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경실 대
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1 대한내과학회지 : 제 90 권제 1 호 림프절외변연부 B- 세포림프종과동반된루프스양사구체신염 1 예 1 서울의료원내과, 2 부산대학교의과대학내과학교실, 3 한국병리과의원병리과 김의창 1 이현석 1 임용석 1 이준호 1 오소연 2 이현순 3 김민영 1 Lupus-like Glomerulonephritis Associated with Extranodal Marginal Zone B-cell Lymphoma of MALT Eui Chang Kim 1, Hyun Suk Lee 1, Yong Seok Lim 1, Jun Ho Lee 1, So Yeon Oh 2, Hyun Soon Lee 3, and Min Young Kim 1 1 Department of Internal Medicine, Seoul Medical Center, Seoul; 2 Department of Internal Medicine, Pusan National University School of Medicine, Yangsan; 3 Department of Pathology, Hankook Kidney and Diabetes Institute, Seoul, Korea Lupus-like glomerulonephritis is an immune complex disease with features of lupus nephritis in the absence of systemic lupus erythematosus (SLE). We report a 49-year-old man diagnosed with lupus-like glomerulonephritis associated with extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT). He was admitted to the hospital for edema. At admission, the serum creatinine was 2.2 mg/dl and the urine protein level was 3.9 mg/day. A renal biopsy showed features of lupus nephritis with no clinical or serological evidence of SLE. Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT was discovered concurrently. After successful chemotherapy, the lupus-like glomerulonephritis and lymphoma entered complete remission. (Korean J Med 2016;90:50-54) Keywords: Lupus nephritis; Glomerulonephritis; Lymphoma, Non-Hodgkin 서론전신홍반루프스 ( 이하루프스 ) 는자가항체와면역복합체가존재하여전신을침범하는자가면역질환으로서, 미국류마티스학회에서제안한 11가지의기준중에서 4가지기준이상을만족할때진단된다 [1]. 최근에루프스신염의특징적인면역복합체의침착소견은있으나루프스의기준에는부합하지않 는일차성루프스양사구체신염 (lupus-like glomerulonepheritis) 이보고된바있으며 [1,2], 자가면역간염 (active juvenile cirrhosis, lupoid hepatitis), 주혈흡충감염, human immunodeficiency virus (HIV) 감염환자에서도보고된바있다 [3-5]. 림프절외변연부 B-세포림프종 (extranodal marginal zone B-cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue) 은 B-세포림프종의 7-8% 를차지하며, 흉선이나간에발생하는경우는극히드문것으로알려져있다 [6,7]. 흉선림프절외변 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Min Young Kim, M.D. Department of Internal Medicine, Seoul Medical Center, 156 Sinnae-ro, Jungnang-gu, Seoul 02053, Korea Tel: , Fax: , kmy008@hamnail.net Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

진찰소견 : 입원당시혈압은 184/106 mmhg, 맥박수 95회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.7 였으며, 의식은명료했다. 공막의황달및결막의창백소견은없었다. 두경부에촉지되는림프절은없었다. 흉부청진상심잡음은없었으나양측폐하에수포음이들렸다. 복부에서만져지는종괴는없었다. 양하지에함요부종이관찰되었다.

