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펑운 강
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1 대한내과학회지 : 제 78 권제 6 호 2010 그레이브스병환자에서발생한막증식성사구체신염 1 예 연세대학교원주의과대학내과학교실 김보라 한병근 이미영 김송이 김재현 정춘희 A case of membranoproliferative glomerulonephritis in a patient with Graves disease Bo Ra Kim, M.D., Byoung Geun Han, M.D., Mi Young Lee, M.D., Song Yi Kim, M.D., Jae Hyun Kim, M.D., and Choon Hee Chung, M.D. Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju, Korea Patients with autoimmune thyroid disease commonly have accompanying forms of systemic autoimmune disease. Some reports have indicated an association between autoimmune thyroiditis and the glomerulonephropathies. The most commonly reported glomerulonephropathy related to autoimmune thyroiditis is membranous glomerulonephritis, but it has not been reported in a case of membranoproliferative glomerulonephritis. We report the case of a 35-year-old woman who had Graves disease combined with membranoproliferative glomerulonephritis confirmed by a renal biopsy. (Korean J Med 78: , 2010) Key Words: Glomerulonephritis; Graves disease; Autoimmune thyroiditis; Hyperthyroidism; Proteinuria 서 론 경험하여문헌고찰과함께보고하는바이다. 자가면역갑상선질환을가진환자에서는류마티스관절염, 쇼그렌증후군, 전신성홍반성루푸스, 전신성경화증등다양한자가면역질환이동반되는경우가많으며드물게사구체신염도동반되는경우가보고되기도하였다 1,5-9). 자가면역갑상선질환과동반될수있는사구체신염으로는막성사구체신염 (Membranous glomerulonephritis) 이가장많으며이외에도드물지만미세변화사구체신염 (Minimal change disease) 도동반될수있다고알려져있다 10,11). 저자들은그레이브스병환자에서막증식성사구체신염 (Membranoproliferative glomerulonephritis) 이병발한사례를 증례환자 : 35세, 여자주소 : 단백뇨현병력 : 내원 3개월전타병원에서그레이브스병을진단받고항갑상선제 (Methimazole 20 mg/day) 를투여받고있는상태로진단당시부터요검사에서단백뇨소견이있어본원신장내과및내분비내과로전원되었다. 과거력 : 2년전난소종양으로복강내시경하양측난소절제술시행받은과거력이있었다. Received: Accepted: Correspondence to Choon Hee Chung, M.D., Department of Internal Medicine, Yonsei University Wonju College of Medicine, 162, Ilsan-dong, Wonju , Korea cchung@yonsei.ac.kr

- Bo Ra Kim, et al. A Case of Membranoproliferative Glomerulonephritis in a Patient with Graves Disease - 가족력 : 아버지가말기신부전으로혈액투석하다가사망한가족력이있었다.

63 ng/dl ( 참고치 : 0.83~1.86), 갑상선자극호르몬 (Thyroid stimulating hormone)<0.03 μiu/ml ( 참고치 : 0.35~5.

5 IU/mL ( 참고치 : <115), 항갑상선과산화효소항체 (Anti-thyroid peroxidase antibody) 199 IU/mL ( 참고치 <20) 로측정되어항갑상선제를그대로유지하였다. 갑상선초음파검사에서는미만성갑상선질환이외에특이소견은없었다 ( 그림 1).

4 mg/dl ( 참고치 : 88~201), 항핵항체 (Antinuclear antibody) 와항중성구세포질항체 (Antineutrophil cytoplasm antibody) 는모두음성을나타내었다. 사구체신염이의심되어신조직검사를시행한결과광학현미경에서간질세포 (mesangial cell) 의증식때문에비대해 A Figure 1.

