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1 대한내과학회지 : 제 89 권제 4 호 혈전성혈소판감소성자반증이동반된성인형스틸병 1 계명대학교의과대학내과학교실, 2 계명대학교동산의료원류마티스내과 이태한 1 이지민 1 이소연 1 조난희 1 손창남 1,2 김지민 1,2 김상현 1,2 Adult-Onset Still s Disease with Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Tae-Han Lee 1, Ji-Min Lee 1, So-Yeon Lee 1, Nan-Hee Cho 1, Chang-Nam Son 1,2, Ji-Min Kim 1,2, and Sang-Hyon Kim 1,2 1 Department of Internal Medicine, Keimyung University School of Medicine, Daegu; 2 Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Keimyung University Dongsan Medical Center, Daegu, Korea Adult-onset Still s disease (AOSD) is a rare systemic inflammatory disorder that affects multiple organs and is fatal in some cases. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP), another rare disease, is characterized by multiple organ failure and microangiopathic hemolytic anemia. TTP is an extremely rare complication of AOSD. We report a 59-year-old woman who presented with TTP that manifested after she was diagnosed with AOSD. Initially, her clinical manifestations improved with glucocorticoid therapy. However, her disease worsened and was accompanied by acute kidney injury, thrombocytopenia, hemolytic anemia, petechiae, and impaired consciousness. These clinical findings led to a diagnosis of TTP. This is the first report of AOSD complicated by TTP in Korea. Awareness of the possible development of TTP as a complication of AOSD is important for early diagnosis and treatment. (Korean J Med 2015;89: ) Keywords: Still's disease, Adult-onset; Purpura, Thrombotic thrombocytopenic 서론성인형스틸병 (adult onset Still s disease, AOSD) 은고열, 소실성발진, 관절통혹은관절염, 간 비종대, 림프절종대, 인후통등을특징으로하는전신염증질환으로정확한발병기전은아직명확하지않다 [1]. 증상및경과가다양하고, 경우에따라여러장기를침범하여치명적일수있다 [2]. 검사소견으로는백혈구증가증, 빈혈, 간기능이상, 혈청페리틴 (ferritin) 의 급격한상승을보이며류마티스인자, 항핵항체를비롯한자가항체는대개음성이다. 혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 은용혈성빈혈, 혈소판감소증, 신경학적증상, 발열및신부전이주된증상으로성인형스틸병에합병되어발생한경우는전세계적으로드물며국내에서는보고된적이없다 [3]. 이에저자들은고용량글루코코르티코이드, 항tumor necrosis factor-α (TNF-α) 제제, 면역글로불린, 혈장교환술치료에모두반응이없었던 TTP가동반된 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Sang-Hyon Kim, M.D., Ph.D. Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Keimyung University Dongsan Medical Center, Keimyung University School of Medicine, 56 Dalseong-ro, Jung-gu, Daegu 41931, Korea Tel: , Fax: , mdkim9111@hanmail.net Copyright c 2015 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - Tae-Han Lee, et al. Adult-onset Still s disease with TTP - 성인형스틸병을경험하였기에보고하는바이다. 증례환자 : 59세여자주소 : 열감현병력 : 내원 2주전부터시작된열감, 오한, 인후통, 전신통이지속되어응급실을통하여내원하였다. 과거력및가족력 : 특이사항없었다. 사회력 : 주부진찰소견 : 활력징후는혈압 120/80 mmhg, 맥박수 90회 / 분, 호흡수 22회 / 분, 체온 38.7 C였다. 신체진찰에서연어색피부발진이양측팔과다리에서관찰되었고, 경부림프절은만져지지않았다. 흉부청진과심음은정상소견이었고복부진찰에서간과비장은만져지지않았다. 혈액검사소견 : 말초혈액검사에서백혈구 9,730/µL ( 호중구 89%, 림프구 7.1%, 단핵구 1.7%), 혈색소 10.5 g/dl, 혈소판은 146,000/µL 이었다. 그리고 C-반응단백 (C-reactive protein) Figure 1. The graph shows the patient s clinical course. Despite administering high-dose steroid, an anti-tnf-α agent, and plasma exchange therapy, the patient got worse with a fever, increased white blood count, C-reactive protein, and liver enzymes. TNF-α, tumor necrosis factor-α; CRP, C-reactive protein; WBC, white blood cell; IVIG, intravenous immunoglobulin; PLT, platelet; Cr, creatinine. a Methylprednisolone 250 mg/day on days 10-12; b 200 mg on day 25; c Immunoglobulin (20 g/day) on days 26-28; d On days

