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1 대한내과학회지 : 제 92 권제 3 호 완전관해 20 년후에재발한막성신병증 1 예 인제대학교의과대학상계백병원내과 박문 성준민 김형영 김동환 김상현 박원도 Membranous Nephropathy Relapsed after 20-year of Complete Remission Moon Park, June Min Sung, Hung Young Kim, Dong Hwan Kim, Sang Hyun Kim, and Won Do Park Departments of Internal Medicine, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, Seoul, Korea Membranous nephropathy is the most common pathologic lesion in adult patients with nephrotic syndrome. The cause is idiopathic, and the pathogenesis is believed to involve the deposition of immune complexes in the subepithelial tissue of the glomerular capillaries. After a period of 5 to 10 years, one-third of patients with membranous nephropathy will develop spontaneous remission, one-third will develop sustained proteinuria, and one-third will experience progression to chronic renal disease. Proteinuria may recur in patients who are in complete remission; this has been reported in approximately 26% of patients during an average of 89 months. To date, however, recurrence of membranous nephropathy has not been reported in patients who have been in complete remission for 20 years. We report herein such a case. Membranous nephropathy may recur in adult patients who are currently in the remission stage. Ongoing follow-up is therefore required, even after several years of complete remission. (Korean J Med 2017;92: ) Keywords: Glomerulonephritis; Membranous; Recurrence; Proteinuria 서론막성신병증은성인의신증후군중가장흔한병리학적병변으로, 특발성이흔한원인으로알려져있으며, 병인은알려져있지는않으나사구체모세혈관의상피하조직에면역복합체의침착에의해발생되는것으로알려져있다 [1]. 막성신병증의자연경과는자연관해, 신증후군의지속, 만성 신부전진행까지다양한결과를보이고있다. 자연경과는각보고에서차이가있으나, 대개 5-10년경과후환자의 1/3 에서자연관해, 1/3은단백뇨의지속상태, 1/3은만성신질환으로진행하는것으로알려져있다 [2]. 비신증후군환자는약 5% 이하가신부전으로진행하나, 신증후군환자에서는약 50% 까지말기신부전으로진행하는것으로보고되었으며 [1], 따라서신증후군과단백뇨발생은나쁜예후와밀접 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Won Do Park, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Sanggye Paik Hospital, Inje University College of Medicine, 1342 Dongil-ro, Nowon-gu, Seoul 01757, Korea Tel: , Fax: , wondoful1958@paik.ac.kr Copyright c 2017 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 3, 2017 - 한관계를보이고있다 [3]. 막성신병증환자에서단백뇨의완전관해후평균 89개월동안약 26% 에서단백뇨의재발이보고된바있으나 [4], 본예의환자와같이완전관해이후, 20년간의장기추적중재발한사례에대한국내외사례보고는되어있지않다.

