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웅인 영
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1 증례 대한세포병리학회지 ISSN 귀밑샘의형질세포와호산성조직구를다량함유한림프절외변연부 B-세포림프종의세침흡인세포검사소견 -1 예보고 - 고려대학교안암병원병리과 이영석 안정석 채양석 염범우 최종상 김철환 Fine Needle Aspiration Cytology of Extranodal Marginal Zone B cell Lymphoma with Abundant Plasma Cells and Eosinophilic Histiocytes in Parotid Gland Youngseok Lee, M.D., Jungsuk An, M.D., Yang-Seok Chae, M.D., Bom Woo Yeom, M.D., Jong Sang Choi, M.D., and Chul Hwan Kim, M.D. Department of Pathology, Korea University Anam Hospital, Seoul, Korea 논문접수 : 2007 년 7월 23일 게재승인 : 2007 년 9월 5일 책임저자 : 김철환 ( ) 서울특별시성북구안암동 5 가 126-1, 고려대학교안암병원병리과전화 : 팩스 : address: chkap@korea.ac.kr The authors present the fine needle aspiration cytology (FNAC) cytologic findings of a case of extranodal marginal zone B cell lymphoma (MZBCL), which featured abundant plasma cells and eosinophilic histiocytes arising in both parotid glands. A 49-year-old female presented with palpable masses in both parotid glands. She had been suffering from systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. The lesions were evaluated by FNAC and smears showed a small number of clusters of oncocytic cells with abundant eosinophilic granular cytoplasm and small nuclei, intermixed with small to medium-sized lymphoid cells containing round to lobulated nuclei, which suggested Warthin's tumor. Some of lymphoid cells had a plasmacytoid appearance, and some scattered large cells contained a large amount of eosinophilic cytoplasm. Bilateral superficial parotidectomy was performed and a histopathologic study indicated MZBCL with abundant plasma cells, intermixed with eosinophilic histiocytes. The presence of oncocytic cells and a mixture of lymphoid and plasma cells indicates Warthin's tumor, but the cytologic features of a relatively monotonous small to medium-sized lymphoid infiltrate suggest the possibility of MZBCL in the clinical setting of an FNAC study performed on a patient suffering from a connective tissue disease. (Korean J Cytopathol 2007;8(2): ) Key Words : Extranodal marginal zone B cell lymphoma, Parotid gland, FNAC 서론 쇼그렌증후군과같은자가면역질환이있는환자들에서는침샘에서양성림프상피성병소가발생하기쉽다. 예전에는림프구의침윤이근상피세포에발생하여근상피침샘염 (myoepithelial sialadenitis; MESA) 라고하였으나최근에는근상피세포가아니라기저상피세포라고알려져 림프상피침샘염 (lymphoepithelial sialdenitis; LESA) 라는용어를제안하여상용되고있다. 1 이질환의초기에는만성염증의결과로확장된침샘의관주위로많은수의림프여포를형성하는림프구의침윤과함께특징적으로관상피세포를침윤하는 B 세포와형질세포가관찰된다. 병변이진행하게되면관내부는림프상피성병변에의해막히게되고침샘은침윤되는림프조직에의해대체되고크 The Korean Journal of Cytopathology Vol 18 No 2 /

기가커지게된다. 침샘에서발생한림프절외변연부 B-세포림프종은대부분 50세이상의성인에서발생하며주로여성에서호발한다. 2 대부분은쇼그렌증후군과같은자가면역성질환과연관된림프상피침샘염의과거력이있는환자에서발생한다. 쇼그렌증후군뿐아니라류마티스성관절염이있는환자에서약물치료도중에도림프구증식성병변이발생할수있는데, 특히림프절외변연부 B-세포림프종같은악성림프종도발생할수있다.

