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태경 빈
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1 대한내과학회지 : 제 89 권제 6 호 전신홍반루푸스로오인된혈관내 대세포림프종 1 예 충남대학교병원 1 내과, 2 류마티스내과, 3 혈액종양내과, 4 병리과 박찬걸 1 이정찬 1 강성욱 2 심승철 2 윤환중 3 김진만 4 유인설 2 Case of Intravascular Large -cell Lymphoma Mimicking Systemic Lupus Erythematosus Chan Keol Park 1, Jeong chan Lee 1, Seong Wook Kang 2, Seung Cheol Shim 2, Hwan-Jung Yun 3, Jin-Man Kim 4, and In Seol Yoo 2 1 Department of Internal Medicine, 2 Divisions of Rheumatology and 3 Hemato-oncology, Departments of Internal Medicine and 4 Pathology, Chungnam National University Hospital, Daejeon, Korea Intravascular large -cell lymphoma (IVLCL) is a rare subtype of non-hodgkin s lymphoma (NHL) and that progresses rapidly and is usually fatal. ecause it usually presents with nonspecific symptoms, such as fever, the early diagnosis of IVLCL is very difficult and it is often misdiagnosed as another disease. Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease that affects various organs. The clinical manifestation of SLE ranges from rash and arthritis through anemia and thrombocytopenia to serositis, nephritis, seizures, and psychosis. Thus, it can be easily confused with many other disorders. We report a case of IVLCL mimicking SLE in the initial diagnosis. (Korean J Med 2015;89: ) Keywords: Lymphoma; Lupus erythematosus, Systemic 서론혈관내대세포림프종 (intravascular large -cell lymphoma, IVLCL) 은 세포계열의비호지킨림프종 (non-hodgkin s lymphoma, NHL) 의드문종류로혈관내악성림프구의증식을특징으로하는질환이다. 초기에발열, 피로감등을보이며검사상빈혈, 적혈구침강계수의상승, 젖산탈수소효소의상승등비특이적인소견을보여진단이어렵고질병의진행속도 가빠르고급격하기때문에짧은기간에환자가사망에이를수있으므로조기진단및감별진단의중요성이강조되는질환이다 [1]. 전신홍반루푸스 (systemic lupus erythematosus, SLE) 는자가항체형성을통해피부, 신장, 신경계, 근골격계, 심혈관, 폐, 조혈기관등전신을침범하는대표적인자가면역질환이며, 침범기관에따라그임상양상역시피부발진부터단백뇨, 신경병증, 흉수, 빈혈, 혈소판감소증에이르기까지다양하게나타난다. 또한 SLE는특정장기를침범하는 Received: Revised: ccepted: Correspondence to In Seol Yoo M.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Chungnam National University Hospital, 266 Munhwa-ro, Jung-Gu, Daejeon 35015, Korea Tel: , Fax: , cptmiller@cnuh.co.kr Copyright c 2015 The Korean ssociation of Internal Medicine This is an Open ccess article distributed under the terms of the Creative Commons ttribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

- Chan Keol Park, et al. IVLCL mimicking SLE - 다른자가면역질환과는달리환자의기저상태에따라발병시나타나는주임상양상이개개인마다다양하며이후에도질병경과에서따라다양한임상증상및소견을보인다. 이러한이유로인해 SLE는초기진단시오진되기쉬워다른질환, 특히악성종양과의감별이필요하다 [2,3].

신체검사소견 : 내원시활력징후는혈압 102/60 mmhg, 맥박 98회 / 분, 호흡 22회 / 분, 체온은 39.1 였다. 급성병색을보였고, 의식은명료하였다. 안면부에특이소견은없었으나구강경구개의통증을동반하지않은궤양소견이관찰되었다. 흉부소견상호흡음및심음은정상적으로청진되었다.

