명중 16 명 (94%) 의

9 JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) Table 7 Laboratory data before and after cyclosporine therapy Parameters () Total Blood pressure Systolic (mmhg) 118.7± ± ± ± ± ± ± Diastolic (mmhg) 68.8± ± ± ± ± ± ± BUN (mg/dl) 11.1± ± ± ± ± ± ± SCr (mg/dl) 0.42± ± ± ± ± ± ± Schwartz egfr (ml/min/1.73 m 2 ) Serum glucose (mg/dl) 151.6± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± Serum K (mmol/l) 4.4± ± ± ± ± ± ± Serum TCO ± ± ± ± ± ± ± ALT (U/dL) 16.0± ± ± ± ± ± ± AST (U/dL) 20.6± ± ± ± ± ± ± ALP (U/dL) 150.6± ± ± ± ± ± ± Uric acid (mg/dl) 5.4± ± ± ± ± ± ± Numbers are expressed as mean±sd BUN: Blood urea nitrogen, SCr: Serum creatinine, egfr: estimated glomerular filtration rate, K: potassium, TCO 2 : total CO 2, ALT: Alanine aminotransferase, AST: Aspartate transferase, ALP: Alkaline phosphatase 환아가재발을경험하였다. 20) 본연구에서 CsA 복용중평균관해유지기간은 7.7±0.7개월로나타났으며, 이시기는 CsA 용량이감량된시기와비슷하여 CsA 의존적인경향을보였음을확인하였다. 따라서, SDNS 환아는관해를유지하기위하여장기간의 CsA 치료가요구된다. CsA에의한 ADR은다모증, 잇몸비대가특징적이며, 그외에도진전, 고요산혈증, 고칼륨혈증, 간기능대사등이보고되어있으나대부분치료를중단할만큼심각하지않으며가역적이다. 치료중단이필요할만큼심각한 ADR은고혈압, 패혈증, 악성종양이보고된바있으나발병율이낮고인과성에대한자료는아직부족하다. 7) CsA 투여시가장우려되는 ADR은신독성이다. CsA 으로인한 chronic nephropathy는용량과밀접한관 련이있다고알려져있으나 CsA의용량과신독성에관한보고는보고자마다다소차이가있다. Feutren과 Mihatsch는신독성을예방하기위해소아의초기용량은 150 mg/m 2 이하로시작하도록권고하였다. 21) Kano 등은 14명의소아 SDNS 환아에게 CsA 용량을 1.6~3.1 mg/kg/day로하여 2년간최저혈중농도 40~70 ng/ml를유지하면서투여후신장생검을시행한결과단 1명에서만경도의병변을보여장기간의저용량 CsA 투여가신독성을초래하는빈도가낮음을발표하였다. 22) 이와는대조적으로 Niaudet 등은원발성신증후군환아 45명에게최저혈중농도를 50~150 ng/ml로유지하면서 CsA를 2~8개월간투여후신장생검을시행한결과신기능이정상이었던환아에게서도혈관과간질에이상소견을관찰하였다. 따라서 CsA 투여중에 SCr의증가나 creatinine clearance의감