2 기가커지게된다. 침샘에서발생한림프절외변연부 B-세포림프종은대부분 50세이상의성인에서발생하며주로여성에서호발한다. 2 대부분은쇼그렌증후군과같은자가면역성질환과연관된림프상피침샘염의과거력이있는환자에서발생한다. 쇼그렌증후군뿐아니라류마티스성관절염이있는환자에서약물치료도중에도림프구증식성병변이발생할수있는데, 특히림프절외변연부 B-세포림프종같은악성림프종도발생할수있다. 3,4 저자들은전신성홍반성루푸스와류마티스성관절염을앓고있는환자에서발생한호산성세포질을가지는조직구가많아서와르틴종양으로오인한림프절외변연부 B-세포림프종을세침흡인검사에서 1례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하고자한다. 임상소견 증 례 전신성홍반성루푸스와류마티스성관절염을앓고있던 49세여자환자가최근 3개월전부터동통이없는만져지는양측의귀밑샘종괴를주소로내원하였다. 선별검사로시행한침샘전산화단층촬영상양측의귀밑샘에경계가비교적좋으면서조영증강이잘되는여러개의종괴가발견되었고이들중가장큰종괴는크기가 3.3cm이었다 (Fig. 1). 외부조직으로의침범은관찰되지않았고, 또한 Fig. 1. CT scan showed multiple, relatively defined, enhancing masses in both parotid glands, measuring 3.3cm of the largest one. 다른장기의이상이나주변림프절의종대또한발견되지않았다. 세포소견선별검사로시행한세침흡인검사에서저배율상많은수의흩어져있는림프구들이관찰되었고소수의호산성세포질을갖는상피세포의군집들이관찰되었다 (Fig. 2A). 림프구들은대부분핵이둥글거나소엽상인크기가작거나중간크기의림프구들이었고형질세포와혼재되어있었으며, 소수의림프구들은핵이가장자리로치우치면서세포질이다소풍부한형질세포양모습을보였다. 소수의흩어져있는큰세포는호산성의풍부한세포질을가지면서하나의둥근작은핵을가지는모습을보여서탈락된호산성상피세포로생각되었다 (Fig. 2B). 단핵구와비슷한림프구 (monocytoid lymphocyte) 나변형대림프구 (transformed large lymphocyte) 및가염소체포식세포는관찰되지않았다. 소수의흩어져있는정상샘꽈리세포의군집은관찰되었지만림프상피성병변은관찰되지않았다. 호산성세포질을가지는상피세포와다수의림프구의침윤이와르틴종양과비슷한세포학적모습을보였다. 조직소견양측귀밑샘모두절제술을시행하였다. 귀밑샘은양측모두커져있었고단면의모습은여러개의회색의경계가비교적좋은종괴들이관찰되었다. 정상의귀밑샘구조는파괴되어있으면서다수의작은림프구가침윤되어있었다. 소수의남아있는관구조의주변에는단핵구와비슷한림프구들이원형이나난원형으로침윤되어있었고관상피세포에침윤하고있어서림프상피성병변의모습을보였다 (Fig. 3A). 다수의림프구들은형질세포와혼재되어있었고소수의림프구는핵이가장자리로치우쳐있고세포질은비교적풍부한형질세포와비슷한모습을띠고있었고, 또한종양세포사이에흩어져있거나뭉쳐서기둥모양으로배열되어있는큰세포들은작고둥근핵을가지고있으면서호산성으로염색되는풍부한세포질을가지고있었다 (Fig. 3B). 호산성의큰세포들은호산성세포와조직구의감별을위해시행한면역염색상 pancytokeratin과 antimitochondrial antibody에는음성이었으며, CD68에양성소견을보여조직구임을확인하였다. 종양성림프구는귀 166 대한세포병리학회지제 18 권제 2 호 / 2007

이영석 외 : 귀밑샘의 림프절외 변연부 B-세포 림프종 A B Fig. 2. Cytologic findings.

nuclei. (H&E). (B) Some of lymphoid cells frequently showed plasmacytoid appearance and intracytoplasmic globular droplets. (H&E). A B Fig. 3. Histologic findings.

(B) The lymphoid population was mainly composed of lymphocytes with plasmacytoid appearance and occasionally scattered and loosely clustered eosinophilic histiocytes. (H&E).

면역조직화학 염색상 림프구들은 대부분 CD79a, CD138과 VS38에 양성이었고 CD3와 CD5에는 음성이었 1971년 Azzopardi 등에 의해 미쿨리즈 질환에 연관된 으며, pancytokeratin 염색에서 림프상피성 병변이 잘 관 귀밑샘의 악성림프종을 처음 발표하였다.5 이후 Zulman 찰되었다.