2 - Eui Chang Kim, et al. Lupus like GN associated with lymphoma - 연부 B-세포림프종은증상없이우연히발견되는경우가많으며, 쇼그렌증후군, 류마티스관절염, 혹은루프스와같은자가면역질환과동반되기도한다 [6]. 이에저자들은루프스를시사하는다른소견은없이신장만침범한루프스양사구체신염과동시에흉선및간점막연관림프조직림프종을진단하고치료한 1예를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례환자 : 49세남자주소 : 호흡곤란현병력 : 일주일전부터부종이발생하면서호흡곤란이동반되어내원하였다. 과거력및가족력 : 특이사항은없었다. 진찰소견 : 입원당시혈압은 184/106 mmhg, 맥박수 95회 / 분, 호흡수 20회 / 분, 체온 36.7 였으며, 의식은명료했다. 공막의황달및결막의창백소견은없었다. 두경부에촉지되는림프절은없었다. 흉부청진상심잡음은없었으나양측폐하에수포음이들렸다. 복부에서만져지는종괴는없었다. 양하지에함요부종이관찰되었다. 검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 7,800/mm 3, 혈색소 12.4 g/dl, 혈소판 161,000/mm 3 이었고, 혈청생화학검사상혈액요소질소 73 mg/dl, 크레아티닌 2.2 mg/dl, 총단백 4.8 g/dl, 알부민 2.7 g/dl, 총빌리루빈 0.4 mg/dl, AST 29 IU/L, ALT 13 IU/L, ALP 109 IU/L, LDH 885 U/L, 총콜레스테롤 179 mg/dl, 혈청전해질검사에서 Na 136 meq/l, K 6.8 meq/l, Cl 111 meq/l이었고, C-반응단백 0.48 mg/dl, 적혈구침강속도 43 mm/hr이었다. 항핵항체 (antinuclear antibody, ANA), 항 dsdna 항체, anti-neutrophil cytoplasmic antibody, 한랭글로불 린은모두음성이었고, Immunoglobulin G (IgG) 324( 정상범위 700-1,600) mg/dl, IgA 272( 정상범위 ) mg/dl, IgM 152( 정상범위 ) mg/dl이었다. 혈청전기영동검사에서 M-spike 가관찰되었고, 혈청면역고정검사에서 IgM/kappa band가보였다. 혈청 kappa/lambda 유리경쇄비율이 2.11로증가되어있었다. 소변전기영동검사에서비선택적사구체성단백뇨의소견을보였고, 소변면역고정검사에서비정상적인밴드는관찰되지않았다. 보체 C3 30( 정상범위 ) mg/dl, 보체 C4 6( 정상범위 10-40) mg/dl로감소되어있었고, antistreptolysin O titer 108 IU/mL, rheumatoid factor 158 IU/mL 이었다. B형간염표면항원및항체, C형간염항체는모두음성이었고, HIV 항체도음성이었다. 종양표지자검사에서 AFP 2.59 ng/ml, PIVKA-II 25 mau/ml 이었다. 소변검사에서요비중 1.027, 요단백 3+, 요현미경검사에서적혈구 many/hpf 였다. 24시간소변검사상단백은 3.9 g/24 hr, 알부민은 3.6 g/ 24 hr이었다. 방사선소견 : 무조영복부컴퓨터단층촬영에서간에다수의저밀도종괴들이보여, gadoterate meglumine 조영제를사용하여간자기공명영상을시행하였다. T1 강조영상에서는저신호강도, T2 강조영상에서는고신호강도를보였다. 간좌엽에가장큰종괴의장경은 11 cm이었고, 간입구및문맥대정맥주위에다수의커진림프절이있었다. F-18 fluorodeoxyglucose (FDG) positron emission tomography (PET)/computerized tomography (CT) 에서흉선, 가슴세로칸림프절, 간에 F-18 FDG 섭취가증가된병변들이관찰되었다 (maximal standardized uptake value = 4). 병리소견 : 간, 코인두조직검사에서작은림프구침윤이광범위하게보이면서, 종격내시경을통한흉선조직검사에서흉선소체 (Hassall s corpuscle) 를침범하는크기가작고둥근림프구의침윤이관찰되었고, 면역조직화학검사에서 CD20 A B Figure 1. Light microscopy of the initial kidney biopsy shows (A) hypercellular glomerulus with hyaline thrombi, wire-loop patterns, and double contours, (B) intimal arteritis and interstitial inflammatory cell infiltration (hematoxylin-eosin stain, original magnification 400)

- 대한내과학회지 : 제 90 권제 1 호통권제 665 호 2016 - A IgG B IgM C C3 D C1q E Kappa F Lambda Figure 2.

magnification 200). 양성, CD3 음성, CD23 음성, TdT 음성이었으며, Ki labelling index는 10% 이었다.