- 대한내과학회지 : 제 89 권제 4 호통권제 662 호 2015-9.44 mg/dl, 적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate) 89 mm/hr, 페리틴 (ferritin) > 165,000 ng/ml ( 정상범위 10-291 ng/ml) 으로모두상승되어있었다. 생화학적검사에서혈청젖산탈수소효소 (LDH) 1561.

혈액배양검사, 뇨배양검사, 객담배양검사, 결핵균검사에서특이소견없었고, 엡스타인- 바바이러스 (Epstein-Barr virus) 항체, 거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 항체, 렙토스피라 (Leptospira) 항체, Rickettsia tsutsugamushi 항체모두음성이었다.

3 - 대한내과학회지 : 제 89 권제 4 호통권제 662 호 mg/dl, 적혈구침강속도 (erythrocyte sedimentation rate) 89 mm/hr, 페리틴 (ferritin) > 165,000 ng/ml ( 정상범위 ng/ml) 으로모두상승되어있었다. 생화학적검사에서혈청젖산탈수소효소 (LDH) U/L ( 정상범위 U/L), AST 296 U/L, ALT 317 U/L로상승되어있었다. 면역학적검사에서 HBs 항원음성, HBs 항체양성, HCV 항체음성, VDRL 음성, HIV 항체음성, 류마티스인자 13.0 IU/mL ( 정상범위 0-20 IU/mL) 으로정상범위이며항핵항체, 항호중구세포질자가항체는음성이었다. 혈액배양검사, 뇨배양검사, 객담배양검사, 결핵균검사에서특이소견없었고, 엡스타인- 바바이러스 (Epstein-Barr virus) 항체, 거대세포바이러스 (cytomegalovirus) 항체, 렙토스피라 (Leptospira) 항체, Rickettsia tsutsugamushi 항체모두음성이었다. 영상소견 : 흉부 X선은정상이었으며, 복부컴퓨터단층촬영에서비장비대가관찰되었고, 흉부컴퓨터단층촬영에서경미한폐부종과기관지염이관찰되었다. 경과및치료 : 혈액배양검사및흉 복부컴퓨터단층촬영에서감염및악성종양의증거는발견되지않았고, 39 이상의고열, 인후통, 연어색피부발진, 호중구증다, 간수치상승, 그리고항핵항체와류마티스인자음성소견으로 Yamaguchi 등 [1] 이제시한분류기준을충족하여성인형스틸병으로진단하였다 ( 환자는응급실내원후개인적사정으로치료거부 하고퇴원하였다가 2일후입원하였고, 입원이후의임상적경과를 Fig. 1에표시하였다 ). 3일간의스테로이드충격요법 (methylprednisolone 250 mg/day) 후경구용스테로이드 (prednisolone 40 mg/day) 를투여하였고이후발열, 피부발진, 전신통등의임상증상이호전되었고간수치, C-반응단백수치도감소하였다. 그러나스테로이드치료 10일째부터발열, 피부발진, 전신통이다시발생하였고백혈구, C-반응단백, 간수치가상승하였다. 성인형스틸병의악화로진단하여스테로이드를증량하였고 (methylprednisolone 250 mg/day) 항TNF-α 제제인 infliximab 200 mg을투여하였다. 그러나스테로이드치료 13일째, 의식이급속하게저하되고양측하지의자색반이새롭게관찰되었다 (Fig. 2A). 혈액검사에서 blood urea nitrogen, creatinine 수치가각각 62 mg/dl, 2.33 mg/dl 으로상승하는등신기능이급격히악화되었고, 백혈구 32,310/µL, 젖산탈수소효소 11,078.5 U/L로상승하였고, 혈색소 5.1 g/dl, 혈소판 64,000/µL 로감소하였으며, prothrombin time, activated partial thromboplastin time 은정상이었다. 말초혈액도말에서분열적혈구가다수관찰되었고 (Fig. 2B) Coomb s 검사음성으로자가면역성용혈질환의가능성을배제하였다. 용혈성빈혈, 급격한의식저하, 신부전, 혈소판감소증등의임상소견을바탕으로 TTP로진단하였고 3일간의면역글로불린주사 (20 g/day) 와수차례에걸친혈장교환술을시행하 A B Figure 2. (A) Purpura was observed on her lower legs. (B) Peripheral blood smear shows schistocytes ( 400). The arrows show fragmented RBC. RBC, red blood cell