2 - Bo Ra Kim, et al. A Case of Membranoproliferative Glomerulonephritis in a Patient with Graves Disease - 가족력 : 아버지가말기신부전으로혈액투석하다가사망한가족력이있었다. 이학적소견 : 내원당시혈압은 140/80 mmhg, 맥박수는분당 76회, 호흡수는분당 72회, 체온은 37.4 였으며경미한근육통을호소하였으나이학적검사상에서특이할만한소견은없었다. 검사소견 : 혈액및전해질검사에서는이상소견없었으며혈청요소질소와크레아티닌수치도정상이었다. 갑상선검사상 T ng/ml ( 참고치 : 0.6~1.81), free T ng/dl ( 참고치 : 0.83~1.86), 갑상선자극호르몬 (Thyroid stimulating hormone)<0.03 μiu/ml ( 참고치 : 0.35~5.5), 갑상선자극면역글로불린 (Thyroid stimulating immunoglobulin) 73% ( 참고치 <15), 항티로글로불린항체 (Anti-thyroglobulin antibody) IU/mL ( 참고치 : <115), 항갑상선과산화효소항체 (Anti-thyroid peroxidase antibody) 199 IU/mL ( 참고치 <20) 로측정되어항갑상선제를그대로유지하였다. 갑상선초음파검사에서는미만성갑상선질환이외에특이소견은없었다 ( 그림 1). 요검사에서단백뇨 2+, 혈뇨 3+ 소견을보였고, 요적혈구형태이상은 60% 로측정되었으며 24시간소변총단백질배설과알부민배설은각각 1,286.4 mg/day, mg/day로측정되었다. 면역글로불린중 IgA 499 mg/dl ( 참고치 61~348) 로증가되어있었으며 C mg/dl ( 참고치 : 88~201), 항핵항체 (Antinuclear antibody) 와항중성구세포질항체 (Antineutrophil cytoplasm antibody) 는모두음성을나타내었다. 사구체신염이의심되어신조직검사를시행한결과광학현미경에서간질세포 (mesangial cell) 의증식때문에비대해 A Figure 1. On ultrasonography, both thyroid glands are diffusely enlarged and show heterogenous echogenecity with increased vascularity. These findings suggest diffuse thyroid disease, such as Graves disease. B A B Figure 2. (A) Pathologically, light microscopy shows that the glomeruli are enlarged due to mesangial and endothelial cell proliferation. The capillary walls are diffusely thickened, showing a lobular accentuation pattern (H&E stain, 400). (B) Immunofluorescent staining shows focal granular C3 deposition (trace) along the capillary walls

- 대한내과학회지 : 제 78 권제 6 호통권제 598 호 2010 - Figure 3. Electron microscopy shows that most of the glomerular basement membranes are irregularly thickened and markedly folded.