2 - Chan Keol Park, et al. IVLCL mimicking SLE - 다른자가면역질환과는달리환자의기저상태에따라발병시나타나는주임상양상이개개인마다다양하며이후에도질병경과에서따라다양한임상증상및소견을보인다. 이러한이유로인해 SLE는초기진단시오진되기쉬워다른질환, 특히악성종양과의감별이필요하다 [2,3]. 본저자들은초기진단에서 SLE로오인된 IVLCL의증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례주소 : 발열과오한현병력 : 60세여자환자가 3일전시작된발열과오한을주소로개인병원진료후항생제를투약받았으나증상의호전을보이지않아전원되었다. 과거력 : 특이한병력은없었다. 내원한달전넘어지면서왼쪽옆구리를부딪힌외상력을가지고있었다. 가족력 : 특이한가족력은없었다. 신체검사소견 : 내원시활력징후는혈압 102/60 mmhg, 맥박 98회 / 분, 호흡 22회 / 분, 체온은 39.1 였다. 급성병색을보였고, 의식은명료하였다. 안면부에특이소견은없었으나구강경구개의통증을동반하지않은궤양소견이관찰되었다. 흉부소견상호흡음및심음은정상적으로청진되었다. 복부소견상좌늑골하연으로비장이 2횡지정도촉진되었고, 좌측이조금더심한양측의늑골척추각통증이있었으나압통은저명하지않았다. 환자는입원당시 3-4일전부터시작된좌측안면마비를호소하였으며, 이에대한신경학적검사상양측전정와우신경, 좌측얼굴신경마비소견을보였다. 검사실소견 : 말초혈액검사에서백혈구 2,580/mm 3 ( 중성 구 66.3%, 림프구 24.60%), 혈색소 10.0 g/dl, 헤마토크리트 26.1%, 혈소판 73,700/mm 3 로범혈구감소증소견을보이고있었다. 혈청생화학검사상 ST 87 IU/L, LT 56 IU/L, LP 1,231 IU/L, LDH 2,905 IU/L, C-반응단백질 (CRP) 5.35 mg/dl로모두상승소견을보였다. 페리틴 (ferritn) 1,182.1 μ g/l ( 정상치 : 6-85 μg/l), 중성지방 (triglyceride) 276 mg/dl ( 정상치 : mg/dl) 의증가도관찰되었다. 소변검사상단백뇨 (+/-), leukocyte (1+), WC (1-2) 이었다. 내원시흉수소견이있어진단적인흉수천자를시행하였고검사상여출액이었으며배양검사를포함하여특이소견이관찰되지않는이차성흉수소견을보였다. 혈액검사상지속적인범혈구감소증소견을보여원인평가를위해자가면역질환및용혈성빈혈에대한검사를시행하였고, 신경학적이상소견에대해서뇌척수액검사를시행하였다. 자가면역질환검사결과류마티스인자 (R factor) 정상 (9 IU/mL, 정상치 : 0-18 IU/mL), 항 dsdn항체정상 (2.4 IU/mL, 정상 0-30), 항Sm항체음성, 항 cardiolipin항체 IgG/IgM 정상 (0.1/0.3, 정상치 : < 23/< 11), 항 beta2gp1 항체정상 (0.1, 정상치 : < 20) 소견을보였으나, 보체의감소 (C3/C4 56/2 mg/dl, 정상치 : /17-45 mg/dl), 루푸스항응고인자 (lupus anticoagulant) 양성, 항핵항제 (FN) 양성 (1:320 speckled pattern) 을보였고기타검사소견으로는항 SS-항체, 항SS-항체, 항EN (RNP) 항체음성, NC 음성소견을보였다. 직접쿰스검사와간접쿰스검사모두음성이었다. 뇌척수액검사상 WC 11/mm 3 ( 정상치 : < 5), 배양검사음성으로비감염성수막염소견이었다. 방사선소견 : 흉부단순촬영에서양측성흉수가관찰되었다. 외부병원의조영증강복부전산화단층촬영에서양측성신우신염과비장경색의증또는외상에의한비장의열상 Figure 1. bdominal computed tomography (CT) scan shows a diffuse, enlarged spleen with hypodense lesions and perisplenic fluid collection suggestive of a splenic laceration (), and multifocal wedge-shaped hypodensity lesions (arrows) in both kidneys suggestive of acute pyelonephritis ()

- 대한내과학회지 : 제 89 권제 6 호통권제 664 호 2015 - 의증소견을보였다 (Fig. 1). 신경학적이상에대한뇌자기공명영상에서는특이소견은없었다. 골수천자및생검소견 : 추적혈액검사에서악화된범혈구감소증소견을보여골수검사를시행하였다. 골수흡입검사상적혈구계세포와거대핵세포의수는적절하였으며, 골수계세포의수와성숙도도적절하였다.

