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1 대한내과학회지 : 제 90 권제 6 호 신이식후이식신을침범한전신성아밀로이드증의 1 예 메리놀병원 1 내과, 2 신장내과 황지연 1 이동렬 1,2 안정명 1,2 김성준 1 김동규 1 박민기 1 박수호 1 De Novo AL Amyloidosis in a Renal Allograft Ji Yeon Hwang 1, Dong Ryeol Lee 1,2, Jung Myung An 1,2, Sung Jun Kim 1, Dong Kyu Kim 1, Min Gi Park 1, and Su Ho Park 1 1 Department of Internal Medicine, 2 Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Maryknoll Hospital, Busan, Korea Amyloidosis is characterized by the extracellular deposition of amyloid in various tissues and organs, particularly the kidney and heart. The estimated incidence of systemic amyloidosis is at least 8 per million population per year. However, few cases of systemic amyloidosis in renal allografts have been reported. A stable renal transplant recipient was admitted with proteinuria and dyspnea on exertion. The M-peak was found on serum and urine protein electrophoresis, and lambda (λ) dominance was confirmed by serum and urine free-light-chain test. The patient was diagnosed with systemic amyloidosis of a renal allograft, by allograft biopsy, at 22 years after renal transplantation. We report a case of AL amyloidosis in a stable renal allograft and review the medical literature. (Korean J Med 2016;90: ) Keywords: De novo AL amyloidosis; Kidney allograft; Kidney biopsy; Immunoglobulin light chains 서론전신성아밀로이드증은단클론경쇄에서기인한아밀로이드원섬유단백질이세포외기질에축적되는형질세포질환과연관된전신질환으로심장, 신장, 간, 자율신경, 말초신경, 피부등에침범되어다양한증상을일으킨다. AL 아밀로이드증은그중가장흔하고잘알려져있는아형으로 년기간동안미국에서아밀로이드증환자를대상으로하여 Kyle 등 [1] 이시행한역학조사및 년기간동안영국에서 Pinney 등 [2] 이아밀로이드증환자를대상으로 행해진역학연구에서적어도 1년에백만명당 8명이상발생하는것으로보고되었다. 심장, 신장을침범한 AL 타입의아밀로이드증은다수보고되고있다. 하지만신이식후이식신에발생한 AL 타입의아밀로이드증은매우드문사례로외국에는이식후이식신 (kidney allograft) 에발생한 de novo AL 아밀로이드증에대한예가드물게보고된바가있지만국내에서는아직그러한사례보고가없다. 안정된이식신장기능을가진신장이식수여자에서우연히발생한단백뇨에대한원인평가를위해시행한신조직검사에서이식신의 de novo 아밀로이드증을진단하여보고 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Dong Ryeol Lee, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Maryknoll Hospital, 121 Junggu-ro, Jung-gu, Busan 48972, Korea Tel: , Fax: , egis70@naver.com Copyright c 2016 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 90, No. 6, 하는바이다. 증례환자 : 62세남자주소 : 노작성호흡곤란현병력및과거력 : 양쪽방광요관역류성요로병증, grade III (vesicoureteral-reflux-uropathy, grade III, both) 에의한말기신부전으로 3년간혈액투석치료를받던환자로 1992년 12 월신장이식수술 ( 공여자 23세남자, 비혈연간생체이식 ) 을시행받았다. Cyclosporine ( 아침 125 mg, 저녁 100 mg) 과 prednisolone (7.5 mg 하루한번 ) 을투약해오던중 2005년 9월혈청크레아티닌 (creatinine) 이 1.5에서 1.9 mg/dl로상승되어신장조직생검을시행한결과, 이식신장의거부반응을시사하는신세뇨관염 (tubulitis) 의소견은보이지않으면서신세뇨관및신간질에섬유화를동반한만성이식신병증 (chronic allograft nephropathy, grad II [a]) 이관찰되었다 (Congo-red stain 음성 ). 