3 - 대한내과학회지 : 제 78 권제 6 호통권제 598 호 Figure 3. Electron microscopy shows that most of the glomerular basement membranes are irregularly thickened and markedly folded. Dense intramembranous deposits are present (arrow). Swollen epithelial cells show foot-process fusion and villous transformation (electron microscopy, 10,000). 진사구체를확인할수있었으며면역형광현미경에서는모세혈관벽을따라 C3가침착되어있는소견이관찰되었다. 또한전자현미경에서고밀도침착 (electron dense deposition) 이관찰되어제2형막증식성사구체신염으로진단하였다 ( 그림 2, 3). 치료및경과 : 사구체신염에대해치료없이추적관찰하는중이며현재단백뇨는 trace 정도로호전된상태로그레이브스병에대하여항갑상선제만유지중이다. 고 갑상선호르몬은신장조직의발생및발달단계에서부터직접또는간접적으로많은영향을미치기때문에갑상선기능의항진및저하가있을경우신기능의변화를초래할수있다고알려져있다 9). 특히갑상선기능항진증에서는신장의혈역학적기능을증가시킴으로써신장으로유입되는혈류량의증가, 사구체여과율의증가, 세뇨관에서의재흡수및분비활동증가등의현상을일으킬수있기때문에갑상선기능항진증환자에게서단백뇨가나타날수있다. 이때발생하는단백뇨는신장의레닌- 안지오텐신계 (renin-angiotensin system) 와의연관성보다는사구체장벽 (glomerular barrier) 의투과율을증가시키는갑상선호르몬의직접적인영향때문으로생각되고있다 9,12-14). 그러나갑상선질환이있는환자에게서조직학적으로진단된사구체신염이동반되는경우는 찰 흔하지않다. 갑상선질환중에서자가면역갑상선질환과동반되는사구체신염중빈도가가장높은것은현재까지알려진바로는막성사구체신염이었으며, 드물게막증식성또는반월형 (crescentic) 사구체신염이보고되기도하였다 1). 그중그레이브스병과병발된사구체신염으로는 1978년 Ploth 등 15) 과 1981년 Jordan 등 16) 이보고한 2예가있었는데, 모두막성및막증식성사구체신염이함께진단된사례였다. 국내에서는 2003년김등이그레이브스병에동반된막성신병증을보고한 1예이외에는특별히보고된바가없는상태이다 1). 막증식성사구체신염은사구체기저막의두꺼움과증식성변화를특징으로하는사구체신염이다. 보통소아및성인초기에호발하며신증후군의약 4~7% 에서나타난다. 조직학적으로막증식성사구체신염은세가지유형으로나누는데, 제1형은면역조직학적복합체가사구체기저막의내피하에침착되는것을특징으로하며, 제3형은 1형막증식성사구체신염과막성사구체신염의혼합된형태라고할수있다. 제2형은사구체기저막내에전자고밀도물질이침착되는것을특징으로하며, 세가지의유형중발생빈도가가장낮은것으로알려져있는데본환자의경우제2형으로진단되었다 13). 제2형막증식성사구체신염은잘조절되지않는교대보체계 (Alternative pathway of the complement cascade) 의활성이그원인이라고생각되고있다. 많은환자들에게서혈청보체제3성분 (Complement 3, C3) 이감소한것을볼수있는데, 교대보체계의 C3 전환효소에대한직접적인자가항체인 C3 신염인자 (C3 nephritic factor) 가존재하게되어보체계활성의조절능력을상실하였기때문에지속적인저보체혈증이나타나는것으로알려져있다 17). 그러나본증례에서혈청 C3는정상범위였는데문헌보고에따르면초기의 C3가정상이다가질병의진행에따라감소하는경우도있다고하며, 국내에서 1995년김등도저보체혈증을동반하지않은제2형막증식성사구체신염 1예를보고한바있다 2-4). 자가면역갑상선질환중에서그레이브스병과함께나타난사구체신염중가장빈도가높았던것은막성사구체신염이었으며, 아직까지발병기전이확실하게알려져있지는않으나티로글로불린 (Thyroglobulin) 이나갑상선과산화효소 (Thyroid-peroxidase) 등이면역복합체를형성하는공급원으로작용하여신질환을유발할것으로추측되고있다 10,11). 또한자가면역갑상선염으로방사성옥소치료후에막성사구체신염이발생함을보고한문헌이있는데, 이역시방사성옥소치료후혈중으로과다하게분비된티로글로불린이신조