당시경구프레드니솔론과싸이클로포스파미드를사용하는 Ponticelli 요법을 9 개월간유지하여하지부종과단백뇨가소실되었고혈중크레아티닌 0.87 mg/dl로유지되며, 완전관해상태로 20년간외래에서고혈압에대한치료를유지하며추적관찰하던중, 내원 2개월전부터양측하지부종이발생하였고, 외래에서시행한요검사에서단백뇨가관찰되어정밀검사및치료를위해입원하였다.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 92, No. 3, 한관계를보이고있다 [3]. 막성신병증환자에서단백뇨의완전관해후평균 89개월동안약 26% 에서단백뇨의재발이보고된바있으나 [4], 본예의환자와같이완전관해이후, 20년간의장기추적중재발한사례에대한국내외사례보고는되어있지않다. 이에저자들은 56세에발생하여치료후단백뇨소실과함께완전관해되었던막성신병증환자에서, 치료 20년후막성신병증이재발한환자 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 증례환자 : 76세여자주소 : 2개월간의양측하지부종현병력 : 환자는 20년전양측하지의부종로입원하여, 신생검으로막성신병증으로진단받았다. 당시경구프레드니솔론과싸이클로포스파미드를사용하는 Ponticelli 요법을 9 개월간유지하여하지부종과단백뇨가소실되었고혈중크레아티닌 0.87 mg/dl로유지되며, 완전관해상태로 20년간외래에서고혈압에대한치료를유지하며추적관찰하던중, 내원 2개월전부터양측하지부종이발생하였고, 외래에서시행한요검사에서단백뇨가관찰되어정밀검사및치료를위해입원하였다. 과거력 : 20년전고혈압을진단받아, 항고혈압제를복용 중이다. 가족력 : 특이사항없음진찰소견 : 하지부종으로다시내원하여측정한당시신장 154 cm, 체중 65.4 kg, 혈압 110/60 mmhg, 맥박 85회 / 분, 호흡 18회 / 분, 체온 36.6 였다. 신체검사에서양측하지의피부색의변화는없었으며, 간과비장의비대소견은없었으며, 양측하지의통증이없는함요부종이관찰되었으며, 양측경골동맥은모두촉진되었다. 검사소견 : 말초혈액검사는혈색소 14.5 g/dl, 백혈구 10,420/mm³ 였고, 혈청생화학검사에서단백질 5.3 g/dl, 알부민 2.4 g/dl, 혈액요소질소 18.2 mg/dl, 크레아티닌 0.69 mg/dl, 칼슘 8.7 mg/dl, 인 3.8 mg/dl, 나트륨 134 mmol/l, 칼륨 4.4 mmol/l였다. 요검사는요비중 1.033, 요단백 4+, 적혈구 3-4개 / 고배율시야, 백혈구 5-9/ 고배율시야였으며 24 시간소변단백량은 6,134 mg, 크레아티닌청소율은 ml/min였다. 혈청총콜레스테롤 235 mg/dl, 중성지방 198 mg/dl, 고밀도지질단백질-콜레스테롤 55 mg/dl, 저밀도지질단백질-콜레스테롤 160 mg/dl였다. 혈청검사에서는 B형간염 s 항원 (-). B형간염 s 항체 (+), C형간염항체 (-), anti HIV (-), C-반응성단백 0.3 mg/dl, ASO 100 IU/mL 미만, 류마티스인자와항핵항체는음성이었다. C mg/dl, C 4 38 mg/dl, CH50 46 mg/dl였다. 알파태아단백 3.2 ng/dl, 암배아항원 1.82 ng/dl, CA U/mL 였다. 단순흉부및복부 X선검사는정상이었으며, 복부초음파검사에서는경도의지방간소견이관찰되었으며, 양측신장의에코가증가된소 Figure 1. The glomerulus is not so enlarged with no increased cellularity. The capillary lumens are patent with rigid glomerular basement membrane. (Periodic acid-schiff stain, 400). Figure 2. The glomerular basement membrane shows spikes and intramembranous vacuolar changes (JMS, 400)

- Moon Park, et al. A case of Relapsed Membranous nephropathy - 견과우측신장에 3.5 cm 크기의낭종이관찰되었다. 광학현미경소견 : 광학현미경검사에서관찰된신조직소견에서는사구체의세포증식은관찰되지않았으며, 모세혈관기저막의비후가관찰되고, 상피하고밀도침착이일부에서관찰되는막성신병증에합당한소견이었다 (Figs.

치료및경과 : 신조직검사를바탕으로하여경구프레드니솔론 10 mg을 2일간격으로투여하였으며경구사이클로 스포린 100 mg 하루 2회로투여를시작하였다. 대증적치료로서퓨로세마이드 20 mg 하루 2회복용하였다. 환자는치료재시작 18일째, 부종감소와함께혈중알부민 2.0 g/dl에서 2.3 g/dl까지호전되었다.

09로측정되었으나, 24개월간의치료후소변단백 / 크레아티닌비는 0.12까지감소하였으며, 이후 3년이지난현재까지외래에서추적관찰중단백뇨의재발없이, 혈중크레아티닌 0.90 mg/dl로유지되며, 증상없이양호한경과를보이고있다. 고 찰 Figure 3.