당시투약하던면역억제제를 tacrolimus (2 mg 하루두번 ), mycophenolate mofetil (500 mg 하루두번 ), prednisolone (6 mg 하루한번아침 ) 으로변경하였다. 그후단백뇨발생및혈청 creatinine 의증가없이안정된이식신장기능이관찰되던중 2013년 10월 1회성소변검사 (spot urine test) 에서단백 1(+) 가발생하였으나경과관찰하였고 2014년 1월 1회성소변단백 2(++), 2014년 3월 1회성소변단백 3(+++) 으로증가된소견을보여, 단백뇨의원인평가를위해전기영동검사, 유리형경쇄검사및신장조직검사를시행하였다. 흡연 (40 pack-years) 중이었고, 간염이나결핵등의과거력은없었다. 이학적소견 : 2014년 4월내원시키 167 cm, 체중 58 kg, 혈압 83/57 mmhg, 맥박 74회 / 분, 체온 36 C, 호흡수 20회 / 분이었다. 흉부청진에서양측폐하부의거친호흡음이나심잡음은들리지않았고노작성호흡곤란을호소하였다 ( 뉴욕심장협회기능적분류 III). 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 /mm 3 ( 참고치 ), 혈색소 14.4 g/dl ( 참고치 12-16), 혈소판 /mm 3 ( 참고치 ), 혈청생화학검사에서혈중요소질소 20 mg/dl ( 참고치 0-27), 크레아티닌 0.9 mg/dl ( 참고치 ), 총단백 5.9 g/dl ( 참고치 5.8-8), 알부민 3.4 g/dl ( 참고치 3.3-5), 혈청전해질검사에서나트륨 145 mm/l ( 참고치 ), 칼륨 3.8 mm/l ( 참고치 ) 였고프로 트롬빈시간 10.4초 ( 참고치 11-13), 활성화부분트롬보플라스틴시간 28.5초 ( 참고치 28-45) 였으며심장표지자검사에서 creatine kinase-isoenzyme MB (CK-MB) 4.38 ng/ml ( 참고치 0-5), troponin-t (TnT) ng/ml ( 참고치 0-0.1), N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) 3,366 pg/ml ( 참고치 0-300) 였다. 1회성소변검사에서단백 2+, 혈중글로불린검사에서는 IgM 44.1 mg/dl ( 참고치 ), IgG 920 mg/dl ( 참고치 700-1,600), IgA mg/dl ( 참고치 ) 였다. 심전도 : 사지유도의 QRS 군에서저전압소견이관찰되었다. 혈청및소변단백전기영동검사 / 면역고정전기영동검사및유리형경쇄정량검사 (turbidimetric assay): 혈청및소변단백전기영동검사에서 M-단백띠 (M-band) 가관찰되었고, 혈청및소변면역전기영동검사에서 M-단백띠는모두유리형경쇄 (free light chain lambda) lambda (λ) 형으로확인되었다. 유리형경쇄정량검사에서소변유리형경쇄 kappa형및 lambda 형은각각 mg/l ( 참고치 ), 2,390 mg/l ( 참고치 ), 혈청유리형경쇄 kappa형및 lambda형은각각 mg/l ( 참고치 ), mg/l ( 참고치 ) 로정상보다높은수치를보였고, 혈청유리형경쇄 kappa/lambda의비는 0.02 ( 참고치 ) 로비정상소견을보였다. 신장초음파소견 : 좌측이식신에비정상적인소견은없었으며우측자가신장은국소적인병변이없이위축되어있었으며, 좌측자가신장은관찰되지않았다. 심장초음파소견 : 심박출률 67%, 심방확장, 심한좌심실비대, 우심실비대, 심실벽두께증대와함께승모판역류 II/IV, 초기승모판혈류속도와초기승모판륜속도의비 (E/E') 17.4, 승모판의확장초기속도 / 확장후기속도의비 (E/A) 1.3으로중등도의좌심실이완장애소견이관찰되었고심실중격두께 (interventricular septal thickness) 는이완기 14.7 mm ( 참고치 8-11), 수축기 19.3 mm로증가되어있었으며침윤성심근병증에서전형적으로보이는얼룩덜룩한형태 (speckled pattern) 의심근소견이보여심장아밀로이드증을의심하였다 (Fig. 1). 골수조직검사소견 : 골수검사결과정상적인삼선형조혈 (trilinear hematopoiesis) 을보였으며골수내형질세포가차지하는백분율은 3% 로약간증가되어있었고핵이한쪽으로치우치지않은비정상적인형질세포가흩어져서분포하였다. 국소적인형질세포의군집은관찰되지않았다. 광학현미경검사 : 관찰된사구체는 6개였으며한사구체는구형경화되어있었다. 나머지사구체에는메산지움부위

- Ji Yeon Hwang, et al. De novo AL amyloidosis in renal allograft - 에균질한양상의물질의축적에의한기질의증가가관찰되었다 (Fig. 2A). 간질은 10% 이하의소수단핵세포의침윤과함께균질성을띄는물질의축적소견을보였다. 세뇨관은 10% 정도에서경한위축소견을보였고명확한세뇨관의염증은없었다.

