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일재 호
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1 대한내과학회지 : 제 94 권제 1 호 Roadmap to diagnosis 혈전미세혈관병증의감별진단과치료 서울대학교의과대학내과학교실 홍준식 Differential Diagnosis and Treatment of Thrombotic Microangiopathy Syndrome Junshik Hong Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea Diagnosis of thrombotic microangiopathy (TMA) is challenging due to its close association with other forms of microangiopathic hemolytic anemia, such as malignant hypertension and disseminated intravascular coagulation, and because other manifestations including cytopenia and acute kidney injury are manifestations of other medical comorbidities. Further challenges for accurate diagnosis include distinguishing between primary and secondary TMA, as well as between hemolytic uremic syndrome (HUS) and thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP). TTP is typically differentiated from HUS by the presence of more severe thrombocytopenia, along with a higher frequency of altered mental status with relatively preserved renal function. However, the clinical course can vary among patients, requiring polymerase chain reaction testing of patient stools for enterohemorrhagic Escherichia coli and a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) assay. To reduce the mortality rate, prompt initiation of plasmapheresis is important in cases where TPP cannot be excluded. Future advances enabling more rapid testing for ADAMTS13 levels will reduce the need for unnecessary plasmapheresis, so that treatment strategy can be more optimized. (Korean J Med 2019;94:83-88) Keywords: Thrombotic microangiopathy; Thrombotic thrombocytopenic purpura; Hemolytic uremic syndrome; Plasma exchange; Eculizumab 증 34 세여자가의식저하로왔다. 3 주전부터피로, 발열을 례 호소하였고 3일전부터증상이심해지며황달과함께처지는모습을보이더니내원당시에는의식이혼미 (stupor) 한상태였다. 혈액검사에서혈색소 8.1 g/dl, 백혈구 8,100/μL, 혈 Received: Revised: Accepted: Correspondence to Junshik Hong, M.D., Ph.D. Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul 03080, Korea Tel: , Fax: , alertjun@hanmail.net Copyright c 2019 The Korean Association of Internal Medicine This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted noncommercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