광범위하게내피하침착이있으면서모세혈관의내강은거의막힌양상이었고, 내강속면역침착물, 루우프모양의병변이보였다. 모세혈관벽이두겹으로보이는병변도있었다 (Fig. 1A). 한개 (4%) 의사구체에서세포성반월상이보였다.

면역형광현미경검사에서모세혈관벽에 IgG (2+), IgM (2+), C3 (1+), and C1q (2+), kappa (3+), lambda chain (1+) 의미만성과립상면역형광반응이관찰되었다 (Fig. 2).

4 mg/m 2, prednisolone 100 mg) 을 8차례시행하였다.

B-세포림프종은완전관해된것으로평가하였다. 항암치료종료후 2개월째시행한혈청크레아티닌은 0.8 mg/dl 이었고, 소변검사상요비중 1.013, 요단백음성, 요현미경검사에서적혈구 Figure 3.

interstitial fibrosis (Periodic acid-schiff stain, original magnification 100). 1-2/HPF 이었다. 일회소변단백 / 크레아티닌비율은 0.

3 - 대한내과학회지 : 제 90 권제 1 호통권제 665 호 A IgG B IgM C C3 D C1q E Kappa F Lambda Figure 2. Immunofluorescence in initial kidney biopsy: (A) IgG, (B) IgM, (C) C3, (D) C1q, (E) kappa, and (F) lambda deposits (original magnification 200). 양성, CD3 음성, CD23 음성, TdT 음성이었으며, Ki labelling index는 10% 이었다. 신생검조직의광학현미경검사에서 27개의사구체가관찰되었고, 그중 3개 (11%) 는구형경화의소견을보였다. 나머지사구체는현저하게크기가증가되어있었고, 메산지움의세포증식소견이관찰되었다. 광범위하게내피하침착이있으면서모세혈관의내강은거의막힌양상이었고, 내강속면역침착물, 루우프모양의병변이보였다. 모세혈관벽이두겹으로보이는병변도있었다 (Fig. 1A). 한개 (4%) 의사구체에서세포성반월상이보였다. 세뇨관상피에국소적으로중등도위축과간질내의단핵구세포의침윤이관찰되었다 (Fig. 1B). 전자현미경검사는검체가신수질만얻어져검사에부적합하였다. 면역형광현미경검사에서모세혈관벽에 IgG (2+), IgM (2+), C3 (1+), and C1q (2+), kappa (3+), lambda chain (1+) 의미만성과립상면역형광반응이관찰되었다 (Fig. 2). 골수검사에서림프종침윤의소견은보이지않았다. 임상경과 : 림프절외변연부 B-세포림프종에대해 CHOP 항암화학요법 (cyclophosphamide 750 mg/m 2, adriamycin 50 mg/m 2, vincristine 1.4 mg/m 2, prednisolone 100 mg) 을 8차례시행하였다. 3주뒤에시행한복부컴퓨터단층촬영에서항암화학요법시행전에간좌엽에장경 11 cm이었던종괴의길이는 3 cm 로작아졌으며, F-18 FDG PET/CT에서흉선, 간, 림프절에서대사항진소견은보이지않아서, 림프절외변연부 B-세포림프종은완전관해된것으로평가하였다. 항암치료종료후 2개월째시행한혈청크레아티닌은 0.8 mg/dl 이었고, 소변검사상요비중 1.013, 요단백음성, 요현미경검사에서적혈구 Figure 3. Follow-up kidney biopsy after the completion of chemotherapy shows segmentally and globally sclerotic glomeruli and severe interstitial fibrosis (Periodic acid-schiff stain, original magnification 100). 1-2/HPF 이었다. 일회소변단백 / 크레아티닌비율은 0.27 mg/mg 이었고, 혈청보체 C3와 C4 수치도정상이었다. 항암치료후 5개월째일회소변단백 / 크레아티닌비율이 0.59 mg/mg으로증가하였고일주일뒤 1.0 mg/mg으로증가하여신장조직검사를다시시행하였다. 46개의사구체가관찰되었고, 그중 15개 (33%) 는구형경화의소견을보였으며, 2개 (4%) 의사구체는분절성경화가관찰되었다. 남은사구체에는세포수가증가되어보였다. 세뇨관상피에서국소적으로심한위축이있었고, 간질에서섬유화가관찰되었다 (Fig. 3). 전자현미경검사는검체가부적합하였다. 면역형광현미경검사에서모세혈관벽에 IgM 면역형광반응이약하게관찰되었다. 루프스양사구체신염의재발소견은없어외래경과관찰하기로하였고, 1개월뒤일회소변단백 / 크레아티닌비율은 0.38 mg/mg 으로감소하였다. 항암치료후 10개월째시행한 F-18 FDG PET/CT에서대사항진소견은없었으며, 13개월째혈청크레