4 - 이태한외 6 인. 성인형스틸병의합병증 - 였으나다발성장기부전으로진행하였고, 지속성신대체요법에도불구하고스테로이드치료 24일째사망하였다 (Fig. 1). 고찰성인형스틸병의합병증으로발생한식혈증후군 (hemophagocytic syndrome) 과파종성혈관내응고장애 (disseminated intravascular coagulation) 에대한보고는많이있었지만성인형스틸병에 TTP가합병된경우는전세계적으로매우드물며, 문헌조사에의하면본증례가 18번째보고이며국내에서는아직보고된바가없다 [2,4]. 외국의사례들에서환자의평균나이는 32.2세, 남녀성비는 11:6, 성인형스틸병으로진단후 TTP가합병되기까지걸린시간은 3일에서 17년으로다양하였다. 2명의환자에서 a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 (ADAMTS-13) 이감소되어있었고 17명의환자중 3명이사망하였다 [4]. 본증례에서 ADAMTS-13 은측정하지않았다. TTP는혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy) 에의한용혈성빈혈, 혈소판감소증이동반된드문전신질환으로발열, 신장침범, 출혈증상, 중추신경계증상이특징적이다. 발생원인으로는금속단백분해효소인 ADAMTS-13 의결핍혹은현저한활성도감소와관련이있는것으로알려져있고, 세균이나바이러스감염, 약물, 독소, 임신과출산, 췌장염, 결체조직질환, 악성종양등과같은중증염증반응이후에일어날수있다 [3]. 또한자가면역질환에서생성되는염증성사이토카인에의해 ADAMTS-13 에대한항체가생성되고이로인해 ADAMTS-13 의활성도가감소하여 TTP가발생할수있다 [5,6]. 성인형스틸병에합병된 TTP는그발생기전에대해연구된바가드물다. 성인형스틸병에서는다양한사이토카인, 인터페론감마 (interferon-γ), TNF-α 의활성도증가로인해혈관내피세포의손상과활성화를유발하고혈전성미세혈관병증을일으킬수있다 [7]. 본증례에서도발열을동반한임상증상의악화와혈액검사에서혈소판감소, 간수치와 C-반응단백, 그리고페리틴의상승이있었고의식의저하, 하지의자색반, 신기능악화, 용혈성빈혈등이차례로동반되어 TTP로진단하였다. 이러한임상경과를고려할때성인형스틸병의악화로염증성사이토카인폭풍 (cytokine storm) 이동반되고그로인한합병증으로 ADAMTS-13 에대한자가항체가생성되어 ADAMTS-13 의활성도가감소하여 TTP가발생한것으로생각된다. 한편 TTP 발생의원인으로약제가능성도고려해볼수있다. 일반적으로 TTP를유발할수있는약제로 quinine이잘알려져있으며 mitomycin, gemcitabine과같은항암제, cyclosporine, tacrolimus 와같은면역억제제등도연관이있다 [3]. 드물기는하지만항TNF-α 제제사용후 TTP가발생한증례도보고된바있다. 크론병환자에서 4차례의 adalimumab 투여이후 TTP에합당한임상소견및검사실소견으로 TTP로진단후혈장교환술로치료한사례이며 [8], 아직까지 infliximab 과 TTP 발생의상관관계에대한보고는없다. 자가면역질환및염증성장질환에서항TNF-α제제투여이후빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증혹은범혈구감소증등과같은혈액학적부작용발생에대한문헌조사에서 etanercept, infliximab 등이혈액학적부작용과관련이있었으며, 투여기간은약 1주에서 120주까지다양하였다 [9]. 본증례에서 infliximab 투여 5일전부터임상증상이악화되었고, infliximab 투여후부작용이발생하기까지의기간을고려할때 infliximab 에의해유발된 TTP보다는 AOSD의합병증으로 TTP가발생한것으로생각된다. 대부분의성인형스틸병은예후가비교적양호한것으로알려져있으나, 식혈증후군이나파종성혈관내응고장애, TTP 등이동반된경우는치명적인결과를초래할수도있다 [3]. 따라서질병의경과및치료반응에따라비스테로이드성항염제, 스테로이드, methotrexate, azathioprine, leflunomide, cyclosporine과같은항류마티스제제를사용할수있으며기존치료에불응성인성인형스틸병혹은심각한합병증이동반된경우항tnf-α 제제, 항interleukin (IL)-1 수용체제제, 항IL-6 수용체제제등을사용할수있다 [10]. Sumida 등 [10] 에의하면 etanercept 치료에불응성인 TTP가동반된성인형스틸병환자를 tocilizumab ( 항IL-6 수용체제제 ) 과혈장교환술및혈액투석을지속하며성공적으로치료한사례가보고된바있다. 성인형스틸병의치료과정에서임상증상의악화및백혈구증가, 간수치상승, C-반응단백의상승등과같은혈액검사의악화가발생할경우반드시합병증을고려해야한다. 또한의식의저하, 하지의자색반, 혈소판의감소, 신기능의악화등이동반될경우성인형스틸병의합병증으로 TTP가발생할수있음을인지해야한다. 요약성인형스틸병은다양한임상증상을보이는드문질환으로 TTP가동반되는경우는매우드물고사망률또한높다. 이에