2 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 94, No. 1, 소판 4,000/μL였으며혈중요소질소 33.4 mg/dl, 크레아티닌 1.4 mg/dl, 총빌리루빈 7.4 mg/dl, 직접빌리루빈 1.6 mg/dl, aspartate aminotransferase와 alanine aminotransferase는각각 55, 60 IU/L였다. 최근혈성설사의병력은없었다. 직접및간접쿰스검사는음성이었고, 혈액펴바른표본에서분절적혈구 (schistocytes) 가전체적혈구의 5% 에서관찰되었다. 혈전성혈소판감소자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura, TTP) 을의심하였다. 장출혈성대장균에대한분변다중 polymerase chain reaction (PCR) 검사와 a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13 (ADAMTS13) 효소활성도검사를시행하고즉시혈장교환술을시작하였다. 혈전미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy syndrome, TMA) 은미세혈관용혈빈혈 (microangiopathic hemolytic anemia, MAHA), 혈소판감소증그리고그로인한장기손상에기반한임상증후군이다. 소동맥과모세혈관수준에서혈전증을동반한미세혈관손상이병리학적인공통소견이다. 원인은다양하여 1차성으로는대개후천적인자가면역기전에의한 ADAMTS13 효소의결핍혹은활성저하로발생하는 TTP, 장출혈대장균감염에합병하는시가독소에의한용혈요독증후군 (Shiga toxin-producing Escherichia Coli [E. Coli]-hemolytic uremic syndrome; STEC-HUS), 유전적요인등으로인한지나친보체활성화에의한용혈요독증후군 (complement-mediated HUS 혹은 atypical HUS [ahus]) 이있으며 2차성요인으로는악성종양, 약제, 임신, 이식등에합병하는 TMA 가있다. 좋은치료결과를얻기위하여신속하고정확한진단이중요하지만환자마다다양하고복잡한임상양상을동반하는경우가많아감별진단이어려운경우가많다. TMA 의의심과원인진단을위한첫단계환자가적어도 MAHA 와혈소판감소증을동반하고있다면 TMA 가능성을고려해야한다. MAHA는 1) 진행하는빈혈과함께망상적혈구와젖산탈수효소의증가, 합토글로빈감소등용혈을시사하는검사결과를보이고, 2) 면역기전에의한적혈구용혈을시사하는쿰스검사가음성이며, 3) 혈액펴바른표본에서미세혈관손상에특징적인분절적혈구가관찰되는경우로정의할수있다. 혈액펴바른표본에서종종보고되는소수의분절적혈구는 TMA 이외의경우에도드물지않게관찰되며대부분적혈구계조혈기능의재생등을반영하는비특이적소견이다. International Council for Standardization in Hematology에서는최적의광학현미경분석조건에서적어도 1,000개의적혈구를관찰한후분절적혈구의비율을 % 로표기하도록권고하고있으며 TMA를의심하기위해서는분절적혈구가적혈구의가장주된형태학적이상이면서 1% 를초과해야한다고제안하였다 [1]. 전통적으로 MAHA, 혈소판감소증그리고급성신손상을 HUS의 3대증상및징후로보고, 발열과신경학적이상을더하여 TTP의 5대증상및징후로간주하지만반드시각각 3가지혹은 5가지를모두발현하는것은아니며, 각증례마다증상과증후의발현이매우다양하여정확한진단이쉽지않은경우가많다. 우선 TMA 이외의다른원인으로 MAHA 를동반하는경우를감별해야하는데가장대표적인경우는파종혈관내응고 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 이다. TMA 에서는 DIC와달리응고인자결핍이없어정상프로트롬빈과활성부분프롬보플라스틴시간을보이는것으로대체로감별이가능하다. 악성고혈압의경우미세혈관의손상으로인한 MAHA 소견을보이는데문헌에따라 TMA의한종류로포함하기도하고 TMA 이외의원인으로따로분류하기도한다. TTP 와거의동일한임상양상을보이나발현시심한고혈압을동반하며혈압을조절하면 MAHA 가소실되는것으로감별이가능하다. 이후에는악성종양, 면역억제제등의약제, 임신, 고형장기이식, 조혈모세포이식, 각종바이러스감염이나폐렴구균감염등다양한원인들에합병하는 2차성 TMA 여부를확인해야한다. 약제에의한 TMA는 quinine계약물, gemcitabine과 oxaliplatin 등의항암제, 일부항생제및면역조절제사용후면역학적인기전으로발생하는경우와주로 cyclosporine, tacrolimus 등면역억제제들에의한용량의존독성기전에의한 TMA로세분할수있다. 임신에의한 TMA는기존에 TMA의발생요인을가지고있던환자에서임신이유발인자로작용하여발생하는경우가많다. 악성종양에의한 TMA는미세순환의장애, 종양에의한미세혈전증등여러가지기전에의하여발생한다. TMA 의원인에따른증상과징후, 검사결과의차이 DIC와악성고혈압그리고 2차성 TMA 들이배제된후에는 TTP와 STEC-HUS 그리고 ahus 간의감별이필요하다. 혈성설사를동반하고있거나근래의병력이있으면서급성신손상이심하고혈소판감소증은비교적경미하다면 STEC-HUS 를먼저의심할수있다. 반면혈성설사병력이없으면서 HUS에더가까운임상양상이라면 ahus의가능성을염두에