4 - 김의창외 6 인. 림프종과동반된루프스양사구체신염 - 아티닌은 1.0 mg/dl이었고, 일회소변단백 / 크레아티닌비율은 0.36 mg/mg이었다. 고찰흉선은 T-세포의성숙과분화를담당하는장기로서, 흉선림프절외변연부 B-세포림프종은상당히드물게발생하고, 동양인과중년여성에서호발한다 [6]. 대부분증상이없이우연히발견되고, 81% 에서쇼그렌증후군, 류마티스관절염, 루프스와같은자가면역질환이나고글로불린혈증이동반된다 [6]. 간림프절외변연부 B-세포림프종역시극히드물게보고되고있으며, 고령에서주로생기며, 만성간염이나원발담도경화증과같은간질환이관련되어있는것으로추정된다 [7]. 흉선이나간림프절외변연부 B-세포림프종의표준치료법은정립되어있지는않으나, 원발부위에국한된경우수술적제거혹은방사선치료를하며, 병기가진행된경우항암화학요법을시행하며, 예후는비교적양호한것으로알려져있다 [6,7]. 비호지킨림프종환자중에서사구체신염의발생빈도는 0.6% 미만이며, 신장기능저하, 신증후군혹은단백뇨, 혈뇨로나타날수있다 [8]. 일차성사구체신염과림프종과관련된이차성사구체신염의감별은힘들지만, 림프종과사구체신염이비슷한시기에발생하며, 림프종이치료되면서사구체신염도관해가되면림프종과관련된사구체신염의가능성일높겠다 [8]. 림프종에서사구체신염의발병기전은확실히밝혀지진않았으나냉글로불린혈증이나단세포군감마글로불린혈증와같은면역학적이상과관련이있을것으로보고있다 [8]. 본증례의환자에서는냉글로불린혈증은음성이었고, 단세포군감마글로불린혈증이있었으나신장조직검사에서 IgG, IgM, C3, C1q, kappa, lambda chain의침윤과메산지움의세포증식및광범위한내피하침착등루프스신염을시사하는소견을보였다. International Society of Nephrology/ Renal Pathology Society 의루프스신염의 2003 분류법에서는전세계적으로많은기관에서전자현미경검사를이용할수없는경우가있어서루프스신염의진단은광학현미경검사및면역형광현미경검사결과를이용하여진단할수있도록하였다 [9]. 이증례에서전자현미경검사소견을확인할수는없었으나, 광학현미경검사및면역형광현미경검사에서특징적인루프스신염의소견들이확인되었고, 환자는 49세남자이며 ANA, 항 dsdna 항체음성, 루프스관련된임상증상은없었기에루프스양사구체신염으로진단하였다. 관해후 13개 월째추적관찰중이나루프스를의심할만한소견은없었다. 