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철기 장
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1 Korean J Urol Oncol 2016;14(2):82-87 Case Report 전이성유방외파제트병에서나타난골수괴사와연관된혈전성혈소판감소성자반증 1 연세대학교원주의과대학, 울산대학교의과대학서울아산병원 2 종양내과, 3 내과, 4 진단검사의학과, 5 병리과, 6 비뇨기과 손종민 1 ㆍ이재련 2,3 ㆍ김범준 2 ㆍ송경미 3 ㆍ조영욱 4 ㆍ김은나 5 ㆍ홍준혁 6 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Associated with Bone Marrow Necrosis Complicating Metastatic Extra-Mammary Paget's Disease Jong Min Sohn 1, Jae Lyun Lee 2,3, Bum Jun Kim 2, Kyung Mee Song 3, Young-Uk Cho 4, Eun Na Kim 5, Jun Hyuck Hong 6 1 Yonsei University Wonju College of Medicine, Wonju, Departments of 2 Oncology, 3 Medicine, 4 Laboratory Medicine, 5 Pathology, and 6 Urology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea As extra-mammary Paget s disease is rare and usually diagnosed at early stage when it is highly curable with surgical resection, it is much rarer to see patients with recurrent metastatic disease. Thrombotic thrombocytopenic purpura in patients with metastatic solid cancer is also a rare disease and may result from bone marrow metastasis or bone marrow necrosis. For the latter, the majority of cases are not eligible for systemic chemotherapy for rapid disease progression and poor performance status. Herein, authors report a patient with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with bone marrow necrosis complicating extra-mammary Paget's disease who was successfully treated with docetaxel and carboplatin combination chemotherapy. (Korean J Urol Oncol 2016;14:82-87) Key Words: Extramammary Paget s disease, Bone marrow necrosis, Thrombotic thrombocytopenic purpura 유방외파제트병 (extramammary Paget's disease) 는유방외부분분비샘이 (apocrine gland) 분포한서혜부또는액와부에발생하는표피상피내악성종양이다. 1 정확한발생율은보고되어있지않지만드물게발생한다. 흔히소양감을동반한홍반성미란성판으로나타나며색소침착또는탈색소소견을보이는경우가흔하다. 이러한증상및징후로인해조기진단이가능하며진피를침범하지않은경우대부분수술적절제로완치되므로전이성유방외파제트병 Received May 25, 2016, Revised June 2, 2016, Accepted June 18, 2016 Corresponding Author: Jae Lyun Lee, Department of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea. Tel: , Fax: , jaelyun@amc.seoul.kr 은매우드물어국내에서증례보고만되어있으며전신항암치료및그효과에대한보고는매우제한적이다. 2,3 혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura) 는혈전성미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy) 의파종성형태로서발열, 미세혈관병성용혈성빈혈, 변동적인신경손상, 신기능이상, 혈소판감소증의 5대징후가특징이다. 원인으로는임신, 파종성악성종양, 골수이식, 싸이클로스포린이나클로피도그렐과같은약물등다양하다. 골수괴사 (Bone marrow necrosis) 는조혈기능을하는골수의조직과수질부에광범위한괴사가일어나는것을일컫는다. 증상으로는뼈의통증과발열이가장흔하며, 혈액학적검사소견으로빈혈과혈소판감소증이백적모구성반응을보인다. 4 골수괴사의가장흔한원인은백혈병, 림프종, 다발성골수종과같은혈액학적악성종양이다. 그 82