Apical four-chamber view shows a marked increase in ventricular septal wall thickness (> 14 mm), and a speckled pattern (white arrow). 관찰되었고 (Fig.

면역형광염색 : 관찰된사구체는 2개였으며메산지움, 모세혈관부위에 IgG, IgM, C3, C4, C1q, 섬유소원에대해음성소견을보였다. 전자현미경검사 : 관찰된사구체는 1개였으며메산지움부위에서는직경이긴분지하지않는유전분원섬유의축적에의한기질의증가가관찰되었고, 메산지움세포의증식은관찰되지않았다. 기저막은부분적으로같은원섬유로인해두꺼워져있었다 (Fig. 2D).

060 ng/ml, NT-proBNP 3,366 pg/ml, 혈청유리형경쇄차이 180 mg/l 로 revised Mayo stage IV에해당되어 6개월정도의중앙생존율이예상되었으며이식신에대한유지면역억제제의변 A B C D Figure 2.

(B) Methenamine silver staining shows subepithelial deposits from parallel spicules oriented perpendicular to the basement membrane ( 400).

3 - Ji Yeon Hwang, et al. De novo AL amyloidosis in renal allograft - 에균질한양상의물질의축적에의한기질의증가가관찰되었다 (Fig. 2A). 간질은 10% 이하의소수단핵세포의침윤과함께균질성을띄는물질의축적소견을보였다. 세뇨관은 10% 정도에서경한위축소견을보였고명확한세뇨관의염증은없었다. Methenamine silver stain 염색후에사구체기저막에서수직방향으로정렬된가시모양의상피하침전물이 Figure 1. Apical four-chamber view shows a marked increase in ventricular septal wall thickness (> 14 mm), and a speckled pattern (white arrow). 관찰되었고 (Fig. 2B) Congo-red 염색후에편광현미경으로보았을때특징적인붉은색과연두색이혼재된소위 apple-green 색을띠어 (Fig. 2C) 아밀로이드증을진단하였다. 파라핀조직을이용한면역조직화학적검사에서 kappa 및 lambda에대해서는음성이었다. 면역형광염색 : 관찰된사구체는 2개였으며메산지움, 모세혈관부위에 IgG, IgM, C3, C4, C1q, 섬유소원에대해음성소견을보였다. 전자현미경검사 : 관찰된사구체는 1개였으며메산지움부위에서는직경이긴분지하지않는유전분원섬유의축적에의한기질의증가가관찰되었고, 메산지움세포의증식은관찰되지않았다. 기저막은부분적으로같은원섬유로인해두꺼워져있었다 (Fig. 2D). 족세포는부분적인융합을보였다. 치료및치료후의반응 : 환자는신조직검사, 심장초음파검사, 소변및혈청유리형경쇄검사를통하여이식신및심장을함께침범한 AL 아밀로이드증으로진단되었고 TnT ng/ml, NT-proBNP 3,366 pg/ml, 혈청유리형경쇄차이 180 mg/l 로 revised Mayo stage IV에해당되어 6개월정도의중앙생존율이예상되었으며이식신에대한유지면역억제제의변 A B C D Figure 2. (A) Periodic acid-schiff staining shows expansion of the mesangial area ( 200). (B) Methenamine silver staining shows subepithelial deposits from parallel spicules oriented perpendicular to the basement membrane ( 400). (C) Congo-red staining shows apple-green birefringence under polarized light ( 200). (D) Electron micrograph shows widened mesangium due to non-branching long amyloid fibrils without