3 - Junshik Hong. Differential diagnosis of thrombotic microangiopathy - 두어야한다. 크게보아, TTP의경우혈소판감소증이심하나급성신손상은대부분경증에그치는데에반하여 HUS 환자는급성신손상에의한신기능저하가심하지만혈소판감소증은경미한편이다. 그러나 92명의 TTP 환자를대상으로한후향연구에서는 15% 의환자가신대체요법이필요했다고보고하였다 [2]. 또한 46명의 ahus 환자들가운데 17% 에서는증상발현시혈청크레아티닌이정상범위였다는보고도있어 [3] 혈소판수치와신기능손상정도에따라 TTP와 HUS를온전히구분하는것은무리이다. 신경학적증상역시 TTP에보다흔하나 STEC-HUS 혹은 ahus 환자에서도 10-30% 는동반이가능하므로이를통하여둘을구분하기는어렵다. TMA 의감별진단을위한검사들 TMA가의심되는환자에게우선시행해야하는검사는 1) STEC-HUS 여부확인을위한혈성설사원인균들에대한분변다중 PCR 검사와 2) 후천성 TTP 진단을위한 ADAMTS13 활성도검사이다 (Fig. 1). 분변다중 PCR 검사는패널의형태로제작되어 O157 을포함한혈성설사의원인이되는 E. coli 균들의감염여부를확인할수있는검사이다. ADAMTS13 은비정상적으로긴길이로생성되어혈장내에존재하는 von Willebrand factor (vwf) 다중합체 (unusually large vwf; UL-vWF multimer; UL-vWF) 를적절한크기로잘라분해하는 metalloproteinase 계의효소이다. UL-vWF 는혈소판접착능이매우크기때문에 ADAMTS13 효소의활성이저하될경우미세혈관내의심대한혈소판응집으로인한심각한장기손상을초래한다. 이와같은이유로 TTP는치료하지않으면결국거의대부분이장기부전으로사망하는치명적인질환이며, TTP 가강력히의심될경우치료인혈장교환술을신속히시행해야한다. ADAMTS13 활성도검사는 SDS 아가로스겔전기영동법이나 fluorescence resonance energy transfer (FRET) 법을통하여시행하는데국내에서는실제검사가가능한곳이제한되어있어대부분의의료기관에서외주검사로시행하고있다. 대부분진단초기에는환자가어떤형태의 TMA인지알지못하지만 TTP의진행으로인한치명적인결과를막기위하여우선혈장교환술을시행하게된다. TMA의 2차성요인이없으면서분변검체의장출혈대장균 PCR 검사와 ADAMTS13 효소활성도검사결과가정상 Figure 1. Suggested diagnostic algorithm for thrombotic thrombocytopenic purpura in adults. MAHA, microangiopathic hemolytic anemia; TMA, thrombotic microangiopathy; ADAMTS13, a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin type 1 motif 13; PCR, polymerase chain reaction; EHEC, enterohemorrhagic Escherichia Coli; TTP, thrombotic thrombocytopenic purpura; STEC-HUS, Shiga toxin-producing Escherichia Coli-hemolytic uremic syndrome

4 - 대한내과학회지 : 제 94 권제 1 호통권제 686 호 이라면보체의만성적이고비정상적인활성화로인한 ahus 를의심해야한다. ahus는대개유전적요인에의하여보체기능을조절하는단백질들을발현하는유전자들이돌연변이를일으켜비정상적으로활성화또는억제되어발생한다. 해당유전자들의이상으로인한단백활성의변화가매우저명한경우소아때부터발생하지만발현도가상대적으로낮은경우감염, 임신, 출혈등의특정유발인자들 (triggers) 에의하여촉발되어성인기에나타난다. 대략 1/3에서첫발병후사망혹은영구적인신기능손상을겪게된다. 유발인자가해소되면서증상이호전된환자들도여전히유전적취약성은있기때문에대략 2/3에서는궁극적으로사망혹은영구적인신대체요법을겪게된다 [4]. C3, C4, CH50 등혈중보체들의감소를확인하는혈청학적검사는보조적인역할을하나다른비특이적요인들에의한변동이크기때문에진단적이지않다. 따라서정확한진단을위하여보체활성관련유전자이상을확인해야하며해외는물론국내의진료지침에서도다른원인이없는모든경우의 ahus 의심환자에서포괄적인유전자분석을권고하고있다 [5]. CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD 그리고 DGKE 등의주요유전자들의이상을차세대염기분석법등으로확인하는유전자패널검사가필요하다. 그외 MCP (CD46) 에대한말초혈액단핵구를이용한유세포분석법과후천적요인으로 ahus 를유발할수있는항H인자자가항체생성여부를확인하는검사가도움이된다. 다만끝까지 ahus에합당한임상소견을보이는환자들의약절반에서만이와같은유전자중하나의이상이확인되기때문에, 유전자이상이없다는이유로 ahus 를배제진단할수는없다 [6]. 주요 TMA 의치료 2차성요인에의한 TMA의경우해당원인을적절히제거하는것이필요하다. 약제에의한 TMA는적절한초기대처와함께유발약제의사용중단이중요하다. 악성종양에의한 TMA 의경우 90% 이상의환자들이진단시전이암을동반하여원인인자제거가현실적으로어려운경우가많다. 2차성 TMA라도환자의유전적혹은면역학적요인에따라 ADAMTS13 의결핍을초래하여 TTP의형태로나타날수도있고, ahus 의형태로나타날수도있으므로 TMA에대한일반적인검사와적절한초기대처가필요하다. 과거 TTP 는대부분의환자들이장기부전등으로사망하는치명적인질환이었으나 1990년대이후혈장교환술이 TMA 의치료에도입됨으로써 TTP의치료성적이획기적으로향상되었다. 