치료및경과 : 이상의검사결과를바탕으로 1997년에미국류마티스학회 (merican College of Rheumatology, CR) 에서제시된기준에따라구강궤양, 혈액학적이상 ( 백혈구감소증, 혈소판감소증 ), 루푸스항응고인자 (lupus anticoagulant) 양성, 항핵항제 (FN) 양성 (1:320 speckled pattern) 을만족하여

3 - 대한내과학회지 : 제 89 권제 6 호통권제 664 호 의증소견을보였다 (Fig. 1). 신경학적이상에대한뇌자기공명영상에서는특이소견은없었다. 골수천자및생검소견 : 추적혈액검사에서악화된범혈구감소증소견을보여골수검사를시행하였다. 골수흡입검사상적혈구계세포와거대핵세포의수는적절하였으며, 골수계세포의수와성숙도도적절하였다. 하지만조직구의증가와함께혈구탐식의양상이관찰되었다. 치료및경과 : 이상의검사결과를바탕으로 1997년에미국류마티스학회 (merican College of Rheumatology, CR) 에서제시된기준에따라구강궤양, 혈액학적이상 ( 백혈구감소증, 혈소판감소증 ), 루푸스항응고인자 (lupus anticoagulant) 양성, 항핵항제 (FN) 양성 (1:320 speckled pattern) 을만족하여 SLE로진단하였다. 또한발열, 비장종대, 페리틴증가, 중성지방증가, 골수검사상의혈구탐식소견, 추적혈액검사에서악화된범혈구감소증등으로 hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH-2004) 의진단기준에만족하여 SLE에동반된 2차성혈구포식성림프조직구증 (Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH) 으로진단하였다. 환자는 prednisolone 50 mg qd와 hydroxychloroqhine 200 mg qd로치료를시작하였으나혈소판감소증이 15,700/mm 3 까지악화되고피부의점상출혈이동반되어면역글로불린 (IVIG) 을 400 mg/kg/day의용량으로 5일간추가투약하였다. 하지만이후에도만족스러운치료효과를보이지않아서 methylprednisolone pulse therapy (1,000 mg/day) 3일간시행하였고이후발열및범혈구감소증의호전을보였으며기타임상경과의호전을보였다. 복부전산화단층촬영상보인비장의병변에대해서는비장경색보다는외상에 의한비장의열상으로판단하고경과관찰및복부전산화단층촬영추적을계획하였다. 환자는 prednisolone을점차감량하였고, 최종적으로 prednisolone 25 mg qd, hydroxychloroqhine 200 mg qd를유지하며퇴원하였다. 이후외래에서 cyclosporin 을추가했고, 이후추적관찰하던중퇴원후약 3주뒤호흡곤란, 얼굴부종, 단순흉부촬영상흉수의증가를보여재입원을하였다. 재입원후 prednisolone, cyclosporin을증량하였고, azathioprine 을추가하였지만호흡곤란이악화되고복부의불편감을호소하여복부전산화단층촬영을시행하였다. 복부전산화단층촬영결과비후된비장의파열을동반한미만성침윤성병변이관찰되어기저질환으로림프종을의심하였다 (Fig. 2). 이에이전입원시시행하였던골수검사검체에추가적인면역조직화학염색을시행하였고결과상혈관내의비정형세포에서 CD20에양성소견을보였고, Factor-VIII R g에대해서는혈관에양성소견을보였다 (Fig. 3). 이러한소견을바탕으로혈관내대세포림프종 (IVLCL) 으로진단하고추가적으로양전자방출단층촬영술 (positron emission tomography, PET) 을시행하였으며우측폐하엽과, 비장, 골수의림프종의침윤으로보이는병변을확인하였다 (Fig. 4). 이후환자는 IVLCL의치료를위해혈액종양내과로전과되었고, rituximab, cyclophosphamide, adriamycin, vincristine, prednisolone (R-CHOP) 항암화학치료를 2회실시하였다. 하지만환자는두번째항암화학치료후부작용으로골수억제및호중구감소성발열소견을보였으며동반된폐렴및패혈증으로사망하였다. Figure 2. Follow-up axial () and coronal () abdominal CT scans show splenomegaly with diffuse infiltrative hypodense lesions and lateral perisplenic ruptures, suggesting hemophagocytic syndrome, and ruling out an underlying lymphoma. CT, computed tomography

- 박찬걸외 6 인. 전신홍반푸르스와혈관내 대세포림프종 - C D Figure 3.