2 손종민외 :TTP in Extramammary Paget's Disease 83 러나, 혈액학적악성종양이외에도결핵, 용혈성요독증후군, 패혈증등원인이다양하므로그감별질환을배제하여정확한진단을하는것이무척중요하다. 5 유방외파제트병에의한골수전이및이로인한골수괴사는극히드문질환으로이전문헌에서보고된사례가없다. 저자등은최근다발성림프절전이와골전이를동반한유방외파제트병환자에서병발한골수괴사와연관된혈전성혈소판감소성자반증 1예를경험하였으며도세탁셀기반의복합항암요법으로성공적으로치료하였기에문헌고찰과함께보고하는바이다. 증례 69세남자가전신쇠약감을주소로내원하였다. 환자는음경및음낭에발생한유방외파제트병으로 5년전광범위절제술 (wide excision) 시행하였으나국소재발되었고, 다시광범위절제술받았으나추적영상검사소견상다발성골반및골반외림프절전이, 골전이의심되어정확한병기판정을위한추가검사및항암치료위해입원대기중전신적쇠약감악회되어응급실통해입원하였다. 내원당시활력징후는혈압 114/70mmHg, 맥박수 98회 / 분, 호흡수 18회 / 분, 체온 36.5 o C로안정적이었으나만성병색을보였다. 신체검사상결막은창백하였으며심음은규칙적이고심잡음은관찰되지않았다. 양측서혜부에집괴성의 (conglomerate) 림프절종대가촉진되었다. 림프절의경도 는고무를만지는듯하였고주위조직및림프절간유착은관찰되지않았다. 중등도의음낭종창이있었으며음낭에서부터항문까지광범위한영역에걸쳐색소침착, 과각화증, 미란및삼출물을동반한습진성홍반이관찰되었다. 일반혈액검사결과혈색소 5.2g/dl, 혈소판 132,000/μl, 평균적혈구용적 (MCV, Mean Corpuscular Volume) 99.4fl (80-100), 평균적혈구혈색소량 (MCH, Mean Corpuscular Hemoglobin) 32.9 pg (27-33), 적혈구분포폭 (RDW, Red blood cell Distribution Width) 25.8% ( ) 로정구성, 적혈구부동증 (anisocytosis) 을보이는빈혈소견과혈소판감소증이관찰되었다. 감별을위한추가검사에서망상적혈구 10.65% ( ), 철분 206μg/dl (50-170), 전체철결합능력 359 μg/dl ( ), ferritin ng/ml (20-320), haptoglobin <7.8mg/dl를보여용혈성빈혈에합당하였으며직접과간접쿰즈검사결과모두음성이었다. 혈액응고검사결과프로트롬빈시간 13.0 초 (10-13), 활성화부분프로트롬빈시간 22.9초 (25-35) 로특이소견보이지않았다. 말초혈액도말검사결과빈혈및혈소판감소증및분열적혈구 (schistocyte) 가 8.6/HPF 관찰되어미세혈관병증용혈성빈혈로진단할수있었으며추가로백혈구적모구성반응 (leukemoid reaction) 을보였다. 입원후특별한원인없이혈소판감소증은단시간내에악화되었다. 입원 3일째부터 98,000/μl 이하로감소하기시작하여입원 16일째에 21,000/μl으로점차심화되었다 (Fig. 1). 입원당시생화학적검사결과 AST/ALT 53/14IU/l, 요소질소 / 혈청크레아틴 1.42/32mg/dl로간기능에이상없었 Fig. 1. The treatment of hospitalized patients and their stats. Patient received doxetaxel-carboplatin combination chemotherapy on the 6 th and 13 th day after admission. On the 6 th day post-chemotherapy, bilirubin, LDH and schistocytes count began to decrease. The Platelet counts started to increase after the 11 th day of chemotherapy, and recovered to normal range by the 14 th day. Hemoglobin also increased by the 14th day, reducing dependence of leukocyte filtered RBC transfusion. Red squares, blue circles, green triangles, puple x, light blue astrisks represent plateletes (X 10 4 /μl) hemoglobin (g/dl), total bilirubin (mg/dl), lactate dehydrogenase (IU/l) and fragmented RBC (/HPF), respectively. Red arrows, light blue arrow and puple arrows represent leukocyte filtered RBC transfusion, plasmapheresis and chemotherapy, resepctively.

84 대한비뇨기종양학술지 : 제 14 권제 2 호 2016 으며, 사구체여과율 (Glomerular Filtration Rate, GFR) 49ml/min으로조금상승되어있었다. C-반응성단백 3.88mg/dl (0-0.6), 알칼리인산분해효소 (Alkaline phosphatase,alp) 131IU/l (40-120), 총빌리루빈 2.5mg/dl (0.