3 이영석 외 : 귀밑샘의 림프절외 변연부 B-세포 림프종 A B Fig. 2. Cytologic findings. (A) The smears showed a few clusters or epithelial cells with eosinophilic granular cytoplasm in background of small to medium-sized lymphoid cells containing round to lobulated nuclei. (H&E). (B) Some of lymphoid cells frequently showed plasmacytoid appearance and intracytoplasmic globular droplets. (H&E). A B Fig. 3. Histologic findings. (A) The monocytoid lymphoid cells surrounded and invaded to the myoepithelial islands. (H&E). (B) The lymphoid population was mainly composed of lymphocytes with plasmacytoid appearance and occasionally scattered and loosely clustered eosinophilic histiocytes. (H&E). 밑샘 내에만 존재하였고 외부의 피막의 침범은 관찰되지 고 찰 않았다. 면역조직화학 염색상 림프구들은 대부분 CD79a, CD138과 VS38에 양성이었고 CD3와 CD5에는 음성이었 1971년 Azzopardi 등에 의해 미쿨리즈 질환에 연관된 으며, pancytokeratin 염색에서 림프상피성 병변이 잘 관 귀밑샘의 악성림프종을 처음 발표하였다.5 이후 Zulman 찰되었다. 또한 kappa와 lambda 경쇄 염색상 lambda 경 등은 쇼그렌 증후군과 연관된 악성 림프종에 대해 연구하 쇄에만 염색되고, 면역글로불린 중쇄 염색에서도 IgA, IgM 였고 양성 침샘 질환이 선행하는 것을 발견하였다.6 또한 과 IgD에는 음성이고 IgG에만 양성 소견인 제한적인 염색 면역조직화학염색을 이용하여 양성질환은 kappa와 lamb- 상을 보였다. 병변의 주위에 약호산성 상피세포를 관찰할 da 경쇄의 다클론 확장이 보이는 보이는 반면 악성 림프종 수 있었으며 그 세포들은 anti-mitochondria antibody 염 의 대부분은 단클론의 B 세포의 확장이 보이는 것을 발견 색에서도 양성으로 염색되어 이들의 상피세포 군집에 세포 하였다.6 Isaacson 등은 점막과 연관된 림프조직 (mucosa- 검사에서 호산성 상피세포 군집으로 관찰된 것으로 사료된다. associated lymphoid tissue; MALT)에서 발생한 악성림프 The Korean Journal of Cytopathology Vol 18 No 2 /