() one marrow was hypercellular with scattered atypical

() Medium to large lymphoid tumor cells with vesicular

400). (C) The intravascular lymphoma expressed CD 20

(D) Factor VIII stain indicating the intravascular location

The scout film () and coronal plane () positron emission

4 - 박찬걸외 6 인. 전신홍반푸르스와혈관내 대세포림프종 - C D Figure 3. Histopathology of the bone marrow. () one marrow was hypercellular with scattered atypical cells in clusters (hemotoxylin and eosin [H&E] stain, 200). () Medium to large lymphoid tumor cells with vesicular chromatin infiltrated the intrasinusoidal space (H&E stain, 400). (C) The intravascular lymphoma expressed CD 20 (immunohistochemical staining, 400). (D) Factor VIII stain indicating the intravascular location of the tumor cells ( 400). Figure 4. The scout film () and coronal plane () positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) scans show multifocal low-attenuated lesions in the spleen and diffuse increased glucose metabolism in the bone marrow

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 89, No. 6, 고찰 SLE는전신을침범하는자가면역질환으로다양한경과및임상소견을보이므로진단시다른질환과의면밀한감별진단이요구된다. 이전부터 SLE 진단기준으로가장많이이용된것은 1982년미국류마티스학회 (merican College of Rheumatology, CR) 에서제시된분류기준으로, 이것은 15년동안표준으로사용되었고 1997년한차례개정이된이후에도지속적으로사용되었다 [4]. 본증례에서도내원시 1997년 CR 의분류기준에근거하여 SLE로의심을하게되었는데, 이는임상연구수행을위해서는양호하나진단기준으로사용하기에는다음과같은한계점들보여왔다. 첫째, 총 11개의항목중광과민성, 뺨발진, 원판상발진, 구강궤양등 4가지가피부점막증상으로편향된점, 둘째, 세가지이하기준을만족하는비전형적초기환자진단의어려움, 셋째, 신경학적이상항목에서발작과정신병두가지만반영된점, 넷째, 질병활성도를반영하는보체검사의부재, 마지막으로 11개항목에가중치가없이똑같이취급되었다는점이다 [5]. 이처럼기존의 1997년 CR의분류기준은장기침범이명확하지않은 SLE 초기환자를진단하는데한계점이있으며, 한편으로는 SLE의임상양상이명확하지않아도분류기준을만족하여다른질환을 SLE로오인하게되는경우가종종발생하였다. 특히진단시매우중요하게사용되는자가항제의경우대부분의 SLE 환자의혈청에서검출되지만이는다른면역질환및악성종양에서도나타나특이도면에부족한점이있으며, 한편으로는질환특이항체로알려진항dsDN항체, 항Sm항체등은모든 SLE 환자에서나타나는것은아니므로민감도면에서도역시부족한면이있었다 [2]. 본증례의환자가최종진단된 IVLCL는 NHL의드문아형으로, 1992년 Swissa 등에의해보고된바에따르면 NHL로치료받은환자들의항핵항체양성률은최대 32% 였으며, 2003년 Guyomard 등 [6] 은 NHL 환자를대상으로림프종치료시작전측정한항핵항체양성률을 19% 로보고하였고항핵항체양성의환자중약 28% 에서기존의자가면역질환에서도자주나타나는관절증상, 피부증상등의임상증상을보였다고보고하였다. 또한본증례의환자에서관찰된혈구포식성림프조직구증 (HLH) 은발열, 범혈구감소증, 페리틴의증가및골수나간, 림프절등에서의혈구탐식을특징으로하는드문질환으로약물, 바이러스감염등에의해이차적으로발생할수있고, 림프종등의악성종양과 SLE 등의여러자가면역질환에서도공통적으로발견되기때문에 HLH 진단시기저질환에대 한감별이필요하다 [7]. 이와같은 1997년 CR의분류기준에서보였던문제점들을보완하기위해 2012년에 SLE 전문가그룹으로구성된 Systemic Lupus Erythematosus International Collaborating Clinics (SLICC) 에서새로운 SLE 분류기준을제시하였다. 새로운기준의특징은첫째, 신생검으로확진된루푸스신염에가중치를부여하였고, 둘째, SLE 활성도의척도중하나인저보체혈증의포함및항인지질항체검사로항beta2GP1 항체가추가되었으며, 셋째, 신경학적양상에경련과정신병외에다발성단신경염, 척수염, 말초혹은두개신경병증으로영역을확장한점이라할수있다. 2012년 SLICC의분류기준을검증한결과 1997년 CR의분류기준과비교시분류오류는현저히줄일수있었고, 민감도는개선되고 (94% vs. 86%), 특이도는거의동등한소견 (92% vs. 93%) 을보였다 [2,8]. 하지만본증례의경우에는 2012년에 SLICC 에서제시된기준에맞춰보아도구강궤양, 신경학적증상 ( 비감염성수막염, 중추신경마비 ), 백혈구감소증, 혈소판감소증, 항핵항체양성, 보체감소등을만족하여 SLE로진단을할수있기때문에새로운분류기준이특정장기의침범이저명하지않고비전형적인증상을주로보이는환자의경우에있어서는악성종양및다른자가면역질환과의감별진단의모든어려움을해결한것은아니라고할수있다. 한편, IVLCL 은 NHL의한종류로혈관내악성림프구의증식을특징으로하는데, 다른림프종과달리발병초기에림프절병변을거의동반하지않으며골수, 비장, 간, 말초혈액등의침범이드문반면주로중추신경계와피부를침범하는것으로알려져있다. 중추신경계증상으로두통, 경련, 감각이상등을보일수있고피부증상으로홍반성결절, 하지의궤양성병변등을보일수있으나이또한비특이적이거나자가면역질환에서도관찰되는증상들이며심지어중추신경계와피부증상보다발열, 체중감소, 전신쇠약등과같은비특이적인전신증상만을보이는경우가있어감염성질환, 다른악성종양, 자가면역질환등으로오인되는경우가종종있다 [1,9]. IVLCL 의치료는중등도또는고도의림프종에준하여주로 CHOP 등의항암화학요법을실시하며 CD20을표적으로하는 rituximab 의병용요법이도입되면서이전보다치료반응률이상승되고생존기간의연장면에서개선을보였지만, 앞서언급한진단적어려움과빠르고공격적인질병경과로인해여전히좋지않은예후를보인다 [10]. 본증례의환자는내원당시의 1997년 CR의기준과이후의 2012년 SLICC의기준을모두만족하여 SLE로진단되었지만, 이후스테로이드와면역억제제의일반적인 SLE의