전산화단층촬영에서양측서혜부, 양측골반벽, 후복막강림프절비대소견보였으며우측장골및요추에골융해병변이관찰되었다. 또한, 양측신장낭종과신결석이관찰되었다.

2A) 다발성척추및골반골에서골수괴사에합당한양전자결손소견 (photon defect) 이관찰되었다 (Fig. 2B). 음낭원발병변부위의조직염색상 Paget 병에합당한상피세포내 Paget 세포를관찰할수있었다 (Fig. 4A, 4B). 우측서혜부림프절부위의조직검사상 Paget 세포는진피로침범소견을보였고 (Fig.

3 84 대한비뇨기종양학술지 : 제 14 권제 2 호 2016 으며, 사구체여과율 (Glomerular Filtration Rate, GFR) 49ml/min으로조금상승되어있었다. C-반응성단백 3.88mg/dl (0-0.6), 알칼리인산분해효소 (Alkaline phosphatase,alp) 131IU/l (40-120), 총빌리루빈 2.5mg/dl ( ), 직접빌리루빈 0.7mg/dl, 젖산탈수소효소 (LDH) 1281IU/l ( ) 로높았으며입원중빌리루빈및젖산탈수소효소농도가점차상승하였다 (Fig. 1). 암배아항원 (Carcino- Embryonic Antigen, CEA) 또한 85.3ng/ml로높았다. 전산화단층촬영에서양측서혜부, 양측골반벽, 후복막강림프절비대소견보였으며우측장골및요추에골융해병변이관찰되었다. 또한, 양측신장낭종과신결석이관찰되었다. 18 F FDG 전신양전자방출단층촬영술 (Positron Emission Tomography, PET) 검사상양측서혜부, 고환부위, 후복막강에서고대사 (hypermetabolic) 병변이보였으며, 18 F NaF total bone PET/CT에서는 1번경추, 1번, 9번흉추, 우측 8번늑골에서골전이소견을보였으며 (Fig. 2A) 다발성척추및골반골에서골수괴사에합당한양전자결손소견 (photon defect) 이관찰되었다 (Fig. 2B). 음낭원발병변부위의조직염색상 Paget 병에합당한상피세포내 Paget 세포를관찰할수있었다 (Fig. 4A, 4B). 우측서혜부림프절부위의조직검사상 Paget 세포는진피로침범소견을보였고 (Fig. 4C, 4D), CEA (Carcino-Embryonic Antigen), CK 7 (Cytokerain 7), GCDFP-15 (Gross cystic disease fluid protein-15) 모두에서양성소견 (2+, Fig. 3E, 3F) 을보였다. Her-2 단백면역조직화학검사결과음성이었다. 골수흡인검사결과집락형의전이성샘암종세포들이확연히보였다 (Fig. 4A, 4B). 그리고, 골수생검검사결과인접한조혈세포와는구별되는집락형의전이성종양세포들이보였고 (Fig. 4C, 4D), 전이성종양세포는 cytokeratin염색상양성으로나타났다 (Fig. 4E). 이는유방외파제트병의골수침범에합당한소견이었다. 혈전성혈소판감소성자반증의심하에 ADAM TS13 검사시행하였으나정상소견을보였다. 입원 6일째와 13일째에 docetaxel (35mg/m 2 ) 과 carboplatin (AUC=3) 을이용한복합항암화학요법을시행하였고항암치료를시작한지 6일째부터빌리루빈과젖산탈수소효소, 그리고분열적혈구는감소하기시작하였다. 또한, 항암치료를시작한지 11일째부터혈소판은증가하는추세를보였으며 20일째에정상수치로회복되었고혈색소는증가하였으며백혈구제거적혈구 (leukocyte filtered RBC) 에대한의존도가감소하였다 (Fig. 1). 두주기의항암치료후 ( 치료개시 7주후 ) 시행한복부단층촬영상부분반응이관찰되었다. 고찰유방외파제트병 (Extramammary Paget's disease) 는드문 Fig. 2. (A) 18 F NaF total skeletal PET-CT shows focal fluoride-avid lesions in sternum, C1, T1, right 8th rib, and T9. (B) 18 F FDG whole body PET-CT shows geographic photon defects of pelvic bones representing bone marrow infarction.