mesangial cellular proliferation. The GBM is partially thickened due to these fibrils ( 4,000). GBM, glomerular basement membrane. Table 1. Follow-up in monitoring of treatment response Apr 2014 May 2014 Jun 2014 Jul 2014 Aug 2014 Sep 2014 Oct 2014 TnT (0-1 ng/ml) CK-MB (0-5 ng/ml) Urine M-protein (mg/dl) Not determined Urine free light chain (kappa) ( mg/l) Urine free light chain (lambda) 2,390 1,378 2,124 4,612 2,576 1,926 2,008 ( mg/l) Creatinine ( mg/dl) TnT, troponin-t; CK-MB, creatine kinase-isoenzyme MB

4 - 대한내과학회지 : 제 90 권제 6 호통권제 670 호 경없이 1개월간격으로 4일간 melphalan 8 mg/day와 deflazacort 18 mg/day 치료를시작하였다. 치료후의반응모니터링을위해치료후 1개월마다소변 M-단백, 소변유리형경쇄검사, CK-MB, TnT를평가하였다 (Table 1). 장기반응은 NT-proBNP 및 TnT, 사구체여과율의감소여부로평가하였고클론성형질세포의변화는유리형경쇄생산량과 M-단백의양의감소여부로평가하였다. 치료시작 3개월후장기반응, 클론성형질세포변화에서모두질환진행 (disease progression) 을보이고인후염, 노란콧물, 대상포진등의감염증상이심해져항암치료를중단하였고이후심부전에대한보존적인치료중노작성호흡곤란이더심해지다가 ( 뉴욕심장협회기능적분류 III-IV) 진단 6개월만에급성심장사 (sudden cardiac death) 로사망하였다. 고찰전신성아밀로이드증이신장과심장을침범한경우에대해서는국내외문헌에다수보고되고있다. 국내 Lee 등 [3] 이심장에침범한아밀로이드증의발생빈도와예후에대해발표한논문에의하면 129명의전신성아밀로이드증환자들중 62명이심장침범, 49명이신장침범환자였으며신장, 심장을함께침범한보고로는대한내과학회지에 Kim 등 [4] 이발표한증례가있다. 하지만이식신에서발생한신생 (de novo) AL 아밀로이드증은매우드물고외국에서의첫보고는 1998년 Le 등 [5] 이발표한이식신에발생한 de novo 아밀로이드증증례이며이후 1999년 Dysseleer 등 [6] 이단세포군감마글로불린병증 (monoclonal gammopathy) 이있던환자에서신장이식후 de novo 아밀로이드증이발생한사례를보고하였다. 이후 2010 년 Chen 등 [7] 이신이식후단백뇨및신부전의드문원인으로서이식신에발생한 de novo 아밀로이드증사례를발표한바가있다. 이후 2011년 Qian 등 [8] 이신이식후 16년에서 31 년사이이식신에발생한 de novo AL 아밀로이드증에대한 4가지증례를모아발표하였고 2014년 Guitard 등 [9] 이발표한신이식후면역억제제를 tacrolimus 에서 everolimus 로바꾼후단백뇨를보이면서이식신에서우연히발견된 de novo AL 아밀로이드증사례가있다. 본증례는신이식 22년후단백뇨가발생하여전기영동검사, 유리형경쇄검사및이식신생검을시행하여이식신에발생한 lambda형의유리형경쇄질환으로확인되었다. 이식 신에발생한 AL 타입의아밀로이드증은매우드문사례로저자들이확인한바로는국내첫보고이다. 이식신에 AL 타입의아밀로이드증이발생하는경우의치료에대한자료는매우제한적이다. Qian 등 [8] 이발표한 4가지증례발표에의하면 bortezomib 와 prednisolone으로치료한증례의경우이식신기능이안정화되었고자가조혈모세포이식을시행한증례의경우혈액학적으로완전한관해를이루었다. 그러나전자는치료후관찰기간이 5개월로짧았고후자는이미침착된아밀로이드단백에의한것으로추정되는이식신부전이발생하여결국두번째신이식이필요하였으며나머지두증례에서는치료를고려하던중예기치못한뇌혈관질환및심근경색 ( 추정 ) 으로인해진단 3개월, 10 개월후에사망하였다 [8]. 