혈장교환술을통하여환자혈장내의 UL-vWF 를제거하고, 정상기능을하는 ADAMTS13 효소를공급할수있다. 현재 TTP의표준치료법은의심이되는즉시혈장교환술을혈액학적이상과증상이소실될때까지매일시행하는것이다. 하루에최대 2회까지혈장교환술을권고하는데현실적으로하루 2회가어려울경우 1회당교환하는혈장의양을가능한대로늘려볼수있다. 스테로이드는단독사용으로는역부족이나혈장교환술에보조적으로사용할수있다. TTP 외의다른 TMA 에서혈장교환술의역할은효과가없거나보조적인데에그치는데이는혈장교환술자체로는발병의원인을해결할수없기때문이다. 따라서 TTP라면우선시행하지않을경우치명적인결과를가져올것을우려하여확정진단전까지우선혈장교환술을시행하더라도, ADAMTS13 검사결과효소의억제소견이없는대부분의경우혈장교환술을중단해야한다. HUS 에서는혈장내과활성화된보체를제거하거나이를유발 Table 1. Recommendations for treatment of STEC-HUS in adults The management of STEC-HUS is primarily based on supportive care. Management requires adequate intravenous fluid therapy, correction of electrolyte imbalances, blood pressure control, transfusion, and renal replacement therapy if necessary. There is no evidence supporting use of antibiotics for adult cases of STEC-HUS. Plasmapheresis should be discontinued after confirmation of STEC-HUS, except in patients with severe disease and poor prognosis who lack other viable treatment options. There is no evidence supporting the use of eculizumab for adult cases of STEC-HUS. No clear benefit of anticoagulation therapy, infusion of fresh frozen plasma, or use of corticosteroids has been demonstrated in adult cases of STEC-HUS. STEC-HUS, Shiga toxin-producing Escherichia Coli-hemolytic uremic syndrome

5 - 홍준식. 혈전미세혈관병증의감별진단 - 하는독소를제거하는일시적이고보조적인역할을기대할수있으나치료지속의근거는없다. 혈장교환술에반응하지않거나의존적인일부 TTP 환자에서는 CD20 에대한키메릭단클론항체제인리툭시맙이효과적인치료제이다. Froissart 등 [7] 은혈장교환술에불응인 TTP 환자 22명을대상으로리툭시맙을사용하는 2상임상시험을시행하였는데조기사망한 1명을제외한 21명모두에서 35일이내에혈소판수치의회복을보였고 1년이내의재발이보고되지않았다. 다만리툭시맙치료는투약후바로효과가나타나지는않아 Froissart 등 [7] 의연구에서는첫투약후혈소판수치상승까지평균 12 ± 6, 7일의시간이필요했으며, 1년이후의늦은재발이종종발생하였다. 최근에는혈소판의 GP1b 와 UL-vWF 간의결합을방해하는항 vwf 항체인카플라시주맙 (caplacizumab) 이개발되어 TTP 환자에서관해에이르는기간을효과적으로단축시켰다 [8]. STEC-HUS 환자의대부분이적절한수액치료등의보존적요법으로호전되는데반하여 (Table 1) [9] ahus 는상대적으로예후가불량한것이문제이다. C5a 에대한항체제제인에쿨리주맙 (eculizumab) 이발작야간혈색소뇨증 (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) 에이어 ahus 에서좋은효과를보여현재 1차표준치료로인정받고있다. 대다수의환자에서혈액학적호전을얻을수있고, 조기에사용할경우신기능보전에도도움이된다 [10]. 고찰악성고혈압과 DIC를비롯, 다른여러원인들에의한급성신손상이나혈구수이상등이매우다양하게나타날수있기때문에 TMA는내과계질환중경과가역동적이면서섬세한감별진단이필요한증후군중하나이다. 초기사망률을줄이기위하여가장중요한점은 TMA 가능성이있는환자를의심하고중증 TTP의가능성을배재할수없다고판단시신속하게혈장교환술을시행하는것이다. 장래에는 ADAMTS13 검사결과를보다신속히얻게됨으로써불필요한혈장교환술의시행을줄이고최적의치료를조기에시행할수있을것으로기대된다. TTP와같은심각한경과를밟는경우외에환자가 TMA가맞는지불확실한상황을맞게되는경우도종종있는데한두번의검사결과로단정하기보다는임상경과와혈액검사결과, 분절적혈구수의시간에 따른변화를종합하여판단해야하고, 임상의와검사의학의사간의긴밀하고지속적인의사소통이필요하다. 물론악화의심시신속한혈장교환술시행을고려해야한다. 실제국내에서 TMA를진단하고치료하는과정에서는필수적인검사들의전문성및치료제에대한접근의어려움과경제적문제가장애물이되는경우가많다. 