3 - Moon Park, et al. A case of Relapsed Membranous nephropathy - 견과우측신장에 3.5 cm 크기의낭종이관찰되었다. 광학현미경소견 : 광학현미경검사에서관찰된신조직소견에서는사구체의세포증식은관찰되지않았으며, 모세혈관기저막의비후가관찰되고, 상피하고밀도침착이일부에서관찰되는막성신병증에합당한소견이었다 (Figs. 1-3). 형광현미경에서는 IgG (+), IgA (-), IgM (-), C3 (-) 소견을보였다 (Fig. 4). 전자현미경에서상피하부위의매우작은전자고밀도침착물이관찰되었다 (Fig. 5). 상기소견을종합하여막성신병증을진단하였다. 치료및경과 : 신조직검사를바탕으로하여경구프레드니솔론 10 mg을 2일간격으로투여하였으며경구사이클로 스포린 100 mg 하루 2회로투여를시작하였다. 대증적치료로서퓨로세마이드 20 mg 하루 2회복용하였다. 환자는치료재시작 18일째, 부종감소와함께혈중알부민 2.0 g/dl에서 2.3 g/dl까지호전되었다. 부종감소후에는이뇨제치료는종료하였으며, 사이클로스포린과프레드니솔론은 18개월까지용량을유지하였으며, 총 24개월의치료기간중마지막 6개월간은점차감량하여프레드니솔론은 7.5 mg으로감량하였고, 사이클로스포린은 75 mg에서 50 mg으로감량하고, 재치료시작 24개월이후부터요단백관찰되지않아, 약물복용을중단하였다. 재치료시작당시소변단백 / 크레아티닌비는 9.09로측정되었으나, 24개월간의치료후소변단백 / 크레아티닌비는 0.12까지감소하였으며, 이후 3년이지난현재까지외래에서추적관찰중단백뇨의재발없이, 혈중크레아티닌 0.90 mg/dl로유지되며, 증상없이양호한경과를보이고있다. 고 찰 Figure 3. Fuchsinophilicsubepithelial granular deposits (arrows) are seen around the capillary wall. (MT, 400). 막성신병증의원인은주로특발성이가장많으며, 2차성원인으로 B형간염등의감염, 당뇨, 약물, 각종면역질환, 악성종양에의한것으로알려져있다 [5]. 본증례의환자에서는악성종양에의한막성신병증을감별하기위하여시행 Figure 4. IgG immunofluorescence finding shows diffusely pure peripheral pattern (2+). Figure 5. Ultrastructurally electron-dense deposits are diffusely present at subepithelial and focal intramembranous sublocations (uranyl acetate and lead citrate stain, magnification, 4,000)