5 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 89, No. 4, 저자들은스테로이드, 항TNF-α제제, 면역글로불린, 혈장교환술치료에반응이없었던 TTP를동반한성인형스틸병을경험하였기에국내최초로보고하는바이다. 중심단어 : 성인형스틸병 ; 혈전성혈소판감소성자반증 REFERENCES 1. Yamaguchi M, Ohta A, Tsunematsu T, et al. Preliminary criteria for classification of adult Still s disease. J Rheumatol 1992;19: Kim HS, Park KW, Kim SK, et al. Two cases of adult onset still s disease with concomitant hemophagocytic syndrome. J Korean Rheum Assoc 2007;14: George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371: Masuyama A, Kobayashi H, Kobayashi Y, et al. A case of adult-onset Still s disease complicated by thrombotic thrombocytopenic purpura with retinal microangiopathy and rapidly fatal cerebral edema. Mod Rheumatol 2013;23: Furlan M, Robles R, Galbusera M, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339: Rieger M, Mannucci PM, Kremer Hovinga JA, et al. ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood 2005;106: Mannucci PM, Vanoli M, Forza I, Canciani MT, Scorza R. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in 123 patients with connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis). Haematologica 2003; 88: Zbaras B, Sam LN, Grimm MC. Thrombotic thrombocytopenic purpura associated with adalimumab (Humira) treatment in Crohn disease. Intern Med J 2013;43: Bessissow T, Renard M, Hoffman I, Vermeire S, Rutgeerts P, Van Assche G. Review article: non-malignant haematological complications of anti-tumour necrosis factor alpha therapy. Aliment Pharmacol Ther 2012;36: Sumida K, Ubara Y, Hoshino J, et al. Etanercept-refractory adult-onset Still s disease with thrombotic thrombocytopenic purpura successfully treated with tocilizumab. Clin Rheumatol 2010;29:

대한주산회지제 15 권제 3 호, 2004 Korean J Perinatol Vol.15, No.3, SEP., ) 분만 1 주전성인형스틸병을진단받은산모에서출생한신생아 1 예 연세대학교의과대학소아과학교실 김명관 한동기 남궁란 박민수 박국인 김동수 이철 A C

대한주산회지제 15 권제 3 호, 2004 Korean J Perinatol Vol.15, No.3, SEP., 2004 1) 분만 1 주전성인형스틸병을진단받은산모에서출생한신생아 1 예 연세대학교의과대학소아과학교실 김명관 한동기 남궁란 박민수 박국인 김동수 이철 A Case of Neonate Born of Mother Diagnosed with Adult