루프스의발생기전은상당히복잡하며, 자멸세포에서유리된자가항원이정상적으로처리되지못하거나바이러스감염에의해자가항체가유도된후 IFN-α 가강력히유도되어자가반응 T 세포활성화및자가반응 B 세포에의하여자가항체생성이촉진되고면역복합체의생성이항진되어결국장기손상을초래하는것으로이해되고있다 [10]. 이점을고려하면, T-세포나 B-세포의비정상적증식이발생하는림프종환자에서루프스질환이발생할수있겠다. 루프스의특징인전신침범이아닌신장에만발생하는것은혈청에존재하는면역복합체가신장에수동적으로침착하여루프스신염이발생한다는기존가설이아닌새로운연구결과들에의해설명될수있겠다. 신장내의특정항원에반응하여면역복합체가형성되고, 신장내의대식세포와수지상세포에있는 toll-like receptor를통해염증반응이활성화되며, 케모카인 CCL2 및다양한케모카인에의해염증세포가신장으로모여신장손상을초래한다 [10]. 주혈흡충감염과 HIV 감염환자에서는사구체에기생충혹은 HIV 항원의침착이확인되기도하였다 [3,4]. 그러나림프종환자에서발생하는루프스양사구체신염에서암항원발현이신장에발생하였는지, 혹은케모카인에의해신장손상이발생하였는지에대한것은알려진바없으며, 향후루프스양사체신염의발병기전에대해서는더많은연구가필요하겠다. 루프스양사구체신염의예후는보고마다다양하다. Pirkle 등 [2] 및 Huerta 등 [1] 은일차성루프스양사구체신염을보고하였다. Pirkle 등 [2] 이보고한막사구체신염환자는신장조직검사할당시혈청크레아티닌 0.5 mg/dl, 24시간단백뇨 1.2 g이었고, 5년 4개월간신장기능은정상범위로유지되었다. Huerta 등 [1] 은광범위증식사구체신염 4예를보고하였는데, 진단당시혈청크레아티닌 mg/dl, 24시간단백뇨 g이었고면역억제제치료에도불구하고 6개월에서 2년 6개월이내에모두말기신부전으로진행하였다. 이차성루프스양사구체신염은자가면역간염, 주혈흡충감염, HIV 감염환자에서보고된바있으며, 비호지킨림프종환자에서도 1예가보고된바있다 [3-5,11]. Silva 등 [5] 은자가면역간염환자 12명, 간경화환자 6명의신장조직검사결과를보고하였는데, 자가면역간염환자중 7명에서루프스신염에의한막사구체신염을시사하는소견을보였고, 이들의크레아티닌청소율은 70 ml/min/1.73 m 2 이상, 24시간단백뇨 0.4 g 이내였으며, 1년간신장기능의악화는없었다. Sobh 등 [3] 은주혈흡층감염과관련된사구체신염을보고하였는데, 이중루