4 - 대한내과학회지 : 제 92 권제 3 호통권제 676 호 한종양표지자검사에서음성이었고, 시행한영상학적검사에도악성종양의증거는없었다. 또한환자는항고혈압제인안지오텐신 II 수용체길항제만을복용하고있어, 약물에의한이차성원인의막성신병증을배제할수있었다. 서양에서는막성신병증이성인에서발생하는특발성신증후군의 30-50% 를차지한다고보고되었고국내에서는 20% 의비율을차지하여국내에서단백뇨의발생은서양에서보다는적게보고되었다 [6,7]. 막성신병증환자에서단백뇨의완전관해가있는경우, 장기예후는좋은것으로알려져있는데 [8], Laluck 과 Cattran [9] 은단백뇨의완전관해발생후에는, 재발이있더라도, 장기예후는여전히좋다고보고한적이있으며, 단백뇨의완전관해가일어난환자에서의관해유지율은 Passerini 등 [10] 은 5년및 10년관해유지율이각각 66% 및 32% 로, 국내에서는 5년및 10년관해유지율은 73% 및 60% 로보고되었다 [3]. 위의결과와같이막성신병증환자에서단백뇨의완전관해여부가만성신부전으로의진행및장기예후에중요한인자라는사실을확인할수있으며, 따라서단백뇨의관해는본질환의가장중요한치료목표가된다 [4]. 단백뇨의완전관해를얻는데가장유요한예후인자로써, 1년이내의최초치료에반응이있는군에서높은완전관해율을보였으며 [3], 본환자의경우에서도, 20년전초기치료당시 9개월간의스테로이드, 싸이클로포스파미드의치료후단백뇨의관해가있었으므로좋은장기예후를기대할수있는환자였음에도, 장기간의추적관찰결과막성신병증이재발한환자였다. Passerini 등 [10] 은환자의연령, 성별, 사구체병변및신간질병변유무, 고혈압치료여부는관해유지여부와유의한상관이없다고하였으나, Kang 등 [4] 의연구에서는, 관해유지군에서재발군에비해혈청크레아티닌수치및혈청콜레스테롤수치가유의하게낮게나타남을보고한바있다. 이러한결과는재발군에비해, 관해유지군에서관해시각종생화학수치가보다완전하게정상화됨을시사하는소견이나, 현재까지는이에대한문헌보고가드물어명확한인과관계를설명하기는어렵다. Ponticelli 등 [8] 은스테로이드치료에반응하지않는막성신병증환자의치료에저용량스테로이드 0.15 mg/kg 과사이클로스포린과의병합요법으로대조군에비해단백뇨재발이현저하게낮아짐을보고하였다. 본증례의환자에서도재발된막성신병증치료를위하여, 스테로이드와사이클로스포린으로 24개월동안치료를유지한후종료하였으며, 치료 이후다시단백뇨의관해가발생하였고, 3년이지난현재까지단백뇨의재발은발생하지않았다. 재발한막성신병증의치료에있어서상반된보고가있는데, Ponticelli 등 [8] 은재발시스테로이드나세포독성약제의사용으로재관해가더잘일어난다고보고하였으나, Laluck 과 Cattran [9] 은재발률및장기생존율은치료받지않은군과차이가없으므로, 약제에의한치료효과가유의하지않다고보고하였으며 [4], 따라서재발된막성신병증의치료결과에대한추가적인연구가이루어져야할것이다. Ponticelli 등 [8] 은스테로이드와싸이클로포스파미드이용하여완전관해된막성신병증환자에대해평균 42개월의추적관찰결과, 약 24% 에서막성신병증이재발하였다고보고한바있다. 국내에서막성신병증환자들에대한장기예후에대한연구는 Kang 등 [4] 에의해보고된적이있으나, 본환자에서와같이 20년간의장기추적후재발에대한국내연구는아직많이이루어지지않은상태이다. 본환자이외에도 20년이상의장기관해후막성신병증이재발한환자가존재할가능성이있으므로, 현재관해상태에있는성인환자들을추적관찰할때에도수년후재발할가능성을고려해야하며, 따라서막성신병증의완전관해후에도지속적인추적관찰이요구되고, 장기관해후재발을일으키는기전에대한추가적인연구가필요하다. 요 저자들은 20년전단백뇨발생과함께신조직검사에서막성신병증이진단되었던환자가, 치료이후단백뇨가소실되고완전관해되었으며, 치료 20년후에다시단백뇨의발생과막성신병증이재발된환자 1예를경험하였기에이를보고하는바이다. 약 중심단어 : 막성신병증 ; 재발 ; 단백뇨 REFERENCES 1. Wasserstein AG. Membranous glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 1997;8: Yoon SY, Lee EJ, Huh JH, et al. Clinical courses of the adult patients with idiopathic membranous nephropathy. Korean J Med 2004;66: Shin HP, Lee SH, Lee TW, Kim MJ, Ihm CG. Treatment outcomes and predictors in patients with idiopathic mem

5 - 박문외 5 인. 관해 20 년후재발한막성신병증 1 예 - branous nephropathy. Korean J Med 2004;66: Kang MJ, Jin KB, Sung JH, et al. Prognosis of idiopathic membranous nephropathy after complete remission of proteinuria. Korean J Nephrol 2004;23: Muirhead N. Management of idiopathic membranous nephropathy: evidence-based recommendations. Kidney Int Suppl 1999;70:S47-S Kim HC, Choi CO, Chung TH, et al. Clinical studies on the adult idiopathic nephrotic syndrome in Korea. Korean J Intern Med 1991;40: Oh KH, Ahn CR, Yang JS, et al. Clinicopathological study on adult nephrotic syndrome. Korean J Nephrol 1997;16: Ponticelli C, Zucchelli P, Passerini P, et al. A 10-year follow-up of a randomized study with methylprednisolone and chlorambucil in membranous nephropathy. Kidney Int 1995;48: Laluck BJ Jr, Cattran DC. Prognosis after a complete remission in adult patients with idiopathic membranous nephropathy. Am J Kidney Dis 1999;33: Passerini P, Pasquali S, Cesana B, Zucchelli P, Ponticelli C. Long-term outcome of patients with membranous nephropathy after complete remission of proteinuria. Nephrol Dial Transplant 1989;4:

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386-390.hwp 386 HANYANG MEDICAL REVIEWS Vol. 29 No. 4, 2009 우리나라 미숙아의 통계와 의료비용 Statistics and Medical Cost of Preterm in Korea 윤혜선 을지대학교 노원을지병원 소아청소년과학교실 Hye Sun Yoon, M.D., Ph.D., Department of Pediatrics, Nowon