4 - 김보라외 5 인. 그레이브스병환자에서발생한사구체신염 - 직에침착되어막성신병증이발생하였을것으로짐작되고있다 1). 이런보고들은자가면역갑상선질환과사구체신질환의발병에면역학적기전이주된역할을할수있음을시사한다고하겠다. 이와유사하게그레이브스병이진단된환자에게서갑상선과관련된자가항체들의혈중분비가과다하게되면면역학적기전의영향으로막증식성사구체신염또한발생할수있으리라는것을추측하여볼수있다. 본증례에서는신조직검사에서티로글로불린이나갑상선과산화효소등에대한항체검사를시행하지않아평가가제한적이며, 따라서막증식성사구체신염이갑상선질환과무관하게발생하였을가능성을완전히배제할수는없을것이다. 그러나그레이브스병진단당시부터단백뇨가있어왔으며막증식성사구체신염의주된발생연령이 5~15세로소아후기또는성인초기임을감안할때그레이브스병과연관이있음을시사한다고하겠다. 다만제2형막증식성사구체신염은 1형이나 3형과는다르게원발성일경우주로보체계의이상이원인기전이므로, 갑상선자가항체들이보체계에미치는영향및그연관성에대해서는추가적인연구가필요할것으로생각된다. 본증례에서는막증식성사구체신염진단당시환자의신기능은양호하여이에대한치료는하지않고항갑상선제만복용하였으며이후단백뇨도호전된상태이다. 그러나제2 형막증식성사구체신염의자연관해는약 10% 정도에불과하며, 진단후말기신질환 (End-stage renal disease) 으로발전하는경우가약 50% 로알려져있는만큼정기적인요검사및신장기능검사는반드시필요할것으로사료된다 2,17). 요약저자들은그레이브스병을진단받은환자에게서병발한막증식성사구체신염 1예를경험하였기에보고하는바이다. 이와같이자가면역갑상선질환을진단받은환자는갑상선호르몬및자가면역기전의연관성으로인하여다양한장기에영향을받을수있다는것을항상염두에두어야하겠다. 특히단백뇨나혈뇨가관찰되었을때에는신기능의감소유무를확인하고추적관찰이필요하겠으며, 적응증이될경우에는신조직검사를시행하여사구체신염의유무등병리학적소견을확인하는것이환자의예후를판정하는데에중요할것으로사료된다. 중심단어 : 사구체신염 ; 그레이브스병 ; 자가면역갑상선질환 ; 갑상선기능항진증 ; 단백뇨 REFERENCES 1) 김현정, 백주은, 하혜정, 양중일, 함종렬, 장세호, 전은실. 그레이브스병에병발한막성신병증 1 예. 대한내과학회지 64: , ) 성정훈, 강미정, 황은아, 한승엽, 박성배, 김현철, 박관규. 특발성제 2 형막증식성사구체신염 2 예. 대한신장학회지 23: , ) 손호선, 고동혁, 김향, 이만호, 정을순, 이상종. 고밀도막내침착을동반한막증식성사구체신염 1 예. 대한내과학회지 37: , ) 김양옥, 오경석, 김인호, 김영훈, 주종은. 저보체혈증을동반하지않은제 2 형막증식성사구체신염 1 예. 대한신장학회지 14: , ) Jenkins RC, Weetman AP. Disease associations with autoimmune thyroid disease. Thyroid 12: , ) Punzi L, Betterle C. Chronic autoimmune thyroiditis and rheumatic manifestation. Joint Bone Spine 71: , ) Antonelli A, Ferri C, Fallahi P, Cazzato M, Ferrari SM, Sebastiani M, Ferrannono E. Clinical and subclinical autoimmune thyroid disorders in systemic sclerosis. Eur J Endocrinol 156: , ) Hyman SJ, Shreffler WG, Rapaport R. Type 1 diabetes, autoimmune thyroid disease and chronic urticaria. Pediatr Diabetes 9: , ) van Hoek I, Daminet S. Interactions between thyroid and kidney function and pathological conditions of these organ systems: a review. Gen Comp Endocrinol 160: , ) Becker BA, Fenves AZ, Breslau NA. Membranous glomerular nephritis associated with Graves disease. Am J Kidney Dis 33: , ) Shima Y, Nakanishi K, Togawa H, Obana M, Sako M, Miyawaki M, Nozu K, Iijima K, Yoshikawa N. Membranous nephropathy associated with thyroid-peroxidase antigen. Pediatr Nephrol 24: , ) Vargas F, Moreno JM, Rodriguez-Gomez I, Wangensteen R, Osuna A, Alvarez-Guerra M, Garcia-Estan J. Vascular and renal function in experimental thyroid disorders. Eur J Endocrinol 154: , ) Gurkan S, Dikman S, Saland MJ. A case of autoimmune thyroiditis and membranoproliferative glomerulonephritis. Pediatr Nephrol 24: , ) Nayak B, Hodak SP. Hyperthyroidism. Endocrinol Metab Clin North Am 36: , ) Ploth DW, Fitz A, Schnetzler D, Seindenfeld J, Wilson CB. Thyroglobulin -anti-thyroglobulin immune complex glomerulonephritis complicating radioiodine therapy. Clin Immunol

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2 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 17, No. 1, 1-5, 2013 정의를 분명히 하여 진단의 혼돈을 막고, 아울러 기존 사구 체신염에서 C3GN를 다시 분류하는 연구에 도움이 되고자 한다. C3GN의 정의 Servais 등[1]은 면

2 J Korean Soc Pediatr Nephrol Vol. 17, No. 1, 1-5, 2013 정의를 분명히 하여 진단의 혼돈을 막고, 아울러 기존 사구 체신염에서 C3GN를 다시 분류하는 연구에 도움이 되고자 한다. C3GN의 정의 Servais 등[1]은 면 Review article J Korean Soc Pediatr Nephrol 2013;17:1-5 DOI: http://dx.doi.org/10.3339/jkspn.2013.17.1.1 ISSN 1226-5292 (print) ISSN 2234-4209 (online) C3 신염의 병리 영남대학교 의과대학 병리학교실 김 용 진 Yong-Jin Kim Department