4 종에대해보고하였다. 7-9 MALT에서발생한악성림프종은일반적으로위장에서의 Helicobacter pylori와갑상샘에서의하시모토갑상샘염그리고쇼그렌증후군에서침샘의 LESA 등과같은감염이나자가면역질환에서이차적으로발생한다. 자가면역질환의과정에서이차적으로발생한악성림프종의존재는 MALT에서저등급의 B-세포림프종이발생한다는것을시사한다. 림프상피침샘염에서악성림프종으로발전하는시기는보고들마다다른데 6개월에서 29년까지다양하다 또한대부분은국소적인침샘병변으로나타나고다른장기로의파종은매우드물게나타난다. 양성의림프상피성병변과림프절외변연부 B-세포림프종과의감별은임상소견이나병리소견만으로감별이어렵다. 일반적으로림프절외변연부 B-세포림프종은정상적인샘구조가파괴되면서중심세포와비슷한세포와단핵구와비슷한 B-세포, 작은림프구와형질세포로이루어진확장된이질적인세포군의침윤이관찰되고가끔크게변형된 B-세포가관찰되면서종양성의변연부세포가상피세포에침윤하는소위림프상피성병변이특징적이다. 림프상피침샘염에서발생한림프절외변연부 B-세포림프종은림프상피성병변을둘러싼원형의중심세포와비슷한혹은단핵구와비슷한 B-세포의침윤이특징이다. 13 원형의침윤된 B-세포군집들이융합하여넓은연결된판상구조를가지게되기도한다. 14 림프상피성병변을둘러싼원형의단핵구와비슷한림프구의침윤이나판상혹은띠모양의연결된단핵구와비슷한림프구의침윤이관찰되지않으면악성림프종보다는림프상피침샘염의가능성이더높아서감별진단에도움을준다. 2,15 또한형질세포는부분적혹은대부분의병변에서관찰될수있고, 이들형질세포는대부분의경우단일한경쇄를표지한다. 1 단일한경쇄의제한적표지가관찰되면이는반응성병변보다는종양성병변의가능성을내포하게된다 림프절외변연부 B-세포림프종의진단에도움에되는특징으로는종양성변연부 B-세포가주변조직을침윤하면서증식하면서림프상피성병변에공동을형성하고, 점차적인반응성림프소절을대치하는것등이있다. 2, 15 림프절외변연부 B-세포림프종의진단에필수적인림프상피성병변은세포검사에서대부분보이지않기때문에감별이어렵다. 18,19 또한형질세포가만성염증세포와함께나오는경우에는골수외형질세포종과의감별도필요하다. 20 이경우에는아밀로이드의침착이감별에도움이 될수있다. 악성림프종에서조직구가발견되는경우는비교적흔하다. 상피모양육아종이나오는경우에는양성의반응성병변과의감별이어렵다. 특히림프절외변연부 B- 세포림프종에서도소수에서상피모양육아종을동반하는경우는소수의보고가있다. 20, 21 Crapanzano 등은또한 11명환자에서 14증례의세포흡인검사를검토하였는데, 이중 6증례에서단핵구와비슷한림프구의침윤이확인되었으며, 모든증례에서림프상피성병변을확인할수없었다. 그리고세증례의경우를제외한 11증례에서림프조직구의군집이있음을확인하였지만, 이들림프조직구의군집에서조직구의형태학적특이성은밝히고있지않다. 특징적인많은수의비정형적인중간크기의림프구들과섞여있는형질세포양림프구, 가끔보이는단핵구같은세포들이작은림프구들의배경하에관찰되면진단의근거가될수있지만, 다른여러가지악성림프종이나반응성병변과형태학적특징을공유하고또한약절반의경우에서단핵구와비슷한림프구의침윤이발견되지않았고림프상피성병변이세침흡인검사에서발견되는경우는드물기때문에추가적인검사없이세포학적검사만으로림프절외변연부 B-세포림프종을진단하는것은매우어렵고, 세포학적검사이외에흐름세포측정이도움이되기때문에가능한한같이시행하는것이도움이된다고주장했다. 18 이증례는작은성숙한림프구와는다르게작거나중간크기의소엽상의핵을가지는림프구들로이루어져있으면서형질세포와형질세포양림프구가관찰되어림프절외변연부 B-세포림프종의가능성을시사하는세포학적특징이있었으나, 호산성상피세포의군집과함께호산성세포질을가지는조직구를호산성세포로오인하여감별진단이어려웠다. 림프절외변연부 B-세포림프종은세포학적으로림프조직구의군집이거의대부분에서발견되지만, 18 조직구가양염색성아닌호산성의세포질을가지게되어감별이어려웠고와르틴종양으로오인하게되었다. 림프절외변연부 B-세포림프종의세포검사의보고들에서대부분조직구의침윤이동반되었다고하였지만, 18,20,21 강한호산성의세포질을갖는조직구의침윤을언급한예는없었다. 와르틴종양은 40대와 50대에서호발하는비교적흔한침샘종양으로귀밑샘에서호발하고가끔양측성일수있다. 22 세침흡인검사상와르틴종양은탁하고흐린점액성배경에호산성의풍부한세포질을갖는상피세포의군집과상대적으로균일하거나다양한림프구와함께과립상의부스러기가특징적이다. 보통호산성의상피세포는세포막이 168 대한세포병리학회지제 18 권제 2 호 / 2007