손종민 외 TTP in Extramammary Paget's Disease 85 Fig. 3.

Large pale to eosinophilic intraepidermal Paget s

PAS staining shows intact basement membrane around the

Punch biopsy at right inguinal area (in 2015).

(D). Paget s cells with invasive component show

(F). 피부의 악성종양으로서 유방의 파제트병과 조직학적 소견 남성에서는 고환에 가장 흔하게

4 손종민 외 TTP in Extramammary Paget's Disease 85 Fig. 3. Punch biopsy at scrotal area (in 2010). Large pale to eosinophilic intraepidermal Paget s cells, x200, H&E (A). PAS staining shows intact basement membrane around the Paget s cells, x200 (B). Punch biopsy at right inguinal area (in 2015). Paget cells invade the dermis, x40, H&E (C), x400, H&E (D). Paget s cells with invasive component show immunoreactivity for polyclonal CEA (E), and GCDFP-15 (F). 피부의 악성종양으로서 유방의 파제트병과 조직학적 소견 남성에서는 고환에 가장 흔하게 발생한다. 발생 연령은 60 이 매우 유사하지만, 발생기전은 아직 밝혀지지 않았다. 주 대에 가장 흔하며, 증상이 나타난 후 평균 43개월 후에 진단 로 부분분비샘 (apocrine gland)이 분포하는 곳에 발생하며 되고 있는데, 이는 초기 비특이적인 임상적 특징으로 인하

86 대한비뇨기종양학술지 제 14 권 제 2 호 2016 Fig. 4. Bone marrow aspiration, Wright-Giemsa stain x400 (A), x1000 (B).

Metastatic foci form discrete tumor aggregates with distinct separation from the adjacent hematopoiesis. These tumor aggregates appear cohesive and form nests.

여 습진성 피부질환이나 진균 감염 등으로 오진 되는 경우 Vincristine, Mitomycin C), docetaxel 또는 paclitaxel 로 항암화 가 있기 때문이다.6 국소성 유방외 파제트병의 표준 치료는 학요법을 한 증례 보고가 있다.

수술을 할 수 없는 경우 광역 병변 (25%)을 보여 주었으며 전체생존기간은 약17개월의 양 동요법, 냉동요법, 국소 5-FU (5-Fluorouracil), 또는 방사선 호한 결과를 보여 주었다.8 FP병합항암화학요법은 총 17명의 요법 등을 고려해 볼 수 있다.

FECOM 1,6,7 하지만, 병합항암화학요법은 4명의 평가 가능한 환자들 중 4명 모두 침윤성이거나 림프절 전이, 절제 변연 양성 (Positive margin) 에서 부분 관해를 보였으며 전체생존기간은 약 9개월이었다. 시 재발율이 높고 예후는 불량하다.