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 90, No. 1, 프스양사구체신염을시사하는증례들이포함되었으며, 신장의예후는상당히불량하였다. Haas 등 [4] 은 HIV 감염환자에서발생한루프스양사구체신염 14예를보고하였는데, 13 명의증식성사구체신염환자중 10명이말기신부전으로진행하였으며 1명의막사구체신염은비교적양호한경과를보였다. Haas 등 [4] 은증식성사구체신염환자에서진단시혈청크레아티닌과하루 3.5 g 이상의단백뇨가장기적인신장기능저하와관련되어있을것으로추정하였다. 이증례들을보면, 신장의예후는진단당시의신장기능및단백뇨정도그리고사구체질환종류에의해영향을받을것으로추측된다. 반면, Matignon 등 [12] 은 HIV 감염환자에서루프스양사구체신염양상의증식성사구체신염을보고하였는데, 혈청크레아티닌이 1.4 mg/dl이었고 24시간단백뇨가 8.25 g이었다. 항레트로바이러스치료후 2년 6개월째혈청크레아티닌 0.7 mg/dl 이었고단백뇨는소실되었다. Yeo 등 [11] 및본증례에서는비호지킨림프종환자에서발생한루프스양사구체신염이혈청크레아티닌의상승및단백뇨증가가있고, 신장조직검사상광범위증식사구체신염의소견을보였으나, 비호지킨림프종치료되면서루프스양사구체신염은관해되었다. 이증례들을고려하면, 루프스양사구체신염에서원인질환의치료반응또한예후에중요할것으로보인다. 이증례에서항암치료후추적관찰중단백뇨의증가소견이보여다시시행한신장조직검사에서사구체의 33% 에서구형경화, 4% 에서분절성경화가관찰되었다. 당시어떤원인에의해단백뇨가일시적으로상승했는지알수없었으나, 항암치료후신염이혈액및소변검사상완전관해를보였을지라도신장손상은뚜렷이남았음을알수있었다. 따라서, 림프종환자에서사구체신염의동반이의심되는경우초기에적극적인검사및치료가필요할것으로사료된다. 요약이증례에서저자들은전신부종으로내원한 49세남환에서루프스양사구체신염을동반한림프절외변연부 B-세포림프종을진단하였고항암화학요법으로치료한증례를경험하였다. 현재까지루프스양사구체신염의발병기전, 원인, 치료, 예후에대해잘알려지진않았으나, 이질환이진단된경우적극적으로원인질환을평가하고조기에적절히치료하 는것이신장의예후에있어서중요할것으로생각된다. 중심단어 : 루프스양사구체신염 ; 비호지킨림프종 REFERENCES 1. Huerta A, Bomback AS, Liakopoulos V, et al. Renal-limited lupus-like nephritis. Nephrol Dial Transplant 2012;27: Pirkle JL, Freedman BI, Fogo AB. Immune complex disease with a lupus-like pattern of deposition in an antinuclear antibody-negative patient. Am J Kidney Dis 2013;62: Sobh MA, Moustafa FE, el-housseini F, Basta MT, Deelder AM, Ghoniem MA. Schistosomal specific nephropathy leading to end-stage renal failure. Kidney Int 1987;31: Haas M, Kaul S, Eustace JA. HIV-associated immune complex glomerulonephritis with lupus-like features: a clinicopathologic study of 14 cases. Kidney Int 2005;67: Silva H, Hall EW, Hill KR, Shaldon S, Sherlock S. Renal involvement in active juvenile cirrhosis. J Clin Pathol 1965; 18: Shimizu K, Yoshida J, Kakegawa S, et al. Primary thymic mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma: diagnostic tips. J Thorac Oncol 2010;5: Doi H, Horiike N, Hiraoka A, et al. Primary hepatic marginal zone B cell lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue type: case report and review of the literature. Int J Hematol 2008;88: Adamidis KN, Metaxatos G, Hadjiconstantinou V. Splenic marginal lymphoma and glomerulonephritis: case report and review of the literature. Ren Fail 2010;32: Weening JJ, D Agati VD, Schwartz MM, et al. The classification of glomerulonephritis in systemic lupus erythematosus revisited. Kidney Int 2004;65: Lech M, Anders HJ. The pathogenesis of lupus nephritis. J Am Soc Nephrol 2013;24: Yeo SC, Chuah KL, Lee HY, Liew A. An unusual case of glomerulonephritis in a patient with non-hodgkin mucosal associated lymphoid tissue (MALT) B-cell lymphoma. BMC Nephrol 2013;14: Matignon M, Lidove O, Dupuis E, Walker F, Abgrall S, Papo T. A lupus-like glomerulonephritis following acute HIV-1 seroconversion in an African woman. Nephrol Dial Transplant 2005;20:

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Jksvs019(8-15).hwp Grade I Grade II Grade III 12 대한혈관외과학회지 : 제 20 권 제 1 호 2004 Control Group A Group B Fig. 4. Microscopic findings of vein wall in control, group A and group B on the day of 7 after venous occlusion. The