5 뚜렷하고가운데위치하는둥근핵과뚜렷한핵소체가나타난다. 하지만점액성배경의양이나과립상의부스러기그리고호산성의상피세포의양은환자마다다를수있고, 특히상피세포의화생이나림프조직의증식된정도에따라세포검사에서관찰되는세포의조성이차이가날수있다. 조직학적검사에서도양성의림프표피낭종, 후천성면역결핍증과연관된낭성림프증식증과낭성으로확장된관을가지는림프절외변연부 B-세포림프종등과의감별이어려울수있다. 23 결론적으로림프절외변연부 B-세포림프종에서양염색상의조직구는흔히관찰할수있지만호산성의세포질을가지는조직구는매우드물다. 와르틴종양의호산성상피세포는보통군집으로나타나고낱개로흩어져서나타나는경우는거의없기때문에호산성의크기가큰흩어진세포들이관찰될때에는상피세포보다는조직구의가능성이높다는것을염두하여야한다. 그리고호산성의상피세포가매우드물게나타나더라도, 결체조직질환이있는환자에서는림프구의크기가대부분중간크기이면서중심세포나단핵구와비슷하고, 특히형질세포양림프구나형질세포가보이는경우에는림프절외변연부 B-세포림프종과같은악성림프종을감별진단에포함시켜야한다. 참고문헌 1. Harris NL. Lymphoid proliferations of the salivary glands. Am J Clin Pathol 1999;111:S Abbondanzo SL. Extranodal marginal-zone B-cell lymphoma of the salivary gland. Ann Diagn Pathol 2001;5: Georgescu L, Quinn GC, Schwartzman S, Paget SA. Lymphoma in patients with rheumatoid arthritis: association with the disease state or methotrexate treatment. Semin Arthritis Rheum 1997;26: Thomas E, Brewster DH, Black RJ, Macfarlane GJ. Risk of malignancy among patients with rheumatic conditions. Int J Cancer 2000;88: Azzopardi JG, Evans DJ. Malignant lymphoma of parotid associated with Mikulicz disease (benign lymphoepithelial lesion). J Clin Pathol 1971;24: Zulman J, Jaffe R, Talal N. Evidence that the malignant lymphoma of Sjogren's syndrome is a monoclonal B-cell neoplasm. N Engl J Med 1978;299: Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983;52: Isaacson P, Wright DH. Extranodal malignant lymphoma arising from mucosa-associated lymphoid tissue. Cancer 1984;53: Isaacson PG, Spencer J. Malignant lymphoma of mucosaassociated lymphoid tissue. Histopathology 1987;11: Schmid U, Helbron D, Lennert K. Development of malignant lymphoma in myoepithelial sialadenitis (Sjogren's syndrome). Virchows Arch A Pathol Anat Histol 1982;395: Falzon M, Isaacson PG. The natural history of benign lymphoepithelial lesion of the salivary gland in which there is a monoclonal population of B cells. A report of two cases. Am J Surg Pathol 1991;15: Dunphy CH, Grosso LE, Rodriquez JJ, Dunphy FR. Bilateral mucosa-associated lymphoid tissue lymphomas of parotid glands: a 13-year interval. Mod Pathol 1996;9: Hyjek E, Smith WJ, Isaacson PG. Primary B-cell lymphoma of salivary glands and its relationship to myoepithelial sialadenitis. Hum Pathol 1988;19: Hsi ED, Zukerberg LR, Schnitzer B, Harris NL. Development of extrasalivary gland lymphoma in myoepithelial sialadenitis. Mod Pathol 1995;8: Bacon CM, Du MQ, Dogan A. Mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) lymphoma: a practical guide for pathologists. J Clin Pathol 2007;60: Harris NL, Jaffe ES, Stein H, et al. A revised European- American classification of lymphoid neoplasms: a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994;84: Quintana PG, Kapadia SB, Bahler DW, Johnson JT, Swerdlow SH. Salivary gland lymphoid infiltrates associated with lymphoepithelial lesions: a clinicopathologic, immunophenotypic, and genotypic study. Hum Pathol 1997;28: Crapanzano JP, Lin O. Cytologic findings of marginal zone lymphoma. Cancer 2003;99: Wakely PE, Jr. Fine-needle aspiration cytopathology in diagnosis and classification of malignant lymphoma: accurate and reliable? Diagn Cytopathol 2000;22: Ustun MO, Ekinci N, Payzin B. Extramedullary plasmacytoma of the parotid gland. Report of a case with extensive amyloid deposition masking the cytologic and histopathologic picture. Acta Cytol 2001;45: Vaillo A, Gutierrez-Martin A, Ballestin C, Ruiz-Liso JM. Marginal zone B-cell lymphoma of the parotid gland associated with epithelioid granulomas. Report of a case with fine needle aspiration. Acta Cytol 2004;48: Zarka MA. Epithelioid cell clusters with an extensive lymphoid background. Arch Pathol Lab Med 2007;131: Simpson RHW, Sarsfield PTL. Benign and malignant lymphoid lesions of the salivary glands. Curr Diagn Pathol 1997;4:91-9. The Korean Journal of Cytopathology Vol 18 No 2 /

고등급원발성림프절변연부 B- 세포림프종 283 A B C D Fig. 1. (A) Primary nodal marginal zone B-cell lymphoma in the cervical lymph node shows a parafollicular infiltrati

고등급원발성림프절변연부 B- 세포림프종 283 A B C D Fig. 1. (A) Primary nodal marginal zone B-cell lymphoma in the cervical lymph node shows a parafollicular infiltrati 대한병리학회지 : 제 37 권제 4 호 2003 The Korean Journal of Pathology. 2003; 37: 282-6 고등급림프종으로형질전환된원발성림프절변연부 B- 세포림프종 - 1 예보고 - 김주헌 강동욱 박미자 김진만 1 을지대학교의과대학병리학교실 1 충남대학교의과대학병리학교실 High-grade Transformation of Primary