5 86 대한비뇨기종양학술지 제 14 권 제 2 호 2016 Fig. 4. Bone marrow aspiration, Wright-Giemsa stain x400 (A), x1000 (B). A cluster of metastatic adenocarcinoma cells is evident on the bone marrow aspirate smear. Bone marrow biopsy, H&E stain, x100 (C), x200 (D). Metastatic foci form discrete tumor aggregates with distinct separation from the adjacent hematopoiesis. These tumor aggregates appear cohesive and form nests. The metastatic tumor cells show positive immunohistochemical staining for cytokeratin, Cytokeratin IHC, x100 (E). 여 습진성 피부질환이나 진균 감염 등으로 오진 되는 경우 Vincristine, Mitomycin C), docetaxel 또는 paclitaxel 로 항암화 가 있기 때문이다.6 국소성 유방외 파제트병의 표준 치료는 학요법을 한 증례 보고가 있다. Docetaxel 단독항암화학요법 모스 수술 (mohs's surgery)을 적용한 광범위 외과적 절제술 은 총 12명의 환자 중 7명에서 부분 관해 (58%), 3명에서 안정 7 (Wide surgical excision)이다. 수술을 할 수 없는 경우 광역 병변 (25%)을 보여 주었으며 전체생존기간은 약17개월의 양 동요법, 냉동요법, 국소 5-FU (5-Fluorouracil), 또는 방사선 호한 결과를 보여 주었다.8 FP병합항암화학요법은 총 17명의 요법 등을 고려해 볼 수 있다. 유방외 파제트병은 표피에 환자 중 10명에서 부분 관해 (58%), 4명에서 안정병변 (23%) 국한 되어 있는 경우 절제술만으로 완치가 가능하며 재발 을 보여주었고 전체생존기간은 평균 12개월이었다. FECOM 1,6,7 하지만, 병합항암화학요법은 4명의 평가 가능한 환자들 중 4명 모두 침윤성이거나 림프절 전이, 절제 변연 양성 (Positive margin) 에서 부분 관해를 보였으며 전체생존기간은 약 9개월이었다. 시 재발율이 높고 예후는 불량하다. 최근에는 유방외 파제트병의 50-60%에서 Her gene 증폭 율은 20-40%으로 낮고 예후는 비교적 양호하다. 유방외 파제트병의 극소수만이 원격 전이를 동반하여 재 (amplification)이나 Her-2 단백 과발현 (overexpression)이 보이 발한다. 이로 인해 진행성 유방외 파제트병의 전신 항암화학 는 것으로 보고 되었으며 Her-2가 과발현 된 경우, trastuzu- 요법에 대해 잘 알려져 있지 않다. 현재 FP (5-Fluorouracil and mab 단일약제나, trastuzumab, docetaxcel의 병합항암화학요법 Cisplatin), FECOM (5-Fluorouracil, Epirubicin, Carboplatin, 이 도움이 될 수 있다는 보고가 있다.9