10 김정선 : 스테로이드의존성소아신증후군에서 Cyclosporine 의치료효과및안전성 소는나타나지않아도신장생검상신독성소견이나타날수있으므로 CsA 투여시작전과 1년이상의장기간투여하는경우신장생검이필요함을강조하였다. 16) Iijima 등의연구에서도 24개월이상 CsA를투여한환자군에서 2년미만으로사용한환자보다유의하게높은 tubulointerstitial lesion이발견되어 (58% vs. 11%) CsA 투여는 2년이내로제한할것을권고하였다. 23) 본연구에서 1년동안의평균 CsA 투여량은 3.7±1.2 mg/kg/day였다. CsA 치료시작전과 1년후의신기능지표인 BUN, SCr, 그리고 Schwartz egfr을비교하였을때이상소견을보이지는않았으나, 1년후추가적인신생검을시행한환자가없어 CsA으로인한신독성의여부는판단하기에어려움이있다. 아직까지신증후군치료에있어서 CsA의적정용량및투여기간은확립되어있지않으나재발방지에필요한최소용량을투여하고, 2년이상장기간투여계획인환자의경우추가적인신장생검을실시함으로써신독성을예방할수있을것이라생각된다. 본연구에서 CsA 투여는재발횟수를감소시킴으로써누적스테로이드용량을감량시키고, 그로인한합병증을예방하는데효과적이었다. 따라서, 신증후군환자와보호자에게약물의중요성을인식시키고복약이행도를높여치료효과를높이는과정이필요할것이다. 또한, 본연구에서는 CsA을 1년간투여하였을때비교적안전하였으나향후장기적인연구를통한안전한약물사용기간확립이필요할것이라사료된다. 덧붙여, CsA의신독성을최소화하기위하여정기적인용량및용법확인과약물농도에영향을줄수있는약물상호작용에대한지속적인모니터링이필요할것이다. 본연구는약 10 년간소아신증후군환자를대상으로국내에서진행된연구라는데의의가있다. 그렇지만단일기관에서의후향적으로진행되었으며 1년간의약물사용에국한된연구라는점이한계점이다. 또한, 현치료지침상스테로이드를장기간단독으로투여하는것은윤리적인문제로인해권고하지않아스테로이드만단독으로사용한대조군없이연구대상환자의 CsA 복용전후의치료효과를비교하였다. 이러한한계점을고려할때, 다기관에서 1년이상장기간사용에따른치료효과및안전성여부에대한전향적인연구가필요할것으로생각된다. 참고문헌 1) Ponticelli C. Treatment of the nephrotic syndrome with cyclosporin A. J Autoimmun. 1992;5 Suppl A: ) 안효섭, 홍창의. 소아과학. 제 10판. 서울 : 미래엔. 2014: ) Borel JF. Mechanism of action of cyclosporin A and rationale for use in nephrotic syndrome. Clin Nephrol. 1991;35 Suppl 1:S ) Cattran DC, Alexopoulos E, Heering P et al. Cyclosporin in idiopathic glomerular disease associated with the nephrotic syndrome : workshop recommendations. Kidney Int. 2007;72(12): ) 김병길, 권민중. Glucocorticoid 투여를요하는소아신장후군환아에대한 prednisolone과 deflazacort의치료효과및골대사에미치는효과비교. 대한신장학회지. 1995;14(2):1-8. 6) Cattran DC, Feehally J, Cook HT et al. Kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Glomerulonephritis Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline for Glomerulonephritis. Kidney International Supplements. 2012;2(2): ) Meyrier A. Treatment of glomerular disease with cyclosporin A. Nephrol Dial Transplant. 1989;4(11): ) Niaudet P, Broyer M, Habib R. Treatment of idiopathic nephrotic syndrome with cyclosporin A in children. Clin Nephrol. 1991;35 Suppl 1:S ) Kitano Y, Yoshikawa N, Tanaka R et al. Ciclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 1990;4(5): ) El-Husseini A, El-Basuony F, Mahmoud I et al. Long-term effects of cyclosporine in children with idiopathic nephrotic syndrome: a single-centre experience. Nephrol

11 JKSHP, VOL.36, NO.2 (2019) Dial Transplant. 2005;20(11): ) 이익준. 소아의미세변화신증후군및국소분절성사구체경화증에있어서 Cyclosporin A의치료. 대한소아과학회지. 1993;36(12): ) 홍미영, 손은경, 조병수. 소아신증후군환아에서 Cyclosporin A 치료효과의장기간추적관찰. 대한신장학회지. 1990;9(2): ) Yang EM, Lee ST, Choi HJ et al. Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome: a one-year prospective, multicenter, and open-label study of Tacrobell, a generic formula. World J Pediatr. 2016;12 (1): ) Yee GC, McGuire TR. Pharmacokinetic drug interactions with cyclosporin (Part I). Clin Pharmacokinet. 1990;19(4): ) 이영진, 노혜옥, 김병길등. 소아신증후군에서 cyclosporine A의신독성에대한고찰. 대한신장학회지. 1993;12(4): ) Niaudet P, Habib R, Tete MJ et al. Cyclosporin in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children. Pediatr Nephrol. 1987;1(4): ) Tejani AT, Butt K, Trachtman H et al. Cyclosporine A induced remission of relapsing nephrotic syndrome in children. Kidney Int. 1988;33(3): ) Hoyer PF, Brodeh J. Initial treatment of idiopathic nephrotic syndrome in children: prednisone versus prednisone plus cyclosporine A: a prospective, randomized trial. J Am Soc Nephrol. 2006;17(4): ) Meyrier A. Use of cyclosporin in the treatment of idiopathic nephrotic syndrome in adults. Contrib Nephrol. 1995;114: ) Tanaka R, Yoshikawa N, Kitano Y et al. Long-term ciclosporin treatment in children with steroid-dependent nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 1993;7(3): ) Feutren G, Mihatsch MJ. Risk factors for cyclosporine-induced nephropathy in patients with autoimmune diseases. International Kidney Biopsy Registry of Cyclosporine in Autoimmune Diseases. N Engl J Med. 1992;326(25): ) Kano K, Kyo K, Yamada Y et al. Comparison between pre- and posttreatment clinical and renal biopsies in children receiving low dose ciclosporine-a for 2 years for steroid-dependent nephrotic syndrome. Clin Nephrol. 1999;52(1): ) Iijima K, Hamahira K, Tanaka R et al. Risk factors for cyclosporine-induced tubulointerstitial lesions in children with minimal change nephrotic syndrome. Kidney Int. 2002;61(5):

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00약제부봄호c03逞풚 경희대학교 동서신의학병원 약품 정보지 2 0 0 7. S P R I N G. V O L. 0 1 신약 소개 02 Journal Review 03 Special Subject 04 복약 지도 06 의약품 안전성 정보 07 약제부 알림 07 약제부 업무 소개 08 E A S T - W E S T N E O M E D I C A L C E N T E R 본 약품