연구자들의꾸준한노력과에쿨리주맙의등장등으로인하여 TMA에대한의료인의인식은향상되었고 ADAMTS13 검사도이전보다대중화되었으나아직도실제검사를진행할수있는기관은제한되어있는것이실정이며 ahus 에대한유전자패널검사가가능한곳도드물고긴검사소요시간도문제이다. 연간수억원에이르는고가의약제비로인하여급여사용에대한심사를사전에받아야하는에쿨리주맙의경우를차치하더라도혈장교환술에반응하지않는 TTP 환자에서리툭시맙을사용하기위해서는허가초과사용에대한심의를각기관별로받고환자전액본인부담으로사용해야한다. 이후에등장할다른항보체제제나항 vwf 항체등과관련된사회경제적문제도계속대두될것으로예상되므로 TMA의진단과치료에대한연구와함께희귀난치질환전반에대한사회적인식향상을위한노력이필요하다. 현실적으로는해당질환을전문적으로연구하고치료하는의사와적극교류하며진단과치료를진행하고필요시적절한시점에환자를의뢰하는방법과 TMA 관련신약임상시험에적극적으로환자들을등록하는것이도움이될수있다. 요 TMA 는다양한원인에의하여발생하므로감별진단이중요하며신속한초기대처와함께전문적인검사결과들을종합하여확진해야하는질환이다. 최근진단검사법과치료제의발전이두드러지는질환군으로정확한진단과그에따른올바른치료법의설정으로치료성적을향상시킬수있다. 중심단어 : 혈전미세혈관병증 ; 혈전성혈소판감소자반증 ; 용혈요독증후군 ; 혈장교환술 ; 에쿨리주맙 약 REFERENCES 1. Zini G, d'onofrio G, Briggs C, et al. ICSH recommendations for identification, diagnostic value, and quantitation of

6 - The Korean Journal of Medicine: Vol. 94, No. 1, schistocytes. Int J Lab Hematol 2012;34: Zafrani L, Mariotte E, Darmon M, et al. Acute renal failure is prevalent in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with low plasma ADAMTS13 activity. J Thromb Haemost 2015;13: Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Dragon-Durey MA, et al. Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007;18: Caprioli J, Noris M, Brioschi S, et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome. Blood 2006;108: Cheong HI, Jo SK, Yoon SS, et al. Clinical practice guidelines for the management of atypical hemolytic uremic syndrome in Korea. J Korean Med Sci 2016;31: Afshar-Kharghan V. Atypical hemolytic uremic syndrome. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2016;2016: Froissart A, Buffet M, Veyradier A, et al. Efficacy and safety of first-line rituximab in severe, acquired thrombotic thrombocytopenic purpura with a suboptimal response to plasma exchange. Experience of the French thrombotic microangiopathies reference center. Crit Care Med 2012;40: Peyvandi F, Scully M, Kremer Hovinga JA, et al. Caplacizumab for acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2016;374: Igarashi T, Ito S, Sako M, et al. Guidelines for the management and investigation of hemolytic uremic syndrome. Clin Exp Nephrol 2014;18: Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Terminal complement inhibitor eculizumab in atypical hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 2013;368:

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untitled http://dx.doi.org/10.4046/trd.2012.72.2.207 ISSN: 178-56(Print)/2005-6184(Online) Tuberc Respir Dis 2012;72:207-211 CopyrightC2012. The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases. All rights