6 - Chan Keol Park, et al. IVLCL mimicking SLE - 치료에도불구하고만족할만한임상경과의호전을보이지않았다. 이후골수검사의추가적인면역조직화학염색을통해 IVLCL 로진단후 R-CHOP 항암화학치료를시행하였지만합병증이발생하여발병후약 4개월만에사망하였다. 따라서본증례와같이특정장기에대한증상이명확하지않고비특이적인전신증상을보이는환자에서는자가면역질환의진단기준에부합하더라도적절한치료반응을보이지않고악화되는경우에는악성종양등과의면밀한감별진단이중요하다고할수있다. 요 저자들은 1997년 CR 분류기준및 2012년 SLICC의분류기준을만족하여 SLE로진단되었지만적절한치료반응을보이지않아추가적인검사를통해 IVLCL로진단된환자의증례를경험하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 약 중심단어 : 림프종 ; 전신홍반루푸스 REFERENCES 1. Ponzoni M, Ferreri J, Campo E, et al. Definition, diagnosis, and management of intravascular large -cell lymphoma: proposals and perspectives from an international consensus meeting. J Clin Oncol 2007;25: Lee SH. The new classification criteria of systemic lupus erythematosus. Korean J Med 2014;87: Hay EM. Systemic lupus erythematosus. aillieres Clin Rheumatol 1995;9: Hochberg MC. Updating the merican College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus. rthritis Rheum 1997;40: Yu C, Gershwin ME, Chang C. Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: a critical review. J utoimmun 2014;48-49: Guyomard S, Salles G, Coudurier M, et al. Prevalence and pattern of antinuclear autoantibodies in 347 patients with non Hodgkin s lymphoma. r J Haematol 2003;123: Henter JI, Horne, ricó M, et al. HLH 2004: diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr lood Cancer 2007;48: Petri M, Orbai M, larcón GS, et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus. rthritis Rheum 2012;64: Ferreri J, Campo E, Seymour JF, et al. Intravascular lymphoma: clinical presentation, natural history, management and prognostic factors in a series of 38 cases, with special emphasis on the cutaneous variant. r J Haematol 2004; 127: Shimada K, Matsue K, Yamamoto K, et al. Retrospective analysis of intravascular large -cell lymphoma treated with rituximab-containing chemotherapy as reported by the IVL study group in Japan. J Clin Oncol 2008;26:

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Kjtcs324( ).hwp 과오종과유사한폐상피모양혈관내피종 -1 예보고 - Pulmonary Epithelioid Hemangioendothelioma Mimicking Hamartoma -A case report- Epithelioid hemangioendothelioma, originating from the vascular endothelium, is a very rare and