본증례의환자는심장초음파에서심장아밀로이드증이의심되었고이러한경우심장질환의진행정도가생존율의예측에중요하여질환의병기설정및예후평가를위해 revised Mayo staging system을사용하였다. Kumar 등 [10] 에의하면 revised Mayo staging system 은 AL 아밀로이드증환자에서진단당시 NT-proBNP, TnT, 혈청유리형경쇄차이의일정수치이상을위험인자로선정하고해당되는위험인자개수와 stem cell transplantation 시행여부에따라생존율이예측가능하다. 본증례의환자는 revised Mayo stage IV에해당하였고이경우에진단후중앙생존율이 5.8개월정도로예측되었다. AL 아밀로이드증의치료는형질세포질환의치료로이를위해면역글로불린단클론성경쇄의생산감소를목표로한항암치료를시행한다. 현재시행되고있는항암치료는고용량경정맥 melphalan (high dose melphalan, HDM) 치료후자가조혈모세포이식 (autologous stem cell transplantation, ASCT), melphalan과 prednisone 병합요법또는 melphalan 과 dexamethasone 병합요법, proteasome 억제제인 bortezomib 를기반으로한병합요법, thalidomide, lenalidomide 를기반으로한병합요법등이있다. 형질세포질환의치료와함께침범한특정장기에대한치료가병행되어야하고심장 AL 아밀로이드증의경우에는심장이식수술후 HDM/ASCT 를시행하는방법이있으나본증례의환자와같이대부분의환자가심장외다른장기의아밀로이드증을동반하는데이런경우심장이식수술의금기에해당한다. 그외이미침착된아밀로이드단백에대한항체를이용한치료법등이개발연구중이다

5 - 황지연외 6 인. 이식신을침범한전신성아밀로이드증 - 선택된전신성아밀로이드증환자에서항암치료후자가조혈모세포이식이 1차약제임이잘정립되어있으나자가조혈모세포이식은치료관련사망률이높아서현재는환자를엄밀히위험계층화하여자가조혈모세포이식을받을적임성이있는지평가해야한다. NT-proBNP 가 5,000 pg/ml 이하이고 troponin이 0.06 ng/ml 이하인경우치료연관치사율은 1% 미만이지만심장표지자수치가높으면자가조혈모세포이식후조기사망률을예측하는독점적인자가된다. 본증례의환자는 TnT ng/ml, NT-proBNP 3,366 pg/ml로치료관련사망률이높게예측되었고따라서자가조혈모세포이식의적응증이되지않았다. 자가조혈모세포이식의적응이되지않는전신성아밀로이드증환자에서 melphalan, dexamethasone 병합요법이표준치료이고최근에는 bortezomib 를기반으로한병합요법 (bortezomib, cyclophosphamide, dexamethasone) 이일차치료로대두되고있다. Bortezomib 는높은혈액학적, 장기반응으로인해심한심장침범이있는예후가나쁜전신성아밀로이드증환자에서그사용이늘고있다. 본증례환자는비용문제로 bortezomib는사용할수없었지만이와같은환자에게 bortezomib, thalidomide, lenalidomide 등새로운약물을기반으로한병합요법이더욱적절한치료방법이아니었을까생각되며그외이미침착된아밀로이드단백에대한항체를이용한약물등이향후기대되는치료이다. 본증례의환자의경과가좋지않았던것은아밀로이드증을진단할당시이미심한노작성호흡곤란및심장의수축기능부전을반영하는저혈압등심장침범이상당히진행한상태였던점과함께경제적인이유로인해자가조혈모세포이식및 bortezomib 등의새로운약물을기반으로한병합요법을하지못한점, melphalan과 prednisolone 병합요법을시작하였으나치료관련사망률을낮추기위해낮은용량을사용하였고혈액학적및장기반응이좋지않았던점, 이미침착된아밀로이드단백의독성으로인해심부전이악화되었을가능성등이영향을미쳤을것으로생각된다. 이식신의아밀로이드증은진행되어이식신기능저하가발생할수있겠지만이식신에발생한아밀로이드증의경우에도심장침범의정도가환자의예후를결정할수있을것으로보인다. 향후신장이식후발생하는단백뇨를보이는환자에서그원인을감별하기위해서신부전의기저질환과상관없이혈청및소변전기영동검사와유리형경쇄검사가시행되어야하며이식신아밀로이드증으로진단되는경우동 반되는장기, 특히심장침범을동반한경우에대한치료전략수립이필요하다. 