6 손종민외 :TTP in Extramammary Paget's Disease 87 골수괴사의가장흔한원인은백혈병, 림프종, 다발성골수종과같은혈액학적악성종양이다. 4 그러나비혈액학적종양에서골수괴사가발생한케이스도보고되고있다. 진행성위암에서합병하는경우가보고되었으며일부다발성골전이를동반한대장암및전립선암에서보고되었다. 5 골수괴사에서는뼈의통증과발열이나타난다. 또한빈혈과혈소판감소증, 그리고말초혈액도말검사상백혈구적모구증 (leukoerythroblastosis) 를보이기도하며젖산탈수소효소와알칼리인산분해효소의상승을동반한다. 일반적으로골수괴사의예후는기저질환에의하여좌우된다. 골수괴사를보이는비혈액학적악성종양환자의대부분에서광범위한전이소견을보였으며, 일부에서는골수전이소견도보였다. 이러한환자의평균수명은약 5주정도로보고되었다. 4,5 미세혈관병용혈성빈혈 (microangiopathic hemolytic anemia) 이란혈관내의적혈구가조각나서말초혈액도말검사상에서분열적혈구 (schistocyte) 가보이는비면역성용혈성빈혈을말한다. 기전으로는종양의미세색전 (microemboli) 으로인한미세혈관의폐쇄, 종양괴사인자알파 (Tumor Necrosis Factor- alpha, TNF-a) 와같은사이토카인으로인한혈관내피세포의손상, 그리고부종양성증후군으로인한후천적 ADAMTS-13 결핍을들수있다. 그중혈전성혈소판감소성자반증 (thrombotic thrombocytopenic purpura) 는혈전미세혈관병증 (thrombotic microangiopathy) 의파종성형태로서발열, 미세혈관병용혈성빈혈, 변동적신경손상, 신기능이상, 혈소판감소증을보인다. 최근연구에서, 혈전성혈소판감소성자반증환자에서본빌레브란트인자 (von willebrand factor, vwf) 를분해하는효소인 ADAMTS13이결핍되어있다는사실이발견되었다. ADAMTS13이감소하여큰분자량의본빌레브란트인자 (unusually large vef, ul vwf) 가분해되지않고증가하며이를통해혈소판이활성화되고응집된다. 혈관내피세포가손상되면큰분자량의본빌레브란트인자가가혈액내로분비되고, 분해가되지않는다면미세혈관내혈전증을유발하고혈전성혈소판감소성자반증이발생할수있다. 10 혈장교환술은부족한 ADAMTS13 를보충함으로써이런혈액학적문제를해결할수있다. 그러나, 혈전성혈소판감소성자반증에서 ADAMTS13의결핍과악성종양간의관계는불명확하다. 이전에보고된악성종양과동반된혈전성혈소판감소성자반증환자에서, 일부의환자만이 ADAMTS13의결핍을보였다. 이러한사실은파종성악성종양과관련된혈전성혈소판감소성자반증에서는 ADAMTS13과본빌레브란트인자상태가정상이며, 혈장교환술치료에큰효과를없을가능성이높음을시사한다. 5 골수괴사와미세혈관병용혈성빈혈의악성종양과의관계는불명확하지만골수내의암으로인해증가된혈관형 성작용과암의성장으로인한물리적인작용, 그리고 2차적인골수섬유화로인하여내피혈관세포의손상되어미세혈관병용혈성빈혈이나타나는것으로보여진다. 결론적으로, 혈전성혈소판감소성자반증을보이는악성종양환자의경우반드시골수전이여부를확인하여야한다. 악성종양에대한치료가혈전성혈소판감소성자반증과골수괴사의가장중요한치료방법이다. 다발성전이를동반한유방외파제트병에서도세탁셀 / 카보플라틴병합치료는종양의위축뿐만아니라병발한혈전성혈소판감소증자반증의호전도가져올수있었다. REFERENCES 1. Hatta N, Yamada M, Hirano T, Fujimoto A, Morita R. Extramammary Paget's disease: treatment, prognostic factors and outcome in 76 patients. Br J Dermatol 2008;158: Choi Y, Park W, Lee J, Cho EY, Moon GH. Aggressive clinical course of extramammary Paget disease after radiotherapy. Radiat Oncol J 2014;32: Choi KA, Yang JH, Kim SJ, Yi SY, Park BB. A case of metastatic extramammary Paget's disease in liver and lung. Kor J Med 2008;74(suppl 1):S90-S95 4. Janssens AM, Offner FC, Van Hove WZ. Bone marrow necrosis. Cancer 2000;88: Lee JL, Lee JH, Kim MK, Cho HS, Bae YK, Cho KH, et al. A case of bone marrow necrosis with thrombotic thrombocytopenic purpura as a manifestation of occult colon cancer. Jpn J Clin Oncol 2004;34: Zhu Y, Ye DW, Yao XD, Zhang SL, Dai B, Zhang HL, et al. Clinicopathological characteristics, management and outcome of metastatic penoscrotal extramammary Paget's disease. Br J Dermatol 2009;161: Hegarty PK, Suh J, Fisher MB, Taylor J, Nguyen TH, Ivan D, et al. Penoscrotal extramammary Paget's disease: the University of Texas M. D. Anderson Cancer Center contemporary experience. J Urol 2011;186: Yoshino K, Fujisawa Y, Kiyohara Y, Kadono T, Murata Y, Uhara H, et al. Usefulness of docetaxel as first-line chemotherapy for metastatic extramammary Paget's disease. J Dermatol Barth P, Dulaimi Al-Saleem E, Edwards KW, Millis SZ, Wong YN, Geynisman DM. Metastatic Extramammary Paget's Disease of Scrotum Responds Completely to Single Agent Trastuzumab in a Hemodialysis Patient: Case Report, Molecular Profiling and Brief Review of the Literature. Case Rep Oncol Med 2015;2015: Furlan M, Robles R, Galbusera M, Remuzzi G, Kyrle PA, Brenner B, et al. von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura and the hemolytic-uremic syndrome. N Engl J Med 1998;339:

김범수

김범수 Analysis of Outcomes after Resection of Sarcomatous Hepatocellular Carcinoma Purpose: Sarcomatous hepatocellular carcinoma (HCC) is rare. Therefore, the clinicopathologic characteristics and prognosis