요 본증례에서는안정된이식신장기능을가진신장이식수여자에서우연히발생한단백뇨검사로이식신아밀로이드증이발견된 1예가있어보고하는바이다. 중심단어 : 신생 AL 아밀로이드증 ; 이식신 ; 신생검 ; 유리형경쇄 약 REFERENCES 1. Kyle RA, Linos A, Beard CM, et al. Incidence and natural history of primary systemic amyloidosis in Olmsted County, Minnesota, 1950 through Blood 1992;79: Pinney JH, Smith CJ, Taube JB, et al. Systemic amyloidosis in England: an epidemiological study. Br J Haematol 2013; 161: Lee MH, Lee SP, Kim YJ, Sohn DW. Incidence, diagnosis and prognosis of cardiac amyloidosis. Korean Circ J 2013; 43: Kim KY, Park SS, Choi SJ, Kim JM, Kim IW, Jo HY. Case reports: a case of primary amyloidosis, involving the liver kidney and heart. Korean J Med 1984;27: Le QC, Wood TC, Alpers CE. De novo AL amyloid in a renal allograft. Am J Nephrol 1998;18: Dysseleer A, Michaux L, Cosyns JP, Goffin E, Hermans C, Pirson Y. Benign monoclonal gammopathy turning to AL amyloidosis after kidney transplantation. Am J Kidney Dis 1999;34: Chen DJ, Jiang H, Yang H, He Q, Wang HP, Chen JH. Unusual cause of proteinuria and re-renal failure after kidney transplantation: de novo localized AL amyloidosis in renal allograft. Int Urol Nephrol 2010;42: Qian Q, Nasr SH, Fidler ME, Cornell LD, Sethi S. De novo AL amyloidosis in the kidney allograft. Am J Transplant 2011;11: Guitard J, Guilbeau-Frugier C, Roussel M, Kamar N. An unexpected diagnosis in a renal-transplant patient with proteinuria treated with everolimus: AL amyloidosis. Clin Nephrol 2014;82: Kumar S, Dispenzieri A, Lacy MQ, et al. Revised prognostic staging system for light chain amyloidosis incorporating cardiac biomarkers and serum free light chain measurements. J Clin Oncol 2012;30:

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<31352E20C1F5B7CA D C0CCB0E6C8A32DC0CCC1A4C0BA2E687770> 대한내과학회지 : 제 88 권제 3 호 2015 http://dx.doi.org/10.3904/kjm.2015.88.3.318 당뇨환자에서결절성사구체경화증으로경쇄침착질환이진단된 1예 성균관대학교의과대학삼성서울병원내과 이경호 강수훈 이현우 박가은 홍연수 이정은 김윤구 A Case of Light